JP2015101585A - Inhibitor of angiotensin converting enzyme for treating central nervous autoimmune diseases - Google Patents
Inhibitor of angiotensin converting enzyme for treating central nervous autoimmune diseases Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015101585A JP2015101585A JP2013271243A JP2013271243A JP2015101585A JP 2015101585 A JP2015101585 A JP 2015101585A JP 2013271243 A JP2013271243 A JP 2013271243A JP 2013271243 A JP2013271243 A JP 2013271243A JP 2015101585 A JP2015101585 A JP 2015101585A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- enalapril
- pharmaceutical composition
- dose
- converting enzyme
- angiotensin converting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、中枢神経系自己免疫疾患の治療、緩和及び／又は進展抑制用のアンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物、並びにその用法及び用量に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing as an active ingredient an angiotensin converting enzyme inhibitor for treating, alleviating and / or suppressing the progression of central nervous system autoimmune diseases, and its usage and dosage.
多発性硬化症（ＭＳ）は中枢神経系（ＣＮＳ）の自己免疫性炎症性疾患であり、脱ミエリン及び軸索変性によることが明らかになっている（非特許文献１）。フィンゴリモド、ナタリズマブ、リツキシマブ、テリフノミド及びアレムツズマブなどのＭＳに対する新たな治療法がＭＳの再発予防に導入されているが、その効果は限定的である（非特許文献２ないし６）。また、これらの薬剤は、易感染性を含む高い副作用発現率や抗体耐性等の問題も有する。 Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune inflammatory disease of the central nervous system (CNS) that has been shown to be due to demyelin and axonal degeneration (Non-Patent Document 1). New therapies for MS such as fingolimod, natalizumab, rituximab, terifunamide, and alemtuzumab have been introduced to prevent the recurrence of MS, but their effects are limited (Non-Patent Documents 2 to 6). In addition, these drugs also have problems such as a high incidence of side effects including infectivity and antibody resistance.
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）はアンジオテンシンIIの生成を促進し、また、カリクレイン／キニン系（ＫＫＳ）の最終産物であり炎症を含む種々の組織傷害で放出されるブラジキニンの不活性化を促進する（非特許文献７、８）。近年、ＫＫＳは中枢神経系の炎症と闘う内因性標的として認識されている（非特許文献８ないし１０）。正常状態ではブラジキニン受容体（Ｂ１Ｒ）は、低レベルで存在し、組織傷害及び炎症性メディエーターによって選択的に誘導され得る（非特許文献１１）。ブラジキニンはＡＣＥによって不活化される。その結果、ブラジキニンとＢ１Ｒ活性の上向き調節を生じる。近年、Ｂ１Ｒの活性化は脳炎誘発性Ｔリンパ球の中枢神経系への関与を減少し、それによってＡＣＥ阻害薬の免疫調節メカニズムを明らかにする可能性が報告されている（非特許文献８）。そして、ブラジキニンと中枢神経系の炎症とが関連するものと考えられる。今日までにＡＣＥ阻害薬とサイトカイン産生との関連性について、以下のことが報告されている。ＡＣＥ阻害薬はインターロイキン（ＩＬ）−６の循環量を減少し（非特許文献１２）、ＩＬ−１０濃度を増加し（非特許文献１３）、アンジオテンシンIIによる炎症を促進するケモカイン類の発現の上向き調節を阻止し（非特許文献１４）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）と顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）によって刺激されたヒト単球からのアンジオテンシンIIの放出を阻害する（非特許文献１５）。 Angiotensin-converting enzyme (ACE) promotes the production of angiotensin II and promotes the inactivation of bradykinin, which is the end product of the kallikrein / kinin system (KKS) and is released by various tissue injuries including inflammation (non- Patent Documents 7 and 8). In recent years, KKS has been recognized as an endogenous target that fights inflammation of the central nervous system (Non-Patent Documents 8 to 10). Under normal conditions, bradykinin receptor (B1R) is present at low levels and can be selectively induced by tissue injury and inflammatory mediators (11). Bradykinin is inactivated by ACE. The result is an upregulation of bradykinin and B1R activity. In recent years, activation of B1R has been reported to reduce the involvement of encephalitis-induced T lymphocytes in the central nervous system, thereby clarifying the immunoregulatory mechanism of ACE inhibitors (Non-patent Document 8). . It is thought that bradykinin and central nervous system inflammation are related. To date, the following has been reported on the relationship between ACE inhibitors and cytokine production. ACE inhibitors decrease the circulating amount of interleukin (IL) -6 (Non-patent Document 12), increase the concentration of IL-10 (Non-patent Document 13), and promote the expression of chemokines that promote inflammation by angiotensin II. Prevents up-regulation (14) and inhibits release of angiotensin II from human monocytes stimulated by tumor necrosis factor-α (TNF-α) and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) (Non-patent document 15).
ＡＣＥ阻害剤は、高血圧症の治療薬の第一選択薬の一つであり、循環器領域で世界中で比較的安全に使用されている。しかし、抗高血圧薬として通常使用される投与量では、空咳（乾性咳嗽）が副作用として認められ、日本では、２０ないし３０％に投与1週間から数か月以内に出現するとされている。この空咳は海外では１５％の頻度との報告もある（非特許文献１６）。また、空咳以外でも、生命予後に影響を与える重篤な副作用も含むＡＣＥ阻害剤の副作用として、呼吸困難を伴う血管浮腫、ショック、急性腎不全、高カリウム血症、血球障害、膵炎、肝機能障害及び皮膚障害などが報告されている（日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会、日本高血圧学会編集「高血圧治療ガイドライン２００９」、ライフサイエンス出版、東京、2009年1月）。 ACE inhibitors are one of the first-line drugs for the treatment of hypertension and are used relatively safely around the world in the cardiovascular field. However, dry cough (dry cough) is recognized as a side effect at the dose usually used as an antihypertensive drug, and in Japan, 20 to 30% is expected to appear within 1 week to several months after administration. There is also a report that this dry cough is 15% overseas (Non-patent Document 16). In addition to dry cough, side effects of ACE inhibitors, including serious side effects that affect life prognosis, include angioedema with dyspnea, shock, acute renal failure, hyperkalemia, blood cell damage, pancreatitis, liver function Disorders and skin disorders have been reported (Japan Hypertension Society Hypertension Treatment Guidelines Preparation Committee, Edited by the Japan Hypertension Society, Hypertension Treatment Guidelines 2009, Life Sciences Publishing, Tokyo, January 2009).
また、実験的自己免疫性脳脊髄炎を含む炎症性疾患の治療におけるＡＣＥ阻害薬の有益な効果が報告されているものの（非特許文献９、１７、１８）、そのメカニズムについてはほとんど解明されていない。また、その治療効果は、高血圧症などの循環器領域で使用される用量に基づくものであり、臨床応用した場合、上記の副作用が発現するものと考えられる。 Although the beneficial effects of ACE inhibitors in the treatment of inflammatory diseases including experimental autoimmune encephalomyelitis have been reported (Non-Patent Documents 9, 17, and 18), the mechanism is almost unclear. Absent. Further, the therapeutic effect is based on the dose used in the cardiovascular region such as hypertension, and it is considered that the above-mentioned side effects appear when applied clinically.
さらに、アルツハイマー病の病態に関与するβアミロイドタンパク質は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０及びＩＬ−１７等のサイトカインの脳内濃度の上昇やＴｈ１７細胞の活性化等の脳内免疫システムの上向き調節を惹起することが報告されており（非特許文献１９、２０）、ＡＣＥ阻害薬によりＴｈ１７細胞の中枢神経系への遊走を阻害することにより、アルツハイマー病の治療、緩和及び/又は進展予防を発揮することが期待される。 Furthermore, β amyloid protein involved in the pathology of Alzheimer's disease is an immune system in the brain such as an increase in the brain concentration of cytokines such as TNF-α, IL-1β, IL-10 and IL-17, and activation of Th17 cells. Has been reported to induce up-regulation of HC1 (Non-Patent Documents 19 and 20), and treatment, alleviation and / or progress of Alzheimer's disease by inhibiting migration of Th17 cells to the central nervous system by ACE inhibitors. Expected to demonstrate prevention.
本発明は、多発性硬化症などの中枢神経系の自己免疫疾患に対して、副作用の発現が小さいＡＣＥ阻害薬、又はその塩若しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、並びにその用法及び用量を提供する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, an ACE inhibitor, or a salt or solvate thereof, which exhibits little side effects against an autoimmune disease of the central nervous system such as multiple sclerosis, and its use And providing a dose.
本発明者らは、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデルで、実験的自己免疫性脊髄炎（ＥＡＥ）における病因へのブラジキニンの関与を検討し、ＥＡＥマウスで多発性硬化症の治療の標的であるかを検討した。本発明者らは、ＡＣＥ阻害薬であるエナラプリルの１．０又は０．２ｍｇ／ｋｇ／日を、ＥＡＥマウスに経口投与した。さらに、血清中のブラジキニン及びサイトカイン類の濃度を測定した。そして、本発明者らは、エナラプリルの投与は血清ブラジキニン濃度を上昇させ、中枢神経系へのインターロイキン（ＩＬ）−１７細胞の浸潤を抑制すると共にＥＡＥの臨床及び病理学的な重篤度を改善することを見出した。そこで、活性成分としてＡＣＥ阻害薬を含有し、投与量が、ＡＣＥによるブラジキニンの不活性化を低下し、他のサイトカインの血清中濃度に影響を与えない用量である、中枢神経系の自己免疫炎症性疾患の治療、緩和及び／又は進展を抑制するための医薬組成物に関する本発明を完成した。 The inventors have investigated the involvement of bradykinin in the pathogenesis of experimental autoimmune myelitis (EAE) in an animal model of multiple sclerosis (MS), and target for treatment of multiple sclerosis in EAE mice. We examined whether it was. The present inventors orally administered 1.0 or 0.2 mg / kg / day of enalapril, an ACE inhibitor, to EAE mice. Furthermore, the concentrations of bradykinin and cytokines in the serum were measured. The inventors of the present invention have also found that administration of enalapril increases serum bradykinin concentration, suppresses infiltration of interleukin (IL) -17 cells into the central nervous system, and increases clinical and pathological severity of EAE. Found to improve. Thus, an autoimmune inflammation of the central nervous system that contains an ACE inhibitor as an active ingredient, and whose dosage is a dose that reduces the inactivation of bradykinin by ACE and does not affect the serum concentration of other cytokines The present invention relating to a pharmaceutical composition for the treatment, alleviation and / or progression of sexually transmitted diseases has been completed.
本発明は、ブラジキニンのＥＡＥへの病態への関与を明らかにし、エナラプリルを含むＡＣＥ阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物のＭＳを含む中枢神経性脱髄性自己免疫疾患の治療への新たな医薬組成物、並びにその用法及び用量を提供する。 The present invention clarifies the involvement of bradykinin in EAE, and a novel pharmaceutical composition containing enalapril-containing ACE inhibitor as an active ingredient for the treatment of central demyelinating autoimmune diseases including MS Pharmaceutical compositions, and their uses and dosages are provided.
具体的には、本発明は、中枢神経性脱髄性自己免疫疾患の治療、緩和及び／又は進展を抑制するためのＡＣＥ阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物であって、該ＡＣＥ阻害薬の投与量は、ＡＣＥによるブラジキニンの不活性化を低下し、その他のサイトカインの血清中濃度に影響を与えない用量、血清のブラジキニン濃度及び／又はブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）が上向き調節される用量、血液脳関門の透過性を亢進させる用量、及び/又はＩＬ−１７陽性細胞の中枢神経系への遊走を阻害する用量の医薬組成物としてのＡＣＥ阻害剤を提供する。 Specifically, the present invention is a pharmaceutical composition comprising an ACE inhibitor as an active ingredient for suppressing the treatment, alleviation and / or progression of a central nervous demyelinating autoimmune disease, the ACE inhibition Drug dosage reduces upregulation of bradykinin by ACE and does not affect serum concentrations of other cytokines, serum bradykinin concentration and / or bradykinin receptor 1 (B1R) is up-regulated ACE inhibitors as pharmaceutical compositions at doses, doses that enhance blood brain barrier permeability, and / or doses that inhibit migration of IL-17 positive cells into the central nervous system are provided.
本発明における前記医薬組成物において、前記ＡＣＥ阻害薬の投与量は、ＡＣＥによるブラジキニンの不活性化を低下し、その他のサイトカインの血清中濃度に影響を与えない用量である。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the dose of the ACE inhibitor is a dose that reduces the inactivation of bradykinin by ACE and does not affect the serum concentration of other cytokines.
本発明の前記医薬組成物において、ＡＣＥ阻害剤の投与量は、ＡＣＥによるブラジキニンの不活性化を低下し、さらに、血清のブラジキニン濃度及び／又はブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）を上向き調節し、その他のサイトカインの血清中濃度に影響を与えない用量である。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the dosage of the ACE inhibitor decreases the inactivation of bradykinin by ACE, further regulates the serum bradykinin concentration and / or bradykinin receptor 1 (B1R), and the like. This dose does not affect the serum concentration of the cytokine.
本発明の前記医薬組成物において、ＡＣＥ阻害薬の投与量は、さらに、血液脳関門の透過性を亢進させる用量、又は、ＩＬ−１７陽性細胞の中枢神経系への遊走を阻害する用量である。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the dose of the ACE inhibitor is a dose that further enhances the permeability of the blood brain barrier or a dose that inhibits migration of IL-17 positive cells to the central nervous system. .
本発明の前記医薬組成物において、ＡＣＥ阻害薬の投与量は、抗高血圧症の治療に使用される通常の投与量の１/１００ないし１/１０の用量である。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the dosage of the ACE inhibitor is 1/100 to 1/10 of the usual dosage used for the treatment of antihypertension.
本発明の前記医薬組成物において、前記その他のサイトカインは、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）からなる群から選択される少なくとも１つである。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the other cytokine includes interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interleukin-17 ( IL-17), interferon-γ (INF-γ) and tumor necrosis factor-α (TNF-α).
本発明の前記医薬組成物において、前記中枢神経性脱髄性自己免疫疾患は、自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、慢性進行性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、視神経脊髄炎、横断性脊髄炎、びまん性硬化症、シルダー汎発性脳硬化症、急性散在性脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎及び急性出血性白質脳炎、並びにアルツハイマー病からなる群から選択される。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the central nervous demyelinating autoimmune disease is autoimmune encephalomyelitis, multiple sclerosis, chronic progressive multiple sclerosis, relapsing-remitting multiple sclerosis, optic nerve Selected from the group consisting of myelitis, transverse myelitis, diffuse sclerosis, Schirder's generalized encephalopathy, acute disseminated encephalomyelitis, acute disseminated encephalomyelitis and acute hemorrhagic leukoencephalitis, and Alzheimer's disease The
本発明の前記医薬組成物において、前記ＡＣＥ阻害薬は、エナラプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、ベナゼプリル、テモカプリル、キナプリル、リシノプリル、イミダプリル、アラセプリル、シラザプリル、カプトプリル、デラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、スピラプリル及びモエキシプリル、並びにこれらの塩及び溶媒和物から選択される。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the ACE inhibitors include enalapril, perindopril, trandolapril, benazepril, temocapril, quinapril, lisinopril, imidapril, aracepril, cilazapril, captopril, delapril, ramipril, fospiropril, and espirril. Selected from these salts and solvates.
本発明の前記医薬組成物において、前記ＡＣＥ阻害薬は、エナラプリル又はエナラプリルの塩若しくは溶媒和物である。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the ACE inhibitor is enalapril or a salt or solvate of enalapril.
本発明の前記医薬組成物は経口投与用である。 The pharmaceutical composition of the present invention is for oral administration.
本発明の前記医薬組成物において、前記ＡＣＥ阻害薬はエナラプリルであり、前記エナラプリルの経口投与量は、成人に対してマレイン酸塩として０．００１から０．１ｍｇ／日／患者、０．０１から０．５ｍｇ／日／患者、又は０．１から１．０ｍｇ／日／患者から選択される。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the ACE inhibitor is enalapril, and the oral dose of the enalapril is 0.001 to 0.1 mg / day / patient as maleate for an adult, from 0.01 Selected from 0.5 mg / day / patient, or from 0.1 to 1.0 mg / day / patient.
また、本発明は、多発性硬化症の治療、緩和及び／又は進展を抑制するためのアンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物であって、該アンジオテンシン変換酵素阻害剤の有効成分はエナラプリルであり、エナラプリルの経口投与量は、成人に対してマレイン酸塩として０．００１から０．１ｍｇ／日／患者、０．０１から０．５ｍｇ／日／患者、又は０．１から１．０ｍｇ／日／患者から選択される医薬組成物を提供する。 The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient an angiotensin converting enzyme inhibitor for suppressing the treatment, alleviation and / or progression of multiple sclerosis, the active ingredient of the angiotensin converting enzyme inhibitor Is enalapril and oral doses of enalapril are 0.001 to 0.1 mg / day / patient, 0.01 to 0.5 mg / day / patient, or 0.1 to 1 as maleate for adults A pharmaceutical composition selected from 0.0 mg / day / patient is provided.
本発明の前記医薬組成物は、前記アンジオテンシン変換阻害薬から選択される１種類又は２種類以上の有効成分と、他の神経変性疾患の治療薬又は予防薬の有効成分とを含む場合がある。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more active ingredients selected from the angiotensin conversion inhibitor and an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for other neurodegenerative diseases.
本発明の前記医薬組成物は、生体内で前記ＡＣＥ阻害薬に代謝される誘導体又はその塩若しくは溶媒和物をプロドラッグとして含む場合がある。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain a derivative or a salt or solvate thereof metabolized in vivo into the ACE inhibitor as a prodrug.
本発明の前記医薬組成物は、生体内でエナラプリルに代謝されるエナラプリル誘導体又はその塩若しくは溶媒和物をプロドラッグとして含む場合がある。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain, as a prodrug, an enalapril derivative that is metabolized to enalapril in vivo or a salt or solvate thereof.
また、本発明は、中枢神経性脱髄性自己免疫疾患の治療、緩和及び／又は進展を抑制するためのＡＣＥ阻害薬の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含み、該ＡＣＥ阻害薬の投与量は、ＡＣＥによるブラジキニンの不活性化を低下し、その他のサイトカインの血清中濃度に影響を与えない用量、血清のブラジキニン濃度及び／又はブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）が上向き調節される用量、血液脳関門の透過性を亢進させる用量、及び/又はＩＬ−１７陽性細胞の中枢神経系への遊走を阻害する用量であることを特徴とする方法を提供する。 The present invention also includes the step of administering to a patient in need thereof an effective amount of an ACE inhibitor for inhibiting treatment, alleviation and / or progression of a central nervous demyelinating autoimmune disease, Dose of ACE inhibitor reduces inactivation of bradykinin by ACE and does not affect serum concentrations of other cytokines, serum bradykinin concentration and / or bradykinin receptor 1 (B1R) is up-regulated A dose that enhances permeability of the blood brain barrier and / or a dose that inhibits migration of IL-17 positive cells into the central nervous system.
本発明の前記方法において、前記ＡＣＥ阻害薬の投与量は、ＡＣＥによるブラジキニンの不活性化を低下し、血清のブラジキニン濃度及び／又はブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）を上向き調節し、その他のサイトカインの血清中濃度に影響を与えない用量である。 In the method of the present invention, the dose of the ACE inhibitor reduces bradykinin inactivation by ACE, and upregulates serum bradykinin concentration and / or bradykinin receptor 1 (B1R), and other cytokines. The dose does not affect the serum concentration.
本発明の前記方法において、前記ＡＣＥ阻害薬の投与量は、さらに、血液脳関門の透過性を亢進させる用量、又は、ＩＬ−１７陽性細胞の中枢神経系への遊走を阻害する用量である。 In the method of the present invention, the dose of the ACE inhibitor is a dose that further enhances the permeability of the blood brain barrier or a dose that inhibits migration of IL-17 positive cells to the central nervous system.
本発明の前記方法において、前記その他のサイトカインは、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）からなる群から選択される少なくとも１つである。 In the method of the present invention, the other cytokine is interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interleukin-17 (IL- 17) at least one selected from the group consisting of interferon-γ (INF-γ) and tumor necrosis factor-α (TNF-α).
本発明の前記方法において、前記ＡＣＥ阻害薬の投与量は、抗高血圧症の治療に使用される通常の投与量の１/１００から１/１０の用量である。 In the method of the present invention, the dosage of the ACE inhibitor is 1/100 to 1/10 of the usual dosage used for the treatment of antihypertension.
本発明の前記方法において、前記中枢神経性脱髄性自己免疫疾患は、自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、慢性進行性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、視神経脊髄炎、横断性脊髄炎、びまん性硬化症、シルダー汎発性脳硬化症、急性散在性脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎及び急性出血性白質脳炎、並びにアルツハイマー病からなる群から選択される。 In the method of the present invention, the central nervous demyelinating autoimmune disease is autoimmune encephalomyelitis, multiple sclerosis, chronic progressive multiple sclerosis, relapsing-remitting multiple sclerosis, optic neuromyelitis Selected from the group consisting of: transverse myelitis, diffuse sclerosis, Schirder's general encephalopathy, acute disseminated encephalomyelitis, acute disseminated encephalomyelitis and acute hemorrhagic leukoencephalitis, and Alzheimer's disease.
本発明の前記方法において、前記ＡＣＥ阻害薬は、エナラプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、ベナゼプリル、テモカプリル、キナプリル、リシノプリル、イミダプリル、アラセプリル、シラザプリル、カプトプリル、デラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、スピラプリル及びモエキシプリル、並びにこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される。 In the method of the present invention, the ACE inhibitor includes enalapril, perindopril, trandolapril, benazepril, temocapril, quinapril, lisinopril, imidapril, alacepril, cilazapril, captopril, delapril, ramipril, fosinopril, and moepipril Selected from the group consisting of salts and solvates.
本発明の前記方法において、前記ＡＣＥ阻害薬は、エナラプリル又はエナラプリルの塩若しくは溶媒和物である。 In the method of the present invention, the ACE inhibitor is enalapril or a salt or solvate of enalapril.
本発明の前記方法において、前記ＡＣＥ阻害薬の有効量を投与するステップは、経口投与による場合がある。 In the method of the present invention, the step of administering an effective amount of the ACE inhibitor may be by oral administration.
本発明の前記方法において、前記ＡＣＥ阻害剤の有効成分はエナラプリルであり、前記エナラプリルの経口投与量は、成人に対してマレイン酸塩として０．００１から０．１ｍｇ／日／患者、０．０１から０．５ｍｇ／日／患者、又は０．１から１．０ｍｇ／日／患者から選択される。 In the method of the present invention, the active ingredient of the ACE inhibitor is enalapril, and the oral dose of enalapril is 0.001 to 0.1 mg / day / patient as maleate for an adult, 0.01 To 0.5 mg / day / patient, or 0.1 to 1.0 mg / day / patient.
また、本発明は、多発性硬化症の治療、緩和及び／又は進展を抑制するための方法であって、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含み、該アンジオテンシン変換酵素阻害剤の有効成分はエナラプリルであり、エナラプリルの経口投与量は、成人に対してマレイン酸塩として０．００１から０．１ｍｇ／日／患者、０．０１から０．５ｍｇ／日／患者、又は０．１から１．０ｍｇ／日／患者から選択される方法を提供する。 The present invention also provides a method for inhibiting treatment, alleviation and / or progression of multiple sclerosis, comprising the step of administering an effective amount of an angiotensin converting enzyme inhibitor to a patient in need thereof. The active ingredient of the angiotensin converting enzyme inhibitor is enalapril, and the oral dose of enalapril is 0.001 to 0.1 mg / day / patient, 0.01 to 0.5 mg / male as maleate for adults. Provided is a method selected from day / patient, or 0.1 to 1.0 mg / day / patient.
本発明の前記方法において、前記アンジオテンシン変換阻害薬から選択される１種類又は２種類以上の有効成分と、他の神経変性疾患の治療薬又は予防薬の有効成分とを含む場合がある。 In the method of the present invention, one or more active ingredients selected from the angiotensin conversion inhibitor and an active ingredient of another therapeutic or preventive drug for neurodegenerative diseases may be included.
本発明の前記方法において、生体内で前記ＡＣＥ阻害薬に代謝される誘導体及びその塩若しくは溶媒和物をプロドラッグとして含む場合がある。 In the method of the present invention, a derivative metabolized to the ACE inhibitor in vivo and a salt or solvate thereof may be contained as a prodrug.
本発明の前記方法において、生体内でエナラプリルに代謝されるエナラプリル誘導体又はその塩若しくは溶媒和物をプロドラッグとして含む場合がある。 In the method of the present invention, an enalapril derivative metabolized to enalapril in vivo or a salt or solvate thereof may be contained as a prodrug.
本発明で認めた循環器領域で使用されるエナラプリルの投与量の１／１００から１／１０の低用量での多発性硬化症などの中枢神経系の自己免疫疾患モデルでの顕著な脳障害の改善効果は、循環器領域での使用で認められる副作用を発現することなく、さらに、安全性の高い中枢神経系薬としてのＡＣＥ阻害剤としての医薬組成物の新たな用途と、そのための用法及び用量を提供するものである。 Significant brain damage in models of central nervous system autoimmune diseases such as multiple sclerosis at doses as low as 1/100 to 1/10 of the dose of enalapril used in the circulatory area recognized in the present invention The improvement effect is not caused by the side effects observed in the use in the circulatory system, and further, a new use of the pharmaceutical composition as an ACE inhibitor as a highly safe central nervous system drug, a method for use thereof, and It provides a dose.
本明細書において、「ＡＣＥ阻害薬」とは、アンジオテンシン(アンギオテンシン)IからアンジオテンシンIIへの転換に関わるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を阻害し、降圧効果をもたらす高血圧治療薬として使用される化合物又はその塩若しくは溶媒和物をいう。 As used herein, the term “ACE inhibitor” refers to a compound used as an antihypertensive agent that inhibits angiotensin converting enzyme (ACE) involved in the conversion of angiotensin (angiotensin) I to angiotensin II and produces an antihypertensive effect, or the like Salt or solvate.
本明細書において、「アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬」は、例えば、エナラプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、ベナゼプリル、テモカプリル、キナプリル、リシノプリル、リシノプリル、イミダプリル、アラセプリル、シラザプリル、カプトプリル、デラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、スピラプリル及びモエキシプリルなどの又はその塩若しくは溶媒和物をいう。しかし、これらに限定されない。 In the present specification, “angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor” refers to, for example, enalapril, perindopril, trandolapril, benazepril, temocapril, quinapril, lisinopril, lisinopril, imidapril, alacepril, cilazapril, captopril, delapril, ramipril, , Spirapril and moexipril, or a salt or solvate thereof. However, it is not limited to these.
前記ＡＣＥ阻害薬は、血圧降下作用以外にも、ＡＣＥによるブラジキニンやサブスタンスＰの分解に対する分解抑制作用、及び、免疫系細胞におけるインターロイキン等の産生阻害作用等、多面的な作用が報告されている（「高血圧治療ガイドライン２００９」日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会、日本高血圧学会編集、ライフサイエンス出版、東京、2009年1月；「JAPIC医療用医薬品集」、日本医薬情報センター編集、日本医薬情報センター出版、東京、2011）。 In addition to the blood pressure lowering effect, the ACE inhibitor has been reported to have a multifaceted effect such as the activity of inhibiting the degradation of bradykinin and substance P by ACE and the effect of inhibiting the production of interleukins and the like in immune cells. ("Hypertensive Treatment Guidelines 2009" Japan Hypertension Society Hypertension Treatment Guidelines Preparation Committee, Edited by the Japan Hypertension Society, Life Sciences Publishing, Tokyo, January 2009; "JAPIC Medicinal Products Collection", Edited by the Japan Pharmaceutical Information Center, Japanese Pharmaceutical Information Center Publishing, Tokyo, 2011).
本明細書において、「ＡＣＥ阻害剤」とは、前記ＡＣＥ阻害薬を有効成分として含有し、薬学的に許容可能な医薬品添加物を配合し、中枢神経性脱髄性免疫疾患の治療に使用される医薬組成物をいう。 In this specification, the “ACE inhibitor” contains the ACE inhibitor as an active ingredient, is combined with a pharmaceutically acceptable pharmaceutical additive, and is used for the treatment of a central demyelinating immune disease. A pharmaceutical composition.
本明細書において、「高血圧症」とは、本態性高血圧症，腎性高血圧症、腎実質性高血圧症、腎血管性高血圧症、悪性高血圧を含むが、これらに限定されない。 As used herein, “hypertension” includes, but is not limited to, essential hypertension, renal hypertension, renal parenchymal hypertension, renovascular hypertension, and malignant hypertension.
本明細書において、「中枢神経性脱髄性自己免疫疾患」とは、自己免疫性脳炎、多発性硬化症、慢性進行性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、視神経脊髄炎、横断性脊髄炎、びまん性硬化症、シルダー汎発性脳硬化症、急性散在性脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎及び急性出血性白質脳炎、並びにアルツハイマー病などが挙げられるが、これらに限定されない。 As used herein, “central nervous demyelinating autoimmune disease” refers to autoimmune encephalitis, multiple sclerosis, chronic progressive multiple sclerosis, relapsing-remitting multiple sclerosis, optic neuromyelitis, transverse Include, but are not limited to, myelitis, diffuse sclerosis, Schirder's generalized encephalopathy, acute disseminated encephalomyelitis, acute disseminated encephalomyelitis and acute hemorrhagic leukoencephalitis, and Alzheimer's disease .
本明細書において、「通常の投与量」とは、日本の薬事法又は国外においては該薬事法に相当する法律等に基づき承認された医薬品の通常使用される投与量をいい、該医薬品の添付文書等に表示されている用量をいう。また、高血圧症における通常の投与量は「JAPIC医療用医薬品集２０１２」（日本医薬情報センター編、日本医薬情報センター、東京、２０１２年）などに記載されている。 In this specification, “ordinary dose” means a dose normally used for a pharmaceutical product approved in accordance with the Japanese Pharmaceutical Affairs Law or a law equivalent to the Pharmaceutical Affairs Law outside Japan. Refers to the dose indicated in the document. In addition, usual dosages for hypertension are described in “JAPIC Medicinal Drug Collection 2012” (Japan Pharmaceutical Information Center, Japan Pharmaceutical Information Center, Tokyo, 2012).
具体的には、日本における高血圧症に対する成人への通常の投与量及びその用法として、エナラプリルはマレイン酸塩として５〜１０ｍｇを１日１回経口投与、ペリンドプリルはペリンドプリルエルブミンとして２〜４ｍｇを１日１回経口投与、カプトリルは１日３７．５〜７５ｍｇを３回に分割経口投与、デラプリルはデラプリル塩酸塩として１日３０〜６０ｍｇを朝夕の２回に分割経口投与、シラザプリルはシラザプリル（無水物）として１日１回０．５ｍｇより経口投与し漸次増量し、最大１日１回２ｍｇまで、リシノプリルはリシノプリル（無水物）として１０〜２０ｍｇを１日１回経口投与、イミダプリルはイミダプリル塩酸塩として５〜１０ｍｇを１日１回経口投与、テモカプリルはテモカプリル塩酸塩として１日１回２〜４ｍｇ経口投与、キナプリルはキナプリルとして５〜２０ｍｇを１日１回経口投与、アラセプリルはアラセプリルとして１日２５〜７５ｍｇを１〜２回に分割経口投与、ベナゼプリルはベナゼプリル塩酸塩として５〜１０ｍｇを１日１回経口投与、トランドラプリルはトランドラプリルとして１〜２ｍｇを１日１回経口投与、リシノプリルはリシノプリル（無水物）として１０〜２０ｍｇを１日１回経口投与する用量が薬事法に基づき承認されている。 Specifically, the usual dosage and usage for adults for hypertension in Japan are as follows: enalapril is orally administered as maleate 5 to 10 mg once a day, and perindopril is 2 to 4 mg as perindopril erbumine. Oral once a day, captolyl 37.5-75 mg / day divided into 3 divided oral doses, delapril is delapril hydrochloride, 30-60 mg / day divided into two morning and evening doses, cilazapril is cilazapril (anhydride) ) As an oral dose from 0.5 mg once a day, gradually increasing, up to 2 mg once a day, lisinopril is orally administered 10 to 20 mg once a day as lisinopril (anhydride), imidapril as imidapril hydrochloride 5-10 mg orally once a day, temocapril as temocapril hydrochloride 2-4 m once a day Oral administration, quinapril is orally administered 5 to 20 mg as quinapril once a day, alasperyl is orally administered as 25 to 75 mg per day divided into 1 to 2 times, benazepril is benazepril hydrochloride as 5 to 10 mg per day Based on the Pharmaceutical Affairs Law, the dosage for oral administration of trandolapril is 1-2 mg of trandolapril orally once a day, and lisinopril is orally administered 10-20 mg of lisinopril (anhydride) once a day. ing.
本明細書において、サイトカインとは、種々の細胞が産生するタンパク質で、特異的な受容体に結合し、免疫、炎症反応の生業作用、抗ウイルス作用、抗腫瘍作用又は細胞増殖・分化の調節作用など細胞間相互作用を媒介するタンパク質をいう。本明細書においては、特に、前記ＡＣＥ阻害薬の高血圧症に対する通常の投与量の患者への投与により血清中濃度が影響を受けるアンジオテンシンＩ，アンジオテンシンII，ブラジキニン、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）などをいうが、これらに限定されない。 In the present specification, a cytokine is a protein produced by various cells, which binds to a specific receptor and acts as a immunity, a biological action of an inflammatory reaction, an antiviral action, an antitumor action or a cell growth / differentiation regulating action. A protein that mediates cell-cell interaction. In the present specification, angiotensin I, angiotensin II, bradykinin, interleukin-4 (IL-4) whose serum concentration is particularly affected by administration of the above-mentioned ACE inhibitor to a patient at a normal dose for hypertension , Interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interleukin-17 (IL-17), interferon-γ (INF-γ) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) However, it is not limited to these.
ＡＣＥ阻害薬は、循環器分野において、単に患者の血圧を低下させるだけではなく、その疾患の進展に炎症性反応が関与する動脈硬化症に対しても治療効果を有することが認められており、そのメカニズムとして免疫系細胞でのサイトカインの産生及び放出に作用することが考えられている。 ACE inhibitors have been recognized in the cardiovascular field not only to lower the blood pressure of patients but also to have a therapeutic effect on arteriosclerosis in which an inflammatory reaction is involved in the progression of the disease, As its mechanism, it is considered to act on the production and release of cytokines in immune system cells.
カプトリルはマウスにおいて免疫系細胞である脾臓細胞に対してインタロイキン−４及び１０の産生を抑制する（Albuquerque.D.A.D.ら、Kidney Int. 2004; 65: 846）。エナラプリル及びぺリンドプリルは、ヒトにおいて血圧に影響を及ぼさない用量で、Ｔ細胞からのＩＮＦ−γやＴＮＦα放出を抑制する（Krysiak R.ら、Pharmacological Reports 201;63:1151）。エナラプリル及びぺリンドプリルは、ヒトにおいて血圧に影響を及ぼさない用量で、各２０ｍｇ/日及び４ｍｇ/日の投与によって、炎症刺激に伴って血中の単球からのＩＬ−１βやＴＮＦα放出を抑制する（Krysiak R.ら、Pharmacological Reports 2012;64:1466）。エナラプリルは、ヒトで血圧に影響を及ばさない用量で血中のＩＬ−６濃度を低下させる（Montalescot Gら、European Heart Journal 2009;30:2733）。エナラプリル及びぺリンドプリルは、ヒトにおいて血圧に影響を及ぼさない用量で、血症中ＩＬ−１０濃度を増加させる（Krysiak R.ら、Pharmacological Reports 2008;60:514）。また、エナラプリルは自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）において、１０ｍｇ/ｋｇの投与量で、血清中のＩＬ−１０濃度を増加し、ＩＬ−６濃度を減少させる（Dalpiaz P.L.M. ら、Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2013;46:171）。カプトリルは、感染刺激による脾臓Ｔ細胞でのＩＬ−１７及びＩＮＦ−γの産生上昇を抑制する（Silva-Filho J. L.ら、PLOS ONE 2013;8:e62999）。 Captolyl suppresses the production of interleukin-4 and 10 on spleen cells which are immune system cells in mice (Albuquerque. D.A.D. et al., Kidney Int. 2004; 65: 846). Enalapril and perindopril inhibit INF-γ and TNFα release from T cells at doses that do not affect blood pressure in humans (Krysiak R. et al., Pharmacological Reports 201; 63: 1151). Enalapril and perindopril inhibit IL-1β and TNFα release from monocytes in blood with inflammatory stimuli by administration of 20 mg / day and 4 mg / day, respectively, at doses that do not affect blood pressure in humans (Krysiak R. et al., Pharmacological Reports 2012; 64: 1466). Enalapril reduces blood IL-6 levels at doses that do not affect blood pressure in humans (Montalescot G et al., European Heart Journal 2009; 30: 2733). Enalapril and perindopril increase serum IL-10 concentrations at doses that do not affect blood pressure in humans (Krysiak R. et al., Pharmacological Reports 2008; 60: 514). In addition, enalapril increases serum IL-10 concentration and decreases IL-6 concentration at a dose of 10 mg / kg in spontaneously hypertensive rats (SHR) (Dalpiaz PLM et al., Brazilian Journal of Medical and Biological). Research 2013; 46: 171). Captolyl suppresses increased production of IL-17 and INF-γ in splenic T cells by infection stimulation (Silva-Filho J. L. et al., PLOS ONE 2013; 8: e62999).
生体内の炎症反応の抑制作用は、前記のとおり、抗動脈硬化作用との点では有用であるものの、一方で、感染症に対する易感染性の上昇作用を惹起する可能性も懸念される。ＡＣＥ阻害剤服用患者において、血管浮腫発症時に著明なＣＲＰ上昇を伴うことが報告されている（Bas Mら、Br J Clin Pharmacol 2004;59:233）。 As described above, the inhibitory action on the inflammatory reaction in the living body is useful in terms of the anti-arteriosclerotic action, but on the other hand, there is a concern that it may cause an action of increasing the infectivity against infectious diseases. In patients taking ACE inhibitors, it has been reported that there is a marked increase in CRP at the onset of angioedema (Bas M et al., Br J Clin Pharmacol 2004; 59: 233).
ＡＣＥ阻害薬の一種であるエナラプリルは、高血圧症ラットのモデルにおいて、５ｍｇ/ｋｇ/日(Jackson B.ら、Tohoku J. Exp. Med., 1992;166:155)、及び高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）では２５ｍｇ/ｋｇの投与量で血圧降下作用を示すことが報告されている（Richer C.ら、Arch Mal Coeur Vaiss. 1982;75:55、Richer Cら、Hypertension. 1983;5:312）。脳卒中易発性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲＳＰ）では、１から３０ｍｇ/ｋｇ/日の投与量で血圧降下作用を示すと報告されている（Unger T.ら、Arzneimittelforschung 1984;34:1426）。 Enalapril, a type of ACE inhibitor, is 5 mg / kg / day (Jackson B. et al., Tohoku J. Exp. Med., 1992; 166: 155) and spontaneously hypertensive rats (SHR) in a model of hypertensive rats. ) Has been reported to exhibit a hypotensive effect at a dose of 25 mg / kg (Richer C. et al., Arch Mal Coeur Vaiss. 1982; 75:55, Richer C et al., Hypertension. 1983; 5: 312). Stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHRSP) have been reported to exhibit a hypotensive effect at doses of 1 to 30 mg / kg / day (Unger T. et al., Arzneimittelforschung 1984; 34: 1426).
一方で、前記のように、ＡＣＥ阻害剤は、高血圧症の治療において、高頻度に発現する副作用として空咳、生命予後にも影響を与える副作用として呼吸困難を伴う血管浮腫、その他の副作用として急性腎不全、膵炎、高カリウム血症及びショックを発現する。 On the other hand, as described above, the ACE inhibitor is used in the treatment of hypertension as a frequent side effect of dry cough, an angioedema with dyspnea as a side effect affecting life prognosis, and an acute kidney as another side effect. Develops failure, pancreatitis, hyperkalemia and shock.
特に、ＡＣＥ阻害剤の高血圧症における通常の投与量における副作用として、呼吸困難を伴う血管浮腫が、生命予後に大きく影響する副作用として挙げられている。ＡＣＥ阻害剤による血管浮腫は、主に顔面(眼瞼、頬)、***、舌、咽頭領域に生じることが報告されている。ＡＣＥ阻害剤は、３０００万人で使用され、血管浮腫の発現頻度は０．１から２％と報告されている（Am J Manag Care. 2005;11:S392)。さらに、ＡＣＥ阻害剤の高血圧症の治療における副作用として急性腎不全が認められる急性腎不全は、主に食欲不振、嘔吐、下痢、腹痛、血尿、体重減少、関節痛、けん怠感、発熱、全身性の潮紅、皮疹があらわれ、乏尿、浮腫、手足のむくみ等が生じる。高カリウム血症では、神経・筋症状（脱力感、筋麻痺、知覚異常）、消化器症状（悪心、嘔吐、腹痛、下痢）、心症状（心音微弱、心電図変化、不整脈、心房細動、心停止）があらわれることがある。膵炎での症状は、一般的に知られている急性膵炎の臨床所見として腹痛、嘔気、嘔吐、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇などがある（「高血圧治療ガイドライン２００９」日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会、日本高血圧学会編集、ライフサイエンス出版、東京、2009年1月；「JAPIC医療用医薬品集」、日本医薬情報センター編集、日本医薬情報センター出版、東京、2011）。 In particular, as a side effect of a normal dose of ACE inhibitor in hypertension, angioedema accompanied by dyspnea is mentioned as a side effect that greatly affects the prognosis of life. Angioedema caused by ACE inhibitors has been reported to occur mainly on the face (eyelids, cheeks), lips, tongue, and pharyngeal areas. ACE inhibitors are used in 30 million people and the incidence of angioedema has been reported to be 0.1-2% (Am J Manag Care. 2005; 11: S392). Furthermore, acute renal failure, in which acute renal failure is observed as a side effect in the treatment of hypertension of ACE inhibitors, is mainly due to anorexia, vomiting, diarrhea, abdominal pain, hematuria, weight loss, joint pain, malaise, fever, systemic Rash and skin rash appear, and oliguria, edema, swelling of limbs, etc. occur. In hyperkalemia, neurological / muscular symptoms (weakness, muscle paralysis, sensory abnormalities), gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea), cardiac symptoms (weak heart sounds, ECG changes, arrhythmia, atrial fibrillation, heart Stop) may appear. Symptoms of pancreatitis include abdominal pain, nausea, vomiting, amylase elevation, lipase elevation, etc., which are commonly known clinical findings of acute pancreatitis (“Hypertension Treatment Guidelines 2009”, Japan Hypertension Society Guidelines for Hypertension Treatment Guidelines, Edited by the Japanese Society of Hypertension, Life Sciences Publishing, Tokyo, January 2009; “JAPIC Medicinal Products Collection”, edited by the Japan Pharmaceutical Information Center, published by the Japan Pharmaceutical Information Center, Tokyo, 2011).
これらの副作用は、前記のようにＡＣＥ阻害薬の多面的な作用に起因するものであり、治療等に対する有効用量を上回るＡＣＥ阻害薬の服用を回避することは、患者の生命予後やＱＯＬ(Quolity of Life)に有用である。 These side effects are caused by the multifaceted action of the ACE inhibitor as described above, and avoiding the use of the ACE inhibitor in excess of the effective dose for treatment or the like may cause the patient's life prognosis or QOL (Quolity of Life).
そこで、本発明に基づき、中枢性自己免疫性脱髄性疾患の治療、緩和及び／又は進展予防のための化合物として前記エナラプリルなどのＡＣＥ阻害薬を低用量でＩＬ−４、ＩＬ−６，ＩＬ−１０，ＩＬ−１７、ＩＮＦ−γ又はＴＮＦ−αの血清中濃度に影響を与えることなく使用できる。そこで、この低用量のＡＣＥ阻害剤は、前記、高血圧症で認められる前記の副作用を発現リスクを低下し、高い安全性で使用することが可能である。 Therefore, in accordance with the present invention, ACE inhibitors such as enalapril as a compound for treatment, alleviation and / or prevention of progression of central autoimmune demyelinating diseases can be obtained at low doses using IL-4, IL-6, IL. It can be used without affecting the serum concentration of -10, IL-17, INF-γ or TNF-α. Thus, this low-dose ACE inhibitor can be used with high safety, reducing the risk of developing the above-mentioned side effects observed in hypertension.
本明細書において、「塩」とは、金属塩、アミン塩、酸塩、酢酸塩、酸付加塩、塩基付加塩などを含むいずれかの塩をいう。前記金属塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などの場合がある。エナラプリルはマレイン酸塩、デラプリル、イミダプリル、テモカプリル及びキナプリルは塩酸塩、ペリンドプリルはエルブミン塩が好ましい。しかし、これらに限定されない。 As used herein, “salt” refers to any salt including metal salts, amine salts, acid salts, acetates, acid addition salts, base addition salts and the like. The metal salt may be an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, or the like. Preferably, enalapril is maleate, delapril, imidapril, temocapril and quinapril is hydrochloride, and perindopril is erbumine salt. However, it is not limited to these.
本明細書において、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等をいう。シラザプリル及びリシノプリルは、これらの水和物がもっとも好ましいが、これらに限定されない。 In the present specification, the “solvate” refers to, for example, a solvate or hydrate with an organic solvent. Cilazapril and lisinopril are most preferably these hydrates, but are not limited thereto.
本発明の医薬組成物に含有されるアンジオテンシン変換酵素阻害剤の有効成分は、市販の化合物を使用することができるが、これに限定されない。 Although the commercially available compound can be used for the active ingredient of the angiotensin converting enzyme inhibitor contained in the pharmaceutical composition of the present invention, it is not limited thereto.
本発明のＡＣＥ阻害薬を含有する医薬組成物は、前記有効成分、又はその塩若しくは溶媒和物を、錠剤若しくはカプセル剤等の経口剤、静脈投与用、皮下投与用若しくは筋肉内投与用の注射剤、軟膏剤若しくはパップ剤等の外用剤、坐剤、経膣剤又は噴霧剤などの製剤として、患者に投与することができる。 The pharmaceutical composition containing the ACE inhibitor of the present invention is an injection of the above active ingredient, or a salt or solvate thereof, for oral administration such as tablets or capsules, intravenous administration, subcutaneous administration or intramuscular administration. It can be administered to a patient as a preparation such as an external preparation such as an agent, an ointment or a poultice, a suppository, a vaginal agent, or a spray.
本発明のアンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物の前記製剤は、当業者によく知られた薬学的に許容可能な医薬品添加物を添加することにより製造できる。前記医薬品添加物は、賦形剤、結合剤、滑剤、崩壊剤、溶解剤、緩衝剤、着色剤、香料、甘味料、防腐剤、安定化剤、及び、当業者に知られたその他の医薬品添加剤を含むが、これらに限らない。これらの医薬品添加物は、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集、2007年7月、薬事日報社、東京）に記載された用法及び用量となるように製剤に添加し、使用することができる。 The preparation of the pharmaceutical composition containing the angiotensin converting enzyme inhibitor of the present invention as an active ingredient can be produced by adding pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives well known to those skilled in the art. The pharmaceutical additives include excipients, binders, lubricants, disintegrants, solubilizers, buffers, colorants, fragrances, sweeteners, preservatives, stabilizers, and other pharmaceuticals known to those skilled in the art. Including but not limited to additives. These pharmaceutical additives are used by adding them to the formulation so that the dosage and dosage are as described in, for example, Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association, July 2007, Yakuji Nippo, Tokyo) can do.
本発明の医薬品組成物の有効成分として含有するＡＣＥ阻害薬は、高血圧症の前記通常の投与量１/１０００から１/３、１/５００から１/５又は１/１００から１/１０の範囲の投与量で投与することができる。好ましくは、各ＡＣＥ阻害薬の高血圧症に対する通常の投与量の１/１００から１/１０の用量を投与する。 The ACE inhibitor contained as an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is the above-mentioned normal dose of 1/1000 to 1/3, 1/500 to 1/5, or 1/100 to 1/10 of hypertension. Can be administered. Preferably, a dose of 1/100 to 1/10 of the usual dose for hypertension of each ACE inhibitor is administered.
また、患者の体重、年齢、性別、症状、既往歴等に応じて、前記投与量を適宜増減することができる。 In addition, the dose can be increased or decreased as appropriate according to the patient's weight, age, sex, symptoms, medical history, and the like.
エナラプリルを有効成分として含有する医薬組成物の経口投与の場合、マレイン酸塩として、成人の場合、０．００１から０．１ｍｇ／日／患者、０．０１から０．５ｍｇ／日／患者、又は０．１から１．０ｍｇ／日／患者である。 For oral administration of a pharmaceutical composition containing enalapril as an active ingredient, as a maleate, 0.001 to 0.1 mg / day / patient, 0.01 to 0.5 mg / day / patient, for adults, or 0.1 to 1.0 mg / day / patient.
本発明のＡＣＥ阻害薬を含有する医薬組成物において、例えば、エナラプリルを有効成分とする場合として下記の処方例が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of the pharmaceutical composition containing the ACE inhibitor of the present invention include, but are not limited to, the following formulation examples when enalapril is used as an active ingredient.
エナラプリルのカプセルの処方例
本発明のエナラプリルを含有する医薬組成物は、例えば、エナラプリルのマレイン酸塩０．１ｍｇに医薬品添加物として、これらに限定されない乳糖水和物、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、炭酸水素ナトリウム、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄及びステアリン酸マグネシウムの本技術分野で使用される適当量を合計５０ｍｇとなるように混合し、攪拌機で成分が均一となるように撹拌後、打錠機で打錠することにより製造することができる。また、医薬品添加物を適宜増加させることにより、１錠が１００ｍｇや２００ｍｇの錠剤を製造することができる。
Formulation Example of Enalapril Capsules A pharmaceutical composition containing enalapril according to the present invention includes, for example, lactose hydrate, corn starch, pregelatinized starch, but not limited to 0.1 mg of enalapril maleate as a pharmaceutical additive. Sodium bicarbonate, yellow ferric oxide, ferric oxide and magnesium stearate are mixed in a suitable amount to be used in this technical field so that the total amount is 50 mg. It can be manufactured by tableting with a machine. In addition, by appropriately increasing the amount of pharmaceutical additives, one tablet can produce a tablet of 100 mg or 200 mg.
注射剤、懸濁剤、カプセル剤、坐剤等は、米国特許４８８２０４３号及び５００１１１３号に記載の方法に従って処方し、それぞれの製剤として本発明の医薬組成物を製造することができる。 Injections, suspensions, capsules, suppositories and the like can be formulated according to the methods described in US Pat. Nos. 4,884,203 and 5001,113, and the pharmaceutical composition of the present invention can be produced as each preparation.
エナラプリル以外のＡＣＥ阻害薬についても、エナラプリルと同様の方法で、各ＡＣＥ阻害薬を有効成分として含有する医薬品組成物としての製剤を製造し、患者に投与することができる。 Also for ACE inhibitors other than enalapril, a pharmaceutical composition containing each ACE inhibitor as an active ingredient can be produced and administered to a patient in the same manner as enalapril.
患者血清中のサイトカイン濃度は、本発明のＡＣＥ阻害剤としての医薬組成物を患者に投与する前、又は投与後に患者より血液を採取し、その血清をＥＬＩＳＡ、液体クロマトグラフィーなどを使用して、当業者によく知られた方法によって定量することができる。ＥＬＩＳＡを使用する場合は、測定対象とするサイトカインに対する市販の測定キットを用い、該キットに添付の測定マニュアルに従って測定することができる。しかし、これらに限定されない。 Cytokine concentration in patient serum is collected from the patient before or after administration of the pharmaceutical composition as the ACE inhibitor of the present invention to the patient, and the serum is collected using ELISA, liquid chromatography, etc. It can be quantified by methods well known to those skilled in the art. When using ELISA, it can measure using the commercially available measurement kit with respect to the cytokine made into a measuring object according to the measurement manual attached to this kit. However, it is not limited to these.
中枢神経性脱髄性自己免疫疾患に対する治療、緩和又は進展予防に対する本発明の医薬組成物の効果は、例えば、該医薬品組成物の投与前及び投与後の神経症状（例えば、総合障害度評価尺度：ＥＤＳＳ）、ＭＲＩ又はＸ線CT等による画像診断、誘発電位検査、膠原病や抗アクアポリン（ＡＱＰ）４抗体などの抗体検査、髄液検査（髄液細胞数、ＩｇＧインデックス又はオリゴクローナルバンドの測定）、ＱＯＬ及び生命予後等を指標として評価することができるが、これらに限定されない。例えば、多発性硬化症の患者に対しては、多発性硬化症治療ガイドライン2010（日本神経学会、日本神経免疫学会及び日本神経治療学会監修、医学書院、東京、2010年11月）に記載の前記指標を含む各種スケールや指標に基づいて評価することができるが、これらに限定されない。 The effect of the pharmaceutical composition of the present invention on treatment, alleviation or prevention of progression of central nervous demyelinating autoimmune disease is, for example, neurological symptoms before and after administration of the pharmaceutical composition (for example, a comprehensive disability rating scale). : EDSS), image diagnosis by MRI or X-ray CT, evoked potential test, antibody test such as collagen disease and anti-aquaporin (AQP) 4 antibody, cerebrospinal fluid test (cerebrospinal fluid cell count, IgG index or oligoclonal band measurement ), QOL, life prognosis and the like can be evaluated as indices, but are not limited thereto. For example, for patients with multiple sclerosis, the multiple sclerosis treatment guidelines 2010 (supervised by the Japanese Neurological Society, the Japanese Society for Neuroimmunology and the Japanese Neurotherapy Society, Medical School, Tokyo, November 2010) Although evaluation can be performed based on various scales and indices including an index, it is not limited to these.
血液脳関門の透過性の亢進は、ＭＲＩ等による画像診断、患者脊髄の生検とその病理学的所見及び/又は脳圧測定等の方法により評価することができる。 Increased permeability of the blood-brain barrier can be evaluated by methods such as image diagnosis by MRI, biopsy of patient spinal cord and pathological findings, and / or brain pressure measurement.
Ｔｈ１７細胞の中枢神経系への遊走は、患者脊髄の生検とその病理学的所見、放射性元素で標識したＴｈ１７細胞の脊髄への放射活性集積の測定、及びＭＲＩ等の画像診断等の方法により評価することができる。 The migration of Th17 cells to the central nervous system is determined by methods such as biopsy of the patient's spinal cord and its pathological findings, measurement of radioactivity accumulation of Th17 cells labeled with radioactive elements in the spinal cord, and imaging diagnosis such as MRI. Can be evaluated.
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除および置換を行うことができる。 The embodiments of the present invention described below are for illustrative purposes only and are not intended to limit the technical scope of the present invention. The technical scope of the present invention is limited only by the appended claims. Modifications of the present invention, for example, addition, deletion, and replacement of the configuration requirements of the present invention can be made on the condition that the gist of the present invention is not deviated.
本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。 All documents mentioned herein are hereby incorporated by reference in their entirety.
下記の実験において、実験動物に対する全操作は千葉大学の実験動物委員会で承認された後に実施された。 In the following experiment, all manipulations for experimental animals were performed after approval by the Laboratory Animal Committee of Chiba University.
１ 材料及び方法
１．１ マウスへのＥＡＥの誘導
日本ＳＬＣ（静岡、日本）より野生型のＣ５７ＢＬ／６系マウスを購入した。マウスは千葉大学の無菌施設で１ケージあたり最大４匹で、齧歯類用粉餌を与え、自由な摂水・摂食環境下飼育した。実験的自己免疫性脊髄炎（ＥＡＥ）は、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）による免疫付与によって誘導した。殺菌処理したＨ３７Ｒａ型ヒト結核菌４００μｇを含む完全フロイントアジュバントに加えた合計２００μｇのＭＯＧペプチド３５−５５をＣ５７ＢＬ／６系マウスの皮下２か所に注入した（１日目）。１日目及び２日目に、５００ｎｇの百日咳毒素をＨｏｏｋｅキット（ＥＫ−０１１５、Hooke Laboratories、米国マサチューセッツ州ローレンス）を使用して腹腔内に投与した。
1 Materials and Methods 1.1 Induction of EAE into mice Wild-type C57BL / 6 mice were purchased from Japan SLC (Shizuoka, Japan). Mice were fed at a maximum of 4 mice per cage in a sterile facility at Chiba University, fed rodent powdered food, and kept in a free water-feeding environment. Experimental autoimmune myelitis (EAE) was induced by immunization with myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG). A total of 200 μg of MOG peptide 35-55 added to complete Freund's adjuvant containing 400 μg of H37Ra type M. tuberculosis sterilized was injected subcutaneously into two C57BL / 6 mice (Day 1). On days 1 and 2, 500 ng pertussis toxin was administered intraperitoneally using a Hooke kit (EK-0115, Hooke Laboratories, Lawrence, Mass., USA).
ＥＡＥは、下記を指標としてスコア化した。
０＝臨床症状なし
１＝尾部に部分的な麻痺
２＝尾部弛緩
３＝尾部下垂（limp tail）及び後肢の部分的な弱化（weakness）
４＝尾部下垂及び後肢の完全な弱化
５＝尾部下垂、後肢の完全弱化及び前肢の部分的な弱化
６＝後肢及び前肢の完全麻痺
EAE was scored using the following as an index.
0 = No clinical symptoms 1 = Partial paralysis in the tail 2 = Tail relaxation 3 = Lump tail and partial weakness of the hind limbs
4 = tail drop and complete weakening of hind limb 5 = caudal drop, complete weakening of hind limb and partial weakening of forelimb 6 = complete paralysis of hind and forelimbs
１．２ ＥＡＥマウスに対するアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬エナラプリルの処置
ＡＣＥ阻害薬エナラプリル［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−エナラプリルマレイン酸塩；和光純薬工業株式会社、大阪、日本］のＥＡＥの進展に対する効果を検討した。エナラプリルは粉餌に混合した。１日あたりの摂取量（１匹あたり３ｇ／日の混餌を摂餌）からエナラプリルの投与量は１匹あたり１ｍｇ／ｋｇ／日又は０．２ｍｇ／ｋｇ／日と算出された。投与量１．０ｍｇ／ｋｇ／日のエナラプリル（［ＥＡＥ＋エナラプリル（１．０）群］；ｎ＝１２、１２匹中２匹は病理学的解析にのみ使用）又は投与量０．２ｍｇ／ｋｇ／日（［ＥＡＥ＋エナラプリル（０．２）群］；ｎ＝５）を、ＭＯＧでの免疫付与開始前１４日からＭＯＧでの免疫付与後３０日までマウスに投与した。比較のために、エナラプリルを投与しないＥＡＥマウスを実験に使用した（[ＥＡＥ群]；ｎ＝１２、１２匹中の２匹は病理学的解析にのみ使用）。この実験プロトコールの概要図を図１に示す。
1.2 Treatment of the Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitor Enalapril on EAE Mice Progress in EAE of the ACE Inhibitor Enalapril [(S, S, S) -Enalapril Maleate; Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan] The effect on was investigated. Enalapril was mixed into the meal. The dose of enalapril was calculated as 1 mg / kg / day or 0.2 mg / kg / day per animal based on the daily intake (feeding 3 g / day of feed per animal). A dose of 1.0 mg / kg / day enalapril ([EAE + enalapril (1.0) group]; n = 12, 2 out of 12 used only for pathological analysis) or a dose of 0.2 mg / kg / day The day ([EAE + enalapril (0.2) group]; n = 5) was administered to mice from 14 days before the start of immunization with MOG to 30 days after immunization with MOG. For comparison, EAE mice not receiving enalapril were used in the experiment ([EAE group]; n = 12, 2 out of 12 used only for pathological analysis). A schematic diagram of this experimental protocol is shown in FIG.
１．３ 血清ブラジキニンの測定
−１４、０、１８及び３０日目のマウスにおける血清ブラジキニン濃度をブラジキニン・エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）・キット（ｅｋ−００９−０１、Phoenix Pharmaceuticals,Inc.、米国カリフォルニア州）を使用し、製造者のマニュアルに従って測定した。つまり、第２抗体でコーティングされたＥＩＡプレートが、アッセイ緩衝液で５００倍に希釈された５０μｌのマウス血清と２時間インキュベーションした。４回の洗浄後、各ウェルに１００μｌのストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ溶液を添加し、プレートを１時間インキュベーションした。プレートを４回洗浄し、各ウェルに１００μｌの基質溶液（ＴＭＢ）を添加し、さらに１時間インキュベーションした。最後に１００μｌの２Ｎ塩酸を添加した。４５０ｎｍの光学密度を測定した。ブラジキニン濃度は標準曲線を参照することにより算定した（ブラジキニンの測定範囲は５−５０，０００ｎｇ／ｍＬであった）。
1.3 Measurement of Serum Bradykinin-Bradykinin enzyme immunoassay (EIA) kit (ek-009-01, Phoenix Pharmaceuticals, Inc., CA, USA) And measured according to the manufacturer's manual. That is, EIA plates coated with the second antibody were incubated for 2 hours with 50 μl of mouse serum diluted 500-fold with assay buffer. After 4 washes, 100 μl of streptavidin-horseradish peroxidase solution was added to each well and the plate was incubated for 1 hour. The plate was washed 4 times and 100 μl substrate solution (TMB) was added to each well and incubated for an additional hour. Finally, 100 μl of 2N hydrochloric acid was added. The optical density at 450 nm was measured. Bradykinin concentration was calculated by referring to a standard curve (the measurement range of bradykinin was 5-50,000 ng / mL).
１．４ 血清サイトカインの測定
エナラプリルによりＥＡＥを緩和するメカニズムを検討するために、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αのマウス血清中濃度を確認した。前記血清中濃度は、ＥＡＥ誘導マウスのＥＡＥ誘導後−１４、０、１８日目のマウス血清試料を、多重蛍光磁気ビーズ法によるイムノアッセイ（Bio-Rad Laboratories、米国カリフォルニア州ハーキュールス）で、製造者のマニュアルに従って測定した。つまり、血清試料を遠心分離し、その上清を収集し、前記サイトカインを同時分析した。全ての血清試料は所定のＢｉｏ−Ｐｌｅｘ試料希釈剤で４倍に希釈した。次に、各試料又はサイトカインの標準液の５０μｌをウェルに添加し、６０分間インキュベーションした。３回の洗浄後、各ウェルに検出抗体（２５μｌ）を添加し、３０分間インキュベーションした。プレートを３回洗浄した後、５０μｌのストレプトアビジン−フィコエリスリンを各ウェルに添加し、続いて１０分間インキュベーションした。最後に、１２５μｌのアッセイ緩衝液を添加し、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘアレイリーダー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、各サイトカインの血清中濃度を測定した。各サイトカインに対して標準曲線を参照することによりサイトカイン濃度を算出した。
1.4 Measurement of serum cytokines In order to investigate the mechanism of mitigating EAE by enalapril, the serum concentrations of IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IFN-γ and TNF-α were confirmed. did. The serum concentration was determined using an immunoassay (Bio-Rad Laboratories, Hercules, Calif., USA) of a mouse serum sample at −14, 0, and 18 days after EAE induction of an EAE-induced mouse according to the manufacturer's Measured according to the manual. That is, serum samples were centrifuged, the supernatant was collected, and the cytokines were analyzed simultaneously. All serum samples were diluted 4-fold with the given Bio-Plex sample diluent. Next, 50 μl of each sample or cytokine standard was added to the wells and incubated for 60 minutes. After three washes, detection antibody (25 μl) was added to each well and incubated for 30 minutes. After washing the plate 3 times, 50 μl of streptavidin-phycoerythrin was added to each well followed by 10 minutes incubation. Finally, 125 μl of assay buffer was added and the serum concentration of each cytokine was measured using a Bio-Plex array reader (Bio-Rad). Cytokine concentrations were calculated by referring to a standard curve for each cytokine.
１．５ 病理学的解析
マウスの脊髄を（重篤度が最高となる）ＥＡＥ誘導後１８日目に摘出した。脊髄の摘出においては［ＥＡＥ＋エナラプリル（１．０）群］及び[ＥＡＥ群]の各群の平均的な重篤度スコアを有する２匹のマウスを安楽死させた。病理学的検討では、脊髄組織のホルマリン固定切片を使用した。つまり、脊髄組織に対して下記の工程が施された。ホルマリンによる最初の固定後、軸位平面で頸部より脊髄腰部へ脊髄組織を１０μｍ厚で薄切した。切片を、ヘマトキシリン−エオジン（ＨＥ）及びルクソール・ファスト・ブルー（ＬＦＢ）で染色した。脊髄切片の免疫組織化学的染色は、抗マウスＩＬ−１７ウサギモノクローナル抗体（BSS Inc.、米国）を使用し、アビジン−ビオチンコンプレックス法で実施した。切片のキシレンによる脱パラフィン処理と段階的な脱水処理後に、内在性のペルオキシダーゼ活性を１５分間の０．５％過酸化水素水によって失活させた。１０％正常ヤギ血清（Ｇ９０２３、シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社、日本）のＰＢＳ溶液と希釈１次抗体（抗マウスＩＬ−１７ウサギモノクローナル抗体、１／１０００希釈）とを使用し、組織切片を４°Ｃで終夜インキュベーションした。切片を、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）で洗浄した後に、希釈第２抗体：ビオチン化ヤギ抗ウサギＩｇＧ（ＢＡ−１０００、Vector Labs、米国カリフォルニア州、１／１０００希釈）と、４°Ｃで終夜インキュベーションした。切片を、ＰＢＳＴ洗浄後、ベクタステインＡＢＣ試薬（ＰＫ−６１００、Vector Labs、米国カリフォルニア州；１：１０００に希釈）と２時間インキュベーションした。２時間のインキュベーション後、切片をＰＢＳＴで洗浄した。最後に、染色は、１０分間の３，３−ジアミノベンジジン テトラヒドロクロライド（シグマ アルドリッチジャパン合同会社）及び０．０３％過酸化水素水のトリス生理緩衝液により可視化された。その後、切片を光学顕微鏡で観察した。
1.5 Pathological analysis The spinal cord of the mouse was removed 18 days after EAE induction (maximum severity). In the removal of the spinal cord, two mice having the average severity score of each group of [EAE + enalapril (1.0) group] and [EAE group] were euthanized. For pathological examination, formalin-fixed sections of spinal cord tissue were used. That is, the following steps were performed on the spinal cord tissue. After the initial fixation with formalin, the spinal cord tissue was sliced at a thickness of 10 μm from the neck to the spinal lumbar region in the axial plane. Sections were stained with hematoxylin-eosin (HE) and Luxor Fast Blue (LFB). Immunohistochemical staining of spinal cord sections was performed by an avidin-biotin complex method using anti-mouse IL-17 rabbit monoclonal antibody (BSS Inc., USA). After deparaffinization of sections with xylene and stepwise dehydration, endogenous peroxidase activity was inactivated with 0.5% aqueous hydrogen peroxide for 15 minutes. Using a 10% normal goat serum (G9023, Sigma Aldrich Japan GK, Japan) in PBS and a diluted primary antibody (anti-mouse IL-17 rabbit monoclonal antibody, 1/1000 dilution), tissue sections were 4 ° C. Incubated overnight. Sections were washed with PBS containing 0.05% Tween-20 (PBST) and then diluted secondary antibody: biotinylated goat anti-rabbit IgG (BA-1000, Vector Labs, CA, USA, 1/1000 dilution) And overnight at 4 ° C. Sections were incubated for 2 hours after washing with PBST with Vector Stain ABC reagent (PK-6100, Vector Labs, California, USA; diluted 1: 1000). After 2 hours incubation, the sections were washed with PBST. Finally, staining was visualized with 10 minutes of 3,3-diaminobenzidine tetrahydrochloride (Sigma Aldrich Japan GK) and 0.03% hydrogen peroxide in Tris physiological buffer. Thereafter, the sections were observed with an optical microscope.
組織学的評価では、１匹のマウスあたり頸部から腰部までの１０枚の縦方向切片を、下記の炎症所見（炎症性インデックス）に従ってスコア化した。
０＝炎症の所見なし
１＝血管周囲及び髄膜に限局した細胞浸潤
２＝実質組織への軽度の細胞浸潤
３＝実質組織への中等度の細胞浸潤
４＝実質組織への高度の細胞浸潤
For histological evaluation, 10 longitudinal sections from the neck to the lumbar region per mouse were scored according to the following inflammatory findings (inflammatory index).
0 = No inflammation found 1 = Cell infiltration confined to the perivascular and meninges 2 = Mild cell infiltration into the parenchyma 3 = Moderate cell invasion into the parenchyma 4 = High cell invasion into the parenchyma
１．６ 統計学的解析
全てのデータは、治療企図主義（intention-to-treat principle）に従って解析された。基準値の変動は、対応のある連続測定に対してウイルコクソン符号順位検定を、対応のない連続測定に対してはマン・ホイットニーのＵ検定を適宜使用し、各実験群で比較した。スペルマンの順位相関係数を２つの変動の間の統計学的な依存性を評価するために使用した。全ての比較は予め計画され、統計学的検定は、両側検定で、ｐ＜０．０５を統計学的有意と判断した。
1.6 Statistical analysis All data were analyzed according to the intention-to-treat principle. The fluctuations in the reference values were compared in each experimental group using the Wilcoxon sign rank test for corresponding continuous measurements and the Mann-Whitney U test for non-corresponding continuous measurements as appropriate. Spellman rank correlation coefficient was used to assess the statistical dependence between the two variations. All comparisons were planned in advance and the statistical test was two-sided, with p <0.05 considered statistically significant.
２ 結果
２．１ エナラプリルによるＥＡＥ重篤度の改善効果
図２は、エナラプリルによるＥＡＥ重篤度の改善効果を示すグラフである。アスタリスク（＊）はｐ値が５％未満であることを示す。エナラプリルのＥＡＥマウスへの１．０ｍｇ／ｋｇ／日を投与する［ＥＡＥ＋エナラプリル（１．０）群］は、[ＥＡＥ群]と比較して有意にＥＡＥの臨床スコアの重篤度を１４日目から２８日目に改善し（ｐ＜０．０５）、ＥＡＥスコアの積算値は改善した（ｐ＝０．００１６）。同様に、［ＥＡＥ＋エナラプリル（０．２）群］は[ＥＡＥ群]と比較して有意に１５から１９日目にＥＡＥの重篤度を軽減した（ｐ＜０．０５）（図２Ａ）。統計学的に有意でないものの、［ＥＡＥ＋エナラプリル群］のＥＡＥ臨床スコアの最大値は[ＥＡＥ群]のそれよりも低値であった（図２Ｂ）。
2. Results 2.1 EAE Severity Improvement Effect by Enalapril FIG. 2 is a graph showing the EAE severity improvement effect by enalapril. An asterisk (*) indicates that the p value is less than 5%. [EAE + enalapril (1.0) group], which administers 1.0 mg / kg / day of enalapril to EAE mice, significantly increased the severity of clinical score of EAE on the 14th day compared to [EAE group] Improved on the 28th day (p <0.05), and the integrated value of the EAE score improved (p = 0.016). Similarly, [EAE + enalapril (0.2) group] significantly reduced the severity of EAE on days 15-19 compared to [EAE group] (p <0.05) (FIG. 2A). Although not statistically significant, the maximum EAE clinical score of [EAE + enalapril group] was lower than that of [EAE group] (FIG. 2B).
２．２ エナラプリルによるブラジキニン濃度の上昇とＥＡＥ重篤度の相関
図３は、エナラプリルによるブラジキニン濃度の上昇とＥＡＥ重篤度の相関を示すグラフである。アスタリスク（＊）はｐ値が５％未満であることを示す。アスタリスク（＊＊）はｐ値が１％未満であることを示す。［ＥＡＥ＋エナラプリル（１．０）群］において、ブラジキニン濃度は−１４日目と比較して０日目では有意に上昇し（ｐ＝０．０１２）、１８日目では０日目と比較して有意に減少した（ｐ＝０．００７）。ＥＡＥマウスでは、ブラジキニン濃度は０日目と比較して１８日目で有意に減少した（ｐ＝０．０２８）（図３Ａ）。ブラジキニン比（０日目／−１４日目）はＥＡＥ積算スコアで負の相関性を示した（ｐ＝０．０３９、ｒ＝−０．４６９）（図３Ｂ）。
2.2 Correlation between increase in bradykinin concentration by enalapril and EAE severity FIG. 3 is a graph showing the correlation between increase in bradykinin concentration by enalapril and severity of EAE. An asterisk (*) indicates that the p value is less than 5%. An asterisk (**) indicates that the p value is less than 1%. In the [EAE + enalapril (1.0) group], bradykinin concentration increased significantly on day 0 compared to day -14 (p = 0.012) and on day 18 compared to day 0. There was a significant decrease (p = 0.007). In EAE mice, bradykinin concentrations were significantly reduced on day 18 compared to day 0 (p = 0.028) (FIG. 3A). The bradykinin ratio (Day 0 / −Day 14) was negatively correlated with the EAE cumulative score (p = 0.039, r = −0.469) (FIG. 3B).
２．３ ＥＡＥにおける血清サイトカインに対するエナラプリルの無効果
図４は、エナラプリル処理マウス及びエナラプリル非処理マウスにおける血清中サイトカイン濃度を示す分布図である。アスタリスク（＊）はｐ値が５％未満であることを示す。[ＥＡＥ群]における血清ＩＬ−６及びＩＬ−１７濃度は１８日目で０日目と比較して有意に増加した。これらのサイトカインの変化は［ＥＡＥ＋エナラプリル（１．０）群］においても確認された。他のサイトカインは０日目と１８日目との間で変化を認めなかった。エナラプリルの処置は、血清サイトカイン濃度に影響を与えなかった（図４）。
2.3 No effect of enalapril on serum cytokines in EAE FIG. 4 is a distribution diagram showing serum cytokine concentrations in enalapril-treated mice and enalapril-untreated mice. An asterisk (*) indicates that the p value is less than 5%. Serum IL-6 and IL-17 concentrations in [EAE group] increased significantly on day 18 compared to day 0. These cytokine changes were also confirmed in the [EAE + enalapril (1.0) group]. Other cytokines did not change between day 0 and day 18. Treatment with enalapril did not affect serum cytokine concentrations (FIG. 4).
２．４ エナラプリルによる中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症、脱髄、及びＩＬ−１７陽性細胞のＣＮＳへの浸潤の軽減
図５は、エナラプリル処理マウス及びエナラプリル非処理マウスにおける病理学的所見を示す写真から作成した図及びグラフである。図５の染色像は、ＨＥ染色、ＬＦＢ染色、ＩＬ−１７免疫染色切片について、光学顕微鏡で各々の染色像のカラー画像を取得し、それぞれの染色方法の染色剤の色である赤紫色、青色又は褐色を主とする濃淡コントラストを表す白黒画像として表示した。アスタリスク（＊＊）はｐ値が１％未満であることを示す。[ＥＡＥ群]のマウス（ｎ＝２）及び［ＥＡＥ＋エナラプリル（１．０）群］（ｎ＝２）のマウスをＥＡＥ誘導から１８日目に安楽死させた。[ＥＡＥ群]の中央の臨床スコアは４であり、［ＥＡＥ＋エナラプリル群］では１であった。エナラプリル処置はＥＡＥマウスの脊髄における細胞浸潤と脱髄を軽減した。さらに、脊髄におけるＩＬ−１７陽性浸潤細胞は、［ＥＡＥ＋エナラプリル（１．０）群］で減少した。エナラプリル処置（１．０ｍｇ／ｋｇ／日）は、炎症性インデックスも有意に軽減した（[ＥＡＥ群]＝２．７±０．２［平均値±標準誤差］；［ＥＡＥ＋エナラプリル（１．０）群］＝０．６±０．２；ｐ＜０．００１）（図５）。
2.4 Reduction of Central Nervous System (CNS) Inflammation, Demyelination, and Infiltration of IL-17 Positive Cells into CNS by Enalapril FIG. 5 is a photograph showing pathological findings in enalapril-treated mice and enalapril-untreated mice. It is the figure and graph which were created from. The stained image of FIG. 5 is obtained by obtaining a color image of each stained image with an optical microscope for HE stained, LFB stained, and IL-17 immunostained sections, and the colors of the stains of each staining method are red purple and blue. Or it displayed as a black-and-white image which represents the light and shade contrast mainly brown. An asterisk (**) indicates that the p value is less than 1%. [EAE group] mice (n = 2) and [EAE + enalapril (1.0) group] (n = 2) mice were euthanized 18 days after EAE induction. The median clinical score for the [EAE group] was 4, and 1 for the [EAE + enalapril group]. Enalapril treatment reduced cell infiltration and demyelination in the spinal cord of EAE mice. Furthermore, IL-17 positive infiltrating cells in the spinal cord were decreased in [EAE + enalapril (1.0) group]. Treatment with enalapril (1.0 mg / kg / day) also significantly reduced the inflammatory index ([EAE group] = 2.7 ± 0.2 [mean ± standard error]; [EAE + enalapril (1.0) Group] = 0.6 ± 0.2; p <0.001) (FIG. 5).
２．５ 実施例の総括
前記実施例において、エナラプリル処置ＥＡＥマウスでの、血清ブラジキニン濃度の有意な上昇、ＥＡＥ臨床スコア、脱髄及び中枢神経系の炎症の軽減を示した。これらの結果はブラジキニンを含むＫＫＳ系がＥＡＥの病態に関与することを示す。
2.5 Summary of Examples In the above examples, significant increases in serum bradykinin levels, EAE clinical scores, demyelination and reduction of central nervous system inflammation in enalapril-treated EAE mice were shown. These results indicate that the KKS system containing bradykinin is involved in the pathology of EAE.
ＡＣＥは自己免疫炎症性疾患の促進に非常に関与し、炎症及びＴ細胞刺激に介在し、血液脳関門の透過性に影響する（非特許文献８、９、１６、１７）。実際に、ＡＣＥ遺伝子の多型は多発性硬化症（ＭＳ）の発症感受性に関連し（Lovrecic Lら、Acta Neurol Scand 2006;114:374）、ＭＳ患者においてＡＣＥレベルが増加することが報告されている（Constantinescu CSら、Arch Neurol 1997;54:1012、Matsushita Tら、J Neurol Sci 2010;295:41.）。 ACE is very involved in the promotion of autoimmune inflammatory diseases, mediates inflammation and T cell stimulation, and affects the permeability of the blood brain barrier (Non-Patent Documents 8, 9, 16, and 17). Indeed, ACE gene polymorphisms are associated with the onset susceptibility of multiple sclerosis (MS) (Lovrecic L et al., Acta Neurol Scand 2006; 114: 374) and reported to increase ACE levels in MS patients. (Constantinescu CS et al., Arch Neurol 1997; 54: 1012, Matsushita T et al., J Neurol Sci 2010; 295: 41.).
ＡＣＥ阻害薬は、アンジオテンシンIIの生成を阻害するだけではなく、ブラジキニン経路にも影響を与え、中枢神経系の自己免疫性を調節する。ブラジキニン受容体Ｂ１Ｒの活性化は中枢神経系への脳炎誘発性のＴリンパ球の関与を制限する（非特許文献８）。ＡＣＥの阻害は強力な制御性Ｔ細胞を誘導し、Ｔｈ１及びＴｈ１７−介在性ＥＡＥでの自己免疫性を調節する（非特許文献１７）。ＡＣＥ阻害薬がＥＡＥ重篤度を改善することは既に報告されている（非特許文献９、１６、１７）。しかしながら、そのメカニズム及び低用量で有効性を示すことは知られていなかった。 ACE inhibitors not only inhibit the production of angiotensin II, but also affect the bradykinin pathway and regulate central nervous system autoimmunity. Activation of the bradykinin receptor B1R limits the involvement of encephalitogenic T lymphocytes in the central nervous system (Non-patent Document 8). Inhibition of ACE induces strong regulatory T cells and regulates autoimmunity with Th1 and Th17-mediated EAE (Non-Patent Document 17). It has already been reported that ACE inhibitors improve EAE severity (Non-Patent Documents 9, 16, and 17). However, its mechanism and low doses were not known to show efficacy.
前記の実施例の結果により、ＡＣＥ阻害薬エナラプリルの低用量の投与が所定の免疫機能を抑制し、ＥＡＥスコアを緩和することが示された。推察されるメカニズムは、エナラプリル投与により、ＥＡＥマウスの中枢神経系へのＩＬ−１７陽性細胞の遊走の阻害に続いて、ブラジキニン濃度の上昇はＢ１Ｒ活性を活性化する。その結果、エナラプリルによるブラジキニン濃度の上昇は、ＥＡＥ重篤度を軽減する（図６）。 The results of the above examples showed that administration of a low dose of the ACE inhibitor enalapril suppressed certain immune functions and alleviated the EAE score. The presumed mechanism is that, by administration of enalapril, inhibition of migration of IL-17 positive cells to the central nervous system of EAE mice, followed by an increase in bradykinin concentration activates B1R activity. As a result, an increase in bradykinin concentration due to enalapril reduces EAE severity (FIG. 6).
前記実施例において、ブラジキニン濃度は疾患の重篤度が最高の時に減少した。ブラジキニンは、Ｂ１Ｒに結合し、中枢神経系へのＴｈ１７細胞の遊走を調節する。このフェーズにおいて、中枢神経系でブラジキニンは消費され、減少する。かくして、ＥＡＥの中枢神経系においてブラジキニンと炎症性過程との間に強い相互作用が存在する。 In the above examples, bradykinin concentration decreased when disease severity was highest. Bradykinin binds to B1R and regulates Th17 cell migration to the central nervous system. In this phase, bradykinin is consumed and decreased in the central nervous system. Thus, there is a strong interaction between bradykinin and inflammatory processes in the central nervous system of EAE.
Constantinescuらは、免疫付与からＡＣＥ阻害薬カプトリル３０ｍｇ／ｋｇ／日で処置した２１日目のルイスラットＥＡＥに対する効果を報告した。カプトリル処置及び非処置動物の臨床スコアの平均値と積算値の間に統計学的な有意差を認めた（非特許文献１６）。カプトリルの役割として、抗高血圧の特性に依存しない免疫応答の調節を彼らは提案している。エナラプリル（１０ｍｇ／ｋｇ／日）の免疫付与前３日間の処置、又はリシノプリル（１０ｍｇ／ｋｇ／日）の免疫付与前２日間の処置は、有意なＭＯＧ−ＥＡＥマウス又はプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）−ＥＡＥマウスの進行を有意に改善する結果をもたらす（非特許文献９）。 Constantinescu et al reported the effect on Lewis rat EAE on day 21 treated with 30 mg / kg / day of ACE inhibitor captolyl from immunization. A statistically significant difference was observed between the mean and integrated clinical scores of captolyl-treated and non-treated animals (Non-patent Document 16). As a role for captolyl, they propose to modulate the immune response independent of the antihypertensive properties. Treatment with enalapril (10 mg / kg / day) for 3 days before immunization or treatment with lisinopril (10 mg / kg / day) for 2 days before immunization resulted in significant MOG-EAE mice or proteolipid protein (PLP) − This results in significantly improving the progression of EAE mice (Non-patent Document 9).
本発明者らは、低用量のＡＣＥ阻害薬がＥＡＥで改善効果を奏するメカニズムとして以下のように考えている。レニン−アンジオテンシン経路の遮断、特にアンジオテンシンIIタイプＩ受容体の遮断は、細胞に存在しケモカインの発現を障害するＣＤ１１ｂ又はＣＤ１１ｃ抗原の数を減少する。しかし、従来の検討におけるＡＣＥ阻害薬の量は、ヒトへの使用に対して過剰量であると考えられる。前記実施例において、エナラプリルの０．２から１．０ｍｇ／ｋｇ／日投与量であっても、ＥＡＥの重篤化を予防する効果という顕著な効果を本発明者らは示した。 The present inventors consider the following as a mechanism by which a low-dose ACE inhibitor exerts an improvement effect in EAE. Blocking the renin-angiotensin pathway, particularly blocking the angiotensin II type I receptor, reduces the number of CD11b or CD11c antigens present in the cell and impairing chemokine expression. However, the amount of ACE inhibitor in conventional studies is considered to be excessive for human use. In the above Examples, the present inventors have shown a remarkable effect of preventing the seriousness of EAE even when the dose of enalapril is 0.2 to 1.0 mg / kg / day.
ＥＡＥの病態において、ＩＬ−１７及びＩＬ−６は重要な役割を持つ（Komiyama Yら、J Immunol 2006;177:566；Quintana Aら、J Immunol 2009;183:2079；Eugster HPら、Eur J Immunol 1998;28:2178；Uzawa Aら、Clin Exp Immunol 2013;172:37）。前記実施例で示されたＥＡＥマウスに対する血清サイトカインの解析は、ＩＬ−１７及びＩＬ−６の有意な上向き調節を表すものでもある。しかしながら、低用量のエナラプリルは直接的に血清サイトカイン濃度に影響を与えなかった。 IL-17 and IL-6 play an important role in the pathology of EAE (Komiyama Y et al., J Immunol 2006; 177: 566; Quintana A et al., J Immunol 2009; 183: 2079; Eugster HP et al., Eur J Immunol 1998; 28: 2178; Uzawa A et al., Clin Exp Immunol 2013; 172: 37). Analysis of serum cytokines for EAE mice shown in the previous examples also represents significant upregulation of IL-17 and IL-6. However, low doses of enalapril did not directly affect serum cytokine concentrations.
興味深いことに、本発明者らの免疫組織学的検討はＥＡＥマウスの脊髄におけるＩＬ−１７陽性細胞の存在を示すものであり、ＡＣＥ阻害薬処置ＥＡＥマウスにおいて免疫反応性の細胞は消失した。すなわち、血清ＩＬ−１７濃度は増加した。しかし、ＣＮＳに遊走するＩＬ−１７陽性細胞はエナラプリル処置ＥＡＥマウスで減少した。これらの結果は、ＡＣＥ阻害薬がＥＡＥマウスにおける血液脳関門機能を調節するとの過去の研究と一致する。 Interestingly, our immunohistologic examination indicates the presence of IL-17 positive cells in the spinal cord of EAE mice, and immunoreactive cells disappeared in ACE inhibitor-treated EAE mice. That is, serum IL-17 concentration increased. However, IL-17 positive cells migrating to the CNS were reduced in enalapril-treated EAE mice. These results are consistent with previous studies that ACE inhibitors modulate blood brain barrier function in EAE mice.
結論として、本発明者は、前記実施例でＥＡＥでの中枢神経系の炎症においてＫＫＳの極めて重要な役割を明らかにした。また、本発明者らは、低用量のＡＣＥ阻害薬投与による血清ブラジキニン濃度の上昇、及び中枢神経系へのＩＬ−１７陽性細胞の浸潤の改善よるＥＡＥ重篤度の緩和の結果を示した。ＡＣＥ阻害薬は、血液脳関門の透過性による自己免疫応答の制御との重要な役割を担うものである。したがって、ＫＫＳの調節はＥＡＥ及びＭＳの病態での決定的な要素であるものと考えられる。ＡＣＥ阻害剤は安価であり、前記の副作用の発現は認められるものの、循環器領域での適用で比較的安全に世界中で使用され、良好な耐用性を有する。ＫＫＳを標的とする薬剤であるＡＣＥ阻害剤は、ヒトのＭＳへの応用に対して魅力的な治療戦略である。従って、ＭＳ患者におけるＡＣＥ阻害剤での検討は、その安全性と有効性とが高く保証されており、ＡＣＥ阻害剤による治療はＭＳのみならず他の自己免疫性疾患に対して治療的な潜在力を有するものである。 In conclusion, the inventor has revealed a very important role of KKS in central nervous system inflammation in EAE in the above examples. In addition, the present inventors showed the result of the reduction of the severity of EAE by increasing the serum bradykinin concentration by administration of a low dose ACE inhibitor and improving the infiltration of IL-17 positive cells into the central nervous system. ACE inhibitors play an important role in controlling the autoimmune response through permeability of the blood brain barrier. Therefore, the regulation of KKS is considered to be a critical element in the pathology of EAE and MS. Although ACE inhibitors are inexpensive and the occurrence of the above-mentioned side effects is recognized, they are used in the circulatory field relatively safely in the world and have a good durability. ACE inhibitors, drugs that target KKS, are an attractive therapeutic strategy for human MS applications. Therefore, studies with ACE inhibitors in MS patients are highly guaranteed to be safe and effective, and treatment with ACE inhibitors has a therapeutic potential not only for MS but also for other autoimmune diseases. It has power.
前記実施例でＥＡＥでエナラプリルの０．２ｍｇ／ｋｇ／日で臨床スコアの改善傾向を、１．０ｍｇ／ｋｇ／日で統計学的有意な臨床スコアの改善効果を示した。本用量を齧歯類であるマウスで血圧降下作用を示す３０ｍｇ／ｋｇ／日（Krege J.H.ら、Hypertension. 1995;25:1111）、同２０ｍｇ／ｋｇ／日（Xu J.ら、Hypertension 2002;40:244）、及びラットにおける血圧降下作用を示す有効用量である２５ｍｇ/ｋｇ/日（Richer C.ら、Hypertension 1983;5:312）、５ｍｇ／ｋｇ（Jackson Bら、Tohoku J. Exp. Med. 1992;166:155）と比較すると、ヒトに対しては、高血圧症に対する投与量の１／１００から１／１０の投与量が中枢神経性脱髄性自己免疫疾患の有効用量と算定される。 In the above Examples, EAE showed a tendency to improve clinical score at 0.2 mg / kg / day of enalapril, and a statistically significant clinical score improvement effect at 1.0 mg / kg / day. This dose is 30 mg / kg / day (Krege JH et al., Hypertension. 1995; 25: 1111) and 20 mg / kg / day (Xu J. et al., Hypertension 2002; 40) showing a blood pressure lowering effect in rodent mice. : 244), and 25 mg / kg / day (Richer C. et al., Hypertension 1983; 5: 312), 5 mg / kg (Jackson B et al., Tohoku J. Exp. 1992; 166: 155), for humans, a dose of 1/100 to 1/10 of the dose for hypertension is calculated as an effective dose for central demyelinating autoimmune disease.
さらに、アルツハイマー病の病態に関与するβアミロイドタンパク質は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０及びＩＬ−１７等のサイトカインの脳内濃度の上昇やＴｈ１７細胞の活性化等の脳内免疫システムの上向き調節を惹起するところから、前記実施例で示されたＡＣＥ阻害薬による効果は、ＡＣＥ阻害剤の低用量の投与によりアルツハイマー病の治療、緩和及び／又は進展予防を発揮するものである。 Furthermore, β amyloid protein involved in the pathology of Alzheimer's disease is an immune system in the brain such as an increase in the brain concentration of cytokines such as TNF-α, IL-1β, IL-10 and IL-17, and activation of Th17 cells. The effect of the ACE inhibitor shown in the above-described example is that treatment, alleviation and / or progression prevention of Alzheimer's disease is exhibited by administration of a low dose of the ACE inhibitor.
本発明は、有効成分としてＡＣＥ阻害薬を含有する医薬組成物を、ブラジキニンの不活性化を低下させ、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７、ＩＮＦ−γ又はＴＮＦ−αなどのサイトカインの血清中濃度に影響を与えない範囲の投与量で使用することにより、高血圧症の治療で認められるアンジオテンシン変換酵素阻害剤の副作用の発現リスクが低く、高い安全で使用できる中枢神経性脱髄性自己免疫疾患に対する治療、緩和及び／又は進展抑制に利用可能である。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing an ACE inhibitor as an active ingredient, which reduces bradykinin inactivation and produces IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, INF-γ or TNF-α. Central nervous system that can be used safely and with low risk of side effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors that are observed in the treatment of hypertension. It can be used to treat, alleviate and / or suppress progression of demyelinating autoimmune diseases.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361908593P | 2013-11-25 | 2013-11-25 | |
| US61/908593 | 2013-11-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015101585A true JP2015101585A (en) | 2015-06-04 |
| JP2015101585A5 JP2015101585A5 (en) | 2017-02-09 |
Family
ID=53377591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013271243A Pending JP2015101585A (en) | 2013-11-25 | 2013-12-27 | Inhibitor of angiotensin converting enzyme for treating central nervous autoimmune diseases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2015101585A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110833620A (en) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 王镕 | Use of angiotensin converting enzyme inhibitors for the prevention and treatment of autoimmune diseases and the corresponding complications |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004307467A (en) * | 2003-01-28 | 2004-11-04 | Inst Fuer Medizintechnologie Magdeburg Gmbh Imtm | Drug preparations comprising alpha-lipoic acid, ambroxol and/or angiotensin-converting enzyme (ace) inhibitor, and its use for treatment of neurodegenerative disorder |
| JP2009502903A (en) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | モル リサーチ アプリケーションズ リミテッド | Inhibition of the renin-angiotensin system in the treatment of renal, vascular and cartilage pathologies |
-
2013
- 2013-12-27 JP JP2013271243A patent/JP2015101585A/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004307467A (en) * | 2003-01-28 | 2004-11-04 | Inst Fuer Medizintechnologie Magdeburg Gmbh Imtm | Drug preparations comprising alpha-lipoic acid, ambroxol and/or angiotensin-converting enzyme (ace) inhibitor, and its use for treatment of neurodegenerative disorder |
| JP2009502903A (en) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | モル リサーチ アプリケーションズ リミテッド | Inhibition of the renin-angiotensin system in the treatment of renal, vascular and cartilage pathologies |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| IMMUNOPHARMACOL IMMUNOTOXICOL., 1995, VOL.17 NO.3, P.471-491, JPN6017038202 * |
| MEDICAL PRACTICE, 2005, VOL.22 NO.6, P.1029-1031, JPN6017038205 * |
| NEUROLOGY, 2013 FEB, VOL.80 NO.7 SUPPLEMENT P04.134, JPN6017038200 * |
| PNAS., 2009, VOL.106 NO.35, P.14942-14947, JPN6017038203 * |
| 日本臨床, 1999, VOL.57 NO.5, P.148-157, JPN6017038204 * |
| 臨床神経学, 2011, VOL.51 NO.3, P.179-187, JPN6017038206 * |
| 血圧, 2012, VOL.19 NO.8, P.41-45, JPN6017038201 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110833620A (en) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 王镕 | Use of angiotensin converting enzyme inhibitors for the prevention and treatment of autoimmune diseases and the corresponding complications |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Henning | Obesity and obesity-induced inflammatory disease contribute to atherosclerosis: a review of the pathophysiology and treatment of obesity | |
| Hoffman et al. | Long-term efficacy and safety profile of rilonacept in the treatment of cryopryin-associated periodic syndromes: results of a 72-week open-label extension study | |
| JP2017081930A (en) | Treatment of multiple sclerosis in combination with laquinimod and glatiramer acetate | |
| US11224584B2 (en) | Sleep apnea treatment | |
| JP2017061482A (en) | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH COMBINATION OF LAQUINIMOD AND INTERFERON β | |
| CN105228453B (en) | For treating ethyl hydroxychloroquine is gone with inflammation relevant disease | |
| Moerman et al. | Sjögren’s syndrome in older patients: aetiology, diagnosis and management | |
| RU2672871C2 (en) | Use of levocetirizine and montelukast in treatment of traumatic injury | |
| WO2011111143A1 (en) | Medicament for rheumatoid arthritis | |
| Matsubayashi et al. | Anakinra therapy for CINCA syndrome with a novel mutation in exon 4 of the CIAS1 gene | |
| Pouzol et al. | Therapeutic potential of ponesimod alone and in combination with dimethyl fumarate in experimental models of multiple sclerosis | |
| TWI651086B (en) | Cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitor for treating or preventing cardiovascular diseases and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2010527354A (en) | Treatment of allergic diseases with immunomodulatory compounds | |
| JP2015101585A (en) | Inhibitor of angiotensin converting enzyme for treating central nervous autoimmune diseases | |
| CN110099690B (en) | Compound preparation suitable for treating non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis and/or hepatic steatosis | |
| KR102377420B1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment or prevention of rheumatoid arthritis comprising pyrimethamine as an active ingredient | |
| Mitobe et al. | Safety evaluation of standardized allergen extract of Japanese cedar pollen for sublingual immunotherapy | |
| JP2024511141A (en) | Treatment of hidradenitis suppurativa with orysmilast | |
| KR102512518B1 (en) | Medicines containing pemafibrate | |
| KR20210056931A (en) | Pharmaceutical composition for treatment or prevention of immune-related diseases comprising pyrimethamine as an active ingredient | |
| CN112823007A (en) | Treatment of primary biliary and primary sclerosing cholangitis with baricitinib | |
| US11058718B2 (en) | Method for treating non-alcoholic steatohepatitis (NASH) with the combination of polaprezinc and sodium selenite | |
| US20230100072A1 (en) | Treatment of viral infection, disease or disorder using a selective s1r agonist | |
| CN115154447B (en) | Application of 2, 6-bis (2- (trifluoromethyl) benzylidene) cyclohexanone in preparation of inflammatory bowel disease drugs | |
| JP7233087B2 (en) | antiarteriosclerotic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161226 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161226 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171010 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171201 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180605 |