JP2015199677A

JP2015199677A - Antitumor agent and antitumor effect enhancer comprising nogitecan hydrochloride

Info

Publication number: JP2015199677A
Application number: JP2014077955A
Authority: JP
Inventors: 文雄中川; Fumio Nakagawa
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-04-04
Filing date: 2014-04-04
Publication date: 2015-11-12

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel therapeutic method using a cancer therapeutic compounding agent which shows significantly excellent antitumor effect and has little adverse effect.SOLUTION: An antitumor agent is characterized in that an antitumor effect enhancer comprising trifluridine and tipiracil hydrochloride in a molar ratio of 1:0.5, and nogitecan hydrochloride are administered in combination.

Description

本発明は、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩の配合剤と、ノギテカン塩酸塩とを併用する抗腫瘍剤、及びノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果増強剤に関する。 The present invention relates to an antitumor agent comprising a combination of trifluridine and tipiracil hydrochloride and Nogitecan hydrochloride, and an antitumor effect potentiator of Nogitecan hydrochloride.

トリフルリジン（別名：α，α，α−トリフルオロチミジン。以下、「ＦＴＤ」とも称す）は、チミジレート生成阻害作用によるＤＮＡ合成阻害とＤＮＡへの取り込みによるＤＮＡ機能障害により抗腫瘍効果を発揮する。一方、チピラシル塩酸塩（化学名：５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩。以下、「ＴＰＩ」とも称す）は、チミジンホスホリラーゼ阻害作用を有する。ＴＰＩがチミジンホスホリラーゼによるＦＴＤの生体内での分解を抑制することにより、ＦＴＤの抗腫瘍効果が増強されることが知られている（特許文献１）。現在、ＦＴＤとＴＰＩをモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤（以下、「ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤」とも称す）は、固形癌の治療剤として開発中であり、日本では進行・再発の結腸直腸癌の治療剤として承認されている（非特許文献１及び２）。
さらに、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の抗腫瘍効果を高めるべく、併用療法の検討がなされており、これまで当該配合剤とイリノテカンやオキサリプラチン等との併用による効果が示唆されている。（非特許文献３及び４）。 Trifluridine (also known as α, α, α-trifluorothymidine; hereinafter also referred to as “FTD”) exerts an antitumor effect by inhibiting DNA synthesis by inhibiting thymidylate production and by DNA dysfunction by incorporation into DNA. On the other hand, tipiracil hydrochloride (chemical name: 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride, hereinafter also referred to as “TPI”. ) Has a thymidine phosphorylase inhibitory action. It is known that the antitumor effect of FTD is enhanced when TPI suppresses the degradation of FTD in vivo by thymidine phosphorylase (Patent Document 1). Currently, an antitumor agent containing FTD and TPI at a molar ratio of 1: 0.5 (hereinafter also referred to as “FTD / TPI combination agent”) is being developed as a therapeutic agent for solid cancer. It has been approved as a therapeutic agent for colorectal cancer (Non-patent Documents 1 and 2).
Furthermore, in order to enhance the antitumor effect of the FTD / TPI combination drug, combination therapy has been studied, and the effect of the combined use of the combination drug with irinotecan or oxaliplatin has been suggested so far. (Non-Patent Documents 3 and 4).

また、ノギテカン塩酸塩は、カンプトテシン誘導体であり、Ｉ型トポイソメラーゼを阻害することによりＤＮＡの合成及び転写を抑制し、細胞死を誘導することにより、抗腫瘍効果を発揮する。ノギテカン塩酸塩は、小細胞肺癌、がん化学療法後に増悪した卵巣癌及び小児悪性固形腫瘍の治療剤として臨床で用いられている（非特許文献５）。さらに、カペシタビン等との併用が報告されている（非特許文献６）。
上記のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む治療法及びノギテカン塩酸塩を含む治療法の開発が精力的に行われているが、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の併用療法は行なわれていない。 Moreover, Nogitecan hydrochloride is a camptothecin derivative, which inhibits type I topoisomerase to suppress DNA synthesis and transcription and induce cell death, thereby exhibiting an antitumor effect. Nogitecan hydrochloride is clinically used as a therapeutic agent for small cell lung cancer, ovarian cancer that has worsened after cancer chemotherapy, and childhood malignant solid tumor (Non-patent Document 5). Furthermore, combined use with capecitabine etc. is reported (nonpatent literature 6).
As described above, therapies containing FTD / TPI combination drugs and therapies containing nogitantecan hydrochloride have been energetically developed, but the combination therapy of FTD / TPI combination drugs and nogitanecan hydrochloride has not been carried out. .

国際公開第９６／３０３４６号International Publication No. 96/30346

ＩｎｖｅｓｔＮｅｗＤｒｕｇｓ２６（５）：４４５−５４，２００８．Invest New Drugs 26 (5): 445-54, 2008. ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ．１３（１０）：９９３−１００１，２０１２．Lancet Oncol. 13 (10): 993-1001, 2012. ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ．４３（１）：１７５−８３，２００７．Eur J Cancer. 43 (1): 175-83, 2007. ＢｒＪＣａｎｃｅｒ．９６（２）：２３１−４０，２００７．Br J Cancer. 96 (2): 231-40, 2007. ハイカムチン（登録商標）インタビューフォーム２０１３年７月（改訂第８版）Hicamchin (registered trademark) Interview Form July 2013 (Revised 8th Edition) ＪＯｎｃｏｌ．Ｍａｎａｑ.１４（３）：７７−９０，２００５J Oncol. Manaq. 14 (3): 77-90, 2005 ＪＮａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ８８（１２）：８１７−８２４，１９９６」J Natl. Cancer Inst 88 (12): 817-824, 1996 "

本発明は、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を用いた新規な癌治療方法を提供することを課題とする。 It is an object of the present invention to provide a novel cancer treatment method using an FTD / TPI combination agent that exhibits a remarkably excellent antitumor effect and has few side effects.

そこで本発明者は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩とを併用して、その抗腫瘍効果を検討したところ、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩とを併用することにより、単独でＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤またはノギテカン塩酸塩を使用するよりも、さらに抗腫瘍効果が顕著に増強することを見出した。 Therefore, the present inventor examined the antitumor effect by using a combination of FTD / TPI and Nogitecan hydrochloride, and as a result of using FTD / TPI and Nogitecan hydrochloride alone, FTD / TPI was used alone. It was found that the antitumor effect was further enhanced more than using the TPI combination agent or Nogitecan hydrochloride.

すなわち本発明は、以下の〔１〕〜〔１５〕を提供するものである。 That is, the present invention provides the following [1] to [15].

〔１〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、ノギテカン塩酸塩を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤
〔２〕トリフルリジン１モルあたりに対して、ノギテカン塩酸塩が０．００３〜０．０３モルであることを特徴とする〔１〕記載の抗腫瘍剤。
〔３〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％である〔１〕又は〔２〕記載の抗腫瘍剤。
〔４〕ノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における最大耐量の２５〜１００％である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔５〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が３５〜７０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙである〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔６〕ノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量が０．３７５〜１．５ｍｇ／ｍ²／ｄａｙである〔１〕〜〔５〕５のいずれかに項記載の抗腫瘍剤。
〔７〕対象となる癌が、消化器癌、肺癌、乳癌又は卵巣癌である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔８〕対象となる癌が、肺癌又は胃癌である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔９〕ノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔10〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍効果を増強するための、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔11〕ノギテカン塩酸塩を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
〔12〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するための、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍剤。
〔13〕ノギテカン塩酸塩と併用することを特徴とする、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
〔14〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と併用することを特徴とする、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍剤。
〔15〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と使用説明書を含むキット製剤。 [1] An antitumor agent characterized in that a combination drug containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5 and nogitane hydrochloride is administered together. [2] per 1 mol of trifluridine The antitumor agent according to [1], wherein Nogitecan hydrochloride is 0.003 to 0.03 mol.
[3] The antitumor agent according to [1] or [2], wherein the daily dose of trifluridine is 50 to 100% of the recommended dose when administered alone.
[4] The antitumor agent according to any one of [1] to [3], wherein the daily dose on the day of administration of nogitecan hydrochloride is 25 to 100% of the maximum tolerated dose when administered alone.
[5] The antitumor agent according to any one of [1] to [4], wherein the daily dose on the administration day of trifluridine is 35 to 70 mg / m ² / day.
[6] The antitumor agent according to any one of [1] to [5] 5, wherein the daily dose on the day of administration of nogitecan hydrochloride is 0.375 to 1.5 mg / m ² / day.
[7] The antitumor agent according to any one of [1] to [6], wherein the target cancer is digestive organ cancer, lung cancer, breast cancer or ovarian cancer.
[8] The antitumor agent according to any one of [1] to [7], wherein the target cancer is lung cancer or gastric cancer.
[9] An antitumor effect potentiator comprising a combination agent containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5 for enhancing the antitumor effect of nogitanecan hydrochloride.
[10] An antitumor effect potentiator comprising nogitecan hydrochloride for enhancing the antitumor effect of a combination drug containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5.
[11] An antitumor agent comprising a combination drug containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5 for treating a cancer patient who has been administered nogitecan hydrochloride.
[12] An antitumor agent comprising nogitecan hydrochloride for treating a cancer patient to which a combination drug containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5 is administered.
[13] An antitumor agent comprising a combination drug containing trifluridine and tipiracil hydrochloride in a molar ratio of 1: 0.5, which is used in combination with Nogitane hydrochloride.
[14] An antitumor agent comprising nogitecan hydrochloride, which is used in combination with a compounding agent containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5.
[15] A kit preparation comprising a combination drug containing trifluridine and tipiracil hydrochloride in a molar ratio of 1: 0.5 and instructions for use.

本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果（特に、腫瘍縮小効果、増殖遅延効果（延命効果））を奏する癌治療を行うことが可能である。ひいては、癌患者の長期間の生存をもたらす。 According to the antitumor agent of the present invention, it is possible to perform cancer treatment that exhibits high antitumor effects (particularly, tumor reduction effect, growth delay effect (life extension effect)) while suppressing the onset of side effects. In turn, it leads to long-term survival of cancer patients.

ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。It is a figure which shows the combined use effect with respect to lung cancer of a FTD * TPI compounding agent and Nogitecan hydrochloride. ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。It is a figure which shows the combined use effect with respect to lung cancer of a FTD * TPI compounding agent and Nogitecan hydrochloride. ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。It is a figure which shows the combined use effect with respect to lung cancer of a FTD * TPI compounding agent and Nogitecan hydrochloride. ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。It is a figure which shows the combined use effect with respect to lung cancer of a FTD * TPI compounding agent and Nogitecan hydrochloride. ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。It is a figure which shows the combined use effect with respect to lung cancer of a FTD * TPI compounding agent and Nogitecan hydrochloride. ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。It is a figure which shows the combined use effect with respect to lung cancer of a FTD * TPI compounding agent and Nogitecan hydrochloride.

本発明は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、ノギテカン塩酸塩を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤に関する。 The present invention relates to an antitumor agent characterized by coadministering an FTD / TPI combination agent and Nogitecan hydrochloride.

本発明におけるＦＴＤ及びＴＰＩはそれぞれ公知の化合物であり、例えば、国際公開第９６／３０３４６号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。また、ＦＴＤ及びＴＰＩをモル比１：０．５で含有する配合剤も公知である（非特許文献１及び２）。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、日本において進行・再発の結腸直腸癌の治療剤として承認されており、その用法用量はＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙを、１日２回、５日間連続経口投与したのち２日間休薬する。これを２回繰り返したのち１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。と定義されている。 FTD and TPI in the present invention are each a known compound and can be synthesized, for example, according to the method described in WO 96/30346 pamphlet. A compounding agent containing FTD and TPI at a molar ratio of 1: 0.5 is also known (Non-Patent Documents 1 and 2). The FTD / TPI combination drug has been approved in Japan as a treatment for advanced / recurrent colorectal cancer, and its dosage is 70 mg / m ² / day as FTD, twice a day for 5 consecutive days. The drug will be withdrawn for 2 days after administration. This is repeated twice and the drug is withdrawn for 14 days. This is repeated as one course. It is defined as

本発明のノギテカン塩酸塩は公知の化合物であり、特許第２１２８８８７号に記載の方法に準じて合成することができる。また、市販品（ハイカムチン（登録商標）、日本化薬株式会社）を用いても良い。 Nogitecan hydrochloride of the present invention is a known compound and can be synthesized according to the method described in Japanese Patent No. 2128887. Commercial products (Hicamchin (registered trademark), Nippon Kayaku Co., Ltd.) may also be used.

本発明の抗腫瘍剤におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比が１：０．５）の投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％が好ましく、１００％がより好ましい。具体的には、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の推奨用量は、上述のとおり日本において承認を受けた投与量であるＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙであることから、本発明の抗腫瘍剤におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の投与日における１日投与量は、ＦＴＤ量として３５〜２１０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙが好ましく、３５〜７０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙがより好ましく、特に好ましく７０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙがより好ましい。
なお、本発明において「推奨用量」とは、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓａｎｄＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｉｃｅｓＡｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量があげられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。 The daily dose on the administration day of the FTD / TPI combination agent (Molar ratio of FTD to TPI of 1: 0.5) in the antitumor agent of the present invention is the antitumor of nogitecan hydrochloride by the FTD / TPI combination agent From the viewpoint of enhancing the effect, 50 to 100% of the recommended dose when the FTD / TPI combination drug is administered alone is preferable, and 100% is more preferable. Specifically, the recommended dose of FTD / TPI combination in humans is 70 mg / m ² / day as FTD, which is the dose approved in Japan as described above. Therefore, in the antitumor agent of the present invention, the daily dosage of the administration day of FTD · TPI compounding agents, 35~210mg / m ² / day is preferred as FTD amount, more preferably 35~70mg / m ² / day, particularly preferably 70mg / m ² / day is More preferred.
In the present invention, the “recommended dose” is a dose that is determined by clinical trials and the like and provides the maximum therapeutic effect within a range that can be safely used without causing serious side effects. Are Japan Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), US Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), European Medicines Agency, etc. Dose approved, recommended, and recommended by organizations and listed in package inserts, interview forms, treatment guidelines, etc., and doses approved by any PMDA, FDA, or EMA public organization are preferred.

本発明の抗腫瘍剤におけるノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ノギテカン塩酸塩を単独で投与する場合における最大耐量の２５〜１００％が好ましく、５０〜１００％がより好ましい（非特許文献７）。具体的には、ノギテカン塩酸塩の最大耐量は１．５ｍｇ／ｍ²／ｄａｙであることから、本発明の抗腫瘍剤におけるノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量は、０．３７５〜１．５ｍｇ／ｍ²／ｄａｙが好ましく、０．７５〜１．５ｍｇ／ｍ²／ｄａｙがより好ましい。 In the antitumor agent of the present invention, the daily dose of nogitecan hydrochloride is the day when nogitecan hydrochloride is administered alone from the viewpoint of enhancing the antitumor effect of nogitecan hydrochloride by the FTD / TPI combination drug. 25 to 100% of the maximum tolerated amount is preferable, and 50 to 100% is more preferable (Non-patent Document 7). Specifically, since the maximum tolerated dose of nogitecan hydrochloride is 1.5 mg / m ² / day, the daily dose on the day of administration of nogitecan hydrochloride in the antitumor agent of the present invention is 0.375-1 0.5 mg / m ² / day is preferable, and 0.75 to 1.5 mg / m ² / day is more preferable.

上記のＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤及びノギテカン塩酸塩の投与量から、これらのモル比を算出することができる。
本発明の抗腫瘍剤におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩のヒト投与量のモル比は、ＦＴＤ１モルに対して、ノギテカン塩酸塩が０．００３〜０．０３モルが好ましい。 These molar ratios can be calculated from the doses of the FTD / TPI combination agent and Nogitecan hydrochloride.
In the antitumor agent of the present invention, the molar ratio of the FTD / TPI combination agent and the human dose of Nogitecan hydrochloride is preferably 0.003 to 0.03 mol of Nogitecan hydrochloride relative to 1 mol of FTD.

本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、癌腫や病期等に応じて適宜選択しうる。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、５日間連日投与し２日間休薬を２回繰り返した後、２週間休薬する投与スケジュールが好ましく、ノギテカン塩酸塩は、５日間連日投与し少なくとも１６日間休薬する投与スケジュールが好ましい。このような投与スケジュールを１回又は２回以上繰り返して実施してもよい。また、投与スケジュールは副作用等に応じて適宜休薬期間を設けてもよい。 The administration schedule of the antitumor agent of the present invention can be appropriately selected according to the carcinoma, the stage, and the like. The FTD / TPI combination is preferably administered daily for 5 days, followed by 2 days of resting twice, followed by 2 weeks of rest, and nogitecan hydrochloride is administered for 5 days per day for at least 16 days A schedule is preferred. Such an administration schedule may be repeated once or twice or more. In addition, the administration schedule may be appropriately provided with a drug holiday according to side effects and the like.

本発明の抗腫瘍剤の対象となる癌としては、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌など）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌等が挙げられる。このうち、抗腫瘍効果と副作用の観点から、消化器癌、肺癌、乳癌又は卵巣癌が好ましく、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌又は卵巣癌がより好ましく、肺癌と胃癌がより好ましく、肺癌が特に好ましい。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した癌をも含む。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。 Specific examples of cancers targeted by the antitumor agent of the present invention include head and neck cancers, digestive organ cancers (esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (eg, gallbladder / bile duct cancer), and pancreatic cancer. , Small intestine cancer, colon cancer (colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, etc.), breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer, endometrial cancer, etc.) ), Renal cancer, bladder cancer, prostate cancer and the like. Among these, from the viewpoint of antitumor effects and side effects, digestive cancer, lung cancer, breast cancer or ovarian cancer is preferable, colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, stomach cancer or ovarian cancer is more preferable, lung cancer and stomach cancer are more preferable, Lung cancer is particularly preferred. Here, the cancer includes not only the primary lesion but also cancer that has metastasized to other organs (eg, liver). In addition, the antitumor agent of the present invention is used in advance to surgically remove the tumor, even if it is used for postoperative adjuvant chemotherapy for preventing recurrence after surgically removing the tumor. It may be preoperative adjuvant chemotherapy.

各有効成分で投与スケジュールが異なり、全ての有効成分を一つの剤形にまとめて製剤化することはできないため、本発明の抗腫瘍剤は各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化する。即ち、ＦＴＤ及びＴＰＩは配合剤として、ノギテカン塩酸塩は単剤として製剤化することが好ましい。 Since each active ingredient has a different administration schedule and it is not possible to formulate all the active ingredients in one dosage form, the antitumor agent of the present invention is formulated by dividing each active ingredient into a plurality of dosage forms. . That is, it is preferable to formulate FTD and TPI as a compounding agent and Nogitecan hydrochloride as a single agent.

また、本発明の投与量によって各有効成分が投与される限り、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。 In addition, as long as each active ingredient is administered according to the dose of the present invention, each preparation may be manufactured and sold in one package suitable for combined administration, and each preparation is divided into separate packages. May be sold.

本発明の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。ＦＴＤ及びＴＰＩの配合剤は経口剤が、ノギテカン塩酸塩は注射剤及び経口剤が好ましい。 There is no restriction | limiting in particular as an administration form of the antitumor agent of this invention, According to the therapeutic purpose, it can select suitably, Specifically, an oral agent (a tablet, a coated tablet, a powder, a granule, a capsule, a liquid agent etc.), injection Examples include suppositories, suppositories, patches, ointments and the like. The combination of FTD and TPI is preferably an oral preparation, and the nogitecan hydrochloride is preferably an injection or oral preparation.

本発明における抗腫瘍剤は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤についてもノギテカン塩酸塩単剤についてもその投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。 The antitumor agent in the present invention can be prepared by a commonly known method using a pharmaceutically acceptable carrier depending on the administration form for both the FTD / TPI combination drug and the nogitecan hydrochloride single agent. . Examples of such carriers include various types commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, pH. Examples include regulators, buffers, stabilizers, colorants, flavoring agents, and flavoring agents.

本発明はまた、癌患者（特に、肺癌患者）に対するノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果を増強するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、肺癌患者）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の抗腫瘍効果を増強するためのノギテカン塩酸塩を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。 The present invention also relates to an antitumor effect potentiator comprising an FTD / TPI combination agent for enhancing the antitumor effect of Nogitane hydrochloride on cancer patients (particularly lung cancer patients). The antitumor effect potentiator has a preparation form of the antitumor agent.
The present invention also relates to an antitumor effect potentiator comprising nogitecan hydrochloride for enhancing the antitumor effect of an FTD / TPI combination agent for cancer patients (particularly lung cancer patients). The antitumor effect potentiator has a preparation form of the antitumor agent.

本発明はまた、ノギテカン塩酸塩を投与された癌患者（特に、肺癌患者）を治療するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を投与された癌患者（特に、肺癌患者）を治療するためのノギテカン塩酸塩を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、肺癌患者）に対するノギテカン塩酸塩と併用することを特徴とする、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、肺癌患者）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と併用することを特徴とする、ノギテカン塩酸塩を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。 The present invention also relates to an antitumor agent comprising an FTD / TPI combination drug for treating cancer patients (particularly lung cancer patients) administered with nogitecan hydrochloride. The antitumor agent has the above-described preparation form.
The present invention also relates to an antitumor agent comprising nogitecan hydrochloride for treating cancer patients (particularly lung cancer patients) administered with an FTD / TPI combination. The antitumor agent has the above-described preparation form.
The present invention also relates to an antitumor agent comprising an FTD / TPI combination, characterized by being used in combination with Nogitane hydrochloride for cancer patients (particularly lung cancer patients). The antitumor agent has the above-described preparation form.
The present invention also relates to an antitumor agent containing nogitecan hydrochloride, which is used in combination with an FTD / TPI combination agent for cancer patients (particularly lung cancer patients). The antitumor agent has the above-described preparation form.

本発明はまた、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、癌患者（特に、肺癌患者）に対してＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩を併用投与することを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。 The present invention also relates to a kit preparation comprising an FTD / TPI combination and an instruction manual describing the combined administration of the FTD / TPI combination and Nogitecan hydrochloride to cancer patients (particularly lung cancer patients). Here, the “instruction for use” may be anything that describes the above-mentioned dose, and it does not matter whether there is a legal binding force. Specifically, an attached document, a pamphlet, etc. are illustrated. In addition, a kit preparation including instructions for use includes instructions for use printed together with the antitumor agent even if the instructions for use are printed and attached to the kit preparation package. It may be a thing.

次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。 EXAMPLES Next, although an Example and a reference example are given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited at all by these Examples, Many deformation | transformation is in this technical field within the technical idea of this invention. Is possible by those with ordinary knowledge.

参考例１
ヒト大腸癌株（ＫＭ２０Ｃ）の培養細胞（１×１０⁷ｃｅｌｌｓ／マウス）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕマウスの腹腔内に移植し、各群の平均体重が均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝１０）を実施した日をＤａｙ０とした。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤとして７５、１００、１５０、３００及び４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。薬剤の投与はＤａｙ３から開始し、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は５日間連日経口投与・２日間休薬を６週間行った。
抗腫瘍効果の指標として、各群のマウスの生存数を確認し、各群の生存期間、延命率（ＩＬＳ）を比較した。延命率（ＩＬＳ；ＩｎｃｒｅａｓｅｄＬｉｆｅＳｐａｎ）は以下のように計算した。 Reference example 1
Cultured cells (1 × 10 ⁷ cells / mouse) of human colon cancer strain (KM20C) are transplanted into the abdominal cavity of 5-6 weeks old BALB / cA Jcl-nu mice, and the average body weight of each group becomes equal Thus, mice were assigned to each group, and the day when grouping (n = 10) was performed was defined as Day 0.
FTD / TPI combination agents (mixtures having a molar ratio of FTD to TPI of 1: 0.5) were prepared so that the FTD was 75, 100, 150, 300, and 450 mg / kg / day. The administration of the drug was started from Day 3, and the FTD / TPI combination drug was orally administered for 5 days and suspended for 2 days for 6 weeks.
As an index of the antitumor effect, the number of surviving mice in each group was confirmed, and the survival time and survival rate (ILS) of each group were compared. The life extension rate (ILS; Increased Life Span) was calculated as follows.

結果を表１に示す。 The results are shown in Table 1.

表１に記載のように、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、ＦＴＤ量で７５〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの全ての群で生存期間の延長効果が認められ、そのうち１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群で最も生存期間が長かったことから、マウスにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の推奨投与量（ＲＤ；ＲｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄＤｏｓｅ）は、ＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。つまり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、少なくともＲＤの５０％〜３００％の投与量において生存期間の延長効果を発揮することが示された。
一方、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の単独で投与する場合のＲＤは、ＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙであることが知られている。よって、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤のＦＴＤとしての投与量は、マウスにおける１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと、ヒトにおける７０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙが相当する。 As shown in Table 1, the FTD / TPI combination was effective in prolonging the survival period in all groups with an FTD amount of 75 to 450 mg / kg / day, and the most viable in the 150 mg / kg / day group. Since the period was long, the recommended dose (RD; Recommended Dose) of the FTD / TPI combination drug in mice is 150 mg / kg / day as FTD. That is, it was shown that the FTD / TPI combination drug exerts an effect of extending the survival time at a dose of 50% to 300% of RD.
On the other hand, it is known that the RD in the case of administering the FTD / TPI combination drug alone in humans is 70 mg / m ² / day as FTD. Therefore, the dose of FTD / TPI combination as FTD corresponds to 150 mg / kg / day in mice and 70 mg / m ² / day in humans.

参考例２
生後６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ/ｎｕマウスに、１、２、３、４、５ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙの用量のノギテカン塩酸塩を５日間連続静脈内投与した。毒性発現用量は体重変化及び一般状態の異常を指標として判断した。結果を表２に示す。 Reference example 2
Six weeks old BALB / cA Jcl-nu / nu mice were intravenously administered with nogitecan hydrochloride at doses of 1, 2, 3, 4, 5 mg / kg / day for 5 consecutive days. The dose of toxicity was determined using changes in body weight and abnormal general conditions as indicators. The results are shown in Table 2.

表２に記載のように、４及び５ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙの用量では５例中５例の死亡例が見られ、２及び３ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙの用量では約−２０％以上の体重変化率及び一般状態の観察において下痢等の異常が認められ、毒性発現用量であると判断した。１ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙの用量では、死亡例は認められず、また体重変化率は−２０％以内であり、一般状態の観察において下痢等の異常が認められなかったことから、マウスにおけるＲＤであった。 As described in Table 2, 5 out of 5 deaths were observed at 4 and 5 mg / kg / day doses, and a body weight change rate of about −20% or more was observed at 2 and 3 mg / kg / day doses. Abnormalities such as diarrhea were observed in the observation of general conditions, and it was judged that the dose was a toxic expression dose. At the dose of 1 mg / kg / day, no deaths were observed, the body weight change rate was within -20%, and abnormalities such as diarrhea were not observed in the general state. It was.

実施例１
ヒト小細胞肺癌株（Ｌｕ−１３４）を生後６〜７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ/ｎｕマウスの皮下に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝６）を実施した日をＤａｙ０とした。
薬剤の投与容量は１０ｍＬ／ｋｇであり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤの投与量として７５及び１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ノギテカン塩酸塩（ハイカムチン注射用、日本化薬株式会社）は０．２５、０．５及び１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤はＤａｙ１〜１４に連日経口投与し、ノギテカン塩酸塩はＤａｙ１〜５に連日静脈内投与した。併用投与群は、単剤投与群と同じ投与量及び投与スケジュールでＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩を投与した。 Example 1
A human small cell lung cancer line (Lu-134) was transplanted subcutaneously into 6-7 week old BALB / cA Jcl-nu / nu mice. After tumor transplantation, the major axis (mm) and minor axis (mm) of the tumor were measured, and after calculating the tumor volume (TV), mice were allocated to each group so that the average TV of each group was equal. The day on which the division (n = 6) was performed was defined as Day 0.
The dose volume of the drug is 10 mL / kg, and the FTD / TPI combination (mixture of FTD and TPI at a molar ratio of 1: 0.5) is prepared so that the FTD dose is 75 and 150 mg / kg / day. did. Nogitecan hydrochloride (for Hicamtin injection, Nippon Kayaku Co., Ltd.) was prepared to be 0.25, 0.5 and 1 mg / kg / day. The FTD / TPI combination was orally administered daily on Days 1 to 14, and Nogitecan hydrochloride was intravenously administered daily on Days 1 to 5. In the combination administration group, the FTD / TPI combination drug and Nogitecan hydrochloride were administered at the same dosage and administration schedule as the single agent administration group.

抗腫瘍効果の指標として、各群のＴＶを算出し、下式によりＤａｙ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を求めてプロットし、無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、ノギテカン塩酸塩投与群及びＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。 As an index of the antitumor effect, TV of each group was calculated, and the relative tumor volume (RTV) relative to Day 0 was calculated and plotted according to the following formula, and the untreated group (control), FTD / TPI combination administration The daily changes in RTV were compared among the group, Nogitecan hydrochloride administration group, and the FTD / TPI combination drug and Nogitecan hydrochloride combination administration group.

上記ＲＴＶを各測定日についてプロットし、無処置群、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、ノギテカン塩酸塩投与群およびＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。Ｄａｙ２９におけるＲＴＶの無処置群および単剤投与群の結果を表３及び４に示す。
また、副作用の指標として体重減少を評価すべく、上記各測定日において各群の体重を測定した。 The above RTV was plotted for each measurement day, and the daily changes of RTV were compared in the non-treated group, the FTD / TPI combination administration group, the nogitane hydrochloride hydrochloride administration group, and the FTD / TPI combination formulation and the nogitecan hydrochloride combination administration group. . Tables 3 and 4 show the results of the RTV untreated group and the single agent administration group in Day 29.
In addition, the weight of each group was measured on each measurement day to evaluate weight loss as an index of side effects.

表３、４及び図１〜６のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤとして７５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける３５〜７０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙ相当（ＦＴＤ量））であり、ノギテカン塩酸塩が０．２５〜１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのときに、統計上有意な顕著に増強された抗腫瘍効果を確認した。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩併用投与群において、−２０％超える重篤な体重減少は見られず、許容できる副作用であった。
参考例のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤では１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ＦＴＤ量）が、ノギテカン塩酸塩では１．５ｍｇ／ｍ²／ｄａｙがそれぞれ単独使用時における最大耐量であることから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が単独使用時における推奨用量の５０〜１００％、ノギテカン塩酸塩が単独使用時における最大耐量の２５〜１００％のときに、抗腫瘍効果の顕著な増強が見られたことを意味する。 As shown in Tables 3 and 4 and FIGS. 1 to 6, the FTD / TPI combination is 75 to 150 mg / kg / day (corresponding to 35 to 70 mg / m ² / day in human (FTD amount)) as FTD, and nogitane hydrochloride. Was 0.25-1 mg / kg / day, a statistically significant and significantly enhanced antitumor effect was confirmed. In the FTD / TPI combination drug and Nogitecan hydrochloride combined administration group, no serious weight loss of -20% or more was observed, which was an acceptable side effect.
As shown in the reference examples, 150 mg / kg / day (FTD amount) for the FTD / TPI combination agent and 1.5 mg / m ² / day for the nogitecan hydrochloride are the maximum tolerated doses when used alone. This means that when the combination agent is 50 to 100% of the recommended dose when used alone and Nogitecan hydrochloride is 25 to 100% of the maximum tolerated dose when used alone, a significant enhancement of the antitumor effect was observed.

以上、実施例１のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が単独使用時における推奨用量の５０〜１００％、ノギテカン塩酸塩が単独使用時における最大耐量の２５〜１００％のときに、副作用を抑えつつ、抗腫瘍効果を顕著な増強されることが確認された。また、参考例１のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が３００〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群において、上記実施例のとおりノギテカン塩酸塩との併用による抗腫瘍効果の増強が確認された７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群を上回る生存期間延長効果が確認されていることから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が７５〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（単独使用時における推奨用量の５０〜３００％に相当）のときに、単独使用時における最大耐量の２５〜１００％のノギテカン塩酸塩と併用することにより、抗腫瘍効果の顕著な増強効果が発揮されることが示唆される。 As described above, as in Example 1, when the FTD / TPI combination agent is 50 to 100% of the recommended dose when used alone, and Nogitecan hydrochloride is 25 to 100% of the maximum tolerated dose when used alone, while suppressing side effects, It was confirmed that the antitumor effect was significantly enhanced. Further, as in Reference Example 1, in the group of FTD / TPI 300 to 450 mg / kg / day, the enhancement of antitumor effect by the combined use with Nogitecan hydrochloride was confirmed as in the above example, 75 mg / kg / Since the survival time extending effect exceeding that of the day group has been confirmed, the FTD / TPI combination agent is 75 to 450 mg / kg / day (corresponding to 50 to 300% of the recommended dose when used alone) alone. It is suggested that a remarkable enhancement effect of the antitumor effect is exhibited by using in combination with Nogitecan hydrochloride of 25 to 100% of the maximum tolerated dose at the time of use.

なお、本発明は上述した各実施形態及び実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。 It should be noted that the present invention is not limited to the above-described embodiments and examples, and various modifications can be made within the scope shown in the claims, and technical means disclosed in different embodiments are appropriately combined. Embodiments obtained in this manner are also included in the technical scope of the present invention. In addition, all of the academic literatures and patent literatures described in this specification are incorporated herein by reference.

Claims

トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、ノギテカン塩酸塩を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。 An antitumor agent comprising a combination drug containing trifluridine and tipiracil hydrochloride in a molar ratio of 1: 0.5 and nogitecan hydrochloride.

トリフルリジン１モルあたりに対して、ノギテカン塩酸塩が０．００３〜０．０３モルであることを特徴とする請求項１記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to claim 1, wherein nogitecan hydrochloride is 0.003 to 0.03 mol per mol of trifluridine.

トリフルリジンの投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％である請求項１又は２記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to claim 1 or 2, wherein the daily dose on the day of administration of trifluridine is 50 to 100% of the recommended dose when administered alone.

ノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における最大耐量の２５〜１００％である請求項１〜３のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the daily dose of Nogitecan hydrochloride is 25 to 100% of the maximum tolerated dose when administered alone.

トリフルリジンの投与日における１日投与量が３５〜７０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙである請求項１〜４のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent of any one of claims 1 to 4 daily dosage is 35~70mg / m ² / day in the administration day of trifluridine.

ノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量が０．３７５〜１．５ｍｇ／ｍ²／ｄａｙである請求項１〜５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to any one of claims 1 to 5, wherein the daily dose of Nogitecan hydrochloride on the day of administration is 0.375 to 1.5 mg / m ² / day.

対象となる癌が、消化器癌、肺癌、乳癌又は卵巣癌である請求項１〜６のいずれかに記載の抗腫瘍剤。 The target cancer is gastrointestinal cancer, lung cancer, breast cancer, or ovarian cancer.

対象となる癌が、肺癌又は胃癌である請求項１〜７のいずれかに記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to any one of claims 1 to 7, wherein the target cancer is lung cancer or gastric cancer.

ノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤。 An antitumor effect potentiator comprising a combination agent containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5 for enhancing the antitumor effect of nogitecan hydrochloride.

トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍効果を増強するための、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍効果増強剤。 An antitumor effect potentiator comprising nogitecan hydrochloride for enhancing the antitumor effect of a combination preparation containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5.

ノギテカン塩酸塩を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。 An antitumor agent comprising a combination drug containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5 for treating a cancer patient who has been administered nogitane hydrochloride.

トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するための、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍剤。 An antitumor agent comprising nogitecan hydrochloride for treating a cancer patient to whom a combination drug containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5 is administered.

ノギテカン塩酸塩と併用することを特徴とする、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。 An antitumor agent comprising a combination drug containing trifluridine and tipiracil hydrochloride in a molar ratio of 1: 0.5, which is used in combination with Nogitane hydrochloride.

トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と併用することを特徴とする、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍剤。 An antitumor agent comprising nogitecan hydrochloride, which is used in combination with a compounding agent containing trifluridine and tipiracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5.

トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と使用説明書を含むキット製剤。 A kit preparation comprising a combination preparation containing trifluridine and tipiracil hydrochloride in a molar ratio of 1: 0.5 and instructions for use.