JP2015182991A - 口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】一般的な生産設備にて生産性良く製造でき、硬度が高く、崩壊時間の短い、小型化されたＬ−カルボシステイン含有口腔内崩壊錠の提供。【解決手段】（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含有し、（Ａ）の含有量が錠剤中７０質量％以上であり、（Ｃ）の含有量が錠剤中５質量％以上３０質量％以下である、口腔内崩壊錠。（Ａ）Ｌ−カルボシステイン又はその塩、（Ｂ）２質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤、（Ｃ）崩壊剤【選択図】なし

Description

本発明は口腔内崩壊錠に関する。

近年、疾病の治療において、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善を目
的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んである。口腔内崩壊錠は、口腔内の少量の唾液でも瞬時に崩壊することから服用が容易であり、通常の錠剤では嚥下が困難な高齢者や小児に最適な製剤である。また水なしで服用できるため、服用の場所や時間が制限されない利点も有する。

Ｌ−カルボシステインは、上気道炎や急性気管支炎の去痰薬として知られる薬剤であるが、１回投与量が通常成人で５００ｍｇと高用量であり、嚥下しやすい小さな錠剤にすることが難しい。よって、患者のＱＯＬ改善の目的から、口腔内崩壊錠の開発が望まれている。また、Ｌ−カルボシステインを高濃度に含有することで、剤形を小型化した口腔内崩壊錠の開発が望まれている。

Ｌ−カルボシステインを高濃度に含有する口腔内崩壊錠としては、遊離形として存在するＬ−カルボシステインにその医学的に許容しうる塩を配合した口腔内崩壊錠（特許文献１）、特定の平均粒子径を有するＬ−カルボシステインと非晶質状態のトレハロースを含有する造粒物を使用した口腔内崩壊錠（特許文献２）が知られている。

一方、低粘度の結合剤を使用することによって崩壊性が向上することが知られている。（特許文献３及び４）。また、複数の崩壊剤を使用し、溶出性に優れた小型の口腔内崩壊錠が得られることが知られている（特許文献５）。

特許４５８５２１０号 特開２０１０−１３２６２６ 特開２０１０−２７００４０ ＷＯ２０１３／０４７３５３ 特開２０１３−１４７４７０

Ｌ−カルボシステインを有効成分とする口腔内崩壊錠の製造方法は、いずれも圧縮成型した錠剤を加湿湿潤後、乾燥する工程を有するため、製造が複雑であった。本発明の目的は一般的な生産設備にて生産性良く製造できる、小型化されたＬ−カルボシステイン含有口腔内崩壊錠を提供することである。また、硬度が高く、崩壊時間の短いＬ−カルボシステイン含有口腔内崩壊錠を提供することである。

本発明者らは、Ｌ−カルボシステイン又はその塩と、低粘度の水溶性結合剤、及び崩壊剤を含有することにより、硬度が高く、崩壊時間が短く、Ｌ−カルボシステインの含有量が錠剤中７０質量％以上と非常に小型化された口腔内崩壊錠を得ることに成功した。
本発明を更に詳細に記載すると以下の通りである。
〔１〕（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含有し、（Ａ）の含有量が錠剤中７０質量％以上であり、（Ｃ）の含有量が錠剤中５質量％以上３０質量％以下である、口腔内崩壊錠。
（Ａ）Ｌ−カルボシステイン又はその塩、
（Ｂ）２質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤、
（Ｃ）崩壊剤
〔２〕（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ１）及び（Ｃ２）を含有し、（Ａ）の含有量が錠剤中７０質量％以上である、口腔内崩壊錠。
（Ａ）Ｌ−カルボシステイン又はその塩、
（Ｂ）２質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤、
（Ｃ１）導水性崩壊剤
（Ｃ２）膨潤性崩壊剤
〔３〕前記水溶性結合剤（Ｂ）が、２質量％水溶液の２５℃における粘度が５ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤である、〔１〕または〔２〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔４〕前記水溶性結合剤（Ｂ）が、２質量％水溶液の２５℃における粘度が３ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤である、〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔５〕前記水溶性結合剤（Ｂ）が、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースである、〔４〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔６〕前記崩壊剤（Ｃ）として、カルメロース、トウモロコシデンプン及び結晶セルロースからなる群より選ばれる１又は２以上の導水性崩壊剤（Ｃ１）、並びに、膨潤性崩壊剤（Ｃ２）を含有する、〔１〕乃至〔５〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔７〕前記崩壊剤（Ｃ）として、カルメロース、トウモロコシデンプン及び結晶セルロースからなる群より選ばれる１又は２以上の導水性崩壊剤（Ｃ１）、並びに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｃ２）を含有する、〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔８〕さらに滑沢剤を含有している〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔９〕滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである〔８〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔１０〕前記Ｌ−カルボシステインの５０％粒子径が２０〜６０μｍである、〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１１〕（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ２）を含有する造粒物を打錠して得られる口腔内崩壊錠であり、前記造粒物の内又は外にさらに（Ｃ１）を含有しており、（Ａ）の含有量が錠剤中７０量％以上である、口腔内崩壊錠。
（Ａ）Ｌ−カルボシステイン又はその塩、
（Ｂ）２質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤、
（Ｃ１）導水性崩壊剤、
（Ｃ２）膨潤性崩壊剤

Ｌ−カルボシステイン又はその塩と、低粘度の水溶性結合剤及び崩壊剤を含有することにより、硬度が高く、崩壊時間が短く、Ｌ−カルボシステイン又はその塩の含有量が錠剤中７０質量％以上と非常に小型化された口腔内崩壊錠を得ることに成功した。

実施例１〜４及び比較例１で得られた錠剤の、絶対硬度と口腔内崩壊時間の関係を表した図である。 実施例２〜３及び比較例２〜３で得られた錠剤の、絶対硬度と口腔内崩壊時間の関係を表した図である。 実施例５〜８で得られた錠剤の、絶対硬度と口腔内崩壊時間の関係を表した図である。

剤形を小型化する点から、Ｌ−カルボシステイン又はその塩の好ましい含有量は、錠剤中７０質量％以上である。さらに好ましくは、錠剤中７５質量％以上９５質量％以下、より好ましくは、８０質量％以上９０質量％以下である。
使用するＬ−カルボシステインの塩としては、例えばカルボシステインリジンが挙げられる。

Ｌ−カルボシステインの粒子径は、特に限定されるものではないが、より高い成形性が得られる粒子径は５０％粒子径が１０〜１３０μｍである。さらに好ましくは１５〜９０μｍ、特に好ましくは２０〜６０μｍが挙げられる。５０％粒子径が１５〜９０μｍさらには、２０〜６０μｍのＬ−カルボシステインを使用することで、成形性が上がり、打錠の際に高い打圧をかけても打錠障害が起きにくくなる。これにより、硬度の高い錠剤が得られる。なお、Ｌ−カルボシステインの５０％粒子径は、レーザー回折法により測定される。

本明細書において「５０％粒子径」とは、１つの粉体の集団を仮定し、その粒度分布をレーザー回折法により求め、その粉体の集団の全体積を１００％として累積カーブを求めたとき、その累積カーブが５０％となる点の粒子径を意味する。

本件明細書において、水溶性結合剤とは水に可溶な高分子である。例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、が挙げられる。本件発明では、水溶性結合剤のうち、２質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤を使用する。これにより、口腔内崩壊時間の短縮された口腔内崩壊錠が得られる。

２質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤として、ポリビニルピロリドンＫ９０（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン９０Ｆ）、ポリビニルピロリドンＫ２５（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン２５）、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン３０）、ポリビニルピロリドンＫ１７（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１７ＰＦ）、ポリビニルピロリドンＫ１２（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１２ＰＦ）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社の商品名、ＨＰＣ−ＳＬ又はＨＰＣ−ＳＳＬ）、ポリビニルアルコール（ＫＵＲＡＲＡＹ社の商品名、クラレポバール ＰＶＡ−２０３、ＰＶＡ−２０５、ＰＶＡ−１０５、ＰＶＡ−２１０、ＰＶＡ−２１７又はＰＶＡ−１１７）、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（ＢＡＳＦ社の商品名、コリコートＩＲ）などが挙げられる。

水溶性結合剤として、好ましくは、２質量％水溶液の２５℃における粘度が５ｍＰａ・ｓ以下であるものが挙げられる。２質量％水溶液の２５℃における粘度が５ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤として、ポリビニルピロリドンＫ９０（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン９０Ｆ）、ポリビニルピロリドンＫ２５（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン２５）、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン３０）、ポリビニルピロリドンＫ１７（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１７ＰＦ）、ポリビニルピロリドンＫ１２（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１２ＰＦ）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社の商品名、ＨＰＣ−ＳＬ又はＨＰＣ−ＳＳＬ）、又はポリビニルアルコール（ＫＵＲＡＲＡＹ社の商品名、クラレポバール ＰＶＡ−２０３、ＰＶＡ−２０５、ＰＶＡ−１０５）などが挙げられる。

水溶性結合剤として、より好ましくは、２質量％水溶液の２５℃における粘度が３ｍＰａ・ｓ以下であるものが挙げられる。２質量％水溶液の２５℃における粘度が３ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤として、ポリビニルピロリドンＫ２５（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン２５）、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン３０）、ポリビニルピロリドンＫ１７（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１７ＰＦ）、ポリビニルピロリドンＫ１２（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１２ＰＦ）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社の商品名、ＨＰＣ−ＳＳＬ）、又はポリビニルアルコール（ＫＵＲＡＲＡＹ社の商品名、クラレポバール ＰＶＡ−２０３、ＰＶＡ−２０５、ＰＶＡ−１０５）などが挙げられる。

水溶性結合剤の含有量は、錠剤中０．５質量％以上１０質量％以下であることが好ましい。さらに好ましくは、１．０質量％以上５．０質量％以下、より好ましくは１．５質量％以上３．０質量％以下である。
水溶性結合剤の含有量は、Ｌ−カルボシステイン１重量部に対し、好ましくは０．００１重量部以上０．２重量部以下であることが好ましい。さらに好ましくは、０．００５重量部以上０．１重量部以下、より好ましくは０．０１重量部以上０．０５重量部以下である。

本件明細書において、水溶性結合剤の水溶液粘度は日本薬局方収載の粘度測定法により測定できる。

水溶性結合剤は、水等の分散液に溶解して用いてもよいし、懸濁して用いてもよいが、均一に水溶性結合剤を分散させるという点で、溶解して用いることが好ましい。
Ｌ−カルボシステインは、水溶性結合剤の水溶液を用いて造粒してもよい。造粒方法として、乾式造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法、流動層造粒法、又は転動流動層造粒法が挙げられるが、好ましくは転動流動層造粒法が挙げられる。造粒過程において粗大粒子発生抑制の点から、Ｌ−カルボシステインを造粒する際には、水分を保持しやすい添加剤、例えば崩壊剤を添加することが好ましい。この結果、Ｌ−カルボシステイン、水溶性結合剤及び崩壊剤を含有する造粒物が得られる。造粒の際に添加する崩壊剤は、膨潤性崩壊剤が好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、より好ましい。得られた造粒物は、圧縮成形され、口腔内崩壊錠が得られる。この時、得られた造粒物に、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を加えた混合物の状態にした後に、圧縮成形することが好ましい。
本件明細書において使用される「崩壊剤」は、膨潤性崩壊剤と導水性崩壊剤を包括した意味で用いている。硬度が高く、かつ、速やかに崩壊する錠剤が得られるという点で、崩壊剤の含有量は、錠剤中５質量％以上３０質量％以下であることが好ましい。さらに好ましくは、５質量％以上２５質量％以下、より好ましくは５質量％以上２０質量％以下である。

本件明細書において、膨潤性崩壊剤とは、水を吸収し膨潤することにより、経口固形製剤を崩壊に導く崩壊剤である。例えば、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられ、より好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
本件明細書において、導水性崩壊剤とは、毛管現象により経口固形製剤を崩壊に導く崩壊剤である。導水性崩壊剤が空隙を介して吸水することで、経口固形製剤内の粒子間結合力を低下させることで、経口固形製剤を崩壊させる崩壊剤である。例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロースが挙げられる。より好ましくは、カルメロース、トウモロコシデンプン又は結晶セルロースが挙げられ、更に好ましくはカルメロース又はトウモロコシデンプンが挙げられる。硬度上昇に伴う口腔内崩壊時間の増大が起きにくい製剤が得られるという点で、最も好ましくはトウモロコシデンプンが挙げられる。

導水性崩壊剤としてトウモロコシデンプンを使用する場合、キャッピング等の打錠障害が抑えられるという点で、水分を含有することが好ましい。好ましくは、乾燥減量が３％以上、より好ましくは５％以上、さらに好ましくは７％以上、特に好ましくは１０％以上、最も好ましくは１０％以上１５％以下であるトウモロコシデンプンが挙げられる。

導水性崩壊剤は、膨潤性崩壊剤１重量部に対し、０．５重量部以上５．０重量部以下であることが好ましい。さらに好ましくは、０．７５重量部以上４．０重量部以下、より好ましくは１．０重量部以上３．０重量部以下である。尚、一般的に崩壊剤として配合される添加剤は水分を保持しやすいため、造粒物処方に配合すると、造粒の際の過造粒が抑制でき、好ましい。

本件明細書において、乾燥減量とは、第十六改正日本薬局方の一般試験法「乾燥減量試験法」に記載される試験方法にて測定した値である。

本件明細書において、錠剤の硬度とは錠剤硬度計（岡田精工製）を用いて測定され、また絶対硬度とは測定された硬度を錠剤の破断面積で除した値である。絶対硬度として好ましくは０．０４ｋｇｆ／ｍｍ^２以上、さらに好ましくは０．０５ｋｇｆ／ｍｍ^２以上、より好ましくは０．０６ｋｇｆ／ｍｍ^２以上が挙げられる。

本件明細書において、口腔内崩壊時間とは、ヒトによる口腔内における崩壊時間であり、錠剤を口に含み、分泌される唾液とともに錠剤を舌と上顎で舐めこし、完全に崩壊した時点の崩壊時間として測定した値である。口腔内崩壊時間として好ましくは１分以内、さらに好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内が挙げられる。
本件明細書において、口腔内崩壊錠とは、口腔内において唾液等の水分により速やかに崩壊する錠剤であり、チュアブル錠も含まれる。

本件発明においては、更に滑沢剤を用いてもよい。滑沢剤として、疎水性滑沢剤又は親水性滑沢剤のどちらを使用してもよい。滑沢剤の使用量を増量しても錠剤の崩壊時間が遅延しないという点において、親水性滑沢剤が好ましい。
疎水性滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。親水性滑沢剤の例としては、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
親水性滑沢剤のうち、フマル酸ステアリルナトリウムが特に好ましい。フマル酸ステアリルナトリウムを使用すると、より高い打圧で打錠して硬度を増加させても、崩壊時間の遅延を起こしにくい。そのため、硬度と口腔内崩壊時間をより優れたバランスで両立した錠剤を作ることが出来る。

Ｌ−カルボシステインのような水に溶けにくい薬物を高濃度に配合した口腔内崩壊錠にショ糖脂肪酸エステルのような融点の低い滑沢剤を配合した場合は、高温の苛酷条件下保存すると、崩壊遅延が生じるという課題が生じる。滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを使用した場合は、そのような崩壊遅延が生じず、安定な製剤が得られる。
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって本発明の範囲を限定するものではない。

なお、以下の実施例及び比較例に用いた商品名で示される化合物は、下記の通りである（例えば、医薬品添加物辞典２００７（薬事日報社発行）などを参照）。
１．商品名 Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５（ＢＡＳＦ）：ポリビニルピロリドンＫ２５
２．商品名 メトローズＳＭ−１５（信越化学工業）：ヒプロメロース
３．商品名 Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
４．商品名 ＮＳ−３００（五徳薬品）：カルメロース
５．商品名 セオラスＫＧ−１０００（旭化成ケミカルズ）：結晶セルロース
６．商品名 局方松谷コーンスターチ（松谷化学工業）：トウモロコシデンプン
７．商品名 フローライトＲ（富田製薬）：ケイ酸カルシウム
８．商品名 アスパルテーム（味の素）：アスパルテーム
９．商品名 リョートーシュガーエステルＢ−３７０Ｆ（三菱化学フーズ）：ショ糖脂肪酸エステル
１０．商品名 サーフホープＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ-２２０３Ｆ（三菱化学フーズ）：ショ糖脂肪酸エステル
１１．商品名 ＬｕｂｒｉＳａｎａｑ（ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳ ＳＡＮＡＱ ＡＧ）：フマル酸ステアリルナトリウム
１２．商品名 ヨーグルトパウダーフレーバー（小林香料）：香料
１３．商品名 ピーチパウダーフレーバー（小林香料）：香料
１４．商品名 Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ ＩＩ（ＢＡＳＦジャパン）：ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー/色素プレミックス製剤

（崩壊剤の使用量と種類について）
（実施例１）
Ｌ−カルボシステイン（５０％粒子径８１μｍ）８００ｇを転動流動層造粒機（ダルトン、ＮＱ−１６０）に仕込み、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５（ＢＡＳＦジャパン）２４ｇを水２７６ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物１５．４５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）０．６ｇ、ＮＳ−３００（五徳薬品）０．７５ｇ、アスパルテーム（味の素）０．３ｇ、及びヨーグルトパウダーフレーバー（小林香料）０．０１５ｇを混合後、さらにリョートーシュガーエステルＢ−３７０Ｆ（三菱化学フーズ）０．３６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５８２ｍｇの錠剤を錠厚６．０ｍｍ、５．９ｍｍ、及び５．７ｍｍとなるように製した。
（実施例２）
実施例１で得られた造粒物１５．４５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）０．６ｇ、ＮＳ−３００（五徳薬品）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素）０．３ｇ、及びヨーグルトパウダーフレーバー（小林香料）０．０１５ｇを混合後、さらにリョートーシュガーエステルＢ−３７０Ｆ（三菱化学フーズ）０．３６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量６０７ｍｇの錠剤を錠厚６．２ｍｍ、６．０ｍｍ、及び５．８ｍｍとなるように製した。
（実施例３）
実施例１で得られた造粒物１５．４５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素）０．３ｇ、及びヨーグルトパウダーフレーバー（小林香料）０．０１５ｇを混合後、さらにリョートーシュガーエステルＢ−３７０Ｆ（三菱化学フーズ）０．３６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５８７ｍｇの錠剤を錠厚６．１ｍｍ、５．９ｍｍ、及び５．７ｍｍとなるように製した。
（実施例４）
実施例１で得られた造粒物１５．４５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）０．６ｇ、セオラスＫＧ−１０００（旭化成ケミカルズ）１．２９ｇ、アスパルテーム（味の素）０．３ｇ、及びヨーグルトパウダーフレーバー（小林香料）０．０１５ｇを混合後、さらにリョートーシュガーエステルＢ−３７０Ｆ（三菱化学フーズ）０．３６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量６００ｍｇの錠剤を錠厚６．２ｍｍ、６．０ｍｍ、及び５．８ｍｍとなるように製した。
（比較例１）
実施例１で得られた造粒物１５．４５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）０．６ｇ、アスパルテーム（味の素）０．３ｇ、及びヨーグルトパウダーフレーバー（小林香料）０．０１５ｇを混合後、さらにリョートーシュガーエステルＢ−３７０Ｆ（三菱化学フーズ）０．３６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鉄工）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５５７ｍｇの錠剤を錠厚５．９ｍｍ、５．８ｍｍ、及び５．６ｍｍとなるように製した。

比較例１及び実施例１〜４の処方を表１に纏めた。得られた錠剤の硬度、絶対硬度、口腔内崩壊時間を測定し、表２に示した。また、横軸に絶対硬度（ｋｇｆ／ｍｍ^２）を、縦軸に口腔内崩壊時間（秒）をプロットし直線回帰式を求めた。回帰直線を図１に示した。回帰直線の傾きを表２下欄に記載した。本願明細書における「傾き」とは、絶対硬度上昇に伴う口腔内崩壊時間の増大割合を示す。傾きの値が小さい程、硬度増加に伴う口腔内崩壊時間の増加が小さく、好ましい。傾きの値は小さければ小さいほどよく、好ましくは４００以下、さらに好ましくは３００以下、より好ましくは２００以下、特に好ましくは１００以下が挙げられる。

輸送時に割れ、欠けを起こすことのない十分な硬度を持ち、口腔内で速やかに崩壊する錠剤として、絶対硬度０．０６ｋｇｆ／ｍｍ^２以上でかつ口腔内崩壊時間が３０秒以下の錠剤が望ましい。
比較例１は、崩壊剤を錠剤中３．６質量％しか用いていないが、硬度を上げると口腔内崩壊時間が著しく増大し、硬度と崩壊性を兼ね備えた錠剤は得られなかった（絶対硬度０．０６ｋｇｆ／ｍｍ^２以上でかつ口腔内崩壊時間が３０秒以下の錠剤を得ることができなかった）。一方、実施例１〜４のように、崩壊剤を５質量％以上用いることにより、絶対硬度０．０６ｋｇｆ／ｍｍ^２以上で、かつ、口腔内崩壊時間が３０秒以下の錠剤が得られた。

さらに、実施例１〜２及び実施例４では、Ｌ−ＨＰＣという膨潤性崩壊剤の他に、カルメロース（実施例１〜２）または結晶セルロース（実施例４）という導水性崩壊剤を用いている。表２に記載の傾きから分かる通り、膨潤性崩壊剤の他に導水性崩壊剤を用いることにより、絶対硬度の増加に伴う口腔内崩壊時間の増加が抑制できる。このような製剤は、製造工程過程中に打圧変動で硬度が上がったとしても、口腔内崩壊時間に影響が出にくいという点で優れた製剤である。
（結合剤の粘度について）
（比較例２）
Ｌ−カルボシステイン（５０％粒子径８１μｍ）８００ｇを転動流動層造粒機（ダルトン、ＮＱ−１６０）に仕込み、メトローズＳＭ−１５（信越化学工業）２４ｇを水２７６ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物１５．４５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）０．６ｇ、ＮＳ−３００（五徳薬品）０．７５ｇ、アスパルテーム（味の素）０．３ｇ、及びヨーグルトパウダーフレーバー（小林香料）０．０１５ｇを混合後、さらにリョートーシュガーエステルＢ−３７０Ｆ（三菱化学フーズ）０．３６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５８２ｍｇの錠剤を錠厚６．２ｍｍ、６．０ｍｍ、及び５．９ｍｍとなるように製した。
（比較例３）
比較例２で得られた造粒物１５．４５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素）０．３ｇ、及びヨーグルトパウダーフレーバー（小林香料）０．０１５ｇを混合後、さらにリョートーシュガーエステルＢ−３７０Ｆ（三菱化学フーズ）０．３６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．５ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５８７ｍｇの錠剤を錠厚６．２ｍｍ、６．０ｍｍ、及び５．９ｍｍとなるように製した。
比較例２〜３及び実施例２〜３の処方を表３に纏めた。比較例２〜３で得られた錠剤の硬度、絶対硬度、口腔内崩壊時間を測定し、表４に示した。また、縦軸に口腔内崩壊時間（秒）を、横軸に絶対硬度（ｋｇｆ／ｍｍ^２）をプロットし、回帰直線を図２に示した。回帰直線の傾きを表４下欄に記載した。

比較例２及び３は、結合剤として、粘度の高いメトローズＳＭ−１５を用いている（２質量％水溶液の２５℃における粘度が約１４ｍＰａ・ｓ）。一方で実施例２及び３は、粘度の低いＫｏｌｌｉｄｏｎ２５を用いている（２質量％水溶液の２５℃における粘度が約１．３ｍＰａ・ｓ）。表４及び図２から分かる通り、粘度の高い結合剤を用いると、口腔内崩壊時間が３０秒以内の錠剤を得ることができない。口腔内崩壊時間３０秒以内を達成するためには、２質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である、粘度の低い結合剤を用いる必要がある。
（トウモロコシデンプン及び滑沢剤について）
（実施例５）
Ｌ−カルボシステイン（５０％粒子径４０μｍ）１２５００ｇ及びＬ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）５５０ｇを転動流動層造粒機（フロイント産業、ＳＦＣ−１５）に仕込み、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５（ＢＡＳＦジャパン）３７５ｇを水４３１２．５ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物２１４８ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）３２ｇ、局方松谷コーンスターチ（松谷化学工業）１４８ｇ、アスパルテーム（味の素）４０ｇ、フローライトＲ（富田製薬）１４ｇ、及びピーチパウダーフレーバー（小林香料）２ｇを混合後、さらにＬｕｂｒｉＳａｎａｑ（ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳ ＳＡＮＡＱ ＡＧ）５０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．８ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量６０８ｍｇの錠剤を錠厚５．６ｍｍ、５．５ｍｍ、及び５．４ｍｍとなるように製した。
（実施例６）
実施例５で得られた造粒物２１４８ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）３２ｇ、局方松谷コーンスターチ（松谷化学工業）１４８ｇ、アスパルテーム（味の素）４０ｇ、フローライトＲ（富田製薬）１４ｇ、及びピーチパウダーフレーバー（小林香料）２ｇを混合後、さらにサーフホープＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ-２２０３Ｆ（三菱化学フーズ）７４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．８ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量６１４ｍｇの錠剤を錠厚５．６ｍｍ、５．５ｍｍ、及び５．４ｍｍとなるように製した。
（実施例７）
実施例５で得られた造粒物２１４８ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）３２ｇ、局方松谷コーンスターチ（松谷化学工業）１４８ｇ、アスパルテーム（味の素）４０ｇ、フローライトＲ（富田製薬）１４ｇ、及びピーチパウダーフレーバー（小林香料）２ｇを混合後、さらにＬｕｂｒｉＳａｎａｑ（ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳ ＳＡＮＡＱ ＡＧ）５０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて錠径８．５ｍｍのＬ−カルボシステイン２５０ｍｇを含む質量３０４ｍｇの錠剤を錠厚４．７ｍｍ、４．６ｍｍ、及び４．５ｍｍとなるように製した。
（実施例８）
実施例５で得られた造粒物２１４８ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）３２ｇ、局方松谷コーンスターチ（松谷化学工業）１４８ｇ、アスパルテーム（味の素）４０ｇ、フローライトＲ（富田製薬）１４ｇ、及びピーチパウダーフレーバー（小林香料）２ｇを混合後、さらにサーフホープＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ-２２０３Ｆ（三菱化学フーズ）７４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて錠径８．５ｍｍのＬ−カルボシステイン２５０ｍｇを含む質量３０７ｍｇの錠剤を錠厚４．７ｍｍ、４．６ｍｍ、及び４．５ｍｍとなるように製した。
実施例５〜８の処方を表５に纏めた。錠剤の硬度、絶対硬度、口腔内崩壊時間を測定し、表６に示した。また、縦軸に口腔内崩壊時間（秒）を、横軸に絶対硬度（ｋｇｆ／ｍｍ^２）をプロットし、回帰直線を図３に示した。回帰直線の傾きを表６下欄に記載した。

実施例５〜８は、導水性崩壊剤としてトウモロコシデンプン（商品名 局方松谷コーンスターチ）を使用しているが、実施例１〜２（導水性崩壊剤：カルメロース）や実施例４（導水性崩壊剤：結晶セルロース）と比較しても、傾きが小さく、硬度増加に伴う口腔内崩壊時間の増加が起きにくい処方であることが分かる。さらに、実施例５及び７は滑沢剤として、フマル酸ステアリルナトリウム（ＬｕｂｒｉＳａｎａｑ）を使用している。実施例５及び７は、滑沢剤としてショ糖脂肪酸エステルを使用した実施例６及び８に比べ、崩壊時間が短く、傾きの小さな錠剤が得られることが分かる。この点で、滑沢剤は、ショ糖脂肪酸エステルよりもフマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。特に実施例７は、絶対硬度が上がっても、口腔内崩壊時間がほぼ一定であり、非常に優れた製剤である。

（苛酷試験後の安定性について）
（実施例９）
Ｌ−カルボシステイン（５０％粒子径４０μｍ）１２５００ｇ及びＬ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）５５０ｇを転動流動層造粒機（フロイント産業、ＳＦＣ−１５）に仕込み、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５（ＢＡＳＦジャパン）３７５ｇを水４３１２．５ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物２１４８ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）３２ｇ、局方松谷コーンスターチ（松谷化学工業）１４８ｇ、アスパルテーム（味の素）４０ｇ、フローライトＲ（富田製薬）１４ｇ、及びピーチパウダーフレーバー（小林香料）２ｇを混合後、さらにＬｕｂｒｉＳａｎａｑ（ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳ ＳＡＮＡＱ ＡＧ）５０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．８ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量６０８ｍｇの錠剤を錠厚５．４ｍｍとなるように製した。得られた素錠３９５．２ｇ（６５０錠）をコーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）に仕込み、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ ＩＩ（ＢＡＳＦジャパン）３．２５ｇを水２９．２５ｇに溶解した液でコーティングした。
（実施例１０）
実施例９で得られた造粒物２１４８ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）３２ｇ、局方松谷コーンスターチ（松谷化学工業）１４８ｇ、アスパルテーム（味の素）４０ｇ、フローライトＲ（富田製薬）１４ｇ、及びピーチパウダーフレーバー（小林香料）２ｇを混合後、さらにサーフホープＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ-２２０３Ｆ（三菱化学フーズ）７４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて長径１５．５ｍｍ及び短径７．８ｍｍのＬ−カルボシステイン５００ｍｇを含む質量６１４ｍｇの錠剤を錠厚５．５ｍｍとなるように製した。得られた素錠３９９．１ｇ（６５０錠）をコーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）に仕込み、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ ＩＩ（ＢＡＳＦジャパン）３．２５ｇを水２９．２５ｇに溶解した液でコーティングした。
（実施例１１）
実施例９で得られた造粒物２１４８ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）３２ｇ、局方松谷コーンスターチ（松谷化学工業）１４８ｇ、アスパルテーム（味の素）４０ｇ、フローライトＲ（富田製薬）１４ｇ、及びピーチパウダーフレーバー（小林香料）２ｇを混合後、さらにＬｕｂｒｉＳａｎａｑ（ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳ ＳＡＮＡＱ ＡＧ）５０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて錠径８．５ｍｍのＬ−カルボシステイン２５０ｍｇを含む質量３０４ｍｇの錠剤を錠厚４．６ｍｍとなるように製した。得られた素錠３９５．２ｇ（１３００錠）をコーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）に仕込み、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ ＩＩ（ＢＡＳＦジャパン）３．９ｇを水３５．１ｇに溶解した液でコーティングした。
（実施例１２）
実施例９で得られた造粒物２１４８ｇ、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）３２ｇ、局方松谷コーンスターチ（松谷化学工業）１４８ｇ、アスパルテーム（味の素）４０ｇ、フローライトＲ（富田製薬）１４ｇ、及びピーチパウダーフレーバー（小林香料）２ｇを混合後、さらにサーフホープＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ-２２０３Ｆ（三菱化学フーズ）７４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機（畑鐵工所）を用いて錠径８．５ｍｍのＬ−カルボシステイン２５０ｍｇを含む質量３０７ｍｇの錠剤を錠厚４．６ｍｍとなるように製した。得られた素錠３９９．１ｇ（１３００錠）をコーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）に仕込み、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ ＩＩ（ＢＡＳＦジャパン）３．９ｇを水３５．１ｇに溶解した液でコーティングした。
実施例９〜１２の処方を表７に纏めた。

（試験例）
実施例９〜１２のコーティング錠を６０℃（ガラス瓶、密栓）の環境下で７日間保存し、口腔内崩壊時間を調べた。開始時（保存前）の口腔内崩壊時間と、保存後の口腔内崩壊時間及び、保存前後の口腔内崩壊時間の差を、表８に示した。

滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウム（ＬｕｂｒｉＳａｎａｑ）を用いた実施例９及び１１は、ショ糖脂肪酸エステルを使用した実施例１０及び１２に比べて口腔内崩壊時間に変化が小さくより安定であった。尚、硬度に関しては保存前後で大きな変化はなかった。

本発明により、小型化されたＬ−カルボシステイン含有口腔内崩壊錠が、一般的な生産設備にて生産性良く製造でき産業上有用である。さらに、得られたＬ−カルボシステイン含有口腔内崩壊錠は、輸送の際に割れや欠けが生じない程に高い硬度を有し、また、口腔中で速やかに崩壊するため、産業上有用である。

Claims (11)

1. （Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含有し、（Ａ）の含有量が錠剤中７０質量％以上であり、（Ｃ）の含有量が錠剤中５質量％以上３０質量％以下である、口腔内崩壊錠。
   （Ａ）Ｌ−カルボシステイン又はその塩、
   （Ｂ）２質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤、
   （Ｃ）崩壊剤
2. （Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ１）及び（Ｃ２）を含有し、（Ａ）の含有量が錠剤中７０質量％以上である、口腔内崩壊錠。
   （Ａ）Ｌ−カルボシステイン又はその塩、
   （Ｂ）２質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤、
   （Ｃ１）導水性崩壊剤
   （Ｃ２）膨潤性崩壊剤
3. 前記水溶性結合剤（Ｂ）が、２質量％水溶液の２５℃における粘度が５ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤である、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
4. 前記水溶性結合剤（Ｂ）が、２質量％水溶液の２５℃における粘度が３ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
5. 前記水溶性結合剤（Ｂ）が、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースである、請求項４に記載の口腔内崩壊錠。
6. 前記崩壊剤（Ｃ）として、カルメロース、トウモロコシデンプン及び結晶セルロースからなる群より選ばれる１又は２以上の導水性崩壊剤（Ｃ１）、並びに、膨潤性崩壊剤（Ｃ２）を含有する、請求項１乃５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
7. 前記崩壊剤（Ｃ）として、カルメロース、トウモロコシデンプン及び結晶セルロースからなる群より選ばれる１又は２以上の導水性崩壊剤（Ｃ１）、並びに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｃ２）を含有する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
8. さらに滑沢剤を含有している請求項１乃至７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
9. 滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである請求項８に記載の口腔内崩壊錠。
10. 前記Ｌ−カルボシステインの５０％粒子径が２０〜６０μｍである、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
11. （Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ２）を含有する造粒物を打錠して得られる口腔内崩壊錠であり、前記造粒物の内又は外にさらに（Ｃ１）を含有しており、（Ａ）の含有量が錠剤中７０量％以上である、口腔内崩壊錠。
    （Ａ）Ｌ−カルボシステイン又はその塩、
    （Ｂ）２質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性結合剤、
    （Ｃ１）導水性崩壊剤、
    （Ｃ２）膨潤性崩壊剤

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