JP2015091877A - 癌および他の疾患または障害の治療のための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】癌および他の疾患または障害の治療のための医薬組成物の提供。
【解決手段】本発明は、経口医薬剤形の量産に適切である、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩の新規の医薬組成物；前記経口医薬剤形の生産の方法；および慢性炎症性の増殖性障害、増殖性眼障害、良性の増殖性障害、および癌を伴う疾患、障害または症状を患うか、罹っている患者を治療するための、その医薬組成物の使用を提供する。本発明によってまた、本発明の医薬組成物の治療有効量の投与を含む、癌を治療する方法もまた提供される。
【選択図】なし

Description

（優先権の主張）
本出願は、２００９年７月３１日に出願された米国特許仮出願第６１／２３０，２１２号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、式（Ｉ）：

の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

式（Ｉ）の化合物は、インビトロおよびインビボでのオーロラＡキナーゼ活性を阻害するのに有用であり、様々な細胞増殖性疾患の治療に特に有用である。

式（Ｉ）の薬学的に許容される塩の例は、式（ＩＩ）：

の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、またはその結晶形態である。

アメリカ癌協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ）によれば、推定１４８万人のアメリカ人が２００９年に新しく癌と診断され、約５６２，０００人がその疾患の犠牲になって亡くなった。医学の進歩により癌生存率は改善しているが、新規でより有効な治療に対する必要性が、引き続いて存在する。

癌は制御できない細胞再生を特徴とする。有糸***は、一連の複雑な事象において、２個の娘細胞へ染色体を正確に分離させる細胞周期の一段階である。タキサンおよびビンカアルカロイドを包含するいくつかの現在の癌治療は、有系***の仕組みを阻害するように作用する。有系***の進行は、タンパク質分解によって、および有系***キナーゼが介在するリン酸化事象によって、主として調節される。オーロラキナーゼファミリーメンバー（例えば、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ）は、中心体分離、紡錘体動力学、紡錘体集合チェックポイント、染色体整列および細胞質***の調節を通して有系***の進行を調節する。（非特許文献１（Ｄｕｔｅｒｔｒｅｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：６１７５（２００２）））；非特許文献２（Ｂｅｒｄｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１２：６４０（２００２）））。オーロラキナーゼの過剰発現および／または増幅は、大腸および***の癌を包含するいくつかの腫瘍タイプの腫瘍形成に関連づけられている。（非特許文献３（Ｗａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２：５８９（２００３））；非特許文献４（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ，１７：３０６２（１９９８））；非特許文献５（Ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，９４：１３２０（２００２））。さらに、腫瘍細胞のオーロラキナーゼ阻害は核***停止および細胞死をもたらし、これは、これらのキナーゼが癌治療の重要な標的であることを示唆している（非特許文献６（Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｌ．，１６１：２６７（２００３））；非特許文献７（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１（２００４）））。事実上、あらゆる悪性腫瘍の進行において有糸***の中心的な役割を仮定すれば、オーロラキナーゼの阻害薬は、広範囲のヒト腫瘍にわたる用途を有すると予想される。

特許文献１（米国特許第７，５７２，７８４号）、特許文献２（米国特許出願公開第２００８／００４５５０１号）、特許文献３（米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号）、および２０１０年２月１９日に出願された米国特許出願第６１／３０６，０４７号は、オーロラキナーゼ酵素を阻害する化合物を開示し、これらは、参照によりそれらの全体が組み込まれる。これらの出願は、これらの化合物の調製の方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、および癌などの細胞増殖の障害を含むが、これらに限定されないオーロラキナーゼの過剰発現および／または増幅に関連する疾患、障害または症状の予防および治療のための方法をさらに開示する。

４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（ＩＩ）は、特許文献４（国際公開第０８／０６３５２５号）および特許文献５（米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号）に記載され、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

特に小児に投与するのに都合のよい、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の安定した医薬製剤を開発する必要性が存在する。

米国特許第７，５７２，７８４号明細書 米国特許出願公開第２００８／００４５５０１号明細書 米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号明細書 国際公開第０８／０６３５２５号 米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号明細書

Ｄｕｔｅｒｔｒｅｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：６１７５（２００２） Ｂｅｒｄｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１２：６４０（２００２） Ｗａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２：５８９（２００３） Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ，１７：３０６２（１９９８） Ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，９４：１３２０（２００２） Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１６１：２６７（２００３） Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１（２００４）

一態様において、本発明は、経口医薬剤形の量産に適切な、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。

別の態様において、本発明は、液体の経口医薬剤形の量産に適切な、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの緩衝剤、ならびに場合によって、防腐剤および界面活性剤からなる群から独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の経口医薬剤形の量産のプロセスを提供する。

別の態様において、本発明は、慢性炎症性の増殖性障害、例えば、乾癬および関節リウマチ、増殖性眼障害、例えば、糖尿病性網膜症；良性の増殖性障害、例えば、血管腫；および癌を包含する増殖性障害を伴う疾患、障害または症状を患うか、罹っている患者を治療するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を使用する方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの緩衝剤、ならびに、場合によって、防腐剤および界面活性剤からなる群から独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目２）
味覚隠蔽剤をさらに含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
前記医薬組成物が、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、約５０％ｗ／ｗ〜約９９．２％ｗ／ｗの溶媒、約０．０１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの緩衝剤、約５％ｗ／ｗ以下の防腐剤、および約５％以下の界面活性剤を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記医薬組成物が、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、約５０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの溶媒、約０．０１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの緩衝剤、約６０％ｗ／ｗ以下の味覚隠蔽剤、約５％ｗ／ｗ以下の防腐剤、および約５％以下の界面活性剤を含む、項目２に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記医薬組成物が、約０．１０％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、約６５％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの溶媒、約０．２０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの緩衝剤、および約１５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの味覚隠蔽剤を含む、項目２に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記医薬組成物が、約０．４４％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、約９９．１４％ｗ／ｗの溶媒、および約０．４２％ｗ／ｗの緩衝剤を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記医薬組成物が液体の経口医薬剤形である、項目１〜６のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記剤形が小児への投薬のためのものである、項目７に記載の医薬組成物。
（項目９）
式（Ｉ）の塩が式（ＩＩ）：

のナトリウム塩またはその結晶形態である、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記医薬組成物が、約０．４７％ｗ／ｗの式（ＩＩ）の化合物またはその結晶形態、約７７．３６％ｗ／ｗの溶媒、約２１．７５％ｗ／ｗの味覚隠蔽剤、および約０．４２％ｗ／ｗの緩衝剤を含む、項目９に記載の医薬組成物。
（項目１１）
式（Ｉ）の化合物が約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１２）
式（Ｉ）の化合物が約０．１０％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で存在する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記溶媒が約５０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記溶媒が約６５％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記溶媒が、プロピレングリコール、グリセリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３３５０、精製水およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記溶媒が、ＰＥＧ４００、プロピレングリコールおよび精製水の混合物である、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記緩衝剤が約０．０１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの量で存在する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記緩衝剤が約０．２０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記緩衝剤が、重炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムならびにこれらの混合物からなる群から選択される、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記緩衝剤が重炭酸ナトリウムである、項目19に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記防腐剤が、存在する場合、約５％ｗ／ｗ以下の量で存在する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記防腐剤が、存在する場合、パラベンおよびそれらのナトリウム塩、安息香酸ナトリウムならびにこれらの混合物からなる群から選択される、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記防腐剤が、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記界面活性剤が、存在する場合、約５％ｗ／ｗ以下の量で存在する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記界面活性剤が、存在する場合、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポロキサマー、モノオレイン酸グリセリルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、項目１に記載の医薬組成物。
（項目２６）
前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目２７）
前記味覚隠蔽剤が、約５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する、項目２に記載の医薬組成物。
（項目２８）
前記味覚隠蔽剤が、ソルビトール、マルチトール、スクロース、アセスルファムカリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、項目２に記載の医薬組成物。
（項目２９）
前記味覚隠蔽剤がソルビトールである、項目２８に記載の医薬組成物。
（項目３０）
約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む単位用量医薬組成物。
（項目３１）
（ａ−１）少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの緩衝剤、および、場合によって、１つ以上の味覚隠蔽剤を含む混合物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を溶解するステップ；
（ａ−２） （ａ−１）から得られた溶液を適切な寸法のフィルターに通してろ過するステップ；および
（ａ−３）（ａ−２）から得られたろ過溶液を適切な瓶に充填するステップ；
を含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の経口液体医薬剤形の量産プロセス。
（項目３２）
（ａ−１）プロピレングリコール、精製水、ＰＥＧ４００、ソルビトール、アセスルファムカリウム、および重炭酸ナトリウムを含む混合物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を溶解するステップ；
（ａ−２） （ａ−１）から得られた溶液を適切な寸法のフィルターに通してろ過するステップ；および
（ａ−３）（ａ−２）から得られたろ過溶液を適切な瓶に充填するステップ；
を含む、項目３１に記載のプロセス。
（項目３３）
（ａ−１）プロピレングリコール、水、ＰＥＧ４００、ソルビトール、アセスルファムカリウム、および重炭酸ナトリウムを含む混合物に、式（ＩＩ）の化合物またはその結晶形態を溶解するステップ；
（ａ−２） （ａ−１）から得られた溶液を適切な寸法のフィルターに通してろ過するステップ；および
（ａ−３）（ａ−２）から得られたろ過溶液を適切な瓶に充填するステップ；
を含む、項目３１に記載のプロセス。
（項目３４）
項目１に記載の医薬組成物の治療有効量の投与を含む、癌を治療する方法。
（項目３５）
前記癌が、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、膵癌、神経芽細胞腫およびＡＬＬからなる群から選択される、項目３４に記載の方法。

本明細書中で言及される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知見を確立する。他に定義されない限り、本明細書において使用される技術および科学用語はすべて、本発明が関係する当業者によって共通して理解されるのと同一の意味を有している。本明細書で説明するものと類似または等価の方法および材料を、本発明の方法の実施または試験において使用できるが、好ましい方法および材料を本明細書で説明する。本明細書中で引用されるすべての特許、特許出願および参考文献は、これらの各々が具体的かつ個々に参照として組み込まれることが示されるのと同様に、本明細書によって参照として組み込まれる。一致しない場合、定義を包含する本開示が優先である。さらに、材料、方法および実施例は単なる例示であって、限定するようには意図されない。

定義

用語「約」は、本明細書において、およそ、〜の範囲で、概算で、または〜のあたりでを意味するように用いられる。用語「約」が数字の範囲と組み合わせて使用される場合、それは、述べられる数値より上および下の境界を拡大することにより、その範囲を修正する。一般には、用語「約」は、本明細書において、明示された値より上および下の数値を、１０％の変動で修正するために使用される。

本明細書において使用されるとき、用語「含む」は、「含むが、限定されない」ことを意味する。

本明細書において使用されるとき、「対象」は、好ましくは鳥またはヒトなどの哺乳動物であるが、獣医の治療を必要とする動物、例えば、家庭動物（例えば、イヌ、猫など）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、鳥、ブタ、馬など）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）であってもよい。

用語「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書において、レシピエント対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトと適合し、また、薬剤活性を終わらせずに、標的部位に活性薬剤を送達するのに適切である材料を指すために使用される。賦形剤に関連する毒性または副作用は、もしあったとしても、好ましくは、活性成分の意図する使用に対して、妥当なリスク・ベネフィット比と釣り合っている。薬学的に許容される賦形剤の種類は、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、充填剤、緩衝剤、溶媒、防腐剤および味覚隠蔽剤を含むが、これらに限定されない。小児用の経口製剤の総説については、例えば、Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ ＲＧ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９７（５）：１７３１−１７７４（２００７）参照。

用語「味覚隠蔽剤」は、本明細書において、望ましくない味覚または臭気を隠蔽することにより医薬組成物の嗜好性を改善する薬剤を記載するために使用される。味覚隠蔽剤は、甘味剤、芳香剤、抗苦味隠蔽成分、粘性強化剤、着色剤、および芳香賦形剤（例えば、メントール、黄色プラムレモン芳香）を含むが、これらに限定されない。甘味剤の例は、スクロース、デキストロース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、マルトール、転化糖、ソルビトール、サッカリン、マルチトール、キシリトール、サッカリンナトリウム、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム（およびシクラメートなどの天然および合成甘味料を含むが、これらに限定されない。芳香剤は、ブドウ、チェリー、ベリー、柑橘類、他の果物、ミント、バニラ、チョコレート、風船ガムおよびシナモンを含むがこれらに限定されない、香りを与えると当業者に既知の、何らかの天然または合成化合物を含む。例えば、Ｆｅｎａｒｏｌｉ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌａｖｏｒ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇｅｏｒｇｅ Ａ．Ｂｕｒｄｏｃｋ，Ｐｈ．Ｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ参照。

本明細書において使用されるとき、単回の医薬剤形の合計重量は、医薬剤形の成分の重量すべての加算により求められる。単回の医薬剤形の合計重量は、医薬剤形を含む各成分の重量百分率を算定する基準として使用される。

本明細書において使用されるとき、「％ｗ／ｗ」は、重量で合計重量の百分率として意味するように用いられている。

本明細書において使用されるとき、「治療」または「治療すること」は、疾患、障害または症状の予防、部分的な軽減または治癒を意味する。本発明の化合物および組成物は、オーロラキナーゼ介在性障害に関係する治療用途に有用である。本明細書において使用されるとき、用語「オーロラキナーゼ介在性障害」は、オーロラキナーゼの発現または活性の増加を原因とするもしくは特徴とする、またはオーロラキナーゼ活性を必要とする、何らかの障害、疾患または症状を含む。用語「オーロラキナーゼ介在性障害」はまた、オーロラキナーゼ活性の阻害が有益である何らかの疾患、障害、または症状を含む。オーロラキナーゼ介在性障害は増殖性障害を含む。増殖性障害の限定されない例は、慢性炎症性の増殖性障害、例えば、乾癬および関節リウマチ；増殖性眼障害、例えば、糖尿病性網膜症；良性の増殖性障害、例えば、血管腫；および癌を含む。

本明細書において使用されるとき、用語「オーロラキナーゼ」は、有系***の進行に関与する、関連セリン／トレオニンキナーゼのファミリーのいずれか１つを指す。細胞***で役割を果たす様々な細胞タンパク質は、ヒストンＨ３、ｐ５３、ＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ調節軽鎖、プロテインホスファターゼ１、ＴＰＸ−２、ＩＮＣＥＮＰ、サバイビン、トポイソメラーゼＩＩアルファ、ビメンチン、ＭＢＤ−３、ＭｇｃＲａｃＧＡＰ、デスミン、Ａｊｕｂａ、ＸＩＥｇ５（ツメガエル中の）、Ｎｄｃ１０ｐ（出芽酵母中の）およびＤ−ＴＡＣＣ（ショウジョウバエ中の）を含むが、これらに限定されない、オーロラキナーゼ酵素によるリン酸化の基質である。オーロラキナーゼ酵素はまた、それ自体、例えば、Ｔｈｒ２８８での、自己リン酸化の基質である。文脈によって特に断らなければ、用語「オーロラキナーゼ」は、オーロラＡ、オーロラＢおよびオーロラＣ、好ましくはオーロラＡまたはＢを包含するが、これらに限定されない、何らかの種からの任意のオーロラキナーゼタンパク質を指すことを意味する。好ましくは、オーロラキナーゼはヒトオーロラキナーゼである。

用語「オーロラキナーゼ阻害薬」または「オーロラキナーゼの阻害薬」は、オーロラキナーゼと相互作用することができ、その酵素活性を阻害することができる本明細書に定義される構造を有する化合物を示すために使用される。オーロラキナーゼ酵素活性の阻害は、オーロラキナーゼが基質ペプチドまたはタンパク質をリン酸化する能力を減少させることを意味する。様々な実施形態において、オーロラキナーゼ活性のそのような減少は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または、少なくとも約９９％である。様々な実施形態において、オーロラキナーゼ酵素活性を減少させるのに必要とするオーロラキナーゼ阻害薬の濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満である。

本明細書において使用されるとき、「治療有効量」は、所望の治療効果を与えるのに有効な、化合物、組成物、医薬または他の活性成分の量を記載するために意図される。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの緩衝剤、ならびに場合によって、防腐剤および界面活性剤からなる群から独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明の医薬組成物は味覚隠蔽剤をさらに含む。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物またはその薬学的に許容される塩は、液体の経口医薬剤形の量産に適切である。液体の経口医薬剤形の例は、溶液、懸濁液およびコロイドを含むが、これらに限定されない。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、約５０％ｗ／ｗ〜約９９．２％ｗ／ｗの溶媒、約０．０１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの緩衝剤、約５％ｗ／ｗ以下の防腐剤、および約５％ｗ／ｗ以下の界面活性剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、約５０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの溶媒、約０．０１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの緩衝剤、約６０％ｗ／ｗ以下の味覚隠蔽剤、約５％ｗ／ｗ以下の防腐剤および約５％ｗ／ｗ以下の界面活性剤を含む。なお別の実施形態において、医薬組成物は、約０．１０％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、約６５％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの溶媒、約０．２０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの緩衝剤および約１５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの味覚隠蔽剤を含む。

別の実施形態において、医薬組成物は、約０．４４％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、約９９．１４％ｗ／ｗの溶媒および約０．４２％ｗ／ｗの緩衝剤を含む。

別の実施形態において、医薬組成物は、約０．４７％ｗ／ｗの式（ＩＩ）の化合物またはその結晶形態、約７７．３６％ｗ／ｗの溶媒、約２１．７５％ｗ／ｗの味覚隠蔽剤および約０．４２％ｗ／ｗの緩衝剤を含む。

別の実施形態において、医薬組成物は、約０．４７％ｗ／ｗの式（ＩＩ）の化合物またはその結晶形態、約９８．４１％ｗ／ｗの溶媒、約０．７％ｗ／ｗの味覚隠蔽剤および約０．４２％ｗ／ｗの緩衝剤を含む。

別の実施形態において、医薬組成物は、約０．４７％ｗ／ｗの式（ＩＩ）の化合物またはその結晶形態、約７８．１１％ｗ／ｗの溶媒、約２１％ｗ／ｗの味覚隠蔽剤および約０．４２％ｗ／ｗの緩衝剤を含む。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は液体の経口医薬剤形である。別の実施形態において、医薬組成物剤形は小児への投薬のためのものである。別の実施形態において、医薬組成物剤形は成人への投薬のためのものである。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）化合物の塩、好ましくは式（ＩＩ）のナトリウム塩、またはその結晶形態を含む。

実施例９で記載される分析法を使用し、試験サンプル中に存在する式（Ｉ）の化合物の量またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物またはその結晶形態の標準品との比較によって測定することができる。式（Ｉ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への変換における１：１分子比率に基づいて、分子量変換から、試験サンプル中に存在する式（Ｉ）の化合物の量が得られる。

いくつかの実施形態において、医薬組成物に存在する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の相対的分子量に基づいて、式（ＩＩ）の化合物の当量として表わされる。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、０．４７％ｗ／ｗの化合物式（ＩＩ）を含み、分子量変換を考慮に入れると、これは０．４４％ｗ／ｗの化合物式（Ｉ）と等価である。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む。いくつかの他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または、式（ＩＩ）の化合物は、約０．１０％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で存在する。さらにいくつかの他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、約０．１０％ｗ／ｗ、または約０．２０％ｗ／ｗ、または約０．３０％ｗ／ｗ、または約０．４０％ｗ／ｗ、または約０．５０％ｗ／ｗ、または約１．０％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ、または約２．０％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗ、または約３．０％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗ、または約４．０％ｗ／ｗ、または約４．５％ｗ／ｗ、または約５．０％ｗ／ｗの量で存在する。さらにいくつかの他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、約０．１０％ｗ／ｗ、または約０．１５％ｗ／ｗ、または約０．２０％ｗ／ｗ、０．２５％ｗ／ｗ、または約０．３０％ｗ／ｗ、または約０．３５％ｗ／ｗ、または約０．４０％ｗ／ｗ、または約０．４５％ｗ／ｗ、または約０．５０％ｗ／ｗ、または約０．５５％ｗ／ｗ、または約０．６０％ｗ／ｗ、または約０．６５％ｗ／ｗ、または約０．７０％ｗ／ｗ、または約０．７５％ｗ／ｗ、約０．８０％ｗ／ｗ、または約０．８５％ｗ／ｗ、または約０．９０％ｗ／ｗ、または約０．９５％ｗ／ｗ、または約１．０％ｗ／ｗ、または約１．０５％ｗ／ｗ、または約１．１０％ｗ／ｗ、または約１．１５％ｗ／ｗ、または約１．２０％ｗ／ｗ、または約１．２５％ｗ／ｗ、または約１．３０％ｗ／ｗ、約１．３５％ｗ／ｗ、または約１．４０％ｗ／ｗ、または約１．４５％ｗ／ｗ、または約１．５０％ｗ／ｗ、または約１．５５％ｗ／ｗ、または約１．６０％ｗ／ｗ、または約１．６５％ｗ／ｗ、または約１．７０％ｗ／ｗ、または約１．７５％ｗ／ｗ、または約１．８０％ｗ／ｗ、または約１．８５％ｗ／ｗ、または約１．９０％ｗ／ｗ、約１．９５％ｗ／ｗ、または約２．０％ｗ／ｗの量で存在する。さらにいくつかの他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、約０．４０％ｗ／ｗ〜約０．５０％ｗ／ｗの量で存在する。さらにいくつかの他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、約０．２１％ｗ／ｗ、または約０．２２％ｗ／ｗ、または約０．２３％ｗ／ｗ、または約０．２４％ｗ／ｗ、または約０．２５％ｗ／ｗ、または約０．２６％ｗ／ｗ、または約０．２７％ｗ／ｗ、または約０．２８％ｗ／ｗ、約０．２９％ｗ／ｗ、または約０．３０％ｗ／ｗ、または約０．３１％ｗ／ｗ、または約０．３２％ｗ／ｗ、または約０．３３％ｗ／ｗ、または約０．３４％ｗ／ｗ、または約０．３５％ｗ／ｗ、または約０．３６％ｗ／ｗ、または約０．３７％ｗ／ｗ、または約０．３８％ｗ／ｗ、または約０．３９％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、または約０．４１％ｗ／ｗ、または約０．４２％ｗ／ｗ、または約０．４３％ｗ／ｗ、または約０．４４％ｗ／ｗ、または約０．４５％ｗ／ｗ、または約０．４６％ｗ／ｗ、または約０．４７％ｗ／ｗ、または約０．４８％ｗ／ｗ、または約０．４９％ｗ／ｗの量で存在する。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は約５０％ｗ／ｗ〜約９９．２％ｗ／ｗの量で存在する溶媒を含む。他のいくつかの実施形態において、医薬組成物は約６５％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する溶媒を含む。他のいくつかの実施形態において、医薬組成物は約７５％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する溶媒を含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、約６５％ｗ／ｗ、または約６６％ｗ／ｗ、または約６７％ｗ／ｗ、または約６８％ｗ／ｗ、または約６９％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗ、または約７１％ｗ／ｗ、または約７２％ｗ／ｗ、または約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、または約７５％ｗ／ｗ、または約７６％ｗ／ｗ、または約７７％ｗ／ｗ、または約７８％ｗ／ｗ、または約７９％ｗ／ｗ、または約８０％ｗ／ｗ、または約８１％ｗ／ｗ、または約８２％ｗ／ｗ、または約８３％ｗ／ｗ、または約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、または約８６％ｗ／ｗ、または約８７％ｗ／ｗ、または約８８％ｗ／ｗ、または約８９％ｗ／ｗ、または約９０％ｗ／ｗ、または約９１％ｗ／ｗ、または約９２％ｗ／ｗ、または約９３％ｗ／ｗ、または約９４％ｗ／ｗ、または約９５％ｗ／ｗ、または約９６％ｗ／ｗ、または約９７％ｗ／ｗ、または約９８％ｗ／ｗ、または約９９％ｗ／ｗの量で存在する溶媒を含む。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、約９９．１１％ｗ／ｗ、または約９９．１２％ｗ／ｗ、または約９９．１３％ｗ／ｗ、または約９９．１４％ｗ／ｗ、または約９９．１５％ｗ／ｗ、または約９９．１６％ｗ／ｗ、または約９９．１７％ｗ／ｗ、または約９９．１８％ｗ／ｗ、または約９９．１９％ｗ／ｗ、または約９９．２％ｗ／ｗの量で存在する溶媒を含む。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、約７７．６５％ｗ／ｗ、または約７７．６６％ｗ／ｗ、または約７７．６７％ｗ／ｗ、または約７７．６８％ｗ／ｗ、または約７７．６９％ｗ／ｗ、または約７７．７０％ｗ／ｗ、または約７７．７１％ｗ／ｗ、または約７７．７２％ｗ／ｗ、または約７７．７３％ｗ／ｗ、または約７７．７４％ｗ／ｗ、または約７７．７５％ｗ／ｗの量で存在する溶媒を含む。

好適な溶媒は、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）、エタノール、シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、植物油、ヒマシ油、中鎖トリグリセリド（ｔｒｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、精製水およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、溶媒は、ＰＥＧ４００、プロピレングリコールおよび精製水の混合物である。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は約３０％ｗ／ｗ以下の量で存在する緩衝剤を含む。他のいくつかの実施形態において、医薬組成物は約０．２０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する緩衝剤を含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、約１．０％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ、または約２．０％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗ、または約３．０％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗ、または約４．０％ｗ／ｗ、または約４．５％ｗ／ｗ、または約５．０％ｗ／ｗ、または約５．５％ｗ／ｗ、または約６．０％ｗ／ｗ、または約６．５％ｗ／ｗ、または約７．０％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ／ｗ、または約８．０％ｗ／ｗ、または約８．５％ｗ／ｗ、または約９．０％ｗ／ｗ、または約９．５％ｗ／ｗ、または約１０．０％ｗ／ｗの量で存在する緩衝剤を含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、約１５％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗの量で存在する緩衝剤を含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１％ｗ／ｗ、または約０．０５％ｗ／ｗ、または約０．１０％ｗ／ｗ、または約０．１５％ｗ／ｗ、または約０．２０％ｗ／ｗ、または約０．２５％ｗ／ｗ、または約０．３０％ｗ／ｗ、または約０．３５％ｗ／ｗ、または約０．４０％ｗ／ｗ、または約０．４５％ｗ／ｗ、または約０．５０％ｗ／ｗ、または約０．５５％ｗ／ｗ、または約０．６０％ｗ／ｗ、または約０．６５％ｗ／ｗ、または約０．７０％ｗ／ｗ、または約０．７５％ｗ／ｗ、または約０．８０％ｗ／ｗ、または約０．８５％ｗ／ｗ、または約０．９０％ｗ／ｗ、または約０．９５％ｗ／ｗの量で存在する緩衝剤を含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、約０．４１％ｗ／ｗ、または約０．４２％ｗ／ｗ、または約０．４３％ｗ／ｗ、または約０．４４％ｗ／ｗの量で存在する緩衝剤を含む。

好適な緩衝剤は、重炭酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、緩衝剤は重炭酸ナトリウムである。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５％ｗ／ｗ以下の量で存在してもよい防腐剤を場合によって含む。他のいくつかの実施形態において、防腐剤は約２％ｗ／ｗ以下の量で存在する。他のいくつかの実施形態において、防腐剤は約１％ｗ／ｗ以下の量で存在する。他のいくつかの実施形態において、防腐剤は、約０．５％ｗ／ｗ、または約１．０％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ、または約２．０％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗ、または約３．０％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗ、または約４．０％ｗ／ｗ、または約４．５％ｗ／ｗ、または約５．０％ｗ／ｗの量で存在する。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１％ｗ／ｗ、または約０．０５％ｗ／ｗ、または約０．１０％ｗ／ｗ、または約０．１５％ｗ／ｗ、または約０．２０％ｗ／ｗ、または約０．２５％ｗ／ｗ、または約０．３０％ｗ／ｗ、または約０．３５％ｗ／ｗ、または約０．４０％ｗ／ｗ、または約０．４５％ｗ／ｗ、または約０．５０％ｗ／ｗ、または約０．５５％ｗ／ｗ、または約０．６０％ｗ／ｗ、または約０．６５％ｗ／ｗ、または約０．７０％ｗ／ｗ、または約０．７５％ｗ／ｗ、または約０．８０％ｗ／ｗ、または約０．８５％ｗ／ｗ、または約０．９０％ｗ／ｗ、または約０．９５％ｗ／ｗの量で存在する防腐剤を含む。

好適な防腐剤は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベン、ベンジルパラベンなどのパラベン、およびこれらのナトリウム塩、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ＥＤＴＡ、ホルムアルデヒド発生性誘導体、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、防腐剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンの混合物である。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５％ｗ／ｗ以下の量で存在してもよい界面活性剤を場合によって含む。他のいくつかの実施形態において、界面活性剤は約２％ｗ／ｗ以下の量で存在する。他のいくつかの実施形態において、界面活性剤は約１％ｗ／ｗ以下の量で存在する。他のいくつかの実施形態において、界面活性剤は、約０．５％ｗ／ｗ、または約１．０％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ、または約２．０％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗ、または約３．０％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗ、または約４．０％ｗ／ｗ、または約４．５％ｗ／ｗ、または約５．０％ｗ／ｗの量で存在する。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１％ｗ／ｗ、または約０．０５％ｗ／ｗ、または約０．１０％ｗ／ｗ、または約０．１５％ｗ／ｗ、または約０．２０％ｗ／ｗ、または約０．２５％ｗ／ｗ、または約０．３０％ｗ／ｗ、または約０．３５％ｗ／ｗ、または約０．４０％ｗ／ｗ、または約０．４５％ｗ／ｗ、または約０．５０％ｗ／ｗ、または約０．５５％ｗ／ｗ、または約０．６０％ｗ／ｗ、または約０．６５％ｗ／ｗ、または約０．７０％ｗ／ｗ、または約０．７５％ｗ／ｗ、または約０．８０％ｗ／ｗ、または約０．８５％ｗ／ｗ、または約０．９０％ｗ／ｗ、または約０．９５％ｗ／ｗの量で存在する界面活性剤を含む。

好適な界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー３３１およびポロキサマー４０７）、モノオレイン酸グリセリル、およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６０％ｗ／ｗ以下の量で存在してもよい味覚隠蔽剤を場合によって含む。他のいくつかの実施形態において、味覚隠蔽剤は、約１５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で存在する。他のいくつかの実施形態において、味覚隠蔽剤は、約０．０５％ｗ／ｗ、または約０．１０％ｗ／ｗ、または約０．１５％ｗ／ｗ、または約０．２０％ｗ／ｗ、または約０．２５％ｗ／ｗ、または約０．５０％ｗ／ｗ、または約０．６０％ｗ／ｗ、または約０．７０％ｗ／ｗ、または約０．８０％ｗ／ｗ、または約０．９０％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗ、または約５５％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗの量で存在する。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、約２１％ｗ／ｗ、または約２２％ｗ／ｗ、または約２３％ｗ／ｗ、または約２４％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ、または約２６％ｗ／ｗ、または約２７％ｗ／ｗ、または約２８％ｗ／ｗ、または約２９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ、または約３１％ｗ／ｗ、または約３２％ｗ／ｗ（または約３３％ｗ／ｗ、または約３４％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗ、または約３６％ｗ／ｗ、または約３７％ｗ／ｗ、または約３８％ｗ／ｗ、または約３９％ｗ／ｗ量で存在する味覚隠蔽剤を場合によって含む。

いくつかの実施形態において、味覚隠蔽剤は甘味料を含む。好適な甘味料は、スクロース、デキストロース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、マルトール、転化糖、ソルビトール、サッカリン、マルチトール、キシリトール、サッカリンナトリウム、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム（、およびシクラメートおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。甘味料は、水溶液、例えば、７０％ソルビトール水溶液、またはシロップ剤、例えば、Ｌｙｃａｓｉｎ（登録商標）の形態で製剤に添加することができる。一実施形態において、甘味料はソルビトールである。別の実施形態において、甘味料はアセスルファムカリウムである。なお別の実施形態において、甘味料はソルビトールおよびアセスルファムカリウムの混合物である。

いくつかの実施形態において、味覚隠蔽剤は芳香剤を含む。好適な芳香剤は、イチゴ、オレンジ、混合ベリーまたはバブルガム（Ｕｎｇｅｒｅｒ ＆ Ｃｏ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ
Ｐａｒｋ，ＮＪ）などの人工調味料系を含むが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は抗発泡剤を含む。好適な抗発泡剤は、シメチコン、ジメチコンおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、重炭酸ナトリウムおよび精製水を含む。

別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、重炭酸ナトリウムおよび精製水を含む。

なお別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、重炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび精製水を含む。

なお別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、重炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび精製水を含む。

なお別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、重炭酸ナトリウム、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび精製水を含む。

なお別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、重炭酸ナトリウム、グリセリンおよび精製水を含む。

さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、重炭酸ナトリウム、味覚隠蔽剤および精製水を含む。

別の実施形態において、本発明の医薬組成物は含む、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、重炭酸ナトリウム、味覚隠蔽剤および精製水を含む。

なお別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、重炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、味覚隠蔽剤および精製水を含む。

なお別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、重炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、味覚隠蔽剤および精製水を含む。

なお別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、重炭酸ナトリウム、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、味覚隠蔽剤および精製水を含む。

なお別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、重炭酸ナトリウム、グリセリン、味覚隠蔽剤および精製水を含む。

本発明の一実施形態は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬのその薬学的に許容される塩を含む単位用量医薬組成物を対象とする。別の実施形態において、単位用量医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ−１）少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの緩衝剤、および、場合によって１つ以上の味覚隠蔽剤を含む混合物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を溶解するステップ；
（ａ−２）得られた（ａ−１）からの溶液を適切な寸法のフィルターに通してろ過するステップ；および
（ａ−３）（ａ−２）から得られたろ過溶液を適切な瓶に充填するステップ
を含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の経口液体医薬剤形の量産プロセスを提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ−１）少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの味覚隠蔽剤、および少なくとも１つの緩衝剤を含む混合物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を溶解するステップ；
（ａ−２）（ａ−１）から得られた溶液を適切な寸法のフィルターに通してろ過するステップ；および
（ａ−３）（ａ−２）から得られたろ過溶液を適切な瓶に充填するステップ
を含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の経口液体医薬剤形の量産プロセスを提供する。

いくつかの他の実施形態において、
（ａ−１）プロピレングリコール、精製水、ＰＥＧ４００、ソルビトール、アセスルファムカリウム、および重炭酸ナトリウムを含む混合物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を溶解するステップ；
（ａ−２）（ａ−１）から得られた溶液を適切な寸法のフィルターに通してろ過するステップ；および
（ａ−３）（ａ−２）から得られたろ過溶液を適切な瓶に充填するステップ
を含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の経口液体医薬剤形の量産プロセスを提供する。

いくつかの実施形態において、ステップ（ａ−１）の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が本発明の組成物を調製する際に使用される場合、塩は好ましくは塩基付加塩である。

好適な塩基添加塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミンおよびコリンなどの有機塩基との塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含むが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、ステップ（ａ−１）の活性成分は、式（Ｉ）の化合物またはそのナトリウムもしくはカリウム塩である。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ−１）の活性成分は、式（ＩＩ）のナトリウム塩またはその結晶形態である。

いくつかの実施形態において、ステップ（ａ−１）の活性成分は式（Ｉ）の化合物の結晶形態である。他のいくつかの実施形態において、ステップ（ａ−１）の活性成分は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態である。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩およびその結晶形態のいくつかの例は、米国特許第７，５７２，７８４号、米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号および２０１０年２月１９日に出願された米国特許出願第６１／３０６，０４７号に見出すことができ、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ−１）の活性成分は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第０８／０６３５２５号、および米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号に記載されているように、式（ＩＩ）のナトリウム塩の多形、例えば形態１、形態２である。

上に略述した生産工程は従来の設備または装置を使用する。本明細書において略述した溶解ステップ（ａ−１）は、任意の従来の設備または装置で行うことができる。そのような装置の例は、ＩＫＡ（登録商標）ミキサーおよびＬＩＧＨＴＮＩＮ Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｌａｓｓｉｃ Ｌｉｎｅ（ＥＣＬ）ポータブルミキサーなどのオーバーヘッドミキサーを含むが、これらに限定されない。

本明細書において略述した、ろ過ステップ（ａ−２）は、任意の従来の設備または装置で行うことができる。そのような装置の例は、１０μＭポリプロピレンフィルター、およびナイロンフィルターを含むが、これらに限定されない。

本明細書において略述した充填ステップ（ａ−３）は、任意の従来の設備または装置を使用して行うことができる。当業者は、所望の量の医薬組成物を保持し、かつ安定した貯蔵条件を与えるのに適切な瓶を選択することができるであろう。適切な瓶の例は、ＵＳＰタイプＩホウケイ酸ガラス瓶、ＵＳＰタイプＩＩＩソーダ石灰ガラス瓶およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴＥ）プラスチックボトルを含むが、これらに限定されない。前述の瓶に適切な寸法の蓋が備え付けてあってもよく、それは、場合によって、子供に安全なものであってよい。適切な蓋の例は、２０−４００または２４−４００ポリプロピレン蓋を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、前述の蓋はライナー、例えば、Ｆ２１７発泡ポリエチレンライナー、またはＴＲＩ−Ｆｏｉｌ（登録商標）ＷＰＦ−２１７ライナー（Ｔｒｉ−Ｓｅａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．，Ｂｌａｕｖｅｌｔ，ＮＹ）を有する。蓋サイズが瓶サイズに応じて変化し得ることは当業者によって理解される。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、スプーン、点滴器、計量カップ、円筒状計量スプーン、目盛り付きピペットおよび経口注射器（これらは本発明の医薬組成物で、場合によって前もって充填されていてもよい）を含むが、これらに限定されない、用量送達器具経由で投与されてもよい。

医薬組成物は、本発明の方法によれば、その疾患の治療に有効な任意の量を使用して投与されてもよい。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重症度、特定の薬剤、投与の様式などに応じて、対象毎に変動する。医薬組成物は、好ましくは、投与のしやすさおよび用量の均一性のために、経口医薬剤形に製剤化される。本明細書において使用される表現「単位剤形」は、対象を治療するのに適切な薬剤の物理的に別々の単位を指す。しかし、本発明の医薬組成物の毎日の使用の合計は、主治医によって正しい医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。何らかの特定の患者または生命体のための具体的な有効量レベルは、治療されている疾患およびその疾患の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事制限；投与の時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の***の速度；治療の期間；使用される具体的な化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、および医学分野で周知の類似の因子を包含する様々な因子に依存する。用語「患者」は、本明細書において使用されるとき、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たりの対象体重の、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約７．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．４ｍｇ／ｋｇ〜約６．２ｍｇ／ｋｇの合計用量レベルで経口投与され、その日に１つまたは複数の用量で投与されてもよい。

経口医薬剤形の物理的および化学的安定性は、従来の方式で、例えば、外観、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、種々の温度で種々の延時間で保管した後の分解生成物の分析によって試験することができる。

医薬組成物の薬理学的性質は、オーロラキナーゼ、特にオーロラＡまたはＢが介在する疾患、障害または症状を患うか、罹っている患者の治療に使用するのに適切である。オーロラキナーゼ活性、特にオーロラＡまたはＢの阻害は、慢性炎症性の増殖障害、例えば、乾癬および関節リウマチ；増殖性眼障害、例えば、糖尿病性網膜症；良性の増殖性障害、例えば、血管腫；および癌を包含する細胞生存、増殖および転移を伴ういくつかの疾患を治療する役目を果たすことができる。

別の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法に関する。いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍である。本発明の方法によって治療することができる固形腫瘍の非限定的な例は、膵癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌を包含する乳癌；アンドロゲン依存性、およびアンドロゲン非依存性の前立腺癌を包含する前立腺癌；例えば、転移性腎細胞を含む癌腎癌；肝細胞性癌；例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）および肺の腺癌を含む肺癌：例えば、進行性の上皮または原発性腹膜癌を含む卵巣癌；子宮頚癌；胃癌；食道癌；例えば、頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍を包含する神経内分泌系の癌；例えば、神経膠腫、退生の乏突起神経膠腫、成人の多形膠芽腫および成人の退形成星細胞腫を含む脳腫瘍；骨癌；および軟部組織肉腫を含む。

いくつかの他の実施形態において、癌は血液系悪性腫瘍である。血液系悪性腫瘍の非限定的な例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；促進ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化（ＣＭＬ−ＢＰ）を包含する慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を包含する非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞系リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）を包含する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰芽細胞を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）；および骨髄増殖症候群を含む。

さらに別の実施形態において、癌は、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵癌からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、癌は神経芽細胞腫またはＡＬＬからなる群から選択される。特定の具体的な実施形態において、癌は小児神経芽細胞腫または小児ＡＬＬである。

医薬組成物は、障害、疾患または症候を治療する単独療法の用途において使用されてもよいが、また、本発明の化合物または組成物（治療剤）の使用を、同じおよび／または他のタイプの障害、症候および疾患を治療するための１つ以上の他の治療剤の使用と組み合わせる、併用治療において使用されてもよい。併用治療は、その治療剤の投与を同時にまたは連続して含む。あるいは、治療剤は、患者に投与される１つの組成物に組み合わされることができる。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、キナーゼ、特にセリン／トレオニンキナーゼの他の阻害薬などの他の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、細胞毒性薬、放射線療法および免疫療法からなる群から選択される治療剤と共に投与される。他の組み合わせが、本発明の範囲内で残されているが、企図されてもよいことが理解される。

本発明がより完全に理解されるように、調製の実施例を以下に述べる。これらの実施例は、具体的な組成物を製造しまたは試験する方法を示すが、決して本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

式（ＩＩ）の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム多形形態１または多形形態２を、全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第０８／０６３５２５号、および米国特許出願公開第０８／０１６７２９２号記載されている合成法に従って、調製することができる。式（ＩＩ）の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム多形形態２を、本明細書に記載された実施例において使用する場合、本発明の医薬組成物を調製するために、式（ＩＩ）の多形形態１、または式（ＩＩ）の任意の多形形態も使用されてもよいことが理解される。式（ＩＩ）の多形のさらなる例は、２０１０年２月１９日に出願された米国特許仮出願第６１／３０６，０４７号に見出すことができ、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

実施例１：２５．０ｋｇのバッチを次のプロセスによって製造した。式（ＩＩ）の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム多形形態２（０．１１９ｋｇ）をふるいにかけ、ポリエチレングリコール４００（７．５ｋｇ）およびプロピレングリコール（７．５ｋｇ）で可溶化し、ステンレス鋼海用プロペラを備えるＩＫＡミキサーモデルＲＷ−２０を使用して、混合物＃１を得た。重炭酸ナトリウム（０．１０５ｋｇ）、ソルビトール７０％水溶液（７．５ｋｇ）および精製水（２．２８５ｋｇ）を別に混合し、ステンレス鋼海用プロペラを備えるＩＫＡミキサーモデルＲＷ−２０を使用して、混合物＃２を得た。最終混合ステップにおいて、混合物＃１および＃２を一緒に混合し、ステンレス鋼海用プロペラを備えるＩＫＡミキサーモデルＲＷ−２０を使用して、均質溶液を得た。次いで、この溶液を１０μＭポリプロピレンフィルターに通してろ過し、バルク貯蔵用のＰＴＦＥライナーを有する４Ｌガラス製褐色瓶で保管した。次いで、バルク溶液を、Ｆ２１７発泡ポリエチレンライナーを有する、２０−４００白色ポリプロピレン蓋付き２０ｍＬＵＳＰタイプＩホウケイ酸ガラス褐色瓶へ分注した。バッチ組成物は表１に示される。

実施例２：下記表２に示す医薬組成物は、実施例１に記載したものとおおむね同様の手順を使用して調製した。

実施例３：下記表３に示す医薬組成物は、実施例１に記載したものとおおむね同様の手順を使用して調製した。

実施例４：下記表４に示す医薬組成物は、実施例１に記載したものとおおむね同様の手順を使用して調製した。

実施例５：下記表５に示す医薬組成物は、実施例１に記載したものとおおむね同様の手順を使用して調製した。

実施例６：下記表６に示す医薬組成物は、実施例１に記載したものとおおむね同様の手順を使用して調製した。

実施例７：下記表７に示す医薬組成物は、実施例１に記載したものとおおむね同様の手順を使用して調製した。

実施例８：下記表８に示す医薬組成物は、実施例１に記載したものとおおむね同様の手順を使用して調製した。

実施例９：分析法

常温でＣ１８カラムを使用し３１２ｎｍで紫外線（ＵＶ）検出する逆相ＨＰＬＣ

移動相：勾配は、７５％の移動相Ａ（水中０．１％ｔｒｉｆｌｏｕｒｏａｃｅｔｉｃ酸）および２５％の移動相Ｂ（アセトニトリル中の０．１％ｔｒｉｆｌｏｕｒｏａｃｅｔｉｃ酸）から始め、４２分後１５％の移動相Ａで終了する。

試験サンプルを、アセトニトリル：水５０：５０（ｖ／ｖ）である希釈剤中に医薬組成物のアリコートを溶解することにより調製する。試験サンプル中の式（Ｉ）の化合物の存在は、サンプル保持時間と標準品のそれとの比較によって確認する。使用する標準品は、既知純度で既知量の式（ＩＩ）の化合物である。標準品は、アセトニトリル：水５０：５０（ｖ／ｖ）中に式（ＩＩ）の化合物を溶解することにより調製する。サンプル中に存在する式（Ｉ）の化合物の量は、分子量変換を含む、標準品のピーク面積との、重量対重量の比較をしてピーク面積から算定する。分子量変換は、式（Ｉ）対式（ＩＩ）の分子量比率を説明する。あるいは、使用する標準品は、既知純度で既知量の式（Ｉ）の化合物であってもよく、それは、式（ＩＩ）の化合物の標準品として同一条件下に調製することができる。この方法の定量の限界は０．０５％であり、算定の検出限界は０．０２％である。

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載したが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明者らの基本的な実施例を変えることができることは明らかである。したがって、例として表された具体的な実施形態によってではなく、添付された特許請求の範囲によって本発明の範囲が定義されるべきであることが認識されよう。

Claims (1)

1. 明細書に記載された発明。