JP2015129119A - 血管病変を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
476号;2009年2月9日に出願された第61/151,158号;および2009
年4月7日に出願された第61/167,331号の利益を主張するものであり、それら
すべての内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
と抗血管新生化合物の投与との組合せを使用するウイルス関連病変などの血管病変を治療
する方法に関する。
トルメント(cold instrument)(例えば、マイクロシザー、マイクロフォーセップ(K
leinsasser、「Laryngeal Papillomas in Chil
dren」、Microlaryngoscopy and Endolaryngea
l Microsurgery、1968、W.B.Saunders:Philade
lphia.70〜75ページ;ZeitelsおよびSataloff、J.Voic
e、13:1323〜127(1999);Zeitels、Atlas of Pho
nomicrosurgery and Other Endolaryngeal P
rocedures for Benign and Malignant Disea
se.2001、Singular:San Diego)、およびマイクロデブリッダ
ー(El−BitarおよびZalzal、Arch.Otolaryngol.Hea
d.Neck.Surg.128(4):425〜8(2002);Zweigら、Am
J Rhinol、14(1):27〜32(2000))切除レーザー(例えば、二
酸化炭素(Strongら、Otol.Rhinol.Laryngol.85:508
〜516(1976))およびツリウム(Zeitels、Ann Otol Rhin
ol Laryngol、115:891〜896(2006))を包含する外科的処置
で治療されることが多い。ごく最近、光血管破壊レーザー(例えば、532nmパルスチ
タン酸リン酸カリウム(KTP)レーザー(Burnsら、Laryngoscope、
117(8):1500〜1504(2007);Zeitelsら、Current
Opinion in Otolaryngology & Head & Neck
Surgery、15:394〜400(2007);Zeitelsら、Ann Ot
ol Rhinol Laryngol、115:679〜685(2006);Zei
telsら、Ann Otol Rhinol Laryngol、115:571〜5
80(2006);Zeitelsら、Annals of Otology,Rhin
ology,& Laryngology、117(supp 199):1〜24(2
008))または585nmパルス色素レーザー(PDL)(Francoら、Ann
Otol Rhinol Laryngol、112:751〜758(2003);F
rancoら、Annals of Otology,Rhinology and L
aryngology、111:486〜492(2002);Zeitels、Pap
illomatosis.「Atlas of phonomicrosurgery
and other endolaryngeal procedures for b
enign and malignant disease」(119〜131ページ)
、San Diego:Singular(2001);Zeitelsら、Ann O
tol Rhinol Laryngol、113(4):265〜276(2004)
)が、これらの障害を治療するための最良の外科的選択肢として浮上している。光血管破
壊レーザーは、病変の病変内血管新生微小循環を選択的に標的とすることができるため、
喉頭乳頭腫症を正確に治療するのに特に有益である。しかしながら、補助療法、例えば、
シドホビルなどの抗ウイルス化合物を併用した場合でさえ、再発を確実に防止する外科的
アプローチはない(De Clercq、Intervirology.40(5〜6)
:295〜303(1997);Gross、Intervirology.40(5〜
6):368〜77(1997))。さらに、抗ウイルス剤による補助治療は、回復困難
な声帯粘膜瘢痕化および持続的嗄声を引き起こすと報告されている(LeeおよびRos
en、J Voice、18(4):551〜556(2004))。
、アバスチンの、単独でのまたは細胞減少治療、例えば、光血管破壊レーザー治療、例え
ば、パルスKTPレーザー光血管破壊と組み合わせた投与は、血管新生ウイルス病変、例
えば、声門乳頭腫症の治療を強化する。したがって、本発明は、血管新生病変の細胞減少
治療(例えば、コールドインストルメント外科的治療、凍結療法、高周波、電気外科的治
療、および/またはレーザー減量)と場合により併せた、抗血管新生化合物の投与を使用
する、ウイルス関連病変を包含する血管新生病変を治療するための方法を提供する。
皮膚内の血管コンポーネントを含む新生物または病変、例えば、ウイルス誘発性血管病変
、例えば、上皮血管病変を局所的に治療する(例えば、注射する)ための方法を提供する
。方法は、ある量の血管新生阻害剤を対象へ投与すること、および、必要に応じて、病変
を実質的に減量するのに十分な細胞減少治療に病変を曝露させることを包含する。一部の
実施形態において、病変は、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)により引き起こされる乳頭腫
である。一部の実施形態において、血管新生阻害剤は、抗VEGF化合物、例えば、抗V
EGF抗体、例えば、ベバシズマブである。血管新生阻害剤は、全身的または局所的に、
例えば、病変もしくは病変に隣接した組織への局所投与により、対象へ投与することがで
きる。一部の実施形態において、任意選択の細胞減少治療は、CO2レーザー、Nd:Y
AGレーザー、ツリウムレーザーおよびEr,Cr:YSGGレーザーからなる群から選
択されるレーザーにより提供され、一部の実施形態において、細胞減少治療は、532n
mパルスチタン酸リン酸カリウム(KTP)レーザーまたは585nmパルス色素レーザ
ー(PDL)からなる群から選択されるレーザーにより提供される。一部の実施形態にお
いて、任意選択の細胞減少治療は、コールドインストルメント、例えば、マイクロシザー
およびマイクロフォーセップまたはマイクロデブリッダーにより提供される。一部の実施
形態において、任意選択の細胞減少治療は、切除組織治療であり、例えば、凍結療法、高
周波、または電気焼灼により提供される。
在する。一部の実施形態において、病変は、対象の任意の粘膜組織表面、または器官内、
例えば、呼吸管内、泌尿生殖管内、または上部もしくは下部消化管(すなわち、口腔から
直腸まで)内に存在する。一部の実施形態において、病変は、内部器官(例えば、脾臓、
肺、肝臓または腎臓)表面に存在する。
数の追加の投与量を投与することをさらに包含する。本明細書に記載されている方法は、
2回以上、例えば、病変が再発した場合に行うことができる。
語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。方法および
材料は、本発明における使用のために本明細書に記載され、当技術分野において知られて
いる他の適当な方法および材料も使用することができる。材料、方法および例は例示に過
ぎず、限定することは意図されていない。本明細書に記述されているすべての刊行物、特
許出願、特許、配列、データベースエントリー、および他の参考文献は、それらの全体が
参照により組み込まれるものとする。矛盾する場合、定義を包含する本明細書が支配する
ものとする。
範囲から明らかとなるであろう。
えば、コールドインストルメント、電気焼灼、高周波、レーザー、または凍結療法を使用
する)と組み合わせた投与が、慢性ウイルス関連血管新生微小血管病変の治療に有用であ
り、臨床転帰の改善および再発の可能性低下をもたらすという発見に基づいている。血管
破壊レーザーと組み合わせた抗血管新生化合物の使用が特に有効である。
本明細書に記載されている方法は、抗血管新生剤の投与、および、場合により、抗血管
新生剤の投与と組み合わせて病変を実質的に減量する(すなわち、病変のサイズを縮小す
る)のに十分な細胞減少治療の使用を包含する。
小血管関連増殖を治療するための方法を包含する。一部の実施形態において、この増殖は
、障害乳頭腫症、例えば、呼吸器乳頭腫症などのウイルスによる感染を包含する。一部の
実施形態において、方法は、そのような治療を必要としているか必要としていると判断さ
れた対象へ、場合により、レーザー血管破壊治療と併せて、治療上有効な量の本明細書に
記載されている抗血管新生化合物を投与することを包含する。
の症状を改善することを意味する。例えば、本明細書に記載されている方法を使用する治
療は、病変の大きさまたは数の減少および再発の遅延または防止(すなわち、可能性の低
下)をもたらすことができる。本明細書で使用されている「防止」は、すべての症例で再
発を必ずしも100%防止するわけではないが、再発の可能性の著しい低下である。
数回投与することができる。当業者は、疾患または障害の重症度、前治療、対象の全般的
健康状態および/または年齢、ならびに存在する他の疾患を包含するがそれらに限定され
ないある種の要因が、対象を効果的に治療するのに必要とされる用量およびタイミングに
影響を与え得ることを理解しているであろう。さらに、本明細書に記載されている方法に
よる対象の治療は、単一の治療または一連の治療を包含することができる。
多くの適当な細胞減少治療、例えば、光血管破壊レーザー、切除レーザー、電気手術、
凍結手術、高周波、およびコールドインストルメント外科的手順が当技術分野において知
られている。
ビン吸収性集束レーザー光を使用する、既知の光血管破壊レーザー治療の使用を包含する
ことができる。これは、532nmパルスチタン酸リン酸カリウム(KTP)レーザーま
たは585nmパルス色素レーザー(PDL)を包含する。そのような方法は、当技術分
野において知られており、全身麻酔を伴う微細喉頭手術(例えば、Zeitels、「P
apillomatosis」、Atlas of Phonomicrosurger
y and Other Endolaryngeal Procedures for
Benign and Malignant Disease中、2001、Sing
ular:San Diego.p.119〜131;Burnsら、Laryngos
cope、2007.117(8):1500〜4;Francoら、Ann.Rhin
ol.Laryngol.2002;111:486〜492を参照)における、および
表面局所麻酔を用いる診療所ベースの手順(Zeitelsら、Ann.Otol.Rh
inol.Laryngol.2004 Apr;113(4):265〜76;Zei
telsら、Ann Otol.Rhinol.Laryngol.2006;115:
679〜685;Zeitelsら、Curr.Op.Otolaryngol.Hea
d Neck Surg.2007;15:394〜400)としての使用について記載
されている。一部の実施形態において、光血管破壊レーザー治療は、血管破壊レーザー光
源からの1つまたは複数のパルスに病変を曝露させることを含む。一部の実施形態におい
て、血管破壊レーザー治療は、病変(例えば、乳頭腫)の白化が観察されるまで施される
。
、CO2レーザー、Nd:YAGレーザー、またはEr,Cr:YSGGレーザーを使用
する切除レーザー治療である。
sser、「Laryngeal Papillomas in Children」、
Microlaryngoscopy and Endolaryngeal Micr
osurgery中、1968、W.B.Saunders:Philadelphia
.p.70〜75、ZeitelsおよびSataloff、J.Voice、13:1
323〜127(1999);Zeitels、2001、前掲書)または二酸化炭素な
どの切除レーザー(Zeitels、2001、前掲書;Strongら、Otol.R
hinol.Laryngol.85:508〜516(1976))もしくはツリウム
レーザー(Zeitelsら、Ann Otol Rhinol Laryngol.1
15(12):891〜6(2006))を用いる外科的治療である。フォノマイクロサ
ージェリーも使用することができ、例えば、ZeitelsおよびSataloff、J
.Voice.13(1):123〜7(1999)を参照されたい。
少が達成されるまで施される。一部の実施形態において、レーザー治療は、病変(例えば
、乳頭腫)の白化が観察されるまで施される。
Opin Otolaryngol Head Neck Surg.12(6):5
32〜7(2004);GallagherおよびDerkay、Curr Opin
Otolaryngol Head Neck Surg.16(6):536〜42(
2008);LeeおよびSmith、Curr Opin Otolaryngol
Head Neck Surg.13(6):354〜9(2005);およびGoon
ら、Eur Arch Otorhinolaryngol.265(2):147〜5
1(2008)、2007年11月29日付の電子出版を参照されたい。
本明細書に記載されている方法において使用することができる多くの抗血管新生剤が当
技術分野において知られている。例えば、抗血管新生剤は、アンギオスタチン(例えば、
プラスミノーゲン断片)、抗血管新生アンチトロンビンIII(aaATIII)、カン
スタチン(canstatin)、軟骨由来の阻害剤(CDI)、CD59補体断片、エ
ンドスタチン(例えば、コラーゲンXVIII断片)、フィブロネクチン断片、gro−
β、ヘパリナーゼ、ヘパリンおよびその断片(例えば、六糖類断片)、ヒト絨毛性ゴナド
トロピン(hCG)、インターフェロンα/β/γ、インターフェロン誘導タンパク質(
IP−10)、IL−12、クリングル5(プラスミノーゲン断片)、メタロプロテイナ
ーゼ阻害剤、2−ニエトキシエストラジオール(2−niethoxyestradio
l)、PEDF、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、血小板第4因子、プロラクチン16kD
断片、プロリフェリン関連タンパク質、レチノイド、テトラヒドロコルチゾール−S、ト
ロンボスポンジン、トランスフォーミング成長因子β、ツミスタチン(tumistat
in)、バスキュロスタチン(vasculostatin)およびバソスタリン(va
sostalin)(カルレティキュリン断片)、フマギリン、非グルココルチコイドス
テロイド、ならびにα−FGF、bFGF、VEGF、IL−8、およびGM−CSFな
どの1種または複数種の血管新生ペプチドに対する抗体を包含することができる。多くの
他の抗血管新生剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第7,
422,738号に記載されている。
で使用されてきたVEGFシグナル伝達を遮断する少なくとも3つの方法がある。第一の
方法は、抗体を使用してVEGF(例えば、VEGF−A、−B、−C、−D、PGF)
および/またはVEGFR(例えば、VEGFR−1、−2、−3)を阻害することであ
る。例は、VEGF−Aと結合し、VEGFR−1およびVEGFR−2に対するVEG
F−Aの相互作用を阻む組み換えヒト化モノクローナル抗体であるアバスチン(ベバシズ
マブ)(例えば、Prestaら、Cancer Res.57:4593〜4599(
1997);Hurwitzら、N.Engl.J.Med.350:2335〜234
2を参照)(2004);VEGF−Aに対するマウスモノクローナル抗体である2C3
(Zhangら、Angiogenesis.5:35〜44(2002);Brekk
enら、Cancer Res.58:1952〜9(1998));VEGFR−2に
対するヒトモノクローナル抗体であるIMC−1121B(RockwellおよびGo
ldstein、米国特許第6,811,779号);VEGFR−2と結合するペグ化
されたヒト化ジ−Fab断片であるCDP−791(Tonら、Clin.Cancer
Res.13:7113〜711(2007))を包含する。ルセンティス(ラニビズ
マブ)は、VEGF−Aと結合する組み換えヒト化モノクローナル抗体であるが、その認
可された使用法は、新生血管加齢性黄斑変性症患者の治療のためである(Genente
chから入手可能)。
ク質キナーゼ阻害剤を使用する。少なくとも2種の知られているFDA認可の低分子阻害
剤、スーテント(スニチニブ)(Goodmanら、Clin.Cancer Res.
13:1367〜1373(2007))およびネクサバール(ソラフェニブ)(Kan
eら、Clin.Cancer Res.12:7271〜8(2006))が市販され
ている。他のキナーゼ阻害剤は、VEGFR−1、−2、および−3を阻害するバタラニ
ブ(PTK787/ZK222584)(Woodら、Cancer Res.60:2
178〜2189(2000))、VEGFR−1、−2、および−3の阻害剤であるC
EP−7055(Ruggeriら、Cancer Res.63:5978〜5991
(2003))、VEGFR−2およびFGFの阻害剤であるCP−547,632(B
eebeら、Cancer Res.63:7301〜7309(2003))を包含す
るが、それらに限定されるものではない。
してVEGFRとの結合を阻む可溶性ハイブリッドVEGF受容体を使用する(Hola
shら、Proc.Natl.Acad.Sci.99:11393〜11398(20
02))。
ば、KDRおよび/またはflt受容体とのVEGF結合を阻害するための抗VEGF抗
体またはその抗原結合性部分(Fv、Fab、またはscFv部分など)、例えば、Av
astin(登録商標)(ベバシズマブ)である。アバスチンは、インビトロとインビボ
の両方でヒトVEGFと結合してその生物学的活性を阻害する組み換えヒト化モノクロー
ナルIgG1抗体である。ベバシズマブは、ヒトフレームワーク領域およびVEGFと結
合するマウス抗体の相補性決定領域を含有する(Prestaら、Cancer Res
.57:4593〜9 1997)。アバスチンは、Genentech(South
San Francisco、CA)から入手可能である。SchlaeppiおよびW
ood、Cancer and Metastasis Rev.1999;18:47
3〜481;米国特許第7,169,901号;第7,056,509号;および第7,
297,334号;米国特許公開第20020032315号;第2008018796
6号;および第20090010883号;ならびにPCT第WO94/10202号も
参照されたい。一部の実施形態において、抗体は、VEGFと特異的に結合し、VEGF
R1との結合、VEGFR2との結合を遮断するか、VEGFR1とVEGFR2の両方
との結合を遮断する。
競合する可能性があるVEGF拮抗剤(例えば、WO94/21679に例えば記載され
ている、VEGFと結合するflt受容体の可溶性切断形態)、およびチロシンキナーゼ
阻害剤を包含する。
害剤ではなく、例えば、セレコキシブ(4−(5−(4−メチルフェニル)−3−(トリ
フルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド、CELEB
REX(商標))ではない。抗血管新生剤は、インターフェロン、インドール−3−カル
ビノール、メトトレキセート、およびシドホビルでもない。
分子干渉RNA(siRNA)、例えば、ベバシラニブ(Bevasiranib)(C
and5;OPKO Health;すべてのVEGF−Aスプライス形態を標的とする
修飾siRNA)またはAGN−745(Sirna−027;Merck;VEGFR
−1を標的とする化学修飾siRNA)、例えば、de Fougerolles、Hu
man Gene Therapy 19:125〜132(2008)を参照;および
抗VEGFアプタマー(例えば、マクゲン(Macugen)(ペガプタニブ;OSI
Pharmaceuticals、ペグ化抗VEGF−Aアプタマー)、例えば、Tre
moladaら、Am.J.Cardiovasc.Drugs 7:393〜398(
2007)を参照)である。
抗血管新生剤は、例えば、全身的に、または治療されるべき組織へ局所的に投与するこ
とができる。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、粘膜内、粘膜下、皮内、皮下、
経粘膜(例えば、吸入)、経口、経皮(局所)、および直腸投与を包含する。例えば、抗
血管新生剤は、病変中か病変周囲への注射により投与することができる。
または炎症性疾患の内部かそれらの直下に注射することができる。あるいは、それらは、
血管造影法か病変の領域に栄養を与える動脈への直接的な外科的アクセスのどちらかによ
り動脈内へ投与することができる。これらの病変内および/または病変下(sublesional
)注射、または動脈内注射は、完全な退縮、部分的後退または体積の減少につながること
がある。抗血管新生薬のこれらの局所的および領域的注射は、コールドインストルメント
(例えば、フォーセップ、シザー、自動デブリッダー)、レーザー、電気焼灼、高周波、
および/または凍結療法などの粘膜切除手順に伴って行うことができる。
内および病変下注射を使用し、放射線療法、細胞傷害性の切除化学療法、または手術など
の他の癌治療を強化することができる。手術のモデルにおいて、抗血管新生剤は、粘膜腫
瘍の切除時に使用し、局所制御を強化することができる。癌の周囲にフィールド異形成(
field dysplasia)が存在し、異形成を包含するその領域全体の切除が、前癌性および癌
性組織の全領域を包含するために極端な病的状態につながるおそれがある場合、抗血管新
生剤は、癌の中に注射するだけでなく、異形成を取り囲んでいる周囲へ投与することもで
きる。このことは、辺縁が完全に正常になるまで、軟組織の十分なゆとりをもった完全な
除去に伴う病的状態を少なくすることができる。このシナリオは、気道消化管および泌尿
生殖管腫瘍において珍しいことではない。浸潤性の癌に隣接した不治の粘膜または真皮の
異形成辺縁のこのシナリオは、気道消化管および泌尿生殖管ならびに皮膚において普通の
ことである。
、薬剤は、粘膜表面または皮膚表面に局所的(locally)および表面的(topi
cally)に適用される。抗血管新生剤の送達を変えることにより、薬剤は、皮膚、気
道消化管または泌尿生殖系の疾患を表面的に治療するために使用することができる。気道
における乳頭腫の例として、抗血管新生剤は、粘膜を通して病変中へ表面的に吸収される
吸入剤として使用されてもよい。抗血管新生剤は、炎症性疾患、前癌性異形成または癌領
域用に皮膚へ直接適用されるクリームで投与することもできる。喉頭、咽頭、膀胱、およ
び頸部などの皮膚または粘膜の表面へ臨床医により表面的に塗布されてもよい。
医薬組成物は、典型的には、その意図された投与経路に適合するように製剤化される。
適当な医薬組成物を製剤化する方法は、当技術分野において知られており、例えば、Dr
ugs and the Pharmaceutical Sciences:a Se
ries of Textbooks and Monographs(Dekker、
NY)シリーズの本を参照されたい。例えば、非経口、皮内、または皮下適用のために使
用される溶液剤または懸濁剤は、下記の成分:注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈
剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または重亜
硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤;酢酸塩、
クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースなど
の張度を調整するための試剤を包含することができる。pHは、塩酸または水酸化ナトリ
ウムなどの酸または塩基で調整することができる。
戦略は、制御放出製剤を使用して組織への薬物の放出を遅らせることである。
放出は、マイクロスフェアまたはナノ粒子の使用、または声帯機能を回復するはずの生体
材料などの、局所組織に対して不活性であるかさらには局所機能に有益である可能性があ
る適当な担体(組織拡張器(expander)/充填剤など)に薬物を包埋することを包含する
当業者によく知られている様々な様式で達成することができる。例えば、ポリマーインプ
ラントまたはマイクロカプセルまたはナノもしくはマイクロスフェアについて、例えば、
ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)PLGAマイクロスフェア;D,L−乳酸オリゴマー;
ポリ乳酸またはコポリ(乳酸/グリコール酸)のマイクロカプセル;ポリ(α−ヒドロキ
シ酸)マイクロスフェア;ポリアンヒドリドマイクロスフェア;ヒアルロン酸ヒドロゲル
を含む、制御放出製剤において使用するための生体分解性ポリマーが当技術分野において
知られている。例えば、とりわけ、PutneyおよびBurke、Nature Bi
otechnology 16:153〜157(1998);Talmadge、Ad
v.Drug Del.Rev.10:247〜299(1993);Clelandお
よびJones、Pharm.Res.13:1462〜1473(1996);Tia
nら、J.Control.Release、102(1):13〜22(2005);
Grainger、Exp.Op.Biol.Ther.4(7):1029〜1044
(2004);米国特許出願公開第US20050019400号;第20070160
617号;EP0659406B1;EP0765659A1;米国特許第598094
5号;およびWO/2006/047279A2を参照されたい。
大および再建を必要とし、これらの生体材料または細胞構築物は、抗血管新生剤のための
担体としての機能を果たすことがある。一部の実施形態において、進行中の局所疾患増殖
を伴う腫瘍(例えば、皮膚)の除去後に軟組織欠損が存在することがあり、欠損の出現を
減らすために組織増大充填剤を使用することが望ましいことがある。組織増大充填剤は、
抗血管新生剤を輸送することができる。粘膜乳頭腫症(例えば、気道消化管または泌尿生
殖管における)、皮膚病変、または胃腸病変(例えば、血管異形成、腺腫、またはバレッ
ト食道)などの病変の収縮がある場合、そのような製剤の使用が、特に望ましいことがあ
る。
ると、粘膜切除手順の必要性を未然に防ぐことさえある。これらの概念は、喉頭における
再発性呼吸器乳頭腫症、前癌性異形成および癌の例により例示される。これらのシナリオ
において、前述の疾患を治療するための頻繁な手順は、発声粘膜の硬直をもたらす声帯の
層状微細構造の実質的損失につながることが多かった。しかしながら、事前の減少手順に
もかかわらず、進行中の粘膜疾患が依然として存在することが多い。このシナリオにおい
て、生体材料インプラントまたは細胞グラフトは、疾患を退縮させるための抗血管新生剤
を輸送しながら、失われた上皮下軟組織を回復させる可能性がある。
化合物の用量、毒性および治療有効性は、例えば、LD50(集団の50%に対して致
死的な投与量)およびED50(集団の50%において治療上有効な投与量)を決定する
ことについて、例えば、細胞培養物または実験動物における標準的な医薬手順により決定
することができる。毒性効果と治療効果の間の投与量比は、治療指数であり、治療指数は
、比LD50/ED50として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい
。毒性副作用を示す化合物が使用されることがあるが、非感染細胞に対する潜在的損傷を
最小限に抑え、それによって、副作用を減らすため、そのような化合物が罹患組織の部位
を標的とする送達システムを設計することに留意すべきである。
において利用可能であるが、最適な用量は、経験的に決定することもできる。細胞培養ア
ッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトにおける使用のために一連の用量を製
剤化するのに使用することができる。そのような化合物の用量は、ほとんどまたは全く毒
性がない、ED50を包含する循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、用いら
れる剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化することがある。本発明の
方法において使用される任意の化合物について、治療上有効な投与量は、初めに、細胞培
養アッセイから推定することができる。投与量は、細胞培養物において決定されるIC5
0(すなわち、症状の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度)を包含する循環血漿濃度
範囲を達成するために動物モデルにおいて製剤化することができる。そのような情報を使
用して、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定することができる。血漿中のレベル
は、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。
、治療量は、望ましい治療効果を達成する量である。この量は、疾患または疾患症状の発
現を防止する(すなわち、可能性を低める)ために必要な量である予防上有効な量と同じ
か異なっていてよい。有効な量は、1回または複数回の投与、適用または用量で投与する
ことができる。組成物の治療上有効な量は、選択された組成物によって異なる。
哺乳動物において病変、例えば、癌を誘発するウイルスは、極めて広範囲に及ぶ。一部
の実施形態において、ウイルス関連病変は、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)により引き起
こされる。腫瘍をもたらすことがある他のタイプのウイルスは、様々なRNAウイルスな
らびにヘルペスウイルスを包含する。一部の実施形態において、病変は、癌性ではない。
不全ウイルス(HIV)に感染している人々などの免疫系が低下している人々は、全身に
わたって腫瘍増殖を引き起こし、罹患した個人に大きな精神的および肉体的苦痛をもたら
すことがあるHPV感染にかかりやすい。
ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)は、上皮細胞向性の二本鎖DNAウイルスであり、腫瘍
形成に関連している。100を超える型のHPVが同定されており、そのうちの68が腫
瘍形成を誘発し得る。これらのHPVの一部、例えば、6型および11型は、上部胃腸管
および呼吸管ならびに泌尿生殖管などの粘膜組織において、およびすべての年齢層におい
て生じることがある尋常性疣贅などの良性腫瘍に関係している(例えば、Dickens
ら、J Pathol.165(3):243〜6(1991)を参照)。他の型は、口
(例えば、Gillison、Semin.Oncol.31(6):744〜54(2
004);およびGillisonおよびLowy、Lancet、363(9420)
:1488〜9(2004)を参照)および感染した哺乳動物の生殖粘膜における異形成
および癌腫における病原因子として強く関係するとされ、16、18、31、33、35
、39、45、51、52、56、58、59、68、73、および82型は、「高リス
ク」HPVとして分類されている。例えば、「Supplement:Assessin
g the Burden of HPV−Associated Cancers i
n the United States」、Cancer.113(S10):283
7〜3057(2008);Munozら、New Engl.J.Med.348(6
):518〜527(2003)を参照されたい。
行うことができる。
な良性新生物である(小児集団において100,000人当たりおよそ3.96人)(W
iatrak、Curr.Opin.Otolaryngol.Head Neck S
urg.11(6):433〜41(2003))。若年発症型と成人発症型の喉頭RR
Pは共に、従来の方法で治癒可能ではないため、罹患率は、毎年、新症例の発生率よりも
実質的に高い。良性であるが、重大な病的状態および時折生ずる死亡は、外科的除去のた
めの入院を必要とすることがある多発性再発に関係している。下気道中への増殖の蔓延ま
たは拡張は、一般的に、より不良な予後を示す。臨床的挙動は変わりやすく、病変は、退
行し、持続し、まれな事例では、喫煙または照射などの他の環境的要因が関わる場合、癌
腫に進行することがある。
単純疱疹ウイルス関連多形性紅斑(HAEM)について記載されており、例えば、Au
relianおよびBurnett、「Current understanding
of herpes simplex virus−associated eryth
ema multiforme」、Exp.Rev.Derm.Aug.3(4):49
1〜499(2008)を参照されたい。
他のウイルス関連病変は、エプスタインバーウイルス(EBV)関連病変、例えば、E
BV関連種痘様水疱症(HV)様皮膚病変を包含する。
本明細書に記載されている方法は、ウイルス感染を伴っていても伴っていなくてもよい
血管病変(例えば、増殖または腫瘍)を治療するためにも使用することができる。例えば
、他の新血管新生プロセスは、消化管の血管異形成、肺および気管気管支樹の血管病変、
気道消化管全体の腺腫様ポリープ、血管腫(皮膚、粘膜、器官)、ならびにウェジナー肉
芽腫症およびベーチェット病などの血管炎を包含する。
る。
本発明を、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定しない下記の実施例に
おいてさらに記載する。
レーザー治療を強化するためのAVASTIN(商標)の喉頭顕微鏡下および診療所ベー
スの(office-based)注射
光血管破壊レーザーは、発声粘膜の柔軟性を保存しながら疾患を退縮させることにより
声門乳頭腫症を効果的に治療する。しかしながら、このアプローチは、再発を確実には防
止しない。したがって、抗血管新生剤ベバシズマブ(AVASTIN(商標))の病変内
/病変下注射を、疾患再発および発声粘膜の柔軟性/機能に対する効果を決定するために
評価した。
後ろ向き調査を、確立したパターンの再発があり、事前の血管破壊レーザー治療を受け
た難治性声門再発性呼吸器乳頭腫症(RRP)の10名の患者からなるパイロット群で行
った。10名のうちの3名は、気道閉塞を示し、10名のうちの7名は、頻繁な疾患再発
に伴う発声機能障害の治療を受けていた。罹患声帯中への上皮下(表在固有層内)ベバシ
ズマブ注射(5〜10mg)を、最適な発声機能を維持する必要がなくなるためにレーザ
ー切除を中止するまで、4〜6週間隔でパルスKTPレーザー光血管破壊治療と一緒に使
用した(図1A〜F)。患者は、5〜10mg(0.2〜0.4mL:上皮下表在固有層
において前の手順から存在する瘢痕の量0.1当たり2.5mgの最初の一連の5回のベ
バシズマブ注射を受け、治療間隔は、患者の移動制約の実施上の配慮に部分的に基づいた
。疾患評価は、ベバシズマブの使用前後の診療所喉頭鏡検査の所見を比較することにより
、従来の記載(Zeitelら、Ann Otol Rhinol Laryngol、
113:265〜76(2004))と同様に定量化した。
(Endocraft LLC)(Zeitels、Ann Otol Rhinol
Laryngol Suppl、108(suppl 179):2〜24(1999)
)の使用と一緒に、手術室において喉頭顕微鏡注入針(Endocraft LLC、W
inter Park、Florida)(ZeitelsおよびVaughan、Ot
olaryngol Head Neck Surg、105:478〜9(1991)
)で行った。解剖学的な理論的根拠および手順的技法は、以前に詳述されている(Zei
tels、Laryngoscope、105(suppl 67):1〜51(199
5))。診療所ベースの注射は、固定したテレスコピックガイダンス(telescop
ic guidance)(KayPENTAX、Lincoln Park、New
Jersey;Fordら、Laryngoscope、108:1584〜6(199
8))付きのFordシステム(Medtronic Inc、Minneapolis
、Minnesota)(Ford、Othlaryngol Head Neck Sur
g、103:135−7(1990))で、または柔軟な喉頭鏡制御(KayPENTA
X)と併せたアミンの(Amin’s)経頸部的技法(Amin、Ann Otol R
hinol Laryngol、115:699〜702(2006))により与えられ
た。
ストロボ検査、音声関連の生活の質調査(V−RQOL)(HogikyanおよびSe
thuraman、J Voice、13:557〜69(1999))の完了、ならび
に発声機能の客観的な音響学的および空気力学的指標を包含した。主観的判断に対するそ
の信頼性のため、ビデオストロボ検査記録の所見は公式データとして使用されず、発声機
能指標の結果を議論することとの関連においてのみ包含される。発声機能の音響学的およ
び空気力学的指標を得るためのプロトコルの詳細については、以前に記載されている(Z
eitelsら、Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl、1
07(suppl 173):2〜24(1998))。可能な場合、注射後指標を、個
々の患者について注射前指標および歴史的基準(historical norm)(Id.)と記述的
に比較した。
それらの事前の声門再発パターンをレーザー治療単独と比較すると、10名の患者(2
0の声帯)はすべて、粘膜柔軟性を維持または改善しながら再発の90%を超える低下を
有していた。さらに、10名の患者のうちの7名(20の声帯のうちの14)は、疾患の
完全な解消を有していた。これら7名の患者のうち、4名は、臨床的解消を有し、3名は
、ベバシズマブ注射の中止から8〜10週後に軽度の再発を呈した。しかしながら、3名
はすべて、診療所注射の使用によりレーザー切除なしに優れた機能を維持している。一連
の5回の注射後に臨床的解消を達成しなかった10名の患者のうちの3名はすべて、気道
閉塞を示した。経時的には、3名のうちの1名は、進行中の注射を正当化する極めて限定
された上皮疾患を示したが(図2A〜Bを参照)、発声粘膜の外科的切除治療を必要とし
なかった。したがって、ジストニアモデルとある程度同様に、10症例のうちの4症例は
、この時点で解消され、10名の患者のうちの4名は、限定された再発または持続的疾患
を有し、8〜12週間隔でベバシズマブを注射されている。10名の患者のうちの2名は
、ベバシズマブ注射と組み合わせた診療所ベースのKTPレーザー治療を受け続けている
。これら2名の個人は、気管切開術を受けていることを当初から示していた。要約すると
、どの患者も、全身麻酔を伴う微細喉頭手術を必要とせず、10名の患者のうちの2名(
20の声帯のうちの4つ)のみが、声帯膜の診療所ベースのレーザー治療を依然として必
要としている。ベバシズマブ注射の結果としての全身性合併症も局所合併症もなかった。
対する新たな治療レジメンの影響を評価した。指標は、全体的なV−RQOLスコア、標
準的一節を朗読中の平均基本周波数(F0:発声ピッチ)、持続母音中の雑音対調和成分
比(NHR:声質)、および標準的な音節文字列発声中の声音圧力レベルと平均声門下空
気圧の間の比(水1センチメートル当たりのデシベル:発声効率)を包含した。図3は、
V−RQOL調査についての結果を示している。この尺度で、0は、最低の発声関連の生
活の質を示し、100は、最高の発声関連の生活の質を示している。すべての患者にわた
って、注射前スコア(7名の患者)は、28から60までの範囲であり、注射後スコア(
10名の患者)は、82から100までの範囲であった。V−RQOLを完了した患者の
うちの7名すべてが、治療の前後に、+30から+95までの範囲で注射後スコアの劇的
な増加を示した。治療前スコアは、患者F2およびF3(本発明者らがV−RQOLを使
用し始める前に当初評価された)または患者M2(気道閉塞を示し、治療前発声評価が行
われる前に手術室まで緊急に運ばれた)については入手出来なかった。
いのは、両者が失声し、1名が気管切開術を示したためであり、M7について治療後空気
力学的指標がないのは、技術的困難のためである。図4は、女性による標準的一節の朗読
中の平均F0についての結果を示しており、男性データは、発声ピッチの正常な性差のた
め別々に評価した(すなわち、平均女性ピッチは、平均男性ピッチよりおよそ1オクター
ブ上である)。患者F1は、治療前に異常に高いF0(249Hz)を示し、これは治療
後に正常を下回る値(161Hz)まで低下した。患者F2についてのF0は、治療前に
正常範囲内(204Hz)であったが、治療後に正常を下回るレベル(156Hz)まで
減少した。患者F3は、治療前に高いF0(259Hz)を示したが、治療後に正常なF
0(199Hz)を示した。7名の男性患者のうち6名は、正常範囲内であるか正常範囲
に極めて近い治療後F0値を有していた。治療前後にF0評価を受けた男性患者のうち5
名すべては、−3Hzから−122Hzまでの範囲である減少の形態で治療後F0値の改
善を示した。患者M2のみが、著しく高い治療後F0値を示した。
9名は、正常範囲内であるか正常範囲に極めて近い治療後NHR値を示した。治療前後に
NHR評価を受けた8名の患者のうち7名は、−0.008から−0.58までの範囲で
ある治療後NHR値の改善を示し、1名の患者は、治療前後に同じ正常NHR値を維持し
た。図6は、発声効率を反映する音節発声中の声門下空気圧に対する音圧レベルの比(水
1センチメートル当たりのデシベル)についての結果を示している。治療後指標を有して
いた9名の患者のうち2名のみが正常な閾値を達成した。しかしながら、治療前後に評価
を受けた患者のうちの7名すべてが、+0.5から+9.9までの範囲である治療後発声
効率の改善を示した。
ている(LeeおよびRosen、J Voice、18:551〜6(2004))を
考えて、本試験は、化合物のこれまでの使用を踏まえて全身性合併症のリスクが限定され
たことに十分な満足を得たが、ベバシズマブの初期声門投与では極めて慎重に進めた。注
射戦略は、眼科モデルに見合っており、これについては、主に高齢の集団ではあるが最小
限の困難さでのベバシズマブの認可外使用に関する広範な文献がある(Fungら、Br
J Ophthalmol 2006;90:1344〜9(2006);Lynch
およびCheng、Ann Pharmacother、41:614〜25(2007
))。用いられた投与量は、眼に使用された投与量のおよそ5〜10倍であったが、本投
与量は、それでも、全身性静脈内癌治療の投与量の15分の1未満であった(Zhuら、
Am J Kidney Dis、49:186〜93(2007))。ベバシズマブの
局所注射を受けた初期の2名の患者は、度重なる手術にもかかわらず懸念される慢性気道
障害を有し、それらの疾患の重症度により新規な治療戦略を試みざるを得なかった。最初
、一方の声帯のみに注射した。実質的な発声改善とともに、疾患再発のペースの劇的な減
少を観察した後、第二の声帯を同様に治療した。しかしながら、これらの患者が他の施設
で実質的に事前の手術を受けていたため、表在固有層(発声粘膜柔軟性)に対するベバシ
ズマブの効果を評価することは困難であった。
ー治療単独による再発の事前パターンと比較して90%を超える改善を有していた。10
名のうちの4名は、もはや認識できる疾患を有していないほど解消していた。10名のう
ちの別の4名は、8〜12週間隔のベバシズマブの診療所注射のみにより管理される顕微
鏡的疾患を有している。10名のうちの2名のみが、現在、診療所のみで行われる進行中
の声門レーザー治療を必要とし、再発は、事前の再発パターンと比較して極めて限定され
ている。これらの患者は共に、当初、気道閉塞を呈する重症疾患を示し、それらのうちの
1名は、気管切開術を受けた。
広いスペクトルを含むことを例示している。本明細書に示されているデータに基づくと、
異なる外科的切除技術は、より容易な技法がより完全な除去につながることが多いという
事実は別として、再発パターンを実質的に変えない。有効な外科的技法は、主に、軟組織
および発声を保存しながら時間効率よく臨床的に目に見える疾患のより包括的な除去を可
能にする。別の言い方をすると、本データは、声門の層状微細構造を保存する現行の外科
的方法が、乳頭腫症−宿主関係および/または再発パターンの生物学的変化をもたらすこ
とは示唆していない。したがって、疾患発症のスペクトルに見合う再発の変化に富むパタ
ーンとともに、ベバシズマブに対する応答のスペクトルがあるはずである。
たな治療レジメン後の音声関連の生活の質についての患者の自己評価における劇的増加に
より最も明確に反映された(図5におけるV−RQOL結果を参照)。大部分の患者は、
声質における治療後改善(図7におけるHNR結果を参照)および発声効率も有し、患者
の大部分は、正常な治療後NHR値を実際に達成した。一方、発声効率は、各単一症例で
改善したものの、2名の患者のみが正常レベルを完全に達成した(図8)。これらの結果
は、軽度の持続性発声欠損のある患者が、根本的な空気力学的パラメーターを調整して正
常な声質を達成するか近づける能力を有するという以前の所見と一致する(Holmbe
rgら、J Voice、17:269〜82(2003))。
効率(水1センチメートル当たりのデシベル)における改善は、声帯粘膜波活動の振幅お
よび対称性における治療後改善により、および発声振動周期中のより完全な声門閉鎖によ
り反映された。女性患者についての低下した治療後F0値は、これらの患者の治療後スト
ロボ検査において見られるように、振動粘膜がわずかに拡大し(質量負荷)より柔軟にな
ったことに起因していた。著しく高い治療後F0値を示した1名の男性患者におけるスト
ロボ検査所見は、疑いなくこの患者の疾患についての初期外科的処置の結果である緊張し
たピッチの高い声の印象を伴う粘膜波活動の低下した声帯粘膜の無力性セグメントの持続
を示した。
声門粘膜が切除を必要とした診療所ベースのレーザー介入12、23の数を減らすことで
あった。成人RRPの喉頭顕微鏡下治療をほとんど避けることができ、複数の全身麻酔剤
の病的状態を最小限に抑えることはこれまでに確立されていた(Zeitelsら、An
n Otol Rhinol Laryngol、113:265〜76(2004);
Zeitelsら、Ann Otol Rhinol Laryngol、115:67
9〜85(2006))。本結果は、薬剤の定期的な診療所ベースの注射の使用が、ジス
トニアのためにボトックスを使用するモデルと同様に、発声および声帯の層状微細構造を
保存するために有用であることを示している。
患者は、声帯上に再発性呼吸器乳頭腫症を発症したプロの歌手であった。発声膜に対す
る乳頭腫症の影響のため、この患者は、声楽家としてのキャリアを捨てなければならなか
った。患者は、発声膜の疾患の喉頭顕微鏡下の完全除去を受けた。その後2カ月にわたっ
て、疾患は再発し悪化した。2カ月後、患者は、疾患を根絶するために診療所ベースの血
管破壊532nmKTPレーザー手順を受けた。3カ月後、患者は、再び、実質的再発に
見舞われ、疾患の2カ月後、8カ月前の彼の初期症状よりも顕著になった。
呼吸器乳頭腫症を有していた(右声帯の内側および左声帯の前方に血管球状塊)(図1A
〜B)。AVASTIN(商標)の経口腔注射を、発声粘膜の右および左の表在固有層中
へのAVASTIN(商標)注入と併せて使用した(図1C)。0.3mmファイバーで
532パルスKTPレーザーを使用し、声帯の呼吸器乳頭腫症を退縮させた(図1D;血
管新生乳頭腫病変のレーザー治療の少量の白色痂皮および限定された出血が声帯上に見ら
れた)。
(商標)による別の診療所ベースの併用治療を受けた。次の来院で、3カ月後、患者は、
識別できる疾患を有さず、発声粘膜の両側中への別のAVASTIN(商標)注射を受け
た。その後、患者は、疾患の観察可能な再発はなかったが、1カ月後にAVASTIN(
商標)による発声声帯の最後の両側性診療所ベースの注射を受けた。
再発した。一連のベバシズマブ注射を完了して以来、患者は、最後の注射から6カ月後に
疾患の臨床的証拠を有さず、10カ月の間レーザー手順を受けなかった(図1E〜F)。
最も注目すべきことに、この患者の歌唱は、制限がなく、疾患前の状態と同等である。
本発明について、その詳細な説明と併せて記載してきたが、以上の説明は、添付の特許
請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定することではなく例示することが意図さ
れていることが理解されるべきである。他の態様、利点、および修正形態は、下記の特許
請求の範囲内にある。
Claims (17)
- 対象において血管コンポーネントを含む病変を治療する方法であって、治療上有効な量
の血管新生阻害剤を前記病変へ局所的に投与することを含む方法。 - 病変を実質的に減量するのに十分な細胞減少治療に病変を曝露させることをさらに含む
、請求項1に記載の方法。 - 病変が、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)により引き起こされる乳頭腫である、請求項1
または2に記載の方法。 - 血管新生阻害剤が、抗VEGF化合物である、請求項1または2に記載の方法。
- 抗VEGF化合物が、抗VEGF抗体である、請求項4に記載の方法。
- 抗VEGF抗体が、ベバシズマブである、請求項4に記載の方法。
- 病変への局所投与が、病変中への直接注射もしくは病変表面への局所適用、または病変
に隣接した組織中への直接注射もしくは組織表面への局所適用である、請求項1に記載の
方法。 - 血管新生阻害剤が、制御放出製剤を使用して局所的に投与される、請求項7に記載の方
法。 - 細胞減少治療が、CO2レーザー、Nd:YAGレーザー、ツリウムレーザー;Er,
Cr:YSGGレーザー;532nmパルスチタン酸リン酸カリウム(KTP)レーザー
;または585nmパルス色素レーザー(PDL)からなる群から選択されるレーザーに
より提供される、請求項2に記載の方法。 - 細胞減少治療が、コールドインストルメントにより提供される、請求項2に記載の方法
。 - 細胞減少治療が、切除組織治療である、請求項2に記載の方法。
- 病変が、ウイルス誘発性血管病変である、請求項1に記載の方法。
- 病変が、上皮血管病変または腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 病変が、対象の皮膚表面に存在する;対象の粘膜組織表面に存在する;または内部器官
表面に存在する、請求項1に記載の方法。 - 粘膜組織が、対象の呼吸管;消化管;または泌尿生殖管内にある、請求項14に記載の
方法。 - 対象が、再発性呼吸器乳頭腫症に罹患している、請求項2に記載の方法。
- その後に、血管新生阻害剤の1つまたは複数の追加の投与量を投与することをさらに含
む、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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