JP2015190873A - 細胞整列チップ、その製造方法、標的細胞の検出方法、標的細胞の検出装置および細胞捕捉不良領域の検出方法 - Google Patents
細胞整列チップ、その製造方法、標的細胞の検出方法、標的細胞の検出装置および細胞捕捉不良領域の検出方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】細胞整列チップは、基板と、前記基板上に配置されている、標的細胞を捕捉するための複数の細胞捕捉領域と、前記基板上の前記細胞捕捉領域とは異なる領域に配置されている細胞非捕捉領域とを有する。前記細胞非捕捉領域には、細胞の非特異的結合を抑制するためのブロッキング剤および色素を含有するブロッキング層が配置されている。
【選択図】図3
Description
[2]前記基板は、第1の面に複数の凹部を有し、前記細胞捕捉領域は、前記凹部内に配置され、前記細胞非捕捉領域は、前記第1の面の前記凹部外に配置されている、[1]に記載の細胞整列チップ。
[3]前記色素は、蛍光色素である、[1]または[2]に記載の細胞整列チップ。
[4]前記蛍光色素の最大蛍光波長は、300nm以下または900nm以上である、[3]に記載の細胞整列チップ。
[6]前記基板は、第1の面に複数の凹部を有し、前記細胞捕捉領域は、前記凹部内に配置され、前記細胞非捕捉領域は、前記第1の面の前記凹部外に配置されている、[5]に記載の標的細胞の検出方法。
[7]前記色素は、前記標的細胞を標識する前記蛍光色素と最大蛍光波長が異なる蛍光色素である、[5]または[6]に記載の標的細胞の検出方法。
[8]前記標的細胞を標識する前記蛍光色素の最大蛍光波長は、300nmを超え、かつ900nm未満であり、前記ブロッキング層に含有される前記蛍光色素の最大蛍光波長は、300nm以下または900nm以上である、[7]に記載の標的細胞の検出方法。
[10]前記色素を検出することで、前記ブロッキング層の形成パターンを確認する工程をさらに含む、[9]に記載の細胞整列チップの製造方法。
図1は、本発明の一実施の形態に係る細胞整列チップ100を示す図である。図1Aは、細胞整列チップ100の平面図であり、図1Bは、図1Aに示されるA−A線の断面図である。図1Aおよび図1Bに示されるように、細胞整列チップ100は、マイクロチャンバーチップ110、枠体120および天板130を有する。
図2Aに示されるように、マイクロチャンバーチップ110は、一方の面(第1の面)に複数のマイクロチャンバー111(凹部)が形成されている基板112と、基板112上に配置されたブロッキング層113とを有する。また、機能的観点からは、マイクロチャンバーチップ110は、標的細胞を捕捉するための複数の細胞捕捉領域114と、細胞捕捉領域114とは異なる領域に配置されている細胞非捕捉領域115とを有する。本実施の形態に係るマイクロチャンバーチップ110では、細胞捕捉領域114は、マイクロチャンバー111内に配置され、細胞非捕捉領域115は、基板112の前記一方の面(第1の面)のマイクロチャンバー111外に配置されている。ブロッキング層113は、細胞非捕捉領域115、すなわち基板112表面のマイクロチャンバー111外の領域に配置されている。
図1Bおよび図2Bに示されるように、枠体120は、マイクロチャンバーチップ110と天板130との間に配置されている、貫通孔122を有する薄板である。貫通孔122の形状は、マイクロチャンバー111上に細胞懸濁液を流すことが可能であれば、特に限定されず、用途に応じて適宜選択されうる。また、枠体120の厚みは、特に限定されず、所望の流路121の高さ(深さ)に応じて適宜設定される。たとえば、枠体120の厚みは、50〜500μmの範囲内である。流路121の高さを50〜500μmの範囲内とすることで、細胞整列チップ100のマイクロチャンバー111以外の面に付着した細胞を、流路121内を流れる液体の力で容易に剥離させることが可能となる。また、流路121内の細胞による目詰まりの発生を防止しつつ、流路121内の細胞懸濁液中の細胞がマイクロチャンバー111内に沈降するまでの時間を短縮することもできる。
図1Bおよび図2Cに示されるように、天板130は、枠体120の上に配置されている、第1の貫通孔131および第2の貫通孔132を有する薄板である。第1の貫通孔131および第2の貫通孔132は、それぞれ、外部と連通している。第1の貫通孔131は、流路121内に液体を導入するための導入口131となる。第2の貫通孔132は、流路121内から液体を排出するための排出口132となる。通常、導入口131は、流路121の一端に連通する。また、排出口132は、流路121の他端に連通する。導入口131および排出口132の形状は、特に限定されない。また、天板130の厚みも、必要な強度を確保できれば特に限定されない。
本実施の形態に係る細胞整列チップ100の製造方法は、特に限定されない。以下、本実施の形態に係る細胞整列チップ100の製造方法の一例について説明する。
次に、本実施の形態に係る細胞整列チップ100を用いて、標的細胞を検出する装置および方法について説明する。
(1)流路法を用いた細胞整列チップの作製
基板として、一方の面に複数のマイクロチャンバー(開口径100μm、深さ50μm)が形成されているポリスチレン基板(厚み1mm)を準備した。基板のマイクロチャンバーが形成されている面上に、枠体としての粘着シール(厚み100μm)と、天板としてのアクリル板(厚み3mm)を積層して、細胞整列チップを作製した。
前述のポリスチレン基板と同面積のポリジメチルシロキサン(PDMS)基板を前述のブロッキング溶液に30分間浸漬した。浸漬後、PDMS基板を超純水で洗浄し、パターニング用スタンプとした。
各細胞整列チップについて、ブロッキング層内の蛍光色素からの蛍光を検出することで、ブロッキング層の位置を確認した。細胞整列チップを蛍光顕微鏡に設置し、細胞整列チップに励起光(波長550nm)を照射し、蛍光輝度の分布を測定した。図7Aは、ブロッキング層が正常にパターニングされている場合のマイクロチャンバー周辺の蛍光顕微鏡写真であり、図7Bは、ブロッキング層が正常にパターニングされていない場合のマイクロチャンバー周辺の蛍光顕微鏡写真である。これらの写真では、ローダミン由来の蛍光が検出された領域(ブロッキング層)を黒色で示し、蛍光が検出されなかった領域(細胞捕捉領域)を白色で示している。図7Aに示されるように、マイクロチャンバー外の輝度に対するマイクロチャンバー内の輝度が1/5以下であるマイクロチャンバーを正常チャンバーと評価した。一方、図7Bに示されるように、マイクロチャンバー外の輝度に対するマイクロチャンバー内の輝度が1/5より大きいチャンバーをエラーチャンバーと評価した。図7Bに示されるエラーチャンバーでは、マイクロチャンバー内の一部の領域にブロッキング層が形成されてしまっている。
エタノールを終濃度が30%となるようにリン酸緩衝液に加え、プレウェット溶液を調製した。導入口から流路内へ1mL/分の流速でプレウェット溶液を導入して、マイクロチャンバー内の気泡を除去した。その後、導入口から流路内へ1mL/分の流速でリン酸緩衝液を導入して、流路内を洗浄した。
100 細胞整列チップ
110 マイクロチャンバーチップ
111 マイクロチャンバー
112 基板
113 ブロッキング層
114 細胞捕捉領域
115 細胞非捕捉領域
120 枠体
121 流路
122 貫通孔
130 天板
131 導入口
132 排出口
200 標的細胞の検出装置
210 ホルダー
215 移動部
216 X軸移動機構
217 Y軸移動機構
220 第1光照射部
221 第1レンズ
223 ハーフミラー
225 対物レンズ
230 第2光照射部
231 第2レンズ
232 ダイクロイックミラー
235 フィルター
236 ピンホール
237 第3レンズ
240 光検出部
250 処理部
Claims (12)
- 基板と、
前記基板上に配置されている、標的細胞を捕捉するための複数の細胞捕捉領域と、
前記基板上の前記細胞捕捉領域とは異なる領域に配置されている細胞非捕捉領域と、
を有し、
前記細胞非捕捉領域には、細胞の非特異的結合を抑制するためのブロッキング剤および色素を含有するブロッキング層が配置されている、
細胞整列チップ。 - 前記基板は、第1の面に複数の凹部を有し、
前記細胞捕捉領域は、前記凹部内に配置され、
前記細胞非捕捉領域は、前記第1の面の前記凹部外に配置されている、
請求項1に記載の細胞整列チップ。 - 前記色素は、蛍光色素である、請求項1または請求項2に記載の細胞整列チップ。
- 前記蛍光色素の最大蛍光波長は、300nm以下または900nm以上である、請求項3に記載の細胞整列チップ。
- 基板上に配置されている標的細胞を捕捉するための複数の細胞捕捉領域と、前記基板上の前記細胞捕捉領域とは異なる領域に配置されている細胞非捕捉領域と、を有し、前記細胞非捕捉領域には、細胞の非特異的結合を抑制するためのブロッキング剤および色素を含有するブロッキング層が配置されている、細胞整列チップを準備する工程と、
前記細胞捕捉領域に、蛍光色素で標識された標的細胞を捕捉させる工程と、
前記色素を検出することで、前記ブロッキング層の位置を検出する工程と、
前記蛍光色素に対する励起光を少なくとも前記細胞捕捉領域に照射し、前記蛍光色素から放出される蛍光を検出する工程と、
前記蛍光の検出結果から、検出された前記ブロッキング層の位置における前記蛍光の検出結果を除くことで、前記細胞捕捉領域に捕捉された前記標的細胞を標識する前記蛍光色素からの蛍光の検出結果を算出する工程と、
を含む、標的細胞の検出方法。 - 前記基板は、第1の面に複数の凹部を有し、
前記細胞捕捉領域は、前記凹部内に配置され、
前記細胞非捕捉領域は、前記第1の面の前記凹部外に配置されている、
請求項5に記載の標的細胞の検出方法。 - 前記色素は、前記標的細胞を標識する前記蛍光色素と最大蛍光波長が異なる蛍光色素である、請求項5または請求項6に記載の標的細胞の検出方法。
- 前記標的細胞を標識する前記蛍光色素の最大蛍光波長は、300nmを超え、かつ900nm未満であり、
前記ブロッキング層に含有される前記蛍光色素の最大蛍光波長は、300nm以下または900nm以上である、
請求項7に記載の標的細胞の検出方法。 - 基板を準備する工程と、
前記基板上に、標的細胞を捕捉するための複数の細胞捕捉領域と、前記細胞捕捉領域とは異なる領域に位置し、かつ細胞の非特異的結合を抑制するためのブロッキング剤および色素を含有するブロッキング層を所定のパターンで配置された細胞非捕捉領域と、を形成する工程と、
を含む、細胞整列チップの製造方法。 - 前記色素を検出することで、前記ブロッキング層の形成パターンを確認する工程をさらに含む、請求項9に記載の細胞整列チップの製造方法。
- 基板上に配置されており、かつ蛍光色素で標識された標的細胞を捕捉している複数の細胞捕捉領域と、前記基板上の前記細胞捕捉領域とは異なる領域に配置されている細胞非捕捉領域と、を有し、前記細胞非捕捉領域には、細胞の非特異的結合を抑制するためのブロッキング剤および色素を含有するブロッキング層が配置されている、細胞整列チップを保持するためのホルダーと、
前記ブロッキング層の位置を検出するための光を少なくとも前記細胞捕捉領域に照射する第1光照射部と、
前記蛍光色素に対する励起光を少なくとも前記細胞捕捉領域に照射する第2光照射部と、
前記色素からの応答光を検出する第1光検出部と、
前記蛍光色素から放出される蛍光を検出する第2光検出部と、
前記第1光検出部および前記第2光検出部の検出結果に基づいて、前記細胞捕捉領域に捕捉された前記標的細胞を標識する前記蛍光色素からの蛍光の検出結果を算出する処理部と、
を有し、
前記処理部は、前記第1光検出部の検出結果から前記ブロッキング層の位置を検出し、前記第2光検出部の検出結果から、検出された前記ブロッキング層の位置における前記蛍光の検出結果を除くことで、前記細胞捕捉領域に捕捉された前記標的細胞を標識する前記蛍光色素からの蛍光の検出結果を算出する、
標的細胞の検出装置。 - 基板と、前記基板上に配置されている、標的細胞を捕捉するための複数の細胞捕捉領域と、前記基板上の前記細胞捕捉領域とは異なる領域に配置されている細胞非捕捉領域と、を有し、前記細胞非捕捉領域には、細胞の非特異的結合を抑制するためのブロッキング剤および色素を含有するブロッキング層が配置されている、細胞整列チップを準備する工程と、
前記色素を検出することで、前記ブロッキング層の位置を検出する工程と、
検出された前記ブロッキング層の位置と前記細胞捕捉領域とが重複する領域を検出することで、その上に前記ブロッキング層が配置されている前記細胞捕捉領域である細胞捕捉不良領域を検出する工程と、
を含む、細胞捕捉不良領域の検出方法。
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