JP2015178462A - Oral rinsing agent of ibuprofen - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イブプロフェンまたはその薬学的に許容される塩を含有する口腔内疾患に基因する疼痛および／または炎症を軽減する局所口腔用組成物に関する。また、その組成物の製造方法、およびその組成物を用いた治療方法、および又は予防法にも関する。 The present invention relates to a topical oral composition for reducing pain and / or inflammation caused by an oral disease containing ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also relates to a method for producing the composition, and a method for treating and / or preventing the composition using the composition.
イブプロフェンは、1960年代に英Boot社（現Abbott Laboratories）の研究グループによって見出されたプロピオン酸系の化合物であり、非ステロイド系消炎鎮痛剤(以下、NSAIDsと記載することがある)に分類される。プロスタグランジン生合成阻害作用により、抗炎症・鎮痛・解熱作用を発揮し、医療用およびOTC医薬品として広く使用されている。 Ibuprofen is a propionic acid compound discovered by the research group of the British company Booth (now Abbott Laboratories) in the 1960s and classified as a non-steroidal anti-inflammatory analgesic (hereinafter sometimes referred to as NSAIDs). The Prostaglandin biosynthesis inhibitory action exerts anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and is widely used as a medical and OTC drug.
通常イブプロフェン原薬を口に含むと強い刺激性の苦味がある。その刺激性の苦味をマスクするため種々の工夫がなされている。たとえば、イブプロフェンを液中に溶解・懸濁させている市販のソフトカプセルは、カプセルに包み込むことによって、服用する際に口中で内容液が漏れないように工夫されている。また、イブプロフェンを含有する糖衣錠は錠剤の表面を糖でコーティングすることにより苦味を軽減している。いずれも有効成分であるイブプロフェン溶液や原薬自身に苦味除去の処理が施されているわけではない。したがって、ソフトカプセルを切断してカプセルから取り出し、口中に含む実験を行うと、刺激性の刺すような痛みと苦味が感じられる。また、糖衣錠も口中で噛み砕くと、喉が咳き込み口中がピリピリする刺激が感じられる。 In general, when ibuprofen drug substance is included in the mouth, there is a strong irritation bitterness. Various devices have been made to mask the pungent bitterness. For example, a commercially available soft capsule in which ibuprofen is dissolved / suspended in a liquid is devised so that the content liquid does not leak in the mouth when it is taken. Moreover, the sugar-coated tablet containing ibuprofen reduces the bitter taste by coating the surface of a tablet with sugar. In either case, the ibuprofen solution, which is an active ingredient, and the drug substance itself are not processed to remove bitterness. Therefore, when the soft capsule is cut out and taken out from the capsule, and the experiment is performed in the mouth, irritation and stinging pain and bitterness are felt. In addition, when a sugar-coated tablet is bitten in the mouth, the throat coughs and the mouth feels tingling.
これらのイブプロフェンソフトカプセルや糖衣錠などの経口製剤に関する添付文書に記載される使用方法としては、経口投与、服用、および頓用などと記してあり、いずれも経口的に摂取することにより、有効成分であるイブプロフェンを吸収し体内に入れることを前提としている。従来技術においては、治療用量のイブフロフェンは、体内に摂取されると、期待される血中濃度に到達し、薬物動態的の挙動に従って、薬効を発揮することとなる。 The method of use described in the package inserts for oral preparations such as ibuprofen soft capsules and sugar-coated tablets is described as oral administration, administration, and use, all of which are active ingredients when taken orally It is assumed that ibuprofen is absorbed and put into the body. In the prior art, therapeutic doses of ibuflofen, when taken into the body, reach the expected blood concentration and exert drug efficacy according to pharmacokinetic behavior.
したがって、本発明が開示するような、口中に留めて、口の全体または一部に行き渡るような動作をしつつ暫くの時間経過後にそれを口中から吐き出す（本明細書では、「口濯ぎ」、または単に「濯ぐ」ということがある）という使用方法は、成分であるイブプロフェンを口腔に投与し体内に摂取することを前提としておらず、従来のイブプロフェン製剤としては想定していない方法である。 Therefore, as disclosed in the present invention, it keeps in the mouth and operates to spread over the whole or part of the mouth and exhales it from the mouth after a while (referred to herein as “mouth rinse” The method of use (sometimes simply referred to as “rinsing”) is a method that does not assume that the component ibuprofen is administered to the oral cavity and ingested into the body, and is not assumed as a conventional ibuprofen preparation.
非ステロイド系消炎鎮痛剤で口内炎および口腔内疾患への局所投与方法の先行技術としては、以下のものが挙げられる。 The following are mentioned as a prior art of the non-steroidal anti-inflammatory analgesic and the local administration method to stomatitis and an oral disease.
すなわち、インドメタシンスプレー(0.25%, 1.25%)における、難治性口内炎治療の例（非特許文献１）、およびがん治療誘発性の口腔粘膜炎治療（非特許文献２）の例；アイスボール（Ice ball）を用いた例（非特許文献９）；アズレン（Azulene）、ボルタレン含嗽水(0.05%)による口内炎の予防の例（非特許文献１）；ジクロフェナックの口腔洗浄において、口腔内手術後疼痛に消炎鎮痛効果があるとする例（非特許文献３）、イブプロフェンの錠剤との併用で口腔内手術後の疼痛緩和に効果があるとする例（非特許文献４）、および歯周病(Gingivitis)に消炎効果があるとする例（非特許文献５）；イブプロフェン口腔洗浄（ibuprofen D体:1.5%）においては、歯周病の治療効果に対してはプラセボとの有意差が認められなかったが、歯垢の生成・付着防止効果があるとする例（非特許文献６）;イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、アルミニウムMgSを用いた口腔洗浄において、プラセボとの比較で疼痛緩和に有意差が認められず、効果がないとした例（非特許文献７）；および、苦味のマスキングによる高用量イブプロフェントローチ剤に関する特許の例（特許文献１）がある。 That is, examples of intractable stomatitis treatment (Non-patent Document 1) and cancer treatment-induced oral mucositis treatment (Non-patent Document 2) in indomethacin spray (0.25%, 1.25%); ball) (Non-patent document 9); Azulene, an example of prevention of stomatitis with voltarene-containing water (0.05%) (Non-patent document 1); In oral cleaning of diclofenac, pain after oral surgery An example of anti-inflammatory analgesic effect (Non-patent Document 3), an example of effective combination with ibuprofen tablets for pain relief after oral surgery (Non-patent Document 4), and periodontal disease (Gingivitis) In non-patent document 5: ibuprofen oral cleansing (ibuprofen D body: 1.5%), there was no significant difference from placebo for the treatment of periodontal disease , Prevention of plaque formation and adhesion (Non-patent document 6): In oral cleaning using ibuprofen, diphenhydramine, and aluminum MgS, there is no significant difference in pain relief compared with placebo, and there is no effect (non-patent document) 7); and an example of a patent (Patent Document 1) relating to a high-dose ibuprofen lozenge by masking bitterness.
また、イブプロフェンと口内炎の関係については、イブプロフェンを経口投与された患者で副作用として口内炎を引き起こすことはよく知られた事実である（非特許文献８）。 Regarding the relationship between ibuprofen and stomatitis, it is a well-known fact that it causes stomatitis as a side effect in patients who have been orally administered ibuprofen (Non-patent Document 8).
上述の様に、インドメタシンやジクロフェナックナトリウム等のNSAIDsで口内炎および口腔内疾患への局所投与方法の先行情報はある。しかしながら、世界で最も汎用され安全性の高いとされるNSAIDsのイブプロフェンでの口腔内の局所投与による、口内炎、その他口腔内疾患、歯科疾患や、外傷、口腔外科手術後の疼痛緩和への適用で有効性を示す文献・特許情報は、見当たらない。このことは、イブプロフェンを経口投与された患者で副作用として口内炎を引き起こすという技術常識からすれば当然ともいえる。また、イブプロフェンは、インドメタシンやジクロフェナックよりも安全性が高い分効力が弱く、更に味が悪い事からも当然とも思われる。 As mentioned above, there is prior information on local administration methods for stomatitis and oral diseases with NSAIDs such as indomethacin and diclofenac sodium. However, NSAIDs, the most widely used and safest in the world, can be applied locally to the oral cavity with ibuprofen for oral stomatitis, other oral diseases, dental diseases, and pain relief after trauma and oral surgery. There is no literature or patent information that shows its effectiveness. This can be understood from the common technical knowledge that stomatitis is caused as a side effect in patients who have been orally administered ibuprofen. In addition, ibuprofen is naturally safer than indomethacin and diclofenac, and is less effective and more natural.
イブプロフェンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、口腔内疾患に基因する疼痛および／または炎症を軽減する局所口腔用組成物を開発することを課題とした。また、その組成物の製造方法、およびその組成物を用いた治療方法および又は予防方法を見出すことも課題とした。 It was an object of the present invention to develop a topical oral composition containing ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof for reducing pain and / or inflammation caused by oral diseases. Another object of the present invention is to find a method for producing the composition and a method for treating and / or preventing the composition using the composition.
研究の背景で述べたように、イブプロフェンの服用が口内炎を引き起こすという技術常識がある。しかし、その一方でイブプロフェンは、世界で最も汎用され安全性の高いとされるNSAIDsであることも事実である。そこで、本発明者らは、このイブプロフェンを口腔内疾患に基因する疼痛および／または炎症を軽減する手段として用いられないか、を課題として研究に着手し、鋭意検討を重ねた。その結果、イブプロフェンを用いた口腔内疾患に基因する疼痛および／または炎症を軽減する局所口腔用組成物を見出し、以下に記述する発明を完成した。 As mentioned in the background of the research, there is common technical knowledge that taking ibuprofen causes stomatitis. However, on the other hand, ibuprofen is also the fact that it is the world's most versatile and safe NSAIDs. Therefore, the present inventors have started research on whether or not this ibuprofen can be used as a means for reducing pain and / or inflammation caused by oral disease, and have conducted extensive studies. As a result, a topical oral composition using ibuprofen to reduce pain and / or inflammation caused by oral disease was found, and the invention described below was completed.
本発明者らは、その技術思想を本明細書で開示する。すなわち、本発明は、
［１］イブプロフェンまたはその薬学的に許容される塩と少なくとも１つの口腔に許容可能な担体を含有する、口腔内疾患に基因する疼痛および、または炎症を予防又は軽減する局所口腔用組成物；
［２］水溶液、懸濁液、半固形状（クリーム状、ゲル状、軟膏状）、スプレー状、溶解型固形状（錠剤状、顆粒状、散剤状、発泡状等）、またはパッチ状である、［１］に記載の組成物；
［３］イブプロフェンの薬学的に許容される塩がナトリウム塩またはカリウム塩またはマグネシウム塩である、［１］または［２］に記載の組成物；
［４］口腔内疾患が、口内外傷、口内炎、歯周病、歯痛、抜歯後の疼痛、または口腔外科手術後の疼痛である、［１］〜［３］のいずれかに記載の組成物；
［５］口腔内に投与される最終形態がイブプロフェン、pH調整剤、および水を含有することを特徴とする、刺激性または苦味が軽減された溶液または懸濁液であって、［１］〜［４］のいずれかに記載の組成物；
［６］口濯ぎ剤である［１］に記載の組成物。
［７］［１］〜［６］のいずれかに記載の組成物であって、イブプロフェンまたはその薬学的に許容される塩と少なくとも１つの口腔に許容可能な担体を混合することを特徴とする、当該組成物の調製方法；
［８］［１］〜［６］のいずれかに記載の組成物をヒトを含む動物に投与することを特徴とする、口腔内疾患の治療方法、および又は予防法；
［９］口濯ぎを行うことを特徴とする、［８］に記載の口腔内疾患の治療方法、および又は予防法；および
［１０］パッチ状の製剤を添付することを特徴とする、［８］に記載の口腔内疾患の治療方法、および又は予防法；
を開示するものである。
The inventors disclose the technical idea of the present specification. That is, the present invention
[1] A topical oral composition containing ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one oral acceptable carrier for preventing or reducing pain and / or inflammation caused by oral disease;
[2] Aqueous solution, suspension, semi-solid (cream, gel, ointment), spray, dissolving solid (tablet, granule, powder, foam, etc.) or patch [1] The composition according to [1];
[3] The composition according to [1] or [2], wherein the pharmaceutically acceptable salt of ibuprofen is a sodium salt, potassium salt or magnesium salt;
[4] The composition according to any one of [1] to [3], wherein the oral disease is oral trauma, stomatitis, periodontal disease, toothache, pain after extraction, or pain after oral surgery;
[5] A solution or suspension with reduced irritation or bitterness, characterized in that the final form to be administered into the oral cavity contains ibuprofen, a pH adjuster, and water, [4] The composition according to any one of the above;
[6] The composition according to [1], which is a mouth rinse.
[7] The composition according to any one of [1] to [6], wherein ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one orally acceptable carrier are mixed. A method for preparing the composition;
[8] A method for treating and / or preventing an oral disease, comprising administering the composition according to any one of [1] to [6] to an animal including a human;
[9] A method for treating and / or preventing an oral disease according to [8], wherein mouth rinse is performed; and [10] A patch-like preparation is attached, [8] ] The treatment method and / or prevention method of an oral cavity disease as described in any one of the above;
Is disclosed.
上記に示す本発明の技術思想は、イブプロフェンが口内炎を引き起こすという技術常識を考慮すれば、驚くべきことである。 The technical idea of the present invention described above is surprising considering the technical common knowledge that ibuprofen causes stomatitis.
本発明に用いられるイブプロフェンは、薬学的に許容されるような安全面で許容されるその塩、立体異性体、光学異性体およびそれらの異性体の混合物、溶媒和物、非結晶形、結晶多形、同位体標識化合物などを含むものである。 The ibuprofen used in the present invention is a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, optical isomer and a mixture of these isomers, solvate, amorphous form, Including forms, isotope-labeled compounds and the like.
イブプロフェンは、カルボキシル基を含み、対イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどから選ばれる無機塩からだけでなく、有機塩基との塩からも選ばれうる。これらの塩は、薬学的に安全面で許容されるべきである。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態の塩をその範囲内に包含するものである。 Ibuprofen contains a carboxyl group, and the counter ion can be selected not only from an inorganic salt selected from sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum, but also from a salt with an organic base. These salts should be pharmaceutically acceptable. The present invention includes within its scope all possible stoichiometric and non-stoichiometric forms of the salt.
本明細書で使用するとき、用語「口腔内疾患」は、口内外傷の他、歯周病、歯肉炎、歯周炎、歯周症、成人および若年性歯周炎、ならびに口内炎に代表される口腔内組織の他の炎症状態、虫歯、壊死性潰瘍性歯肉炎、これらの疾患に起因する口内の悪臭または口臭などの状態、ヘルペス性病変などの他の状態、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラントおよび歯石除去と歯根掻爬などの歯科処置後に発生し得る感染症を含む。また特に、歯槽感染症、歯の膿瘍（たとえば顎蜂巣炎；顎骨髄炎）、急性壊死性潰瘍性歯肉炎（すなわちワンサン感染症（Vincent's infection））、感染性口内炎（すなわち口内粘膜の急性炎症）、および水がん（すなわち壊疽性口内炎または口腔内壊疽性病変）も挙げられる。さらに口腔内の外傷、口腔外科手術後の疼痛および／または炎症も挙げられる。口腔および歯の感染症については、ファインゴールド（Finegold）、「ヒトの疾患における嫌気性細菌（Anaerobic Bacteria in Human Diseases）」（第４章、７８〜１０４頁、および第６章、１１５〜１５４頁、アカデミックプレス社（Academic Press，Inc．）、ニューヨーク、１９７７年）に、より詳細に開示されている。本発明の組成物および治療方法は、口内外傷、口内炎、歯周病、歯痛、抜歯後の疼痛、または口腔外科手術後の疼痛および／または炎症の治療および予防に特に有効である。また、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs：Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）の経口投与やプロピルアセチル尿素、無水カフェイン等のその他組成物、治療方法との併用も可能である。 As used herein, the term “oral disease” is typified by oral trauma, as well as periodontal disease, gingivitis, periodontitis, periodontitis, adult and juvenile periodontitis, and stomatitis. Other inflammatory conditions in the oral tissues, caries, necrotizing ulcerative gingivitis, conditions such as oral malodor or bad breath caused by these diseases, other conditions such as herpes lesions, as well as bone surgery, tooth extraction, teeth Includes infections that can occur after dental procedures such as periodontal curettage surgery, dental implants and tartar removal and root curettage. In particular, alveolar infections, dental abscesses (eg jaw cellulitis; jaw osteomyelitis), acute necrotizing ulcerative gingivitis (ie Vincent's infection), infectious stomatitis (ie acute inflammation of the oral mucosa) And water cancer (ie, gangrenous stomatitis or oral gangrene lesions). Also included are intraoral trauma, pain and / or inflammation after oral surgery. For oral and dental infections, see Finegold, “Anaerobic Bacteria in Human Diseases” (Chapter 4, pages 78-104, and Chapter 6, pages 115-154). Academic Press, Inc., New York, 1977). The compositions and treatment methods of the present invention are particularly effective in the treatment and prevention of oral trauma, stomatitis, periodontal disease, toothache, post-extraction pain, or pain and / or inflammation after oral surgery. In addition, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can be orally administered and used in combination with other compositions such as propylacetylurea and anhydrous caffeine, and treatment methods.
本明細書で使用するとき、「局所口腔用組成物」とは、通常の使用過程では、特定の治療薬について全身投与の目的で意図的に嚥下されるのではなく、むしろ、口腔の活性を目的として実質的に歯の表面および／または口腔組織と全てまたは一部接触させるのに十分な時間にわたり、口腔内に保持される製品を意味する。又は、本発明を口腔内濯ぎ剤、含嗽剤又は口腔等の局所に適用する液状製剤と称しても良い。 As used herein, a “topical oral composition” refers to the activity of the oral cavity, rather than intentionally swallowed for the purpose of systemic administration of a particular therapeutic agent, in the normal course of use. By product is meant a product that is retained in the oral cavity for a time sufficient to substantially contact all or part of the tooth surface and / or oral tissue. Alternatively, the present invention may be referred to as an oral rinse, a mouthwash, or a liquid preparation to be applied locally such as the oral cavity.
本発明の局所口腔用組成物は、所望の段階で吐出すことにより、濯ぐことが可能であれば、水溶液などの液体状、ジェル状、口内スプレー状、ムース状、フォーム状、ガム状、またはパッチ状などの様々な形態であってもよい。特に水溶液、ジェル状、またはパッチ状が好ましい。 If the topical oral composition of the present invention can be rinsed by being discharged at a desired stage, it may be a liquid such as an aqueous solution, a gel, a mouth spray, a mousse, a foam, a gum, Or various forms, such as a patch shape, may be sufficient. An aqueous solution, gel shape, or patch shape is particularly preferable.
局所口腔用組成物が、ジェル状である場合、組成物の望ましい稠度を達成するために、増粘剤などが使用できる。また、ジェル状態を保つために保湿剤が加えられるなど、当業者に周知の方法で調整することができる。このようなジェル状である局所口腔用組成物にあっては、他の形状の局所口腔用組成物と同様、所望の段階で吐出すことにより、濯ぐことが可能であり、本発明の使用態様に含まれる。 When the topical oral composition is in gel form, a thickener or the like can be used to achieve the desired consistency of the composition. Moreover, it can adjust by a method well-known to those skilled in the art, such as a moisturizing agent being added in order to maintain a gel state. Such a topical oral composition in the form of a gel can be rinsed by being discharged at a desired stage in the same manner as other forms of the topical oral composition. The use of the present invention Included in embodiments.
局所口腔用組成物が、パッチ状である場合、患部に添付して最終的に剥がすというタイプではなく、分子が水和するに連れて次第に浸食され、溶解する接着性口腔内パッチが好ましい。そのような口内パッチはイブプロフェンを保持して放出するための結合剤が加えられる。この目的の結合剤としては、ゼラチン、カラギーナン、キサンタンガム、コンニャクガム、ローカストビーンガム、グアーガム、寒天、アラビアガム、HPMC,HPC,CMC-Na等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、およびペクチン等が挙げられる。パッチ状の製剤には、テープ製剤、パッチ剤、パップ剤、接着トローチ剤、プラスター剤であっても、分子が水和するに連れて次第に浸食され、溶解する接着性を有するものであれば、本発明のパッチ状である局所口腔用組成物に含有される。このようなパッチ状である局所口腔用組成物にあっては、他の形状の局所口腔用組成物と同様、所望の段階で吐出すことにより、濯ぐことが可能であり、本発明の使用態様に含まれる。 When the topical oral composition is in the form of a patch, an adhesive oral patch that gradually erodes and dissolves as the molecule hydrates is preferable, rather than being attached to the affected area and finally peeled off. Such intraoral patches are added with a binder to hold and release ibuprofen. Examples of binders for this purpose include gelatin, carrageenan, xanthan gum, konjac gum, locust bean gum, guar gum, agar, gum arabic, cellulose derivatives such as HPMC, HPC, CMC-Na, polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, and pectin. Is mentioned. The patch-like preparation includes a tape preparation, a patch, a poultice, an adhesive troche, and a plaster, as long as it has adhesiveness that gradually erodes and dissolves as the molecule hydrates. It is contained in the composition for topical oral cavity which is the patch shape of this invention. Such a topical oral composition in the form of a patch can be rinsed by being discharged at a desired stage in the same manner as other types of topical oral compositions. Included in embodiments.
局所口腔用組成物が、口内スプレー状、ムース状、フォーム状、ガム状である場合も、当業者に周知の方法で調整することができる。そのような形状である局所口腔用組成物にあっては、所望の段階で吐出すことにより、濯ぐことが可能であり、本発明の使用態様に含まれる。 Even when the topical oral composition is in the form of a mouth spray, mousse, foam, or gum, it can be prepared by methods well known to those skilled in the art. The topical oral composition having such a shape can be rinsed by being discharged at a desired stage, and is included in the use mode of the present invention.
用語「口腔に許容可能な担体」とは、本明細書で使用するとき、本発明の組成物に使用するための安全で有効な物質を包含する。このような物質は口腔ケア組成物における従来の添加剤であり、それらとしては、水、ゲル化剤、pH調整剤、溶解剤、保湿剤、増粘剤、着香剤（香料）、甘味剤、矯味剤、着色剤、防腐剤、界面活性剤、および安定化剤が挙げられる。また、所望により、歯の健康等を目的として、フッ化物イオン源、抗結石剤または抗歯石剤、シリカなどの研磨剤、過酸化物源などの漂白剤、湿潤剤、二酸化チタンを添加しても良いが、これらに限定されるわけではない。特に、口腔に許容可能な担体の安全性には注意を払わなければならない。したがって、例えば塩化セチルピリジニウムは、副作用として、口や喉の刺激感、口の中のただれ、舌が黒くなる、舌炎、口内炎、歯肉出血など口腔疾患を悪化させる可能性のある症状が現れることがあり、必ずしもそのままでは口腔に許容可能な担体とは言えない。 The term “orally acceptable carrier” as used herein includes safe and effective substances for use in the compositions of the present invention. Such substances are conventional additives in oral care compositions, including water, gelling agents, pH adjusting agents, solubilizers, humectants, thickeners, flavoring agents (fragrances), sweeteners. , Flavoring agents, coloring agents, preservatives, surfactants, and stabilizers. In addition, if desired, for the purpose of dental health, a fluoride ion source, an anticalculus agent or an anticalculus agent, an abrasive such as silica, a bleaching agent such as a peroxide source, a wetting agent, titanium dioxide may be added. However, it is not limited to these. In particular, attention must be paid to the safety of the carrier that is acceptable to the oral cavity. Therefore, for example, cetylpyridinium chloride may cause symptoms that may worsen oral diseases, such as mouth and throat irritation, mouth sores, tongue blackening, glossitis, stomatitis, and gingival bleeding. As such, it is not necessarily a carrier acceptable for the oral cavity.
本発明の口腔用組成物の調製に用いる水として例えば精製水、注射用蒸留水等を基本とし、場合によれば水道水など飲用に適する水が挙げられ、好ましくは、イオン含量が少なく、有機不純物を含まないものであるべきである。本発明の口腔用組成物において、水の含有量は、目的とする口腔用組成物の形状にも依存するが、組成物の１重量％〜約９９重量％、好ましくは約３重量％〜約９７重量％を占めてもよい。水の量には、添加される水に加え、他の添加剤等の担体と共に導入される水が包含される。 The water used for the preparation of the oral composition of the present invention is based on, for example, purified water, distilled water for injection, etc., and in some cases, water suitable for drinking such as tap water is preferable. Should not contain impurities. In the oral composition of the present invention, the water content depends on the shape of the intended oral composition, but is 1% to about 99% by weight of the composition, preferably about 3% to about It may account for 97% by weight. The amount of water includes water introduced with a carrier such as other additives in addition to the added water.
ゲル剤に使用される基剤としては、ゲル化剤、低級アルコール類、多価アルコール類、硬化油、および精製水等が挙げられる。ゲル化剤としては、液体をゲル化して固化する化学物質であればよく、界面活性剤の高濃度のミセルや高分子の溶液である高分子ゲルが用いられる。
低級アルコール類としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびベンジルアルコール等が挙げられる。
多価アルコールとしては、グリセリン、エチレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、マクロゴール、およびポリプロピレングリコール等が挙げられる。
Examples of the base used in the gel include gelling agents, lower alcohols, polyhydric alcohols, hydrogenated oil, and purified water. The gelling agent may be a chemical substance that gels and solidifies a liquid, and a high-concentration micelle of a surfactant or a polymer gel that is a polymer solution is used.
Examples of lower alcohols include ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and benzyl alcohol.
Examples of the polyhydric alcohol include glycerin, ethylene glycol, butylene glycol, propylene glycol, macrogol, and polypropylene glycol.
ゲルを調製する際には、組成物の望ましい稠度を提供し、使用の際に望ましい活性剤放出特性を提供し、貯蔵安定性を提供し、組成物などの安定性を提供するために、いくつかの増粘剤を加えることが必要である。好ましい増粘剤は、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイト、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムのようなセルロースエーテルの水溶性塩である。カラヤゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、およびトラガカントゴムのような天然ゴムを使用することもできる。さらに質感を改善するために、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムまたは超微粒子状シリカを増粘剤の一部として使用することができる。
ゲル化剤の含有量は、消炎鎮痛外用剤の全量に対して合計０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜５重量％、特に０．２５〜３重量％であるのが好ましい。
When preparing gels, it may be necessary to provide a desired consistency of the composition, provide desirable active agent release characteristics in use, provide storage stability, provide stability of the composition, etc. It is necessary to add some thickener. Preferred thickeners are carboxyvinyl polymers, carrageenan, hydroxyethyl cellulose, laponite, and water soluble salts of cellulose ethers such as sodium carboxymethyl cellulose and sodium carboxymethyl hydroxyethyl cellulose. Natural rubbers such as Karaya gum, xanthan gum, gum arabic, and tragacanth can also be used. To further improve the texture, colloidal magnesium aluminum silicate or ultrafine silica can be used as part of the thickener.
The content of the gelling agent is preferably 0.01 to 5% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, particularly 0.25 to 3% by weight, based on the total amount of the anti-inflammatory analgesic external preparation.
pH調整剤としては、緩衝剤、アルカリ金属水酸化物などを用いてｐＨを所望の値に調整するための担体であればよい。本発明では、本発明の組成物をｐＨ約３．０〜ｐＨ約１０の範囲、より好ましくは、ｐＨ約５．０〜ｐＨ約８.５の範囲に調整するために用いることができる。好ましいpH調整剤および又は緩衝剤としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属酸化物、炭酸塩、セスキ炭酸塩、ホウ酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩、および有機酸、有機酸塩、有機塩基などが挙げられる。具体的なpH調整剤および又は緩衝剤には、リン酸一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム）、アルカリ金属重炭酸塩（炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム）、ピロリン酸塩、ホウ酸、クエン酸、およびクエン酸ナトリウム、リンゴ酸、酒石酸、酒石酸ナトリウム、乳酸、イミダゾール、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、及びリドカイン等が挙げられる。好ましくは、アルカリ金属水酸化物や、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム（以下、重曹と表記することもある）などのアルカリ金属重炭酸塩、リン酸塩、有機酸、有機酸塩、リドカイン等が挙げられる。 The pH adjuster may be a carrier for adjusting the pH to a desired value using a buffer, an alkali metal hydroxide, or the like. In the present invention, the composition of the present invention can be used to adjust the pH in the range of about 3.0 to about pH 10, more preferably in the range of about pH 5.0 to about pH 8.5. Preferred pH adjusters and / or buffers include alkali metal hydroxides, alkali metal oxides, carbonates, sesquicarbonates, borates, silicates, phosphates, and organic acids, organic acid salts, organic Examples include bases. Specific pH adjusters and / or buffers include monosodium phosphate, trisodium phosphate, sodium benzoate, benzoic acid, salicylic acid, sodium salicylate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, alkali metal carbonate. Salt (sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate), alkali metal bicarbonate (potassium bicarbonate, sodium bicarbonate), pyrophosphate, boric acid, citric acid, and sodium citrate, malic acid, tartaric acid, sodium tartrate, Examples include lactic acid, imidazole, triethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, and lidocaine. Preferably, alkali metal hydroxides, alkali metal bicarbonates such as potassium bicarbonate and sodium bicarbonate (hereinafter sometimes referred to as sodium bicarbonate), phosphates, organic acids, organic acid salts, lidocaine, etc. Can be mentioned.
pH調整剤は、所望のpHを達成できる緩衝剤などの量で規定されるが、重量として、本組成物は、口腔用組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約４０重量％、より好ましくは約０．０３重量％〜約３０重量％、最も好ましくは約０．０３重量％〜約２５重量％のアルカリ重炭酸塩を含有してもよい。 The pH adjuster is defined in an amount such as a buffer that can achieve the desired pH, but by weight, the composition is about 0.01% to about 50% by weight of the oral composition, preferably about 0.01% to about 40% by weight, more preferably about 0.03% to about 30% by weight, and most preferably about 0.03% to about 25% by weight of alkali bicarbonate. Good.
保湿剤は、練り歯磨きなどに代表されるペースト状の組成物が空気への曝露時に硬化するのを防ぎ、組成物に口への潤い感を付与し、特定の保湿剤では、練り歯磨き組成物に望ましい甘い香味を付与するのに役立つ。保湿剤は、純保湿剤を基準にすると、一般に本明細書の組成物の約０重量％〜約７０重量％、好ましくは約５重量％〜約２５重量％を構成する。本発明の組成物における使用に好ましい保湿剤としては、たとえば、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールのような食用多価アルコール、特にソルビトールおよびグリセリンが挙げられる。 Moisturizers prevent paste-like compositions such as toothpaste from curing when exposed to air, and give the composition a moisturizing feeling. With certain moisturizers, toothpaste compositions Helps to impart a desirable sweet flavor. The humectant generally constitutes from about 0% to about 70%, preferably from about 5% to about 25%, by weight of the composition herein, based on pure humectant. Preferred humectants for use in the compositions of the present invention include edible polyhydric alcohols such as glycerin, sorbitol, xylitol, butylene glycol, polyethylene glycol and propylene glycol, particularly sorbitol and glycerin.
着香剤（香料）としては、たとえば、ウインターグリーン油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブ芽油、メンソール、アネトール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、パセリ油、オキサノン（oxanone、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、シナモン、バニリン、チモール、リナロール、およびＣＧＡとして知られるシンナムアルデヒドグリセロールアセタールなどが挙げられる。着香剤は、本発明の組成物の約０．００１重量％〜約５重量％の濃度で用いられる。 Examples of flavoring agents (perfumes) include winter green oil, peppermint oil, spearmint oil, clove bud oil, menthol, anethole, methyl salicylate, eucalyptol, cassia, 1-menthyl acetate, sage, eugenol, parsley oil, oxanone ( oxanone, α-irisone, marjoram, lemon, orange, propenyl guetol, cinnamon, vanillin, thymol, linalool, and cinnamaldehyde glycerol acetal known as CGA, etc. Flavoring agents are about the composition of the present invention. Used at a concentration of 0.001% to about 5% by weight.
甘味剤としては、たとえば、スクロース、グルコース、サッカリン、グリチルリチン酸およびその塩、デキストロース、果糖、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルト−ス、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファムおよびシクラミン酸塩、特にシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンナトリウムなどが挙げられる。甘味剤は、本発明の組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．０５重量％〜約３重量％の濃度で用いられる。 Sweetening agents include, for example, sucrose, glucose, saccharin, glycyrrhizic acid and its salts, dextrose, fructose, lactose, mannitol, sorbitol, fructose, maltose, xylitol, saccharin salt, thaumatin, aspartame, D-tryptophan, dihydrochalcone Acesulfame and cyclamate, especially sodium cyclamate and saccharin sodium. Sweetening agents are used in concentrations of about 0.1% to about 10%, preferably about 0.05% to about 3% by weight of the composition of the invention.
矯味剤としては、たとえば、アスコルビン酸（塩）、アセンヤク、アマチャ、ウイキョウ、エリスリトール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、オイゲノール、オウバクエキス、オウレン、オレンジ（油）、カカオ、カラメル、カルバコール、カンゾウ、カンフル、５‘−グアニル酸、クエン酸（塩）、グリチルリチン酸（塩）、グルタミン酸（塩）、クロレラエキス、ケイヒエキス、ケイヒ油、コハク酸（塩）、サフラン、サリチル酸メチル、サンショウチンキ、シャクヤクエキス、酒石酸（塩）、ショウキョウ、シンナムアルデヒド、ステビアエキス、センブリ、D-ソルビトール、ダイズ油、タイソウエキス、タウリン、タンニン酸、チョウジ油、トウヒエキス、ニガキエキス、梅肉エキス、ハチミツ、ハッカ水、ハッカ油、フマル酸（塩）、ｌ−メントール、ポビドン、ｄ−ボルネオール、マルツエキス、ユーカリ油、緑茶末、リンゴ酸（塩）、レモン油、ローズ油、およびローヤルゼリーなどが挙げられる。矯味剤は、組成物の約０．０５重量％〜約３０重量％、好ましくは約０．２重量％〜約２０重量％の濃度で用いられる。 Examples of the corrigent include, for example, ascorbic acid (salt), asenyaku, amacha, fennel, erythritol, sodium chloride, magnesium chloride, eugenol, oat extract, auren, orange (oil), cacao, caramel, carbachol, licorice, camphor, 5 '-Guanylic acid, citric acid (salt), glycyrrhizic acid (salt), glutamic acid (salt), chlorella extract, cinnamon extract, cinnamon oil, succinic acid (salt), saffron, methyl salicylate, salamander, peonies extract, tartaric acid (Salt), shrimp, cinnamaldehyde, stevia extract, assembly, D-sorbitol, soybean oil, taiso extract, taurine, tannic acid, clove oil, spruce extract, nigaki extract, plum extract, honey, mint water, mint oil, Fumaric acid Salt), l-menthol, povidone, d-borneol, malt extract, eucalyptus oil, green tea powder, malic acid (salt), lemon oil, rose oil, and royal jelly and the like. The corrigent is used at a concentration of about 0.05% to about 30%, preferably about 0.2% to about 20% by weight of the composition.
着色剤は水溶液の形態であってもよく、たとえば、食用青色1号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用赤色2号、食用赤色3号、および食用赤色102号など医薬品または食品に安全に使用される周知のものが挙げられる。好ましくは１％の着色剤水溶液であってもよい。着色溶液は、一般に組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の濃度で用いられる。 The colorant may be in the form of an aqueous solution, for example, food blue 1, food yellow 4, food yellow 5, food red 2, food red 3, and food red 102, safe for pharmaceuticals or food The well-known thing used for is mentioned. A 1% aqueous colorant solution may be preferable. The coloring solution is generally used at a concentration of about 0.01% to about 5% by weight of the composition.
防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カンテン、クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸エステル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルエステル）、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムなどが挙げられる。防腐剤は、一般に組成物の約０．０１重量％〜約５重量％を構成する。 Preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, sodium edetate, agar, chlorhexidine, paraoxybenzoate (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl esters), benzalkonium chloride, and benzethonium chloride . Preservatives generally constitute from about 0.01% to about 5% by weight of the composition.
界面活性剤としては、広いｐＨ範囲にわたって適度に安定かつ発泡性であるものである。界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、両性、双性イオン性、またはカチオン性であってよい。 Surfactants are those that are reasonably stable and foamable over a wide pH range. Surfactants can be anionic, nonionic, amphoteric, zwitterionic, or cationic.
本明細書で有用なアニオン性界面活性剤には、アルキル残基に８個〜２０個の炭素原子を有するアルキルサルフェートの水溶性塩（たとえば、アルキル硫酸ナトリウム）、および８個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムおよびココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、この種類のアニオン性界面活性剤の例である。他の好ましいアニオン性界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、タウレート、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム、およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなサルコシネートである。アニオン性界面活性剤の混合物を使用することもできる。多くの好ましいアニオン性界面活性剤が、米国特許第３，９５９，４５８号（アグリコーラ（Agricola）ら、１９７６年５月２５日発行）に開示されている。 Anionic surfactants useful herein include water-soluble salts of alkyl sulfates having 8 to 20 carbon atoms in the alkyl residue (eg, sodium alkyl sulfate), and 8 to 20 carbons. Water-soluble salts of sulfonated monoglycerides of fatty acids having atoms. Sodium lauryl sulfate and sodium coconut monoglyceride sulfonate are examples of this type of anionic surfactant. Other preferred anionic surfactants are sarcosinates such as sodium lauroyl sarcosinate, taurate, sodium lauryl sulfoacetate, sodium laureuylisethionate, sodium laurethcarboxylate, and sodium dodecylbenzene sulfonate. Mixtures of anionic surfactants can also be used. Many preferred anionic surfactants are disclosed in US Pat. No. 3,959,458 (Agricola et al., Issued May 25, 1976).
本発明の組成物に用いることができる非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基（性質上親水性）と、性質上脂肪族またはアルキル−芳香族であってもよい有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物として広く定義できる。好ましい非イオン性界面活性剤の例には、ポロキサマー（商標名プルロニック（Pluronic）として販売）、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（商標名トゥイーンズ（Tweens）として販売）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、脂肪族アルコールエトキシレート、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、プロピレンオキシドおよびエチレンジアミンの反応生成物とエチレンオキシドの縮合から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミンオキシド、長鎖三級ホスフィンオキシド、および長鎖ジアルキルスルホキシドなどが挙げられる。非イオン性界面活性剤ポロキサマー４０７は、ポロキサマーがまた乳化剤、結合剤、安定剤としても機能し得、第一スズおよび亜鉛のような金属イオンの収斂性を低減するので、最も好ましい界面活性剤の１つである。ポロキサマーは、分子量が１，０００〜１５，０００超の範囲である、一級ヒドロキシル基で終端をなす二官能性ブロックポリマーである。ポロキサマーは、ＢＡＳＦによりプルロニクス（Pluronics）およびプルラフロ（Pluraflo）の商標名で販売されている。本発明に好ましいポロキサマーは、ポロキサマー４０７およびプルラフロＬ４３７０である。 Nonionic surfactants that can be used in the compositions of the present invention include condensation of alkylene oxide groups (hydrophilic in nature) with organic hydrophobic compounds that may be aliphatic or alkyl-aromatic in nature. Can be broadly defined as a compound produced by Examples of preferred nonionic surfactants include poloxamer (sold under the trade name Pluronic), polyoxyethylene, polyoxyethylene sorbitan ester (sold under the trade name Tweens), polyoxyl 40 hydrogenated castor oil , Aliphatic alcohol ethoxylates, polyethylene oxide condensates of alkylphenols, products obtained from the condensation of ethylene oxide with the reaction products of propylene oxide and ethylenediamine, ethylene oxide condensates of aliphatic alcohols, long chain tertiary amine oxides, long chains Tertiary phosphine oxide, long chain dialkyl sulfoxide and the like can be mentioned. Nonionic surfactant poloxamer 407 is the most preferred surfactant since poloxamer can also function as an emulsifier, binder, stabilizer and reduce the astringency of metal ions such as stannous and zinc. One. Poloxamers are bifunctional block polymers terminated with primary hydroxyl groups with molecular weights ranging from 1,000 to over 15,000. Poloxamers are marketed by BASF under the trade names Pluronics and Pluraflo. Preferred poloxamers for the present invention are poloxamer 407 and pullulafro L4370.
本発明において有用な両性界面活性剤は、脂肪族第二級および第三級アミンの誘導体として広く記載することができ、その際、脂肪族残基は直鎖または分枝鎖状であることができ、また脂肪族置換基の１つは約８〜約１８個の炭素原子を含有し、１つはアニオン性水溶性基、たとえばカルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスフェート、またはホスホネートを含有する。他の好ましい両性界面活性剤はベタイン、特に、コカミドプロピルベタインである。両性界面活性剤の混合物も使用できる。この好ましい非イオン性および両性界面活性剤の多くが、米国特許第４，０５１，２３４号（ギースキー（Gieske）ら、１９７７年９月２７日発行）に開示されている。本組成物は、典型的には、組成物の約０．２５重量％〜約１２重量％、好ましくは約０．５重量％〜約８重量％、最も好ましくは約１重量％〜約６重量％の各濃度で１つ以上の界面活性剤を含む。 Amphoteric surfactants useful in the present invention can be broadly described as derivatives of aliphatic secondary and tertiary amines, wherein the aliphatic residue can be linear or branched. And one of the aliphatic substituents contains from about 8 to about 18 carbon atoms, and one contains an anionic water-soluble group such as a carboxylate, sulfonate, sulfate, phosphate, or phosphonate. Another preferred amphoteric surfactant is betaine, especially cocamidopropyl betaine. Mixtures of amphoteric surfactants can also be used. Many of this preferred nonionic and amphoteric surfactants are disclosed in US Pat. No. 4,051,234 (Gieske et al., Issued September 27, 1977). The composition is typically about 0.25% to about 12%, preferably about 0.5% to about 8%, most preferably about 1% to about 6% by weight of the composition. One or more surfactants at each concentration of%.
安定化剤としては、アジピン酸、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸、およびシステイン等が挙げられる。 Examples of the stabilizer include adipic acid, ascorbic acid, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium edetate, sodium chloride, citric acid, and cysteine.
本発明の口腔用組成物は、任意に、生物学的に利用可能で有効なフッ化物イオンを提供することができる可溶性フッ化物源を包含してもよい。可溶性フッ化物イオン源には、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化インジウム、フッ化アミン、およびモノフルオロリン酸ナトリウムが挙げられる。 The oral composition of the present invention may optionally include a soluble fluoride source that can provide biologically available and effective fluoride ions. Soluble fluoride ion sources include sodium fluoride, stannous fluoride, indium fluoride, amine fluoride, and sodium monofluorophosphate.
本組成物は、約５０ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約３０００ｐｐｍの遊離フッ化物イオンを提供できる可溶性フッ化物イオン源を含有してもよい。所望の量のフッ化物イオンを送達するために、フッ化物イオン源は、全口腔用組成物中に、口腔に送達される全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．２重量％〜約１重量％、より好ましくは約０．３重量％〜約０．６重量％の量で存在してもよい。 The composition may contain a soluble fluoride ion source that can provide from about 50 ppm to about 3500 ppm, preferably from about 500 ppm to about 3000 ppm free fluoride ions. In order to deliver the desired amount of fluoride ions, the fluoride ion source is included in the total oral composition in an amount of about 0.1% to about 5% by weight of the total composition delivered to the oral cavity, preferably It may be present in an amount from about 0.2% to about 1%, more preferably from about 0.3% to about 0.6% by weight.
本発明は、組成物中に過酸化物源を含んでいてもよい。白化に加えて、過酸化物はまた口腔に他の効果も提供する。過酸化水素および他の過酸素化合物は、虫歯、歯垢、歯肉炎、歯周炎、口臭、慢性再発性アフター性潰瘍、義歯の炎症、歯列矯正装置の損傷、抜歯後および歯根膜手術後、外傷性口腔病変、ならびに粘膜感染、ヘルペス口内炎などに対する治療的および／または予防的処置に有効であると長い間認められてきた。口腔内の過酸化物含有剤は、組織および唾液酵素との相互作用によって生じる何千もの小さな酸素の泡を生成する化学機械的作用を及ぼす。口内洗浄剤の激しい動き（swishing action）が、この特有の化学機械的作用を増強する。そのような作用は、その他の剤を感染した歯肉のクレバスに送達するために推奨されてきた。故に、過酸化物は、歯周病と関連することが知られている嫌気性細菌のコロニー形成および増殖を防ぎ、本明細書で使用するのに好ましい抗菌剤の１つである。 The present invention may include a peroxide source in the composition. In addition to whitening, peroxides also provide other benefits to the oral cavity. Hydrogen peroxide and other peroxygen compounds can cause caries, dental plaque, gingivitis, periodontitis, bad breath, chronic recurrent after ulcers, denture inflammation, orthodontic appliance damage, after tooth extraction and after periodontal surgery It has long been recognized as effective for therapeutic and / or prophylactic treatment of traumatic oral lesions, as well as mucosal infections, herpes stomatitis and the like. Peroxide-containing agents in the oral cavity exert a chemical-mechanical action that produces thousands of small oxygen bubbles resulting from interaction with tissues and salivary enzymes. The swishing action of the mouth rinse enhances this unique chemical mechanical action. Such action has been recommended for delivering other agents to infected gingival crevasses. Thus, peroxide is one of the preferred antimicrobial agents for use herein, preventing the colonization and growth of anaerobic bacteria known to be associated with periodontal disease.
過酸化物源は、過酸化水素、過酸化カルシウム、および過酸化尿素からなる群から選択される。以下の量は過酸化物原料物質の量を示すが、過酸化物源は過酸化物原料物質以外の成分を含有してもよい。本組成物は、口腔用組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約５重量％、より好ましくは約０．２重量％〜約３重量％、最も好ましくは約０．３重量％〜約０．８重量％の過酸化物源を含有してもよい。 The peroxide source is selected from the group consisting of hydrogen peroxide, calcium peroxide, and urea peroxide. The following amounts indicate the amount of peroxide source material, but the peroxide source may contain components other than the peroxide source material. The composition is about 0.01% to about 10%, preferably about 0.1% to about 5%, more preferably about 0.2% to about 3% by weight of the oral composition. Most preferably from about 0.3% to about 0.8% by weight of a peroxide source.
本組成物は、任意に、キレート化活性を有する物質であり、歯石形成に関連する鉱物の沈着を低減するのに有効な抗結石剤を含んでいてもよい。このようなキレート剤は、細菌の細胞壁に見られるカルシウムを錯化でき、さらにこのバイオマスをそのまま保持するのに役立つカルシウム架橋からカルシウムを除去することによって歯垢を分解できる。しかしながら、カルシウムに対する親和性が高すぎるキレート剤を用いることは、結果として歯の脱ミネラル化（demineralization）をもたらす可能性があり、望ましくはない。好ましいキレート剤は、洗浄を改善し、歯垢および結石の形成を減少させる。キレート剤はまた、金属イオンと錯化することができ、故に組成物に存在する場合に第一スズを安定化するために使用することができる。 The composition is optionally a substance having chelating activity and may contain an anticalculus agent effective to reduce mineral deposition associated with calculus formation. Such chelating agents can complex calcium found in the bacterial cell wall, and can further degrade plaque by removing calcium from calcium bridges that help keep this biomass intact. However, using a chelating agent that has too high an affinity for calcium can result in tooth demineralization and is undesirable. Preferred chelating agents improve cleaning and reduce plaque and calculus formation. Chelating agents can also complex with metal ions and can therefore be used to stabilize stannous when present in the composition.
抗結石活性に有用なこのようなキレート剤には、ピロリン酸塩、トリポリホスフェートおよびジホスホネート、たとえばＥＨＤＰおよびＡＨＰが挙げられる。本組成物にてピロホスフェートイオン源として有用なピロホスフェート塩には、ジアルカリ金属ピロホスフェート塩、およびテトラアルカリ金属ピロホスフェート塩が挙げられる。無水和物ならびに水和物の形の、二水素ピロリン酸二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、およびピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）が好ましい。本発明の組成物では、ピロホスフェート塩は、主に溶解した形態、主に溶解していない形態、または溶解した形態と溶解していない形態のピロホスフェートの混合物、の３つの形態のうちの１つで存在してよい。 Such chelating agents useful for anticalculus activity include pyrophosphates, tripolyphosphates and diphosphonates such as EHDP and AHP. Pyrophosphate salts useful as pyrophosphate ion sources in the present compositions include dialkali metal pyrophosphate salts and tetraalkali metal pyrophosphate salts. Non-hydrated and hydrated forms, disodium dihydrogen pyrophosphate (Na 2 H 2 P 2 O 7 ), tetrasodium pyrophosphate (Na 4 P 2 O 7 ), and tetrapotassium pyrophosphate (K 4 P 2 O 7 ) is preferred. In the compositions of the present invention, the pyrophosphate salt is one of three forms: predominantly dissolved form, predominantly undissolved form, or a mixture of dissolved and undissolved form of pyrophosphate. May exist in one.
ポリマー性ポリカルボキシレートも抗結石剤として用いられる。それらには、無水マレイン酸またはマレイン酸と別の重合可能なエチレン性不飽和モノマー、たとえばメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）、スチレン、イソブチレンまたはエチルビニルエーテルとのコポリマーが挙げられる。このような物質は当該技術分野において周知であり、その遊離酸または部分的に若しくは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属塩（たとえばカリウム、好ましくはナトリウム）若しくはアンモニウム塩の形態で使用される。例は、約３万〜約１００万の分子量を有する無水マレイン酸とメチルビニルエーテルの１：４〜４：１コポリマーである。これらのコポリマーは、たとえば、ＧＡＦケミカルズ・コーポレーション（GAF Chemicals Corporation）のガントレッツＡＮ１３９（分子量５０万）、ＡＮ１１９（分子量２５万）、およびＳ−９７医薬品等級（分子量７万）として入手可能である。
本発明に用いられるのに好ましいこれらのキレート剤の量は、約０．１％〜約２．５％、好ましくは約０．５％〜約２．５％、より好ましくは約１．０％〜約２．５％である。
Polymeric polycarboxylates are also used as anticalculus agents. They include maleic anhydride or a copolymer of maleic acid and another polymerizable ethylenically unsaturated monomer such as methyl vinyl ether (methoxyethylene), styrene, isobutylene or ethyl vinyl ether. Such materials are well known in the art and are used in the form of their free acids or partially or preferably fully neutralized water-soluble alkali metal salts (eg potassium, preferably sodium) or ammonium salts. The An example is a 1: 4 to 4: 1 copolymer of maleic anhydride and methyl vinyl ether having a molecular weight of about 30,000 to about 1 million. These copolymers are available, for example, as GAF Chemicals Corporation Gantrez AN139 (molecular weight 500,000), AN119 (molecular weight 250,000), and S-97 pharmaceutical grade (molecular weight 70,000).
Preferred amounts of these chelating agents for use in the present invention are about 0.1% to about 2.5%, preferably about 0.5% to about 2.5%, more preferably about 1.0%. ~ 2.5%.
本発明の組成物の局所口腔担体において有用な研磨剤には、歯科用として通常用いられる物質が挙げられる。選択される物質は、目的の組成物中で混和性があり、象牙質を過度に削らないものでなければならない。好ましい研磨剤には、たとえば、ゲルおよび沈殿物を包含するシリカ、不溶性ポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、および尿素とホルムアルデヒドとの粒子状縮合生成物のような樹脂性研磨剤物質が挙げられる。好ましい樹脂には、たとえば、フェノール樹脂、尿素、架橋エポキシド、および架橋ポリエステルが挙げられる。 Abrasives useful in the topical oral carrier of the composition of the present invention include materials commonly used for dentistry. The substance chosen must be miscible in the intended composition and should not excessively scrape the dentin. Preferred abrasives include, for example, silica including gels and precipitates, insoluble sodium polymetaphosphate, hydrated alumina, calcium carbonate, dicalcium orthophosphate dihydrate, calcium pyrophosphate, tricalcium phosphate, calcium polymetaphosphate, And resinous abrasive materials such as particulate condensation products of urea and formaldehyde. Preferred resins include, for example, phenolic resins, urea, crosslinked epoxides, and crosslinked polyesters.
シリカ砥粒研磨物質は、一般に、約０．１〜約３０ミクロン、好ましくは約５〜約１５ミクロンの範囲の平均粒径を有する。研磨剤は、沈殿シリカ、またはシリカキセロゲルのようなシリカゲルであることができる。例には、商標名「シロイド（Syloid）」としてＷ．Ｒ．グレース・アンド・カンパニー、デイビソン・ケミカル・ディビジョン（W.R. Grace & Company Davison Chemical Division）から市販されているシリカキセロゲル、およびＪ．Ｍ．フーバーコーポレーション（J. M. Huber Corporation）から商標名ゼオデント（Zeodent）（登録商標）で市販されるもの、特に、ゼオデント（Zeodent）（登録商標）１１９、ゼオデント（Zeodent）（登録商標）１１８、ゼオデント（Zeodent）（登録商標）１０９、およびゼオデント（Zeodent）（登録商標）１２９という表記を有する沈殿シリカ物質が挙げられる。 The silica abrasive polishing material generally has an average particle size in the range of about 0.1 to about 30 microns, preferably about 5 to about 15 microns. The abrasive can be a silica gel such as precipitated silica or silica xerogel. Examples include W. under the trade name “Syloid”. R. Silica Xerogel commercially available from Grace & Company, W.R. Grace & Company Davison Chemical Division, and J. Org. M.M. Those marketed under the trade name Zeodent (R) from JM Huber Corporation, in particular Zeodent (R) 119, Zeodent (R) 118, Zeodent (Registered trademark) 109, and precipitated silica materials having the notation of Zeodent (registered trademark) 129.
上に列挙された様々な等級のゼオデント（登録商標）シリカ研磨剤の混合物のような研磨剤の混合物を用いることができる。本発明の歯磨剤組成物中の研磨剤の総量は、典型的には組成物の約６重量％〜約７０重量％であり、練り歯磨きは、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含有する。本発明の歯科用溶液、口内スプレー、うがい薬、および非研磨剤ゲル組成物は、典型的には、少量の研磨剤しか含有しないか、または研磨剤を全く含有しない。 A mixture of abrasives, such as a mixture of the various grades of Zeodent® silica abrasive listed above, can be used. The total amount of abrasive in the dentifrice composition of the present invention is typically about 6% to about 70% by weight of the composition, and the toothpaste is preferably about 10% to about 50% by weight. Contains abrasive. The dental solutions, mouth sprays, mouthwashes, and non-abrasive gel compositions of the present invention typically contain only a small amount of abrasive or no abrasive.
本発明に係る組成物に含まれる本発明の化合物の量は特に限定されないが、安全かつ有効な量とすべきである。安全かつ有効な量とは、口腔の硬組織および軟組織に安全であると共に所望の利益を提供する、活性剤の十分な量を意味する。有効成分であるイブプロフェンの安全で有効な量は、治療される特定の状態、治療される患者の年齢および身体状態、状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用する特定の剤形、ならびに薬剤を適用するための特定のビヒクルによって異なる。また、目的に応じても使用する量は適宜調製されるものである。 The amount of the compound of the present invention contained in the composition according to the present invention is not particularly limited, but should be a safe and effective amount. By safe and effective amount is meant a sufficient amount of active agent that is safe and provides the desired benefits to the hard and soft tissues of the oral cavity. The safe and effective amount of the active ingredient ibuprofen depends on the particular condition being treated, the age and physical condition of the patient being treated, the severity of the condition, the duration of treatment, the nature of the combination therapy, the particular dosage form used, As well as the specific vehicle for applying the drug. Further, the amount to be used is appropriately adjusted depending on the purpose.
本発明にかかる組成物は、通常、成人の場合は１００ｍLあたり、イブプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を約１００μｇ〜２０ｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０ｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜６ｇ、さらに好ましくは１００ｍｇ〜３ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて使用する。また、複数回繰り返して使用してもよい。 In the case of an adult, the composition according to the present invention is usually about 100 μg to 20 g, preferably 1 mg to 10 g, more preferably 10 mg to 6 g, more preferably about 100 μg of ibuprofen or a pharmacologically acceptable salt thereof per 100 mL for an adult. It is 100 mg to 3 g, and each is used once or divided into several times. Moreover, you may use repeatedly several times.
本発明の局所口腔用組成物は、少なくとも以下に記載する効果を示す。
１．本発明（イブプロフェンの口腔内の局所投与）は、口内外傷、口内炎、歯周病、歯痛、抜歯後の疼痛、または口腔外科手術後の疼痛に代表される口腔内疾患に鎮痛および消炎効果がある。また、使用の回数を増やすことにより、その効果は増大する場合もある。
The composition for topical oral cavity of this invention shows the effect described below at least.
1. The present invention (local administration of ibuprofen in the oral cavity) has analgesic and anti-inflammatory effects on oral diseases represented by oral trauma, stomatitis, periodontal disease, toothache, pain after tooth extraction, or pain after oral surgery . Moreover, the effect may increase by increasing the frequency | count of use.
２．イブプロフェンは、インドメタシンやジクロフェナックよりも４〜８倍効力がマイルドであり、インドメタシンやジクロフェナックに比べて安全性が高いため、「口腔内での本剤を用いた濯ぎ」という使用態様では、使用量(患部への直接接触組成物量)の上限は実務上ほとんど気にしなくても良いという利点がある。 2. Ibuprofen is 4 to 8 times more effective than indomethacin and diclofenac, and is safer than indomethacin and diclofenac. Therefore, ibuprofen is used in a manner of `` rinsing with this agent in the oral cavity ''. There is an advantage that the upper limit of the amount of the composition in direct contact with the affected area is practically negligible.
３．イブプロフェンは、強烈な刺激性の苦味を有している。したがって、鎮痛・消炎を対象としたこれまでのイブプロフェンの使用方法としては、服用のみが使われてきたため、苦味等の副作用を排除するためにカプセル化・錠剤や顆粒のコーティングなどの処理を行うことで、この課題に対応してきた。
これに対し、本発明は、溶解状態で強烈な刺激性の苦味を軽減できる。すなわち、本発明の一態様である、水酸化ナトリウムと少量の塩酸を処方したイブプロフェン処方液では、飲込まずに口腔内に含むだけの場合には原薬の刺激性の苦味をほとんど感じない事を発見した。これは、口腔内におけるイブプロフェンの新たな苦味マスキング手法である。さらに口腔に許容可能な担体を含有できるため、水、ゲル化剤、増粘剤、pH調整剤、保湿剤、着香剤（香料）、甘味剤、矯味剤、着色剤、防腐剤、界面活性剤、安定化剤等を適切に配合することにより、小児を含む患者に広く受け入れられ、患者の物理的、心理的負担を軽減するものである。
3. Ibuprofen has an intense irritating bitter taste. Therefore, the only way to use ibuprofen for analgesia / anti-inflammation has been in the past, so it should be treated with capsules, tablets or granules to eliminate side effects such as bitterness. So we have addressed this issue.
On the other hand, this invention can reduce the intense irritation bitterness in a dissolved state. That is, the ibuprofen prescription liquid formulated with sodium hydroxide and a small amount of hydrochloric acid, which is one aspect of the present invention, hardly feels the pungent bitterness of the drug substance when it is contained in the oral cavity without swallowing. I found This is a new bitterness masking technique for ibuprofen in the oral cavity. Furthermore, since it can contain a carrier acceptable to the oral cavity, water, gelling agent, thickener, pH adjuster, moisturizer, flavoring agent (fragrance), sweetener, corrigent, coloring agent, preservative, surface activity By properly blending agents, stabilizers, etc., it is widely accepted by patients including children and reduces physical and psychological burdens on patients.
４．本発明の場合には口腔内患部に直接イブプロフェンが接触するので、速効性である。特に鎮痛効果は、以下の実施例で示されるように口内炎・軽度の歯痛でそれぞれ確認されている。 4). In the case of the present invention, ibuprofen is in direct contact with the affected area in the oral cavity, so that it is fast acting. In particular, analgesic effects have been confirmed for stomatitis and mild toothache as shown in the following examples.
５．本発明は、口中濯ぎ剤としてイブプロフェンを使用する場合、イブプロフェンを服用しないため、薬物による全身性の副作用が、ほとんど発生しないと考えられるので、本発明は、画期的な組成物であり、その使用法において著しく有利である。したがって、口中濯ぎ剤としてイブプロフェンの量を経口剤の量以下にしておけば、もし万一、患者が本発明の組成物を適用している際に、誤って薬剤の一部あるいは全部を飲み込んだとしても、従来から認可／適用されてきたイブプロフェンの鎮痛に対する使用方法と同じことになり、そこで指摘されている副作用以上の問題は生じないため、安全性が高いことが言える。 5. In the present invention, when ibuprofen is used as a mouth rinse, since ibuprofen is not taken, systemic side effects due to the drug are considered to hardly occur, so the present invention is an epoch-making composition, There are significant advantages in usage. Therefore, if the amount of ibuprofen as an oral rinse is less than that of the oral agent, if the patient is applying the composition of the present invention, some or all of the drug is accidentally swallowed. However, it is the same as the method of use for the analgesia of ibuprofen that has been approved / applied conventionally, and it can be said that the safety is high because there is no problem beyond the side effects pointed out there.
６．イブプロフェンの高い安全性により、本発明の局所口腔用組成物の一日の使用回数や使用量は、患者の所望により増減できる。このことは、インドメタシンやジクロフェナックなどのNSAIDsの口腔内組成物では、使用量が厳しく制限されている事実を考慮すると本発明の組成物には患者の利益に直結する大きな利点がある。 6). Due to the high safety of ibuprofen, the daily use frequency and amount of the topical oral composition of the present invention can be increased or decreased as desired by the patient. This is because the composition of the present invention has a great advantage that directly leads to the patient's benefit in consideration of the fact that the use amount of NSAIDs such as indomethacin and diclofenac is severely limited.
がんの化学療法、放射線療法で最も多い副作用が口内炎であると言われている。臨床現場では、適切で効果的な疼痛緩和を促すような市販医薬品もなく、適切で効果的な治療法がないのが現状であり、院内製剤として一部の病院でインドメタシンスプレーやボルタレン含嗽剤が一部の病院で使われている程度である。（非特許文献１、２） 本発明は、この例を含む様々な医療上の要求に迅速、簡便、かつ安全に使用できる。 The most common side effect of cancer chemotherapy and radiation therapy is said to be stomatitis. In clinical settings, there are currently no over-the-counter drugs that promote appropriate and effective pain relief, and there are no appropriate and effective treatments. In-house preparations such as indomethacin sprays and voltalen gargles are being used in some hospitals. It is only used in some hospitals. (Non-Patent Documents 1 and 2) The present invention can be used quickly, simply and safely for various medical requirements including this example.
次に具体的な実施等を挙げて、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。当業者には明白なように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両面で多々の改変が可能である。 Next, the present invention will be described with specific implementations, but the present invention is not limited to these examples. It will be apparent to those skilled in the art that many modifications, both in materials and methods, can be made without departing from the scope of the invention.
本発明に使用する材料、試薬等は、市販品、または本技術分野で公知の方法を用いて調製することができる。 The materials, reagents and the like used in the present invention can be prepared using commercially available products or methods known in the art.
［実施例１］イブプロフェンの刺激性苦味の確認試験１
イブプロフェン市販ソフトカプセル150ｍｇ４個を水道水100ｍＬのみに入れて３時間放置すると崩壊し、内容液が分散した淡青みがかった乳白色懸濁液が得られた(色はソフトカプセルの着色料由来と考えられる)。この液を良く撹拌後、約10ｍＬを口中に約30秒前後含むと、全員、口中に若干のしびれ感・刺激性苦味(burning sensation)が感じられた。(n=3：通常の大人であれば十分我慢できる範囲)
[Example 1] Confirmation test 1 for irritation bitterness of ibuprofen
When 150 mg of 4 ibuprofen commercially available soft capsules were placed in only 100 mL of tap water and left for 3 hours, they disintegrated to obtain a pale bluish milky white suspension in which the content liquid was dispersed (the color is considered to be derived from the colorant of the soft capsules). When this solution was thoroughly stirred and about 10 mL was contained in the mouth for about 30 seconds, everyone felt a slight numbness / irritating bitterness (burning sensation) in the mouth. (n = 3: A range that can be tolerated by normal adults)
［実施例２］イブプロフェンの刺激性苦味の確認試験２
１．イブプロフェン市販ソフトカプセル150 mgを切断して、内容液をカプセルから取り出し口中に含む実験を行うと、刺激性の刺すような痛みと若干の苦味が感じられた。(n=1)
[Example 2] Confirmation test 2 for irritation bitterness of ibuprofen
1. When 150 mg of ibuprofen commercially available soft capsules were cut and the contents were removed from the capsules and included in the mouth, irritation stinging and some bitterness were felt. (n = 1)
［実施例３］イブプロフェンの刺激性苦味の確認試験３
イブプロフェン市販ソフトカプセル150ｍｇ４個を水道水100ｍＬのみに入れて３時間放置して得られた懸濁液に、炭酸水素ナトリウム約２４０ｍｇを添加し撹拌したら澄明となった。上記実施例１に参加した同一人物がこの液を口に含むと、全員、炭酸水素ナトリウム未添加懸濁液（実施例１）で感じられた刺激性苦味やしびれ感は感じられなかった。(n=３)
[Example 3] Confirmation test 3 for irritation bitterness of ibuprofen
When about 150 mg of sodium bicarbonate was added to and stirred with 100 mg of tap water in 4 mL of commercially available ibuprofen commercially available soft capsules for 3 hours, it became clear. When the same person who participated in the above Example 1 contained this solution in their mouth, none of them felt the irritating bitterness or numbness that was felt with the sodium hydrogencarbonate-free suspension (Example 1). (n = 3)
［実施例４］イブプロフェンの刺激性苦味の確認試験４
上記実施例１に参加した同一人物が、市販のイブプロフェン錠剤（150mg糖衣錠）を口中で噛み砕いてしばらく保持したところ、全員、上述の実施例１のソフトカプセル内容物の水性懸濁液よりも強い刺激性苦味やしびれ感が感じられ、30秒〜１分前後保持して使用する本発明の目的には実用上不可である事が確認された。(n=３)
[Example 4] Confirmation test 4 for irritation bitterness of ibuprofen
When the same person who participated in the above Example 1 chewed a commercially available ibuprofen tablet (150 mg sugar-coated tablet) in the mouth and held it for a while, all of them were more irritating than the aqueous suspension of the soft capsule content of Example 1 above. Bitterness and numbness were felt, and it was confirmed that it was practically impossible for the purpose of the present invention to be used by holding it for about 30 seconds to 1 minute. (n = 3)
［実施例５］イブプロフェン口腔内濯ぎ剤処方例 [Example 5] Formulation of ibuprofen oral rinse
［実施例６］調製方法例１
蓋付き容器に水道水１００ｍＬを入れ、重曹３ｇを加え軽く振盪撹拌し重曹を溶かす(水溶液I：重曹3000mg/100mL)。水溶液Iを2.5倍希釈する(水溶液II：重曹1200mg/100mL)。水溶液IIを5倍希釈する(水溶液III：重曹240mg/100mL)。水溶液IIIに、イブプロフェン単剤の市販200mg錠なら３錠、市販のソフトカプセル150mgなら４個を投入し、約２時間室温放置する。錠剤は崩壊し、ソフトカプセルは一部溶解し内容物が漏出しているので、均一になる様に撹拌し、イブプロフェン口腔内洗浄剤を得た。なお、必要に応じて不要物は濾過する。
[Example 6] Preparation method example 1
Add 100 mL of tap water to a container with a lid, add 3 g of baking soda and shake gently to dissolve the baking soda (aqueous solution I: baking soda 3000 mg / 100 mL). Aqueous solution I is diluted 2.5 times (aqueous solution II: sodium bicarbonate 1200 mg / 100 mL). Aqueous solution II is diluted 5 times (aqueous solution III: sodium bicarbonate 240 mg / 100 mL). In aqueous solution III, 3 tablets for a commercially available 200 mg tablet of ibuprofen alone and 4 tablets for a 150 mg commercially available soft capsule are placed and left at room temperature for about 2 hours. Since the tablets were disintegrated and the soft capsules were partially dissolved and the contents were leaking out, they were stirred uniformly to obtain ibuprofen mouth rinse. In addition, an unnecessary thing is filtered as needed.
［実施例７］調製方法例２
100ｍｌのビーカーに精製水40ｍｌを入れ、予め調製した1N水酸化ナトリウム1.5ｍｌを撹拌下添加し、イブプロフェン（和光純薬、１ｇ入り、生化学用）300mgを投入し、均一になるように室温下撹拌した。約10分後、未溶解のイブプロフェンが認められたので、1N水酸化ナトリウム0.3ｍｌを撹拌下徐々に添加し、全量溶解させ澄明な水溶液を得た（ｐＨ１１．５）。 得られた水溶液に、撹拌下、0.5N塩酸を0.45ml徐々に添加し、精製水で50mlにメスアップしてイブプロフェン口腔内洗浄剤を得た（ｐＨ７．２）。
[Example 7] Preparation method example 2
Add 40 ml of purified water to a 100 ml beaker, add 1.5 ml of 1N sodium hydroxide prepared in advance with stirring, and add 300 mg of ibuprofen (1 g Wako Pure Chemical, for biochemistry) at room temperature to be uniform. Stir. About 10 minutes later, since undissolved ibuprofen was observed, 0.3 ml of 1N sodium hydroxide was gradually added with stirring, and the whole amount was dissolved to obtain a clear aqueous solution (pH 11.5). While stirring, 0.45 ml of 0.5N hydrochloric acid was gradually added to the obtained aqueous solution, and the volume was made up to 50 ml with purified water to obtain an ibuprofen mouth rinse (pH 7.2).
［実施例8］ 実施例７で得られたイブプロフェン口腔内洗浄剤の刺激性苦味の確認試験
実施例７で得られたイブプロフェン口腔内洗浄剤10mlを口中に約30秒含み、その後吐き出し刺激・苦み・しびれ感等を評価した。6人中3人でごくわずか刺激が感じられたが十分許容できる程度であり、苦みやしびれ感は、全員認められなかった。（n＝6）
[Example 8] Confirmation test of irritation bitterness of ibuprofen oral cleaning agent obtained in Example 7 10 ml of ibuprofen oral cleaning agent obtained in Example 7 was included in the mouth for about 30 seconds, and then vomiting irritation / bittering・ Evaluated for numbness. Slight stimulation was felt in 3 out of 6 people, but it was well tolerated, and no bitterness or numbness was observed. (N = 6)
［実施例9］調製方法例３
100ｍｌのビーカーに精製水40ｍｌを入れ、重曹125mgを撹拌下添加し溶解させた後、イブプロフェン（和光純薬、１ｇ入り、生化学用）300mgを投入し、均一になるように室温下撹拌した。約10分後、未溶解のイブプロフェンが認められたので、更に832mgの重曹を撹拌下徐々に添加後、更に追加で1N水酸化ナトリウム0.6mlを徐々に添加し溶解させ、澄明な水溶液を得た（ｐＨ８．６）。 得られた水溶液を、精製水で50mlにメスアップしてイブプロフェン口腔内洗浄剤を得た（ｐＨ７．９）。
[Example 9] Preparation method example 3
Purified water (40 ml) was placed in a 100 ml beaker, and 125 mg of sodium bicarbonate was added and dissolved with stirring. Then, 300 mg of ibuprofen (1 g of Wako Pure Chemicals, for biochemistry) was added, and the mixture was stirred uniformly at room temperature. About 10 minutes later, since undissolved ibuprofen was observed, 832 mg of sodium bicarbonate was gradually added with stirring, and further 0.6 ml of 1N sodium hydroxide was gradually added and dissolved to obtain a clear aqueous solution. (PH 8.6). The resulting aqueous solution was made up to 50 ml with purified water to obtain an ibuprofen mouth rinse (pH 7.9).
［実施例10］実施例9で得られたイブプロフェン口腔内洗浄剤の刺激性苦味の確認試験
実施例9で得られたイブプロフェン口腔内洗浄剤10mlを口中に約30秒含み、その後吐き出し刺激・苦み・しびれ感等を評価した。全員刺激やしびれ感は認められず、6人中1人が少し苦みを感じたが十分許容できる程度であり、残り5人は苦みを感じなかった。（n＝６）
[Example 10] Confirmation test of irritation bitterness of ibuprofen oral cleaning agent obtained in Example 9 10 ml of ibuprofen oral cleaning agent obtained in Example 9 was contained in the mouth for about 30 seconds, and then vomiting irritation / bittering・ Evaluated for numbness. None of them felt irritation or numbness, 1 out of 6 felt slightly bitter but well tolerated and the remaining 5 did not feel bitter. (N = 6)
［実施例11］調製方法例４
100ｍｌのビーカーに精製水40ｍｌを入れ、予め調製した1N水酸化カリウム1.5ｍｌを撹拌下添加し、イブプロフェン（和光純薬、１ｇ入り、生化学用）300mgを投入し、均一になるように室温下撹拌した。約15分後、未溶解のイブプロフェンが認められたので、1N水酸化カリウム0.2ｍｌを撹拌下徐々に添加し、全量溶解させ澄明な水溶液を得た（ｐＨ７．６）。得られた水溶液を、精製水で50mlにメスアップしてイブプロフェン口腔内洗浄剤を得た（ｐＨ７．２）。
[Example 11] Preparation method example 4
Add 40 ml of purified water to a 100 ml beaker, add 1.5 ml of 1N potassium hydroxide prepared in advance with stirring, and then add 300 mg of ibuprofen (1 g of Wako Pure Chemicals, for biochemistry) at room temperature to be uniform. Stir. After about 15 minutes, undissolved ibuprofen was observed, and 0.2 ml of 1N potassium hydroxide was gradually added with stirring to dissolve the whole amount to obtain a clear aqueous solution (pH 7.6). The resulting aqueous solution was made up to 50 ml with purified water to obtain an ibuprofen mouth rinse (pH 7.2).
[実施例１２]実施例11で得られたイブプロフェン口腔内洗浄剤の刺激性苦味の確認試験
実施例11で得られたイブプロフェン口腔内洗浄剤10mlを口中に約30秒含み、その後吐き出し刺激・苦み・しびれ感等を評価した。全員、実施例７で得られた試料より少しは強いがわずかの刺激或いは苦みが感じられたが十分許容できる程度であり、しびれ感は認められなかった。（n＝６）
[Example 12] Confirmation test of irritation bitterness of ibuprofen mouth rinse obtained in Example 11 10 ml of ibuprofen mouth rinse obtained in Example 11 was contained in the mouth for about 30 seconds, and then vomiting was stimulated and bitter.・ Evaluated for numbness. All members felt slightly stronger irritation or bitterness than the sample obtained in Example 7, but they were sufficiently acceptable and no numbness was observed. (N = 6)
［実施例13］鎮痛消炎効果に関する試験１
強い痛みの口内炎を患っているがん患者Aに、調製方法例１のように調整したイブプロフェン口腔内洗浄剤処方液を口に含んでもらう。口中に留めて、口の全体、特に患部に行き渡るような動作をしつつ、３０秒経過後にそれを口中から吐き出す（口濯ぎ）。
その結果、本発明のイブプロフェン口腔内洗浄剤処方液、およびその使用方法により、消炎・鎮痛効果が認められた。また、口腔内に留めたことによる刺激性の痛みの訴えはなかった。
[Example 13] Test 1 for analgesic and anti-inflammatory effect
A cancer patient A suffering from severe painful stomatitis is asked to include in its mouth the ibuprofen mouth rinse preparation formulated as in Preparation Method Example 1. It keeps in the mouth and works to reach the whole mouth, particularly the affected area, and after 30 seconds, it is discharged from the mouth (mouth rinse).
As a result, an anti-inflammatory / analgesic effect was recognized by the ibuprofen oral cleaner formulation solution of the present invention and its method of use. Moreover, there was no complaint of irritating pain due to staying in the oral cavity.
［実施例14］鎮痛消炎効果に関する試験２
実施例12と同様な試験を軽度の口内炎患者Bに適用した場合（就寝前。口腔内保持時間：約３０秒）、鎮痛効果が認められた。また、口腔内の刺激性の痛みや苦味もなかった。さらに、翌朝痛みを確認したところ、かなり痛みが軽減していた。
[Example 14] Test 2 for analgesic / anti-inflammatory effect
When the same test as in Example 12 was applied to mild stomatitis patient B (before going to bed. Oral retention time: about 30 seconds), an analgesic effect was observed. There was no irritation or bitterness in the oral cavity. Furthermore, the next morning, when I confirmed the pain, the pain was considerably reduced.
［実施例15］鎮痛消炎効果に関する試験３
実施例12と同様な試験を軽度の歯痛(歯にヒビがあり、そこが沁みた事による歯痛)のある患者Cへ本発明の適用を試みたところ（口腔内保持時間：約３０秒）、鎮痛効果が認められた。同時に、口中の痛みや刺激性の苦味の訴えはなかった。また、口腔内洗浄直後に沁み具合も軽減され、繰り返し適用（一回目の適用後、それぞれ数分を置いて２回適用）を試みたところ、歯の痛みがより軽減された。
[Example 15] Test 3 for analgesic / anti-inflammatory effect
When the application of the present invention was attempted to a patient C having mild toothache (toothache with tooth cracks and itching) similar to the test of Example 12 (oral retention time: about 30 seconds), An analgesic effect was observed. At the same time, there was no complaint of mouth pain or irritating bitterness. In addition, the degree of itching was also reduced immediately after washing in the mouth, and repeated application (applied twice after several minutes each time after the first application) further reduced tooth pain.
本発明は、イブプロフェンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、口腔内疾患に基因する疼痛および／または炎症を軽減する局所口腔用組成物を提供する。また、その組成物の製造方法、およびその組成物を用いた治療方法をも提供する。本発明は、医療上の要求に迅速、簡便、かつ安全に対応でき、産業上の有用性は極めて大きい。 The present invention provides a topical oral composition containing ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof for reducing pain and / or inflammation caused by oral disease. Also provided are methods for producing the compositions and methods of treatment using the compositions. The present invention can respond to medical demands quickly, simply, and safely, and has extremely great industrial utility.
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Cited By (1)
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