JP2015160847A - Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide xanthine oxidase inhibitors for use in the treatment of gout and hyperuricemia, and methods of use.SOLUTION: This invention provides compounds selected from the upper formula (R-Rare H, hydroxyl, nitro, fluoro, sulfonyl, aldehyde or the like) and the lower formula, or pharmacologically acceptable salt.

Description

通風は、高尿酸血症、すなわち、血液中における異常に高いレベルの尿酸により引き起こされる。通風は、通常、急性の炎症性関節炎および通風結節、腎臓結石又は通風腎症として表れる。通風は、先進国における成人の１−２％に悪影響を及ぼし、男性における炎症性関節症の最も一般的な症状を示す。米国では、通風性関節症が、毎年、数百万の外来患者の訪問を占める。さらに、通風および高尿酸血症は、慢性疾患、例えば、高血圧、糖尿病、メタボリックシンドロームならびに腎臓および心血管の疾患に関連する。   Ventilation is caused by hyperuricemia, ie an abnormally high level of uric acid in the blood. Ventilation usually manifests as acute inflammatory arthritis and ventilation nodules, kidney stones or ventilation nephropathy. Ventilation adversely affects 1-2% of adults in developed countries and represents the most common symptom of inflammatory arthropathy in men. In the United States, ventilated arthropathy accounts for millions of outpatient visits each year. Furthermore, ventilation and hyperuricemia are associated with chronic diseases such as hypertension, diabetes, metabolic syndrome and kidney and cardiovascular diseases.

キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）は、モリブドフラビンタンパク質型のキサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）である。前記ＸＯは、ヒトにおけるプリンの異化において重要な役割を果たす。前記ＸＯは、ヒポキサンチンのキサンチンへの酸化を触媒し、ついで、キサンチンの尿酸への酸化を触媒する。その一方で、活性酸素種（ＲＯＳ）、例えば、スーパーオキシドおよびＨ_２Ｏ_２は、このプロセス中に産生される。尿酸は、ＲＯＳによる高分子の傷害を防止するための抗酸化剤としての役割を果たす。しかしながら、尿酸の過剰産生は、高尿酸血症の原因となり、通風および他の疾患をもたらし得る。このため、正常なレベルで尿酸を維持することは、通風および関連の障害の予防のための重要な治療目的を意味する。初期の通風を有するほとんどの患者に関して、尿酸の過剰産生は、高尿酸血症の第一の要因である。 Xanthine oxidase (XO) is a molybdoflavin protein type xanthine oxidoreductase (XOR). The XO plays an important role in purine catabolism in humans. The XO catalyzes the oxidation of hypoxanthine to xanthine and then catalyzes the oxidation of xanthine to uric acid. On the other hand, reactive oxygen species (ROS) such as superoxide and H ₂ O ₂ are produced during this process. Uric acid plays a role as an antioxidant for preventing macromolecular damage by ROS. However, overproduction of uric acid causes hyperuricemia and can lead to ventilation and other diseases. Thus, maintaining uric acid at normal levels represents an important therapeutic goal for the prevention of ventilation and related disorders. For most patients with early ventilation, uric acid overproduction is the primary cause of hyperuricemia.

現在、２つ薬剤が、通風を処置するために開発されている。アロプリノールは、慢性通風に最も一般的に使用される治療であり、４０年以上の間、臨床で使用されてきている。アロプリノールは、ＸＯ活性を阻害することにより、尿酸産生を低下させ、第一選択の尿酸低下薬物療法として使用される。ヒポキサンチンの構造異性体であるアロプリノールは、ＸＯにより、オキシプリノールにヒドロキシル化される。前記オキシプリノールは、天然の酵素のＭｏ−ＯＨ基と置き換わって、還元型のモリブデン中心に密接に配位する。残念なことに、まれではあるが、アロプリノールは、２０％に近い死亡率の、生命を脅かす副作用、例えば、発熱、皮膚発疹、好酸球増加症、肝炎および腎毒性からなる過敏症候群を有する。アロプリノールは、２つの生命を脅かす皮膚病変である、スティーブンス−ジョンソン症候群（ＳＪＳ）および中毒性表皮剥離症（ＴＥＮＳ）の原因にもなる。非プリンのキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタットは、欧州および米国において、通風の管理に関して承認されてきた。フェブキソスタット治療に関連する副作用としては、血清肝臓酵素の上昇、吐き気、下痢、関節痛、頭痛および発疹があげられる。高尿酸血症および通風の処置および予防に利用可能な薬剤は、限られたままである。従って、安全で効果的なキサンチンオキシダーゼ阻害剤が必要とされる。   Currently, two drugs are being developed to treat ventilation. Allopurinol is the most commonly used treatment for chronic ventilation and has been used clinically for over 40 years. Allopurinol reduces uric acid production by inhibiting XO activity and is used as a first-line uric acid lowering drug therapy. Allopurinol, a structural isomer of hypoxanthine, is hydroxylated to oxypurinol by XO. The oxypurinol is closely coordinated to the reduced molybdenum center, replacing the Mo—OH group of the natural enzyme. Unfortunately, although rare, allopurinol has a life-threatening side effect, such as fever, skin rash, eosinophilia, hepatitis and nephrotoxicity, with a mortality rate approaching 20%. Allopurinol also contributes to two life-threatening skin lesions, Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermolysis (TENS). Febuxostat, a non-purine xanthine oxidase inhibitor, has been approved for ventilation management in Europe and the United States. Side effects associated with febuxostat treatment include elevated serum liver enzymes, nausea, diarrhea, joint pain, headache and rash. The drugs available for the treatment and prevention of hyperuricemia and ventilation remain limited. Therefore, a safe and effective xanthine oxidase inhibitor is needed.

本願明細書において、小分子のキサンチンオキシダーゼ阻害剤が提供される。通風又は高尿酸血症の処置のその使用のための方法も提供される。本願明細書に記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の種類としては、下記化学構造：
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩があげられる。これらの化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアルデヒドから選択される。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、同時に水素ではなく、ならびに、Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＯＨであり、および、Ｒ^４がニトロである、その場合、Ｒ^１およびＲ^５が、同時に水素ではない。本願明細書に記載の適切なキサンチンオキシダーゼ阻害剤としては、例えば、下記化合物：
があげられる。 Provided herein are small molecule xanthine oxidase inhibitors. Also provided is a method for its use in the treatment of ventilation or hyperuricemia. The types of xanthine oxidase inhibitors described herein include the following chemical structures:
And pharmaceutically acceptable salts thereof. In these compounds, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, nitro, cyano, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, sulfonyl and aldehyde. The R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen and R ² is OH, R ³ is OH, and R ⁴ is nitro, in which case R ¹ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen. Suitable xanthine oxidase inhibitors described herein include, for example, the following compounds:
Can be given.

本願明細書に記載の方法に適したキサンチンオキシダーゼ阻害剤としては、下記化合物：
およびその薬学的に許容され得る塩もあげられる。 Suitable xanthine oxidase inhibitors for the methods described herein include the following compounds:
And pharmaceutically acceptable salts thereof.

本願明細書において、対象における通風又は高尿酸血症を処置するための方法も提供される。対象における通風又は高尿酸血症を処置する方法は、有効量の、本願明細書に記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を、前記対象に投与することを含む。場合により、対象における通風又は高尿酸血症を処置するための方法は、さらに、第２の治療剤、例えば、抗通風薬（例えば、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、プロべネシド又はスルフィンピラゾン）、抗炎症剤又は抗酸化剤を、前記対象に投与することを含むことが出来る。場合により、前記化合物は、前記対象に経口で投与される。   Also provided herein are methods for treating ventilation or hyperuricemia in a subject. A method of treating aeration or hyperuricemia in a subject comprises administering to the subject an effective amount of a xanthine oxidase inhibitor as described herein. Optionally, a method for treating ventilation or hyperuricemia in a subject further comprises a second therapeutic agent, such as an anti-ventilant (eg, allopurinol, benzbromarone, colchicine, probenecid or sulfinpyrazone. ), Administering an anti-inflammatory agent or antioxidant to the subject. Optionally, the compound is administered orally to the subject.

本願明細書では、さらに、対象における尿酸産生および／又は活性酸素種産生を低下させるための方法が提供される。前記方法は、有効量の、本願明細書に記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を、前記対象に投与することを含む。場合により、前記尿酸産生および／又は活性酸素種産生を低下させるための方法は、さらに、通風又は高尿酸血症を有する対象を選択することを含む。   There is further provided herein a method for reducing uric acid production and / or reactive oxygen species production in a subject. The method includes administering to the subject an effective amount of a xanthine oxidase inhibitor described herein. Optionally, the method for reducing uric acid production and / or reactive oxygen species production further comprises selecting a subject with ventilation or hyperuricemia.

本願明細書では、細胞におけるキサンチンオキシダーゼ活性を阻害する方法も提供される。前記方法は、有効量の本願明細書に記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤と、細胞を接触させることを含む。場合により、前記接触は、ｉｎ ｖｉｖｏで行われる。場合により、前記接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。前記方法は、さらに、前記化合物とキサンチンオキシダーゼとを、一定期間（例えば、少なくとも１時間、少なくとも５時間、少なくとも１０時間又は１時間から２０時間）、プレインキュベートすることを含むことが出来る。場合により、前記プレインキュベートは、室温で行われることが出来る。場合により、前記プレインキュベート工程は、前記細胞を前記化合物と接触させる前に行われる。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
有効量の
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアルデヒドから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、同時に水素ではなく、ならびに、
Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＯＨであり、および、Ｒ^４がニトロである場合、Ｒ^１およびＲ^５が、同時に水素ではない）又はその薬学的に許容され得る塩、および
又はその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物を含む、通風又は高尿酸血症の処置に使用するための組成物。
（項目２）
前記化合物が、
からなる群から選択される、上記項目に記載の組成物。
（項目３）
さらに、第２の治療剤を含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４）
前記第２の治療剤が、抗通風薬である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５）
前記抗通風薬が、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、プロべネシドおよびスルフィンピラゾンからなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６）
前記第２の治療剤が、抗炎症剤である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７）
前記第２の治療剤が、抗酸化剤である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８）
前記化合物が、経口投与に適している、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９）
有効量の
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアルデヒドから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、同時に水素ではなく、ならびに、
Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＯＨであり、および、Ｒ^４がニトロである場合、Ｒ^１およびＲ^５が、同時に水素ではない）又はその薬学的に許容され得る塩、ならびに
又はその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物を含む、尿酸生成又は活性酸素種生成の低下に使用するための組成物。
（項目１０）
前記化合物が、
からなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１１）
有効量の
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアルデヒドから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、同時に水素ではなく、ならびに、
Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＯＨであり、および、Ｒ^４がニトロである場合、Ｒ^１およびＲ^５が、同時に水素ではない）又はその薬学的に許容され得る塩、ならびに
又はその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物と、細胞を接触させることを含む、細胞におけるキサンチンオキシダーゼ活性を阻害する方法。
（項目１２）
前記化合物が、
からなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記接触が、ｉｎ ｖｉｖｏで行われる、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記接触が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１１Ａ）
有効量の
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアルデヒドから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、同時に水素ではなく、ならびに、
Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＯＨであり、および、Ｒ^４がニトロである場合、Ｒ^１およびＲ^５が、同時に水素ではない）又はその薬学的に許容され得る塩、ならびに
又はその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物を含む、細胞におけるキサンチンオキシダーゼ活性を阻害するための組成物であって、該組成物は細胞と接触されることを特徴とする、組成物。
（項目１２Ａ）
前記化合物が、
からなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１３Ａ）
前記接触が、ｉｎ ｖｉｖｏで行われることを特徴とする、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１４Ａ）
前記接触が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われることを特徴とする、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。 Also provided herein are methods for inhibiting xanthine oxidase activity in cells. The method includes contacting the cell with an effective amount of a xanthine oxidase inhibitor described herein. In some cases, the contacting occurs in vivo. In some cases, the contacting is performed in vitro. The method may further comprise preincubating the compound and xanthine oxidase for a period of time (eg, at least 1 hour, at least 5 hours, at least 10 hours, or 1 to 20 hours). Optionally, the preincubation can be performed at room temperature. Optionally, the preincubation step is performed prior to contacting the cells with the compound.
The present invention provides, for example:
(Item 1)
Effective amount
(Where
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, nitro, cyano, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, sulfonyl and aldehyde;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen, and
When R ² is OH, R ³ is OH, and R ⁴ is nitro, R ¹ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
Or a composition for use in the treatment of ventilation or hyperuricemia, comprising a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof.
(Item 2)
The compound is
The composition according to the above item, selected from the group consisting of:
(Item 3)
Furthermore, the composition in any one of the said items containing a 2nd therapeutic agent.
(Item 4)
The composition according to any one of the above items, wherein the second therapeutic agent is an anti-ventilant.
(Item 5)
The composition according to any one of the above items, wherein the anti-ventilating agent is selected from the group consisting of allopurinol, benzbromarone, colchicine, probenecid and sulfinpyrazone.
(Item 6)
The composition according to any one of the above items, wherein the second therapeutic agent is an anti-inflammatory agent.
(Item 7)
The composition according to any of the preceding items, wherein the second therapeutic agent is an antioxidant.
(Item 8)
A composition according to any of the preceding items, wherein the compound is suitable for oral administration.
(Item 9)
Effective amount
(Where
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, nitro, cyano, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, sulfonyl and aldehyde;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen, and
When R ² is OH, R ³ is OH, and R ⁴ is nitro, R ¹ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
Or a composition for use in reducing uric acid production or reactive oxygen species production, comprising a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof.
(Item 10)
The compound is
The composition according to any one of the above items, selected from the group consisting of:
(Item 11)
Effective amount
(Where
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, nitro, cyano, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, sulfonyl and aldehyde;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen, and
When R ² is OH, R ³ is OH, and R ⁴ is nitro, R ¹ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
Or a method of inhibiting xanthine oxidase activity in a cell, comprising contacting the cell with a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof.
(Item 12)
The compound is
The method according to any of the preceding items, selected from the group consisting of:
(Item 13)
The method according to any of the preceding items, wherein the contacting is performed in vivo.
(Item 14)
The method according to any of the preceding items, wherein the contacting is performed in vitro.
(Item 11A)
Effective amount
(Where
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, nitro, cyano, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, sulfonyl and aldehyde;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen, and
When R ² is OH, R ³ is OH, and R ⁴ is nitro, R ¹ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
Or a composition for inhibiting xanthine oxidase activity in a cell, comprising a compound selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition is contacted with a cell ,Composition.
(Item 12A)
The compound is
The composition according to any one of the above items, selected from the group consisting of:
(Item 13A)
Composition according to any of the preceding items, characterized in that the contacting is performed in vivo.
(Item 14A)
The composition according to any one of the above items, wherein the contacting is performed in vitro.

（摘要）
小分子のキサンチンオキシダーゼ阻害剤および通風又は高尿酸血症の処置にそれを使用するための方法が提供される。
１つ以上の実施態様の詳細は、以下の図面および記載において説明される。他の特徴、目的および利点は、前記記載および図面ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。 (Summary)
Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods for using them in the treatment of aeration or hyperuricemia are provided.
The details of one or more embodiments are set forth in the following drawings and description. Other features, objects, and advantages will be apparent from the description and drawings, and from the claims.

図１は、尿酸形成の初速度を測定することによるＸＯ活性についての、ＤＮＳＡの阻害作用を示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing the inhibitory action of DNSA on XO activity by measuring the initial rate of uric acid formation. 図２は、尿酸形成の初速度を測定することによるＸＯ活性についての、ＮＨＢＡの阻害作用を示すグラフである。FIG. 2 is a graph showing the inhibitory action of NHBA on XO activity by measuring the initial rate of uric acid formation. 図３は、尿酸形成の初速度を測定することによるＸＯ活性についての、ＨＮＢＡの阻害作用を示すグラフである。FIG. 3 is a graph showing the inhibitory action of HNBA on XO activity by measuring the initial rate of uric acid formation. 図４は、尿酸形成の初速度を測定することによるＸＯ活性についての、ＤＮＨＢＡの阻害作用を示すグラフである。FIG. 4 is a graph showing the inhibitory effect of DNHBA on XO activity by measuring the initial rate of uric acid formation. 図５は、２０μＭの濃度で、本願明細書に記載の化合物のキサンチンオキシダーゼ阻害作用を比較するグラフである。コントロールは、添加された阻害剤が存在しない。FIG. 5 is a graph comparing the xanthine oxidase inhibitory action of the compounds described herein at a concentration of 20 μM. The control is free of added inhibitor. 図６は、ＸＯ活性についての、ＤＮＳＡとＸＯとのプレインキュベートの影響を説明するグラフである。FIG. 6 is a graph illustrating the effect of preincubation with DNSA and XO on XO activity. 図７は、阻害剤であるＤＮＳＡおよびＤＨＮＢと２０時間、プレインキュベートした後の、ＸＯ活性を説明するグラフである。FIG. 7 is a graph illustrating XO activity after 20 hours preincubation with inhibitors DNSA and DHNB.

詳細な説明
本願明細書では、小分子のキサンチンオキシダーゼ阻害剤および、対象における通風又は高尿酸血症の処置のその使用のための方法が提供される。前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、対象における通風又は高尿酸血症を処置するのに有効な量で投与される。 DETAILED DESCRIPTION Provided herein are small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods for their use in the treatment of ventilation or hyperuricemia in a subject. The xanthine oxidase inhibitor is administered in an amount effective to treat ventilation or hyperuricemia in the subject.

Ｉ． 化合物
本願明細書に記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の種類は、式Ｉ：
およびその薬学的に許容され得る塩で表される。 I. Compounds The types of xanthine oxidase inhibitors described herein are represented by the formula I:
And pharmaceutically acceptable salts thereof.

式Ｉにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアルデヒド（すなわち、−ＣＨＯ）から選択される。場合により、前記スルホニルは、メチルスルホニル又はスルホン酸である。 In Formula I, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen, hydroxyl, nitro, cyano, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, sulfonyl and aldehyde (ie, — CHO). Optionally, the sulfonyl is methylsulfonyl or sulfonic acid.

又は、式Ｉにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、同時に水素ではない。 Or, in Formula I, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen.

さらに、式Ｉにおいて、Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＯＨであり、および、Ｒ^４がニトロである、その場合、Ｒ^１およびＲ^５が、同時に水素ではない（すなわち、前記式Ｉの化合物は、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（ＤＨＮＢ）ではない。）。 Further, in Formula I, R ² is OH, R ³ is OH, and R ⁴ is nitro, in which case R ¹ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen (ie, The compound is not 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde (DHNB)).

式Ｉとしては、例えば、下記化合物：
があげられる。 Formula I includes, for example, the following compounds:
Can be given.

本願明細書に記載の方法に有用な、更なるキサンチンオキシダーゼ阻害剤としては、下記化合物：
およびその薬学的に許容され得る塩があげられる。 Additional xanthine oxidase inhibitors useful in the methods described herein include the following compounds:
And pharmaceutically acceptable salts thereof.

ＩＩ． 薬学的組成物
本願明細書に記載の化合物又はその誘導体は、薬学的組成物に提供されることが出来る。意図される投与形式に応じて、前記薬学的組成物は、固体状、半固体状又は液状の剤形の形態、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉末、液体又は懸濁液、好ましくは、正確な用量の単独投与に適した単位の剤形であることが出来る。前記組成物は、治療的に有効量の、本願明細書に記載の化合物又はその誘導体を、薬学的に許容され得るキャリアとの組み合わせで含むであろう。さらに、前記組成物は、他の薬剤、医薬品、キャリア又は希釈剤を含むことが出来る。薬学的に許容され得るは、生物学的に又は他に望ましくなくない材料を意味する。前記材料は、許容し得ない生物学的作用を引き起こすことなく、又は、前記薬学的組成物に含まれる他の成分と有害な方法で相互作用することなく、前記選択された化合物と共に、個体に投与されることが出来る。 II. Pharmaceutical Compositions The compounds described herein or derivatives thereof can be provided in pharmaceutical compositions. Depending on the intended mode of administration, the pharmaceutical composition may be in the form of a solid, semi-solid or liquid dosage form, such as tablets, suppositories, pills, capsules, powders, liquids or suspensions. Preferably, it can be in unit dosage forms suitable for single administration of the correct dose. The composition will contain a therapeutically effective amount of a compound described herein or a derivative thereof in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. In addition, the composition can include other drugs, pharmaceuticals, carriers or diluents. Pharmaceutically acceptable means a material that is not biologically or otherwise undesirable. The material may be administered to an individual together with the selected compound without causing unacceptable biological effects or interacting in a deleterious manner with other ingredients contained in the pharmaceutical composition. Can be administered.

本願明細書で使用する時、前記キャリアの用語は、任意の賦形剤、希釈剤、充填材、塩、バッファー、安定剤、可溶化剤、脂質、安定剤又は、薬剤配合での使用に関する分野において周知の他の材料を包含する。組成物での使用についてのキャリアの選択は、前記組成物に関する、意図される投与経路により決まるであろう。薬学的に許容され得るキャリアの調製およびこれらの材料を含む配合は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄ． Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｐａ．， ２００５に記載されている。生理的に許容され得るキャリアとしては、例えば、バッファー、例えば、リン酸バッファー、クエン酸バッファーおよび他の有機酸によるバッファー；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンもしくはリジン；単糖類、二糖類および他の炭化水素、例えば、グルコース、マンノースもしくはデキストリン；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖アルコール、例えば、マンニトールもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；ならびに／又は、非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ＩＣＩ， Ｉｎｃ．；Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）（ＢＡＳＦ；Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＮＪ）があげられる。   As used herein, the term carrier refers to any excipient, diluent, filler, salt, buffer, stabilizer, solubilizer, lipid, stabilizer or field for use in pharmaceutical formulations. Other materials well known in the art. The choice of carrier for use in the composition will depend on the intended route of administration for the composition. Preparation of pharmaceutically acceptable carriers and formulations containing these materials are described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st Edition, ed. University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia Pa. , 2005. Physiologically acceptable carriers include, for example, buffers such as phosphate buffer, citrate buffer and other organic acid buffers; antioxidants such as ascorbic acid; low molecular weight (less than about 10 residues) poly Peptides; proteins such as serum albumin, gelatin or immunoglobulin; hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; amino acids such as glycine, glutamine, asparagine, arginine or lysine; monosaccharides, disaccharides and other hydrocarbons such as Glucose, mannose or dextrin; chelating agents such as EDTA; sugar alcohols such as mannitol or sorbitol; salt forming counterions such as sodium; and / or nonionic surfactants such as TWEE (R) (ICI, Inc.; Bridgewater, New Jersey), polyethylene glycol (PEG) and PLURONICS (TM) (BASF; Florham Park, NJ) and the like.

注射剤に適した、本願明細書に記載の化合物又はその誘導体を含む組成物は、生理的に許容され得る無菌の水溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンならびに無菌の注射可能な溶液もしくは分散液内に再構成するための無菌の粉末を含むことが出来る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒又は媒体としては、例えば、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルがあげられる。適切な流動性が、例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、および、界面活性剤の使用により、維持されることが出来る。   Compositions comprising the compounds described herein or derivatives thereof suitable for injection include physiologically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions and sterile injectables. A sterile powder for reconstitution in solution or dispersion may be included. Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include, for example, water, ethanol, polyol (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, etc.), suitable mixtures thereof, vegetable oils (eg olive oil) and injections Possible organic esters, for example ethyl oleate. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants.

これらの組成物は、補助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含むことも出来る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により促進されることが出来る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等が含まれることも出来る。注射可能な剤形の持続性吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により、およそもたらされることが出来る。   These compositions can also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of microbial activity can be facilitated by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. Isotonic agents such as sugar, sodium chloride and the like can also be included. Prolonged absorption of injectable dosage forms can be brought about by the use of agents that delay absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.

本願明細書に記載の化合物又はその誘導体の経口投与に関する固体状の剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末および顆粒があげられる。このような固体状の剤形では、本願明細書に記載の化合物又はその誘導体は、少なくとも１つの不活性な慣例の賦形剤（又はキャリア）、例えば、クエン酸ナトリウム、第二リン酸カルシウム又は（ａ）充填材もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシア、（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定の複雑ケイ酸塩および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトならびに（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、前記剤形は、緩衝剤を含むことも出来る。   Solid dosage forms for oral administration of the compounds or derivatives thereof described herein include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the compound or derivative thereof described herein is at least one conventional inert excipient (or carrier) such as sodium citrate, dicalcium phosphate or (a ) Fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid, (b) Binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia, (c) wet Agents such as glycerol, (d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates and sodium carbonate, (e) solution retarders such as paraffin, (f ) Absorption enhancers, such as quaternary ammonium compounds, (g) Lubricants such as cetyl alcohol and glycerol monostearate, (h) absorbents such as kaolin and bentonite and (i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, lauryl sulfate Mixed with sodium or mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage forms can also contain buffering agents.

類似の種類の固体状の組成物は、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用されることも出来る。   Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using excipients such as lactose or lactose and high molecular weight polyethylene glycols .

固体状の剤形、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび当該分野において公知の他のものにより調製されることが出来る。前記剤形は、乳白剤を含むことができ、遅延性の方法で腸管の特定部分に、活性な化合物または組成物を放出する、このような組成物であることも出来る。使用されることが出来る埋め込み組成物は、例えば、ポリマー性物質およびワックスである。前記活性な化合物は、マイクロ−被包性の形態であることもでき、適切な場合、１つ以上の上記賦形剤を含む。   Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and others known in the art. The dosage form can include opacifiers, and can also be such compositions that release the active compound or composition to a specific portion of the intestinal tract in a delayed manner. Embedding compositions that can be used are, for example, polymeric substances and waxes. The active compound can also be in a micro-encapsulated form, if appropriate, containing one or more of the above-described excipients.

本願明細書に記載の化合物又はその誘導体の経口投与に関する液体状の剤形としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤があげられる。前記活性な化合物に加えて、前記液体状の剤形は、当該分野において一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、具体的には、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等を含むことが出来る。   Liquid dosage forms for oral administration of the compounds described herein or derivatives thereof include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compound, the liquid dosage form contains inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethyl alcohol, Isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil, specifically cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil, sesame oil Glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol and sorbitan fatty acid esters or mixtures of these substances.

このような不活性な希釈剤に加えて、前記組成物は、更なる薬剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤又は芳香剤を含むことも出来る。   In addition to such inert diluents, the composition may also contain further agents such as wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents or fragrances.

懸濁液は、前記活性な化合物に加えて、更なる薬剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ、ベントナイト、寒天、トラガント又はこれらの物質の混合物等を含むことが出来る。   In addition to the active compound, the suspension may contain further agents, such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, tragacanth or these substances And the like.

直腸投与に関する、本願明細書に記載の化合物又はその誘導体の組成物は、場合により、坐剤である。前記坐剤は、前記化合物を、適切な非刺激性の賦形剤又はキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスと混合することにより調製されることが出来る。前記坐剤ワックスは、常温で固体状であるが、体温では液体状であるため、直腸又は膣腔において溶け、前記活性な化合物を放出する。   The composition of the compound or derivative thereof described herein for rectal administration is optionally a suppository. The suppositories can be prepared by mixing the compound with a suitable nonirritating excipient or carrier, for example cocoa butter, polyethylene glycols or suppository waxes. The suppository wax is solid at room temperature, but is liquid at body temperature, so it dissolves in the rectum or vaginal cavity and releases the active compound.

本願明細書に記載の化合物又はその誘導体の局所投与に関する剤形としては、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入剤があげられる。本願明細書に記載の化合物又はその誘導体は、必要とされ得る場合、生理的に許容され得るキャリアおよび任意の保存剤、バッファー又は噴射剤と、無菌条件下で混合される。点眼剤、軟膏、粉末および溶液も、前記組成物の範囲内であると検討される。   Dosage forms for topical administration of the compounds described herein or derivatives thereof include ointments, powders, sprays and inhalants. The compounds described herein or derivatives thereof are admixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants as may be required. Eye drops, ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of the composition.

前記組成物は、１つ以上の本願明細書に記載の化合物と、薬学的に許容され得るキャリアとを含むことが出来る。本願明細書で使用する時、薬学的に許容され得る塩の用語は、正当な医療判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、対象の組織との接触に使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比と釣り合っており、ならびに、本願明細書に記載の化合物、可能であれば、両性イオン型のその意図された用途に有効である、本願明細書に記載の化合物又はその誘導体のそれらの塩を意味する。前記塩の用語は、本願明細書に記載の化合物の、比較的に非毒性の無機および有機の酸付加塩を意味する。これらの塩は、前記化合物の単離および精製中に、又は、その遊離塩基型における精製化合物を、適切な有機もしくは無機酸と別々に反応させ、これにより形成された塩を単離することにより、ｉｎ ｓｉｔｕで調製されることが出来る。典型的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、メタンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩等があげられる。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等および非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムに基づくカチオンならびにアミンカチオン、例えば、制限されず、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むことが出来る。少なくとも本願明細書に教示の組成物に関して、参照により組み込まれる、Ｓ．Ｍ． Ｂａｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．（１９７７）６６， １を参照のこと。   The composition can include one or more compounds described herein and a pharmaceutically acceptable carrier. As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt is within the scope of sound medical judgment and is used for contact with the tissue of interest without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc. In the present specification, which is suitable for, and in balance with a reasonable benefit / risk ratio, and effective for its intended use of the compounds described herein, preferably the zwitterionic form. Means the described compounds or salts thereof. The term salt refers to the relatively non-toxic inorganic and organic acid addition salts of the compounds described herein. These salts can be obtained during isolation and purification of the compound or by reacting the purified compound in its free base form separately with a suitable organic or inorganic acid and isolating the salt formed thereby. Can be prepared in situ. Typical salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, lauric acid Salt, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, Examples include lactobionate, methanesulfonate, and lauryl sulfate. These include alkali metals and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and the like and non-toxic ammonium, quaternary ammonium based cations and amine cations such as but not limited to ammonium, tetramethylammonium , Tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine and the like. At least with respect to the compositions taught herein, incorporated by reference. M.M. Barge et al. , J. et al. Pharm. Sci. (1977) 66, 1.

本願明細書に記載の化合物および組成物又はその薬学的に許容され得る塩の投与は、治療的に有効量の、本願明細書に記載の化合物および組成物又は本願明細書に記載のその薬学的に許容され得る塩を使用して、障害の処置に有効な期間に行われることが出来る。本願明細書に記載の化合物および組成物又は本願明細書に記載のその薬学的に許容され得る塩の有効量は、当業者により決定されることができ、１日あたりに活性な化合物の体重あたり約０．５から約２００ｍｇ／ｋｇの、哺乳類についての典型的な投与量を含み、１回の投与又は個々の分割された用量、例えば、１日あたり１から４回の形式で投与されることが出来る。又は、前記投与量は、１日あたりに活性な化合物の体重あたり約０．５から約１５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたりに活性な化合物の体重あたり約０．５から１００ｍｇ／ｋｇ、１日あたりに活性な化合物の体重あたり約０．５から約７５ｍｇ／ｋｇ、１日あたりに活性な化合物の体重あたり約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたりに活性な化合物の体重あたり約０．５から約２５ｍｇ／ｋｇ、１日あたりに活性な化合物の体重あたり約１から約２０ｍｇ／ｋｇ、１日あたりに活性な化合物の体重あたり約１から約１０ｍｇ／ｋｇ、１日あたりに活性な化合物の体重あたり約２０ｍｇ／ｋｇ、１日あたりに活性な化合物の体重あたり約１０ｍｇ／ｋｇ又は１日あたりに活性な化合物の体重あたり約５ｍｇ／ｋｇであることが出来る。任意の具体的な対象に関する具体的な用量レベルおよび投与頻度は、変動されることができ、各種の要因、例えば、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および活性の長さ、対象の人種、年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与の方式およびタイミング、排出速度、薬剤の組み合わせならびに具体的な症状の重症度によるであろうことを、当業者は理解するであろう。   Administration of the compounds and compositions described herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof, will result in a therapeutically effective amount of the compounds and compositions described herein, or the pharmaceuticals described herein. Can be used for a period of time effective in the treatment of the disorder. Effective amounts of the compounds and compositions described herein or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein can be determined by one skilled in the art per weight of active compound per day. Including a typical dosage for mammals of about 0.5 to about 200 mg / kg, administered in a single dose or in individual divided doses, eg, 1 to 4 times per day I can do it. Alternatively, the dosage is about 0.5 to about 150 mg / kg body weight of the active compound per day, about 0.5 to 100 mg / kg body weight of the active compound per day, About 0.5 to about 75 mg / kg per body weight of active compound, about 0.5 to about 50 mg / kg per body weight of active compound per day, about 0.5 per body weight of active compound per day From about 1 to about 20 mg / kg of body weight of active compound per day from about 1 to about 10 mg / kg of body weight of active compound per day It can be about 20 mg / kg per body weight, about 10 mg / kg per body weight of compound active per day, or about 5 mg / kg per body weight of compound active per day. The specific dose level and frequency of administration for any specific subject can be varied, and various factors such as the activity of the specific compound used, the metabolic stability of the compound and the length of activity Those skilled in the art will appreciate that it will depend on the subject's race, age, weight, overall health, gender and diet, mode and timing of administration, elimination rate, drug combination and severity of specific symptoms. You will understand.

ＩＩＩ． 前記化合物の製造方法
本願明細書に記載の化合物は、有機合成の当業者に公知の各種の方法又は当業者に理解されるそれらのバリエーションで調製されることが出来る。本願明細書に記載の化合物は、容易に入手できる開始材料から調製されることが出来る。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変動し得るが、このような条件は、当業者により決定されることが出来る。 III. Methods for Producing the Compounds The compounds described herein can be prepared by various methods known to those skilled in the art of organic synthesis or variations thereof understood by those skilled in the art. The compounds described herein can be prepared from readily available starting materials. Optimum reaction conditions may vary with the particular reactants or solvent used, but such conditions can be determined by one skilled in the art.

本願明細書に記載の式Ｉおよび前記化合物のバリエーションは、各化合物に関して記載される種々の組成の追加、削除又は移動を含む。同様に、１つ以上のキラル中心が分子に存在する場合、前記分子のキラリティーは、変化されることが出来る。さらに、化合物合成は、種々の化学基の保護および脱保護に影響を与えることが出来る。前記保護および脱保護の使用ならびに適切な保護基の選択は、当業者により決定されることが出来る。前記保護基の化学的性質は、例えば、参照により組み込まれる、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２００６に見出されることが出来る。   Variations of Formula I and the compounds described herein include additions, deletions or movements of the various compositions described for each compound. Similarly, when one or more chiral centers are present in a molecule, the chirality of the molecule can be changed. Furthermore, compound synthesis can affect the protection and deprotection of various chemical groups. The use of said protection and deprotection and the selection of suitable protecting groups can be determined by those skilled in the art. The chemical nature of the protecting groups is described, for example, in Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. , Wiley & Sons, 2006.

本願明細書に記載の化合物を産生する反応は、溶媒において行われることが出来る。前記溶媒は、有機合成の当業者により選択されることが出来る。溶媒は、前記開始材料（反応物質）、中間体又は生成物と、前記反応が行われる条件、すなわち、温度および圧力下において、実質的に非反応性であることが出来る。反応は、１つの溶媒において、又は、２つ以上の溶媒の混合物で行われることが出来る。生成物又は中間体の形成は、当該分野において公知の任意の適切な方法に基づいてモニターされることが出来る。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、各磁気共鳴分光測定法（例えば、^１Ｈもしくは^１３Ｃ）、赤外分光測定法、分光法（例えば、ＵＶ−可視）又は質量分析により、又は、クロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーによりモニターされることが出来る。
場合により、本願明細書に記載の化合物は、商業的な供給元から取得されることが出来る。前記化合物は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）又はＯａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）から取得されることが出来る。 The reaction to produce the compounds described herein can be performed in a solvent. The solvent can be selected by one skilled in the art of organic synthesis. The solvent can be substantially non-reactive with the starting material (reactant), intermediate or product under the conditions under which the reaction takes place, ie temperature and pressure. The reaction can be carried out in one solvent or a mixture of two or more solvents. Product or intermediate formation can be monitored based on any suitable method known in the art. For example, product formation may be achieved by spectroscopic means such as magnetic resonance spectroscopy (eg, ¹ H or ¹³ C), infrared spectroscopy, spectroscopy (eg, UV-visible) or mass spectrometry. Or can be monitored by chromatography, eg, high performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography.
In some cases, the compounds described herein can be obtained from commercial sources. The compound is, for example, Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), VWR International (Radnor, PA) or Oakwood Products, Inc. (West Columbia, SC).

ＩＶ． 使用方法
対象における通風および高尿酸血症を処置又は予防をする方法が提供される。前記方法は、有効量の、本願明細書に記載の１つ以上の化合物又は組成物又はその薬学的に許容され得る塩を、前記対象に投与することを含む。前記「有効量」の表現は、方法における化合物の量を説明するのに使用される場合、所望の薬理的効果又は他の効果を達成する化合物の量、例えば、尿酸産生減少をもたらす量を意味する。本願明細書に記載の化合物および組成物又はその薬学的に許容され得る塩は、ヒト、例えば、制限されず、小児および老人の集合ならびに動物、例えば、獣医用途において、通風又は高尿酸血症を処置するのに有用である。場合により、前記方法は、上昇した尿酸レベルに関連する症状、例えば、慢性通風性関節症、急性の炎症性関節症、尿酸腎症、腎臓結石又は通風結節を処置するのに使用されることが出来る。 IV. Methods of Use Provided are methods for treating or preventing ventilation and hyperuricemia in a subject. The method includes administering to the subject an effective amount of one or more compounds or compositions described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The expression “effective amount” when used to describe the amount of a compound in a method means an amount of the compound that achieves the desired pharmacological or other effect, eg, an amount that results in decreased uric acid production. To do. The compounds and compositions described herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof, are not limited to humans, such as, but not limited to, pediatric and elderly populations as well as animals, such as veterinary applications. Useful to treat. In some cases, the method may be used to treat symptoms associated with elevated uric acid levels, such as chronic ventilatory arthropathy, acute inflammatory arthropathy, uric acid nephropathy, kidney stones or ventilated nodules. I can do it.

本願明細書では、さらに、対象における尿酸産生および／又は活性酸素種産生を低下させる方法が記載される。前記方法は、本願明細書に記載の１つ以上の化合物又を、前記対象に投与することを含む。場合により、前記方法は、さらに、通風又は高尿酸血症を有する対象を選択することを含むことが出来る。   The present specification further describes methods for reducing uric acid production and / or reactive oxygen species production in a subject. The method includes administering to the subject one or more compounds or compounds described herein. Optionally, the method can further include selecting a subject having ventilation or hyperuricemia.

本願明細書に記載の方法は、さらに、第２の治療剤を前記対象に投与することを含むことが出来る。このため、前記提供された組成物および方法は、１つ以上の更なる薬剤を含むことが出来る。前記１つ以上の更なる薬剤および本願明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、任意の順序、例えば、付随して、同時又は連続しての投与で投与されることが出来る。連続的な投与は、数日間隔以下の単位で、時間的に間隔をあけられることが出来る。前記方法は、前記１つ以上の更なる薬剤および／または本願明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの１回より多い投与を含むことも出来る。前記１つ以上の更なる薬剤および本願明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容され得る塩もしくはそのプロドラッグの投与は、同一又は異なる経路および同時又は連続的によることが出来る。   The methods described herein can further comprise administering a second therapeutic agent to the subject. Thus, the provided compositions and methods can include one or more additional agents. The one or more additional agents and the compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in any order, eg, concomitantly, simultaneously or sequentially. I can do it. Continuous administration can be spaced in time by units of several days or less. The method can also include more than one administration of the one or more additional agents and / or compounds described herein or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. Administration of the one or more additional agents and the compound or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof described herein can be by the same or different routes and simultaneously or sequentially.

治療剤としては、制限されず、抗通風薬があげられる。例えば、前記抗通風薬は、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、プロべネシド又はスルフィンピラゾンであることが出来る。治療剤としては、抗炎症剤もあげられる。適切な抗炎症剤の例としては、例えば、ステロイドおよび非ステロイドの抗炎症剤（例えば、イブプロフェンおよびプレドニゾン）があげられる。前記治療剤は、例えば、抗酸化剤であることも出来る。適切な抗酸化剤の例としては、例えば、α−トコフェロール、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、カフェ酸、ルテイン、リコピン、セレン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥがあげられる。適切な抗酸化剤の更なる例としては、推定抗酸化植物、例えば、ブドウ種子、緑茶、コガネバナ、アメリカ人参、イチョウ等があげられる。   The therapeutic agent is not limited and includes anti-ventilating agents. For example, the anti-ventilating agent can be allopurinol, benzbromarone, colchicine, probenecid or sulfinpyrazone. Examples of therapeutic agents include anti-inflammatory agents. Examples of suitable anti-inflammatory agents include, for example, steroidal and non-steroidal anti-inflammatory agents (eg, ibuprofen and prednisone). The therapeutic agent can be, for example, an antioxidant. Examples of suitable antioxidants include, for example, α-tocopherol, β-carotene, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), caffeic acid, lutein, lycopene, selenium, tert-butylhydroquinone ( TBHQ), vitamin A, vitamin C and vitamin E. Further examples of suitable antioxidants include putative antioxidant plants, such as grape seeds, green tea, sorghum, ginseng, ginkgo and the like.

前述の治療剤のいずれかが、本願明細書に記載の組成物との任意の組み合わせで使用されることが出来る。組み合わせは、付随して（例えば、混合物）、別々にであるが同時に（例えば、同じ対象における別々の静脈ラインによる）又は連続して（例えば、まず、前記化合物又は薬剤の１つが与えられ、続けて第２のものが与えられる。）のいずれかで投与される。このため、前記組み合わせの用語は、２つ以上の薬剤の、付随して、同時又は連続しての投与を意味するのに使用される。   Any of the aforementioned therapeutic agents can be used in any combination with the compositions described herein. Combinations may be concomitant (eg, a mixture), separately but simultaneously (eg, by separate venous lines in the same subject) or sequentially (eg, first given one of said compounds or drugs, followed by A second one is given). Thus, the term combination is used to mean the concomitant, simultaneous or sequential administration of two or more agents.

本願明細書に記載の方法および化合物は、予防的および治療的処置の両方に有用である。予防的使用に関して、治療的に有効量の、本願明細書に記載の化合物および組成物又はその薬学的に許容され得る塩は、通風又は高尿酸血症の発病前（例えば、通風又は高尿酸血症の明確なサインの前）、初期の発病中（例えば、通風又は高尿酸血症の初期サインおよび兆候に基づく）又は進行後に、対象に投与される。予防的な投与は、通風又は高尿酸血症の兆候が表れる前の数日から数年間起こることが出来る。治療的処置は、通風又は高尿酸血症が診断された後に、治療的に有効量の、本願明細書に記載の化合物および組成物又はその薬学的に許容され得る塩を、対象に投与することを含む。   The methods and compounds described herein are useful for both prophylactic and therapeutic treatments. For prophylactic use, a therapeutically effective amount of a compound and composition described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present before the onset of ventilation or hyperuricemia (eg, ventilation or hyperuricemia). Administered prior to a clear sign of illness), during early onset (eg, based on early signs and signs of ventilation or hyperuricemia) or after progression. Prophylactic administration can occur from days to years before signs of ventilation or hyperuricemia. Therapeutic treatment involves administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound and composition described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof after the diagnosis of ventilation or hyperuricemia. including.

本願明細書に記載の方法および化合物は、細胞におけるキサンチンオキシダーゼ活性を阻害するのにも有用である。前記方法は、有効量の本願明細書に記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤と、細胞を接触させることを含む。場合により、前記接触は、ｉｎ ｖｉｖｏで行われる。場合により、前記接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。   The methods and compounds described herein are also useful for inhibiting xanthine oxidase activity in cells. The method includes contacting the cell with an effective amount of a xanthine oxidase inhibitor described herein. In some cases, the contacting occurs in vivo. In some cases, the contacting is performed in vitro.

前記方法は、さらに、前記化合物とキサンチンオキシダーゼとを、一定期間（例えば、少なくとも１時間、少なくとも５時間、少なくとも１０時間又は１時間から２０時間）、プレインキュベートすることを含むことが出来る。場合により、前記プレインキュベートは、室温で行われることが出来る。場合により、前記プレインキュベート工程は、前記細胞を前記化合物と接触させる前に行われる（すなわち、前記化合物とキサンチンオキシダーゼとが共にインキュベートされる。）。   The method may further comprise preincubating the compound and xanthine oxidase for a period of time (eg, at least 1 hour, at least 5 hours, at least 10 hours, or 1 to 20 hours). Optionally, the preincubation can be performed at room temperature. Optionally, the preincubation step is performed prior to contacting the cells with the compound (ie, the compound and xanthine oxidase are incubated together).

Ｖ． キット
対象における通風又は高尿酸血症を処置又は予防をするためのキットも提供される。キットは、本願明細書に記載の化合物又は組成物のいずれかを含むことが出来る。例えば、キットは、本願明細書に記載の式Ｉの化合物又は前記化合物のいずれかを含むことが出来る。キットは、さらに、１つ以上の更なる薬剤、例えば、抗通風薬（例えば、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、プロべネシド又はスルフィンピラゾン）、抗炎症剤又は抗酸化剤を含むことが出来る。キットは、本願明細書に記載の化合物又は組成物のいずれかの経口製剤を含むことが出来る。さらに、キットは、前記キットの使用のための指示書（例えば、対象を処置するための説明書）、容器、前記化合物もしくは組成物を投与するための手段および／またはキャリアを含む。 V. Kits are also provided for treating or preventing ventilation or hyperuricemia in a subject. The kit can include any of the compounds or compositions described herein. For example, the kit can include any of the compounds of Formula I or the compounds described herein. The kit can further include one or more additional agents, such as anti-ventilants (eg, allopurinol, benzbromarone, colchicine, probenecid or sulfinpyrazone), anti-inflammatory agents or antioxidants. . The kit can include an oral formulation of any of the compounds or compositions described herein. Further, the kit includes instructions for use of the kit (eg, instructions for treating the subject), containers, means for administering the compound or composition, and / or carrier.

本願明細書で使用する時、処置、処置する又は処置することの用語は、疾患又は症状の１つ以上の兆候を低下させる方法を意味する。このため、本開示の方法では、処置は、前記疾患又は症状の１つ以上の兆候の重症度の、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％の低下を意味することが出来る。例えば、疾患を処置するための方法は、コントロールと比較して、対象における前記疾患の１つ以上の兆候又はサインの１０％の低下がある場合、処置であると見なされる。本願明細書で使用する時、コントロールは、未処置の症状を意味する。このため、前記低下は、自然又はコントロールのレベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％又は、１０％と１００％との間の任意のパーセントの低下であることが出来る。処置は、前記疾患、症状又は、前記疾患もしくは症状の兆候の治癒または完全な除去を必ずしも意味しないことが理解される。   As used herein, the term treatment, treating or treating refers to a method of reducing one or more symptoms of a disease or condition. Thus, in the methods of the present disclosure, treatment is 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% of the severity of one or more signs of the disease or condition. , 90% or 100% reduction. For example, a method for treating a disease is considered a treatment if there is a 10% reduction in one or more signs or signs of the disease in the subject as compared to a control. As used herein, control means an untreated symptom. Thus, the decrease is 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% or 10% compared to the natural or control level. And any percentage drop between 100% and 100%. It is understood that treatment does not necessarily imply a cure or complete removal of the disease, symptom, or sign of the disease or symptom.

本願明細書で使用する時、疾患又は障害を予防する、予防することおよび予防の用語は、対象が前記疾患又は障害の１つ以上の兆候を示し始める前又は、同兆候を示し始めるのとほぼ同時に起こす行動、例えば、組成物又は治療剤の投与を意味する。前記行動は、前記疾患又は障害の１つ以上の兆候の開始又は重症度の阻害又は遅延をする。   As used herein, the terms preventing, preventing and preventing a disease or disorder are approximately the same as when a subject begins to show one or more signs of the disease or disorder or begins to show the same signs. Concomitant behavior, such as administration of a composition or therapeutic agent. The behavior may initiate or inhibit or delay the severity of one or more symptoms of the disease or disorder.

本願明細書で使用する時、減少、低下又は阻害への言及としては、コントロールのレベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上の変化があげられる。このような用語は、完全な除去を含むことが出来るが、必ずしも含む必要はない。   As used herein, references to reduction, reduction or inhibition include 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% compared to the level of control. 90% or more. Such terms can include complete removal, but need not.

本願明細書で使用する時、対象は、哺乳類および非哺乳類の両方を意味する。哺乳類としては、例えば、ヒト；非ヒトの霊長類、例えば、類人猿およびサル；ウシ；ウマ；ヒツジ；ラット；マウス；ブタ；およびヤギがあげられる。非哺乳類としては、例えば、魚類および鳥類があげられる。   As used herein, subject refers to both mammals and non-mammals. Mammals include, for example, humans; non-human primates, such as apes and monkeys; cows; horses; sheep; rats; Examples of non-mammals include fish and birds.

この出願全体を通して、種々の刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示は、その内容において、参照によりこの出願に組み込まれる。   Throughout this application, various publications are referenced. The disclosures of these publications are hereby incorporated by reference into this application.

下記の実施例は、本開示の主題に基づく方法および結果を説明するために、以下に説明される。これらの実施例は、本願明細書に開示の主題の全ての態様を含むことを意図しておらず、むしろ典型的な方法および結果を説明する。これらの実施例は、当業者に明らかな、本願明細書に記載の主題の均等物およびバリエーションを除くことを意図していない。   The following examples are set forth below to illustrate the methods and results according to the presently disclosed subject matter. These examples are not intended to include all aspects of the presently disclosed subject matter, but rather illustrate exemplary methods and results. These examples are not intended to exclude equivalents and variations of the subject matter described herein that will be apparent to those skilled in the art.

努力は、数値（例えば、量、温度等）に関する正確さを確保するのになされたが、一部のエラーおよび偏差が、構成されるであろう。特に断らない限り、部は、重量部であり、温度は、℃であるか、又は、室温であり、圧力は、大気圧であるか、又は、大気圧付近である。反応条件、例えば、成分の濃度、温度、圧力ならびに、本記載の方法から取得される生成物の純度および収量を最適化するのに使用されることが出来る他の反応範囲および条件の数多くのバリエーションおよび組み合わせが存在する。合理的でルーチンな実験のみが、このようなプロセス条件を最適化するのに必要であろう。   Efforts have been made to ensure accuracy with respect to numbers (eg, amounts, temperature, etc.) but some errors and deviations may be configured. Unless otherwise specified, parts are parts by weight, temperature is ° C. or room temperature, and pressure is atmospheric pressure or near atmospheric pressure. Numerous variations of reaction conditions, such as component concentration, temperature, pressure, and other reaction ranges and conditions that can be used to optimize the purity and yield of the product obtained from the process described herein. And there are combinations. Only reasonable and routine experimentation will be required to optimize such process conditions.

牛乳由来のキサンチンオキシダーゼ、キサンチン、アロプリノール、３−ニトロベンズアルデヒド、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド、イソフタルアルデヒド（すなわち、ｍ−ベンジルジアルデヒド）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液、硝酸カリウム（ＫＮＯ_２）、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）タングストリン酸ナトリウム水和物、二酸化マンガン（ＭｎＯ_２）、ジエチレン−トリアミン−ペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、ＥＤＴＡ、硫酸第一鉄アンモニウム、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、次亜塩素酸ナトリウム、ＤＰＰＨ、５，５’−ジチオ−ビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、ホウ化水素ナトリウム、過硫酸カリウム、アスコルビン酸および（±）−α−トコフェロールは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から取得された。アラントキサンアミド（ＨＰＬＣによる純度＞９８％）は、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｈｅｍｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．（Ｎａｎｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）から取得された。３，５−ジニトロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、ＩＮＤＯＦＩＮＥ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．（Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏｕｇｈ、ＮＪ）から取得された。３，５−ジニトロサリチルアルデヒドおよびフタルジアルデヒドは、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ）から取得された。３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（ＤＨＮＢ）は、ＶＷＲ Ｉｎｃ（Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）から取得された。 Milk derived xanthine oxidase, xanthine, allopurinol, 3-nitrobenzaldehyde, 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde, 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde, isophthalaldehyde (ie, m-benzyldialdehyde), phosphate buffered saline water (PBS) solution, potassium nitrate _(KNO 2), polyethylene glycol 400, carboxymethyl sodium (CMC-Na) tungstophosphoric acid sodium hydrate, manganese dioxide _(MnO 2), diethylene - triamine - pentaacetic acid (DTPA), EDTA , ferrous ammonium sulfate, hydrogen peroxide _{(H 2 O} 2), sodium hypochlorite, DPPH, 5,5'-dithio - bis (2-nitrobenzoic acid) (DTNB), sodium borohydride, Potassium sulfate, ascorbic acid and (±)-.alpha.-tocopherol, Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO). Allantoxamide (HPLC purity> 98%) was obtained from Nanjing Chemlin Chemical Industry Co. , Ltd., Ltd. (Nanjing, China). 3,5-Dinitro-4-hydroxybenzaldehyde is available from INDOFINE Chemical Company, Inc. (Hillsborough, NJ). 3,5-Dinitrosalicylaldehyde and phthaldialdehyde were obtained from Alfa Aesar (Ward Hill, Mass.). 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde (DHNB) was obtained from VWR Inc (Radnor, PA).

データは、ネガティブコントロールと比較して、平均±標準偏差（ＳＤ）として表される。統計的有意差は、スチューデントｔ−検定（両側）により決定された。Ｐ＜０．０５の値が、有意であると見なされた。   Data are expressed as mean ± standard deviation (SD) compared to negative controls. Statistical significance was determined by Student's t-test (two-sided). A value of P <0.05 was considered significant.

実施例１：ＸＯ阻害アッセイ
ＤＮＳＡ、ＮＨＢＡ、ＨＮＢＡ、ＤＮＨＢＡ、３−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−ベンジルジアルデヒド、ｐ−ベンジルジアルデヒドおよびＤＨＮＢのキサンチンオキシダーゼ活性が、連続的な分光光度速度測定を使用して測定された。反応混合物は、６７ｍＭ リン酸バッファー（ｐＨ７．４）における尿酸および５ｍＵ／ｍＬの活性を有する２０ｎＭ ＸＯを含み、本願明細書に記載の化合物を含むか、又は、含まないことで調製された。前記化合物とＸＯとの、２５℃で１０分間のプレインキュベート後、尿酸の形成を開始するために、５０μＭ キサンチンが添加された。２９５ｎｍでの尿酸の吸収の増加が、モニターされた。アロプリノールが、ポジティブコントロールとして使用された。前記酵素の動態解析に関して、比較的低い濃度のキサンチンが使用された。全ての化合物、例えば、アロプリノールは、水又は水溶液に溶解された。水が、ネガティブコントロールとして使用された。 Example 1: XO Inhibition Assay The xanthine oxidase activity of DNSA, NHBA, HNBA, DNHBA, 3-nitrobenzaldehyde, m-benzyldialdehyde, p-benzyldialdehyde and DHNB was measured using continuous spectrophotometric velocimetry. Measured. The reaction mixture was prepared with or without uric acid in 67 mM phosphate buffer (pH 7.4) and 20 nM XO having an activity of 5 mU / mL, with or without the compounds described herein. After preincubation of the compound with XO for 10 minutes at 25 ° C., 50 μM xanthine was added to initiate uric acid formation. Increased absorption of uric acid at 295 nm was monitored. Allopurinol was used as a positive control. A relatively low concentration of xanthine was used for kinetic analysis of the enzyme. All compounds, such as allopurinol, were dissolved in water or aqueous solutions. Water was used as a negative control.

ＤＮＳＡは、無細胞系において効果的にＸＯ活性を阻害する
２０ｎＭ ＸＯが、増加する濃度のＤＮＳＡ、ＤＮＨＢＡ、ＨＮＢＡおよびＮＨＢＡと混合された場合、前記尿酸形成の初速度は、濃度依存が、ＸＯ活性の低下を反映して、前記コントロールと比較して低下することを示した（図１−４）。ＤＮＳＡは、約２．５μＭのＩＣ_５０値でＸＯ活性を、有意に阻害した。ＮＨＢＡに関するＩＣ_５０値は、ＸＯ活性の強力な阻害を示す、５μＭであった。ＨＮＢＡおよびＤＮＨＢＡに関するＩＣ_５０値は、それぞれ、１７μＭおよび２０μＭであった。 DNSA effectively inhibits XO activity in a cell-free system When 20 nM XO is mixed with increasing concentrations of DNSA, DNHBA, HNBA and NHBA, the initial rate of uric acid formation is concentration dependent, but XO activity Reflecting this decrease, it was shown to be lower than that of the control (FIGS. 1-4). DNSA significantly inhibited XO activity with an IC ₅₀ value of approximately 2.5 μM. The IC ₅₀ value for NHBA was 5 μM, indicating strong inhibition of XO activity. IC ₅₀ values for HNBA and DNHBA were 17 μM and 20 μM, respectively.

ＤＮＳＡおよび関連する化合物は、ＸＯ阻害の構造−活性関係を示す
複数の他の化合物によるＸＯ活性の阻害も、測定された。試験された化合物は、２つのニトロ基又は２つのアルデヒド基（−ＣＨＯ）を有する。２０μＭの濃度において、ＸＯを阻害するための各化合物の能力が、アロプリノールおよび３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（ＤＨＮＢ）のそれと比較された（図５）。これらの化合物は、類似の構造を有するが、ＸＯを阻害するためのその能力は異なった。１つ以上のニトロ基を有する化合物、例えば、ＨＮＢＡ、ＮＨＢＡ、ＤＮＳＡおよびＤＮＨＢＡは、ＸＯについて強力な阻害作用を有する。前記ジニトロ化合物であるＤＮＳＡは、前記アッセイにおいて、ＸＯについて、アロプリノールよりさらに強力な阻害作用を示した。 DNSA and related compounds have also been measured for inhibition of XO activity by several other compounds exhibiting a structure-activity relationship of XO inhibition. The tested compounds have two nitro groups or two aldehyde groups (—CHO). At a concentration of 20 μM, the ability of each compound to inhibit XO was compared to that of allopurinol and 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde (DHNB) (FIG. 5). These compounds have similar structures but differ in their ability to inhibit XO. Compounds having one or more nitro groups, such as HNBA, NHBA, DNSA and DNHBA, have a strong inhibitory effect on XO. The dinitro compound, DNSA, showed a stronger inhibitory effect on XO than allopurinol in the assay.

実施例２：時間−依存性阻害
ＤＮＳＡとＸＯとの動的反作用は、分光光度法により測定された。前記ＤＮＳＡの減衰は、リン酸バッファーにおける２０ｎＭ ＸＯと２０μＭ ＤＮＳＡとを含む系において、３６６ｎｍでモニターされた。３６６ｎｍでのＤＮＳＡの減衰係数は、１２，８３０Ｍ^−１ｃｍ^−１と測定された。質量分析およびＨＰＬＣによる生成物分析用の試料は、１ｍＬのリン酸バッファー（ｐＨ７．４）において、０．３Ｕ ＸＯと４ｍｇのＤＮＳＡとを３日間混合することにより調製された。前記ＤＮＳＡ／ＸＯ試料は、４０％のアセトニトリル／水の移動相による、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロンのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ−１８（２）Ｌｕｎａカラムを備える、ＨＰＬＣ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＢｉｏＬｏｇｉｃ ＤｕｏＦｌｏｗ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）により分析した。 Example 2: Time-dependent inhibition The dynamic reaction between DNSA and XO was measured spectrophotometrically. The attenuation of the DNSA was monitored at 366 nm in a system containing 20 nM XO and 20 μM DNSA in phosphate buffer. The attenuation coefficient of DNSA at 366 nm was measured as 12,830 M ⁻¹ cm ⁻¹ . Samples for product analysis by mass spectrometry and HPLC were prepared by mixing 0.3 U XO and 4 mg DNSA for 3 days in 1 mL phosphate buffer (pH 7.4). The DNSA / XO sample is a HPLC (Bio-Rad BioLogic DuoFlow, Hercules, CA, equipped with a 250 x 4.6 mm, 5 micron Phenomenex C-18 (2) Luna column with 40% acetonitrile / water mobile phase. ).

ＤＮＳＡは、短期間の経時変化研究において、ＸＯを不可逆的に阻害する
ＤＮＳＡは、アロプリノールのそれと類似する、ＸＯ活性の時間−依存性阻害を示した。ＤＮＡＳがＸＯと、２５℃で、０、２、５又は１０分間プレインキュベートされた後、５０μＭ キサンチンが、前記反応混合物に添加され、ＸＯ活性が３分間記録された。ＸＯ活性についてのＤＮＳＡの阻害作用は、プレインキュベート時間の増加とともに向上した。図６に示されるように、２０μＭ ＤＮＳＡは、プレインキュベートなしで１０％のＸＯ活性を阻害した。しかしながら、ＤＮＳＡとＸＯとの２分のプレインキュベートは、５０％のＸＯ活性を阻害するＤＮＳＡをもたらした。ＤＮＳＡとＸＯとの１０分間のプレインキュベート後に、ＸＯ活性は、ほとんど完全に阻害された（おおよそ９５％の阻害）。加えて、プレインキュベートは、他の化合物、例えば、ＤＮＨＢＡ、ＨＮＢＡおよびＮＨＢＡのＸＯ活性についての、ＸＯ活性阻害作用を向上した。 DNSA irreversibly inhibits XO in a short-term chronological study. DNSA showed a time-dependent inhibition of XO activity similar to that of allopurinol. After DNAS was preincubated with XO at 25 ° C. for 0, 2, 5 or 10 minutes, 50 μM xanthine was added to the reaction mixture and XO activity was recorded for 3 minutes. The inhibitory effect of DNSA on XO activity improved with increasing preincubation time. As shown in FIG. 6, 20 μM DNSA inhibited 10% XO activity without preincubation. However, a 2 minute preincubation of DNSA and XO resulted in DNSA that inhibited 50% of XO activity. After 10 min pre-incubation with DNSA and XO, XO activity was almost completely inhibited (approximately 95% inhibition). In addition, preincubation improved the XO activity inhibitory effect on the XO activity of other compounds such as DNHBA, HNBA and NHBA.

ＤＨＮＢは、例えば、２０時間のインキュベート後に、ＸＯ活性の回復（すなわち、阻害作用の損失）をもたらす、そのカルボン酸に経時的に変換される。しかしながら、ＤＮＳＡとＸＯとの室温での２０時間のプレインキュベート後には、ＤＮＳＡは、カルボン酸に変換されなかった。図７に示されるように、プレインキュベートされたＸＯ／ＤＮＳＡ（５μＭ又は１０μＭ）試料は、ＸＯ活性を示さず、ＨＰＬＣ分析は、新たな成分を示さなかった。これらの結果は、ＤＮＳＡが変換されないため、そのキサンチンオキシダーゼ阻害作用を維持されたことを示す。しかしながら、ＸＯ／ＤＨＮＢ試料に関して、ＤＨＮＢは、ＤＨＮＢ−ＣＯＯＨに完全に変換されたため、ＸＯ活性の回復（すなわち、阻害作用の損失）をもたらした。   DHNB is converted to its carboxylic acid over time, resulting in, for example, a recovery of XO activity (ie loss of inhibitory effect) after 20 hours of incubation. However, after 20 hours preincubation with DNSA and XO at room temperature, DNSA was not converted to carboxylic acid. As shown in FIG. 7, the pre-incubated XO / DNSA (5 μM or 10 μM) sample showed no XO activity, and HPLC analysis showed no new components. These results indicate that since DNSA is not converted, its xanthine oxidase inhibitory action was maintained. However, for the XO / DHNB sample, DHNB was completely converted to DHNB-COOH, resulting in recovery of XO activity (ie loss of inhibitory effect).

実施例３：マウスにおける急性毒性アッセイ
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、群あたりに３匹のマウスを含む群にランダム化された。前記群は、ＰＥＧ４００の経口媒体溶液、２００ｍｇ／ｋｇの前記試験化合物又はアロプリノール（２００ｍｇ／ｋｇ）を受けた。各マウスは、２８日間毎日、全身の健康状態をモニターされ、マウスの死亡率、体重および挙動が、記録された。マウスは、処置群内で繁殖もされた。その子孫は、健康状態、例えば、毛生に関して観察された。 Example 3: Acute toxicity assay in mice C57BL / 6 mice were randomized into groups containing 3 mice per group. The group received an oral vehicle solution of PEG400, 200 mg / kg of the test compound or allopurinol (200 mg / kg). Each mouse was monitored for general health every day for 28 days, and the mortality, weight and behavior of the mice were recorded. Mice were also bred within the treatment group. The offspring were observed for health status, eg, hair growth.

前記マウスの群（３匹のマウス／群）は、２００ｍｇ／ｋｇ用量のＤＮＳＡ、ＮＨＢＡ、ＨＮＢＡ、ＤＮＨＢＡおよびアロプリノールを、マウスにおけるこれらの化合物の潜在的な毒性を決定するために、経口強制飼育により処置された。コントロールのマウスは、前記媒体溶液を受けた。前記動物は、３日間毎日観察された。前記処置されたマウスは、一般毒性の何らの兆候も示さなかった。   The group of mice (3 mice / group) received 200 mg / kg doses of DNSA, NHBA, HNBA, DNHBA and allopurinol by oral gavage to determine the potential toxicity of these compounds in mice. Was treated. Control mice received the media solution. The animals were observed daily for 3 days. The treated mice did not show any signs of general toxicity.

添付の特許請求の範囲の化合物および方法は、本願明細書に記載の特定の化合物および方法による範囲に限定されない。本願明細書に記載の特定の化合物および方法は、前記特許請求の範囲の少しの態様の説明として意図している。機能的に同等の任意の化合物および方法は、この開示の範囲内である。本願明細書に示され、記載されたものに加えて、前記化合物および方法の種々の修飾は、前記添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。さらに、ある典型的な化合物、方法ならびにこれらの化合物および方法の態様のみが、具体的に記載されているが、具体的に言及されない場合でも、他の化合物および方法ならびに前記化合物および方法の種々の特徴の組み合わせは、前記添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。このため、工程、要素、成分又は組成の組み合わせは、本願明細書に明確に言及されていることが出来る。ただし、明確に記載されていなくとも、工程、要素、成分および組成の全ての他の組み合わせが含まれる。   The compounds and methods of the appended claims are not limited to the scope of the specific compounds and methods described herein. The specific compounds and methods described herein are intended as illustrations of certain aspects of the claims. Any functionally equivalent compounds and methods are within the scope of this disclosure. In addition to those shown and described herein, various modifications of the compounds and methods are intended to be within the scope of the appended claims. Furthermore, although only certain exemplary compounds, methods and embodiments of these compounds and methods are specifically described, other compounds and methods as well as various of the compounds and methods may be referred to, even if not specifically mentioned. Combinations of features are intended to be within the scope of the appended claims. For this reason, combinations of steps, elements, components or compositions can be explicitly referred to herein. However, all other combinations of steps, elements, components and compositions are included, even if not explicitly stated.

Claims (14)

有効量の
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアルデヒドから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、同時に水素ではなく、ならびに、
Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＯＨであり、および、Ｒ^４がニトロである場合、Ｒ^１およびＲ^５が、同時に水素ではない）又はその薬学的に許容され得る塩、および
又はその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物を含む、通風又は高尿酸血症の処置に使用するための組成物。 Effective amount
(Where
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, nitro, cyano, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, sulfonyl and aldehyde;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen, and
When R ² is OH, R ³ is OH, and R ⁴ is nitro, R ¹ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
Or a composition for use in the treatment of ventilation or hyperuricemia, comprising a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof. 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。 The compound is
The composition of claim 1 selected from the group consisting of: さらに、第２の治療剤を含む、請求項１記載の組成物。   The composition of claim 1 further comprising a second therapeutic agent. 前記第２の治療剤が、抗通風薬である、請求項３記載の組成物。   4. The composition of claim 3, wherein the second therapeutic agent is an anti-ventilant. 前記抗通風薬が、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、プロべネシドおよびスルフィンピラゾンからなる群から選択される、請求項４記載の組成物。   5. The composition of claim 4, wherein the anti-ventilant is selected from the group consisting of allopurinol, benzbromarone, colchicine, probenecid and sulfinpyrazone. 前記第２の治療剤が、抗炎症剤である、請求項３記載の組成物。   4. The composition of claim 3, wherein the second therapeutic agent is an anti-inflammatory agent. 前記第２の治療剤が、抗酸化剤である、請求項３記載の組成物。   The composition of claim 3, wherein the second therapeutic agent is an antioxidant. 前記化合物が、経口投与に適している、請求項１記載の組成物。   The composition of claim 1, wherein the compound is suitable for oral administration. 有効量の
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアルデヒドから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、同時に水素ではなく、ならびに、
Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＯＨであり、および、Ｒ^４がニトロである場合、Ｒ^１およびＲ^５が、同時に水素ではない）又はその薬学的に許容され得る塩、ならびに
又はその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物を含む、尿酸生成又は活性酸素種生成の低下に使用するための組成物。 Effective amount
(Where
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, nitro, cyano, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, sulfonyl and aldehyde;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen, and
When R ² is OH, R ³ is OH, and R ⁴ is nitro, R ¹ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
Or a composition for use in reducing uric acid production or reactive oxygen species production, comprising a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof. 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項９記載の組成物。 The compound is
The composition of claim 9, wherein the composition is selected from the group consisting of: 有効量の
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアルデヒドから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、同時に水素ではなく、ならびに、
Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＯＨであり、および、Ｒ^４がニトロである場合、Ｒ^１およびＲ^５が、同時に水素ではない）又はその薬学的に許容され得る塩、ならびに
又はその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物を含む、細胞におけるキサンチンオキシダーゼ活性を阻害するための組成物であって、該組成物は細胞と接触されることを特徴とする、組成物。 Effective amount
(Where
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, nitro, cyano, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, sulfonyl and aldehyde;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen, and
When R ² is OH, R ³ is OH, and R ⁴ is nitro, R ¹ and R ⁵ are not simultaneously hydrogen) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
Or a composition for inhibiting xanthine oxidase activity in a cell comprising a compound selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition is contacted with a cell ,Composition. 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項１１記載の組成物。 The compound is
12. The composition of claim 11, wherein the composition is selected from the group consisting of: 前記接触が、ｉｎ ｖｉｖｏで行われることを特徴とする、請求項１１記載の組成物。   The composition according to claim 11, wherein the contacting is performed in vivo. 前記接触が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われることを特徴とする、請求項１１記載の組成物。   The composition according to claim 11, wherein the contacting is performed in vitro.