JP2015038502A - テスト試料の凝固をモニタリングする方法及び試料の凝固時間を測定するnmrシステム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】NMR検出器の検出ボリューム内に検体を保有するテストキャリアを設けるステップと、凝固時間を判定するために経時的にNMRパラメータの変化を測定するステップとを含み、経時的に測定されるNMRパラメータの変化により、検体の凝固時間を求めるための方法及び装置に関する。
【選択図】図1
Description
ブルカー社(Bruker)のMinispec mQseries(米国テキサス州The Woodlands)を、リアルタイムでのT2モニタリングのためのパルスシーケンスで適合化した。30秒から40秒以内になされる複数の有効T2測定、及び血漿検体の横緩和時間を、5秒おきに測定した。還元血漿(CITREX(登録商標)I lyophilized plasma preparation、バイオデータコーポレーション社(BIODATA Corporation)、米国ペンシルベニア州Horsham)と、aPTT試薬(CEPHALINEX(登録商標) activated partial thromboplastin time reagent、バイオデータコーポレーション社(BIODATA Corporation)、米国ペンシルベニア州Horsham)との混合物に塩化カルシウムを追加することにより、検体の凝固を誘発した。
2. ポイント数=1000
3. ダミーエコー: 3
4. リサイクル遅延: 1
5. 37℃にて0dBパルス
6. 受信機利得: 75
7. 1スキャン
T2最初とT2最終との間の中間点判定により遂行される曲線解析によって、凝固時間を推定した。図2を参照されたい。凝固の際に、血漿検体の緩和時間は、検体が完全に凝固されるまで、着実に減少した。図2を参照されたい。観察されたT2の全体的な変化は、約300msであった。凝固時間は、図2における曲線に基づき約35sと判定された。
ジョージキングバイオメディカル社(George King Bio-Medical)を通じて真性の患者血漿を購入し、解凍後2時間以内に使用した。実験誤差を生じさせるように(平均値が示される)正常検体及び異常検体の両方を正副の二つにおいて実施した。正副のサンプリングにより、基準(start-4)データと比べてより正確な凝固時間が得られた。(検体の標準偏差により二つの係数、すなわち有効T2値、凝固時間を制御したことに留意されたい)。
2. ポイント数=1750
3. ダミーエコー: 3
4. リサイクル遅延: 1
5. 37℃にて18dBパルス
6. 受信機利得: 75
7. 1スキャン
T2最初とT2最終との間の中間点判定により凝固時間を生成するように曲線解析を遂行した。
aPTT測定のために、100μLの患者血漿及び100μLのPTT-A(ダイアグノスチカスタゴ社(Diagnostica Stago))を、5mmのNMRチューブ内において37℃まで事前に加温した。37℃まで事前に加温された100μLの塩化カルシウムを血漿及び凝固試薬に追加して、凝固を活性化した。PT測定のために、37℃まで事前に加温された100μLの患者血漿及び200μLのNeoplastine CI Plus(ダイアグノスチカスタゴ社(Diagnostica Stago)、米国ニュージャージー州Parsippany)を混合して、凝固を活性化した。実施例2において説明されるCPMGパラメータにより、事前にロードされたminispec softwareを使用するブルカー社(Bruker)のMQ minispecに基づき、運動性について測定を行った。T2最初とT2最終との間の中間点判定により、凝固時間を生成するための曲線解析を遂行した。
メリュー社(bioMerieux)、加国ケベック州St. Laurent);BC-Thrombin reagent(デイドベーリング社(Dade Behring)、独国Liederbach)などの、例えば動物トロンビンの任意の市販の又は生成されたソースなどを含むことが可能である。ACT試薬は、例えば、シリカベース凝固活性剤複合物(例えばカオリン、セライト、エラグ酸、ガラス粒子など)の、任意の市販の又は生成されたソースなどを含むことが可能である。さらに、凝固を誘発及び/又は支援するために、凝固試薬を組み合わせたものを試薬として使用することが可能である。
ブルカー社(Bruker)のMinispec mQseries(米国テキサス州The Woodlands)を、リアルタイムでのT2モニタリングのためのパルスシーケンスで適合化した。30秒から40秒以内になされる複数の有効T2測定、及び血漿検体の横緩和時間を、5秒おきに測定した。還元血漿(CITREX(登録商標)I lyophilized plasma preparation、バイオデータコーポレーション社(BIODATA Corporation)、米国ペンシルベニア州Horsham)と、aPTT試薬(CEPHALINEX(登録商標) activated partial thromboplastin time reagent、バイオデータコーポレーション社(BIODATA Corporation)、米国ペンシルベニア州Horsham)との混合物に塩化カルシウムを追加することにより、検体の凝固を誘発した。
2. ポイント数=1000
3. ダミーエコー: 3
4. リサイクル遅延: 1
5. 37℃にて0dBパルス
6. 受信機利得: 75
7. 1スキャン
T2最初とT2最終との間の中間点判定により遂行される曲線解析によって、凝固時間を推定した。図2を参照されたい。凝固の際に、血漿検体の緩和時間は、検体が完全に凝固されるまで、着実に減少した。図2を参照されたい。観察されたT2の全体的な変化は、約300msであった。凝固時間は、図2における曲線に基づき約35sと判定された。
ジョージキングバイオメディカル社(George King Bio-Medical)を通じて真性の患者血漿を購入し、解凍後2時間以内に使用した。実験誤差を生じさせるように(平均値が示される)正常検体及び異常検体の両方を正副の二つにおいて実施した。正副のサンプリングにより、基準(start-4)データと比べてより正確な凝固時間が得られた。(検体の標準偏差により二つの係数、すなわち有効T2値、凝固時間を制御したことに留意されたい)。
2. ポイント数=1750
3. ダミーエコー: 3
4. リサイクル遅延: 1
5. 37℃にて18dBパルス
6. 受信機利得: 75
7. 1スキャン
T2最初とT2最終との間の中間点判定により凝固時間を生成するように曲線解析を遂行した。
aPTT測定のために、100μLの患者血漿及び100μLのPTT-A(ダイアグノスチカスタゴ社(Diagnostica Stago))を、5mmのNMRチューブ内において37℃まで事前に加温した。37℃まで事前に加温された100μLの塩化カルシウムを血漿及び凝固試薬に追加して、凝固を活性化した。PT測定のために、37℃まで事前に加温された100μLの患者血漿及び200μLのNeoplastine CI Plus(ダイアグノスチカスタゴ社(Diagnostica Stago)、米国ニュージャージー州Parsippany)を混合して、凝固を活性化した。実施例2において説明されるCPMGパラメータにより、事前にロードされたminispec softwareを使用するブルカー社(Bruker)のMQ minispecに基づき、運動性について測定を行った。T2最初とT2最終との間の中間点判定により、凝固時間を生成するための曲線解析を遂行した。
核磁気共鳴(NMR)デバイスを使用して試料の凝固状態及び/又は凝固時間を測定するための方法であって、
a)前記NMRデバイスのNMR検出器の検出ボリューム内の前記試料に対してNMR測定を実施し、経時的に前記試料の少なくとも二つのT 2 の値を測定するステップであり、前記T 2 は前記試料の凝固に対応する、ステップと、
b) 前記ステップa)において測定された前記値を評価して、前記試料の凝固状態及び/又は凝固時間を求める、ステップと
を含む、方法。
被験者から得た試料の凝固の度合いを測定する方法であって、
a)前記試料のT 2 を測定するステップであり、前記T 2 は凝固の度合いに対応する、ステップと、
b)前記ステップa)において得られた前記T 2 の測定値を、前記T 2 に関する既知の値と比較するステップであり、前記既知の値は正常な試料における凝固の度合いと相関付けられている、ステップと、
c)前記ステップb)においてなされた前記比較から凝固の度合いを評価するステップと
を含む、方法。
被験者から得た試料の凝固時間を測定する方法であって、
a)前記試料のT 2 を測定するステップであり、前記T 2 は凝固の度合いに対応する、ステップと、
b)前記ステップa)において得られた、ある時点の前記T 2 の測定値を、凝固による経時的な前記T 2 の標準変化曲線を与える標準凝固時間曲線と比較するステップと、
c)前記ステップb)における前記比較から前記凝固時間を測定するステップと
を含む、方法。
被験者から得た試料の凝固をモニタリングするための方法であって、
(a)経時的に前記検体のT 2 の複数の値を測定するステップであり、前記T 2 は前記検体の凝固状態に対応する、ステップ
を含む、方法。
(b)前記ステップ(a)において得られた前記T 2 の測定値を標準凝固時間曲線と比較するステップをさらに含み、任意には、
(c)前記ステップ(b)における前記比較から異常な凝固事象を測定するステップをさらに含む、発明4に記載の方法。
前記標準凝固時間曲線は、事前に測定されたものであるか、又は、計算されたものである、発明3又は5に記載の方法。
前記標準凝固時間曲線は、一又は複数の被験者の一つ又は複数の検体から経時的に測定された複数の前記T 2 の値から測定される、発明3又は5に記載の方法。
前記被験者は、前記複数の被験者の中の一であり、前記標準凝固-時間-曲線は、前記被験者からの一つ又は複数の試料からの測定値から準備される、発明7に記載の方法。
被験者の試料における異常な凝血事象を診断するための方法であって、
a)経時的に前記被験者の前記試料のT 2 を測定するステップであり、前記T 2 は前記試料の凝固に対応する、ステップと、
b)前記ステップa)において得られた前記試料のT 2 を、正常な凝固に対応するT 2 の前記標準凝固時間曲線のT 2 と比較することにより、前記被験者における異常な凝血事象を診断するステップと
を含む、方法。
前記標準凝固時間曲線の特徴と比較された前記試料の前記T 2 の前記特徴は、経時的な前記T 2 の全体的な変化、経時的な前記T 2 の変化レート、前記T 2 の変化から測定される凝血時間、及び凝固前の前記検体における前記T 2 変化の変動(fluctuation)の中から選択される、発明9に記載の方法。
前記被験者からの第一の試料を含む第一のテストキャリア、及び前記被験者からの第二の試料を含む第二のテストキャリアが前記測定の前に用意され、前記第一の試料及び前記第二の試料は、別個の時間に前記被験者から収集される、発明10に記載の方法。
前記第一の試料の前記T 2 の一つ又は複数の特徴を、前記第二の試料における前記T 2 の一つ又は複数の特徴と比較して、凝固における前記第一の試料と前記第二の試料との間の相違(又は複数の相違)を評価するステップをさらに含む、発明10に記載の方法。
前記T 2 は、CPMGシーケンスを使用することにより測定される、発明1、2、3、4及び9のいずれか一項に記載の方法。
凝固しない試料が、第一のT 2 の平均値により特徴付けられ、凝固する試料が、第二のT 2 の平均値により特徴付けられ、前記CPMGシーケンスのパラメータは、前記第一の値と前記第二の値との差が、前記CPMGシーケンスを使用したT 2 の測定に基づきテスト試料が凝固するか又は凝固しないかを判定するのに十分なものとなるように最適化されている、発明13に記載の方法。
前記差は、前記CPMGシーケンスを使用したT 2 測定の平均標準誤差よりもかなり大きい、発明14に記載の方法。
前記差は、
前記第一のT 2 値の少なくとも3%である、
発明14に記載の方法。
前記検体は、正常な血漿、正常な血液、又は正常な血液の一部である、発明14に記載の方法。
前記パラメータは、
前記試料が凝固しつつある間及び前記試料が凝固される前に、少なくとも二つのT 2 値を測定するのに十分な任意の二つのT 2 の測定間の滞留時間を得るように最適化される、発明14に記載の方法。
前記CPMGシーケンスは、正常に凝固する試料に対して最適化されたパラメータにより特徴付けられ、前記正常に凝固する試料は、その凝固されない状態においては、第一のT 2 値により特徴付けられ、その凝固された状態においては、第二のT 2 値により特徴付けられ、前記パラメータは、
(a)前記第一の値の少なくとも5%である、前記第一の値と前記第二の値との間の差、及び(b)前記検体が凝固しつつある間、及び前記検体が凝固される前に、少なくとも二つのT 2 値を測定するのに十分な、任意の二つのT 2 の測定間の滞留時間、をもたらすように最適化されている、発明14に記載の方法。
前記CPMGシーケンスのパルス減衰が、T 2 の測定による前記試料の加熱を部分的に又は完全に低減させるように最適化されている、発明13に記載の方法。
前記CPMGシーケンスは、
約0.1秒から約100秒までの間のリサイクル遅延、1から約10,000までの間の取得されるエコー数、約0.01ミリ秒から約10ミリ秒までの間のエコー間遅延、及び約0.1秒から約5,200秒までの間の滞留時間により特徴付けられる、発明13に記載の方法。
凝固試薬が、前記試料と混合される、発明1、2、3、4及び9のいずれかに記載の方法。
凝固を誘発又は支援する凝固試薬が、前記試料に凝固を誘発又は支援するのに適した条件下において、前記試料と混合される、発明22に記載の方法。
前記凝固試薬は、プロトロンビン時間(PT)試薬、部分トロンボプラスチン時間(PTT)試薬、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)試薬、トロンビン凝固時間(TCT)試薬、フィブリノーゲン試薬、及び/又は活性凝固時間(ACT)試薬の中の一つ又は組合せである、発明22に記載の方法。
前記凝固試薬は、プロトロンビン時間(PT)試薬、部分トロンボプラスチン時間(PTT)試薬、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)試薬、トロンビン凝固時間(TCT)試薬、フィブリノーゲン試薬、及び活性凝固時間(ACT)試薬の中から選択される、発明22に記載の方法。
a)前記凝固試薬は、テストキャリアが前記NMR検出器の前記検出ボリューム内に配置される前に、前記テストキャリア内の前記試料と混合され、
b)前記凝固試薬は、テストキャリアが前記NMR検出器の前記検出ボリューム内に配置された後に、前記テストキャリア内の前記試料と混合され、
c)前記試料は、テストキャリアが前記NMR検出器の前記検出ボリューム内に配置される前に、前記テストキャリア内に配置され、及び/又は
d)前記試料は、前記テストキャリアが前記NMR検出器の前記検出ボリューム内に配置された後に、前記テストキャリア内に配置される、発明22から25のいずれかに記載の方法。
前記T 2 は、経時的に前記T 2 をモニタリングすることにより得られる、発明1、2、3、4及び9のいずれか一項に記載の方法。
前記試料の前記T 2 の測定は、少なくとも、前記試料が実質的に凝固されることによって、前記T 2 の値が実質的に変化しなくなるまで継続される、発明27に記載の方法。
前記T 2 は、前記凝固試薬が前記試料と混合された後に測定される、発明22に記載の方法。
前記T 2 は、前記試料が凝固される前に測定される、発明1、2、3、4及び9のいずれか一項に記載の方法。
前記凝固時間は、終了時間と開始時間との間の差として判定され、凝固は、前記開始時間に実質的に始まり、前記終了時間に実質的に終了する、発明1又は3に記載の方法。
前記開始時間は、凝固を誘発又は支援する凝固試薬が、前記凝固試薬が前記試料における凝固を誘発又は支援するのに適した条件下において、前記試料と混合される時間であり、前記終了時間は、前記T 2 の任意の後の値とは実質的に異ならない前記T 2 の値と関連付けられる、発明31に記載の方法。
Claims (32)
- 核磁気共鳴(NMR)デバイスを使用して試料の凝固状態及び/又は凝固時間を測定するための方法であって、
a)前記NMRデバイスのNMR検出器の検出ボリューム内の前記試料に対してNMR測定を実施し、経時的に前記試料の少なくとも二つのT2の値を測定するステップであり、前記T2は前記試料の凝固に対応する、ステップと、
b) 前記ステップa)において測定された前記値を評価して、前記試料の凝固状態及び/又は凝固時間を求める、ステップと
を含む、方法。 - 被験者から得た試料の凝固の度合いを測定する方法であって、
a)前記試料のT2を測定するステップであり、前記T2は凝固の度合いに対応する、ステップと、
b)前記ステップa)において得られた前記T2の測定値を、前記T2に関する既知の値と比較するステップであり、前記既知の値は正常な試料における凝固の度合いと相関付けられている、ステップと、
c)前記ステップb)においてなされた前記比較から凝固の度合いを評価するステップと
を含む、方法。 - 被験者から得た試料の凝固時間を測定する方法であって、
a)前記試料のT2を測定するステップであり、前記T2は凝固の度合いに対応する、ステップと、
b)前記ステップa)において得られた、ある時点の前記T2の測定値を、凝固による経時的な前記T2の標準変化曲線を与える標準凝固時間曲線と比較するステップと、
c)前記ステップb)における前記比較から前記凝固時間を測定するステップと
を含む、方法。 - 被験者から得た試料の凝固をモニタリングするための方法であって、
(a)経時的に前記検体のT2の複数の値を測定するステップであり、前記T2は前記検体の凝固状態に対応する、ステップ
を含む、方法。 - (b)前記ステップ(a)において得られた前記T2の測定値を標準凝固時間曲線と比較するステップをさらに含み、任意には、
(c)前記ステップ(b)における前記比較から異常な凝固事象を測定するステップをさらに含む、請求項4に記載の方法。 - 前記標準凝固時間曲線は、事前に測定されたものであるか、又は、計算されたものである、請求項3又は5に記載の方法。
- 前記標準凝固時間曲線は、一又は複数の被験者の一つ又は複数の検体から経時的に測定された複数の前記T2の値から測定される、請求項3又は5に記載の方法。
- 前記被験者は、前記複数の被験者の中の一であり、前記標準凝固-時間-曲線は、前記被験者からの一つ又は複数の試料からの測定値から準備される、請求項7に記載の方法。
- 被験者の試料における異常な凝血事象を診断するための方法であって、
a)経時的に前記被験者の前記試料のT2を測定するステップであり、前記T2は前記試料の凝固に対応する、ステップと、
b)前記ステップa)において得られた前記試料のT2を、正常な凝固に対応するT2の前記標準凝固時間曲線のT2と比較することにより、前記被験者における異常な凝血事象を診断するステップと
を含む、方法。 - 前記標準凝固時間曲線の特徴と比較された前記試料の前記T2の前記特徴は、経時的な前記T2の全体的な変化、経時的な前記T2の変化レート、前記T2の変化から測定される凝血時間、及び凝固前の前記検体における前記T2変化の変動(fluctuation)の中から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記被験者からの第一の試料を含む第一のテストキャリア、及び前記被験者からの第二の試料を含む第二のテストキャリアが前記測定の前に用意され、前記第一の試料及び前記第二の試料は、別個の時間に前記被験者から収集される、請求項10に記載の方法。
- 前記第一の試料の前記T2の一つ又は複数の特徴を、前記第二の試料における前記T2の一つ又は複数の特徴と比較して、凝固における前記第一の試料と前記第二の試料との間の相違(又は複数の相違)を評価するステップをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記T2は、CPMGシーケンスを使用することにより測定される、請求項1、2、3、4及び9のいずれか一項に記載の方法。
- 凝固しない試料が、第一のT2の平均値により特徴付けられ、凝固する試料が、第二のT2の平均値により特徴付けられ、前記CPMGシーケンスのパラメータは、前記第一の値と前記第二の値との差が、前記CPMGシーケンスを使用したT2の測定に基づきテスト試料が凝固するか又は凝固しないかを判定するのに十分なものとなるように最適化されている、請求項13に記載の方法。
- 前記差は、前記CPMGシーケンスを使用したT2測定の平均標準誤差よりもかなり大きい、請求項14に記載の方法。
- 前記差は、
前記第一のT2値の少なくとも3%である、
請求項14に記載の方法。 - 前記検体は、正常な血漿、正常な血液、又は正常な血液の一部である、請求項14に記載の方法。
- 前記パラメータは、
前記試料が凝固しつつある間及び前記試料が凝固される前に、少なくとも二つのT2値を測定するのに十分な任意の二つのT2の測定間の滞留時間を得るように最適化される、請求項14に記載の方法。 - 前記CPMGシーケンスは、正常に凝固する試料に対して最適化されたパラメータにより特徴付けられ、前記正常に凝固する試料は、その凝固されない状態においては、第一のT2値により特徴付けられ、その凝固された状態においては、第二のT2値により特徴付けられ、前記パラメータは、
(a)前記第一の値の少なくとも5%である、前記第一の値と前記第二の値との間の差、及び(b)前記検体が凝固しつつある間、及び前記検体が凝固される前に、少なくとも二つのT2値を測定するのに十分な、任意の二つのT2の測定間の滞留時間、をもたらすように最適化されている、請求項14に記載の方法。 - 前記CPMGシーケンスのパルス減衰が、T2の測定による前記試料の加熱を部分的に又は完全に低減させるように最適化されている、請求項13に記載の方法。
- 前記CPMGシーケンスは、
約0.1秒から約100秒までの間のリサイクル遅延、1から約10,000までの間の取得されるエコー数、約0.01ミリ秒から約10ミリ秒までの間のエコー間遅延、及び約0.1秒から約5,200秒までの間の滞留時間により特徴付けられる、請求項13に記載の方法。 - 凝固試薬が、前記試料と混合される、請求項1、2、3、4及び9のいずれかに記載の方法。
- 凝固を誘発又は支援する凝固試薬が、前記試料に凝固を誘発又は支援するのに適した条件下において、前記試料と混合される、請求項22に記載の方法。
- 前記凝固試薬は、プロトロンビン時間(PT)試薬、部分トロンボプラスチン時間(PTT)試薬、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)試薬、トロンビン凝固時間(TCT)試薬、フィブリノーゲン試薬、及び/又は活性凝固時間(ACT)試薬の中の一つ又は組合せである、請求項22に記載の方法。
- 前記凝固試薬は、プロトロンビン時間(PT)試薬、部分トロンボプラスチン時間(PTT)試薬、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)試薬、トロンビン凝固時間(TCT)試薬、フィブリノーゲン試薬、及び活性凝固時間(ACT)試薬の中から選択される、請求項22に記載の方法。
- a)前記凝固試薬は、テストキャリアが前記NMR検出器の前記検出ボリューム内に配置される前に、前記テストキャリア内の前記試料と混合され、
b)前記凝固試薬は、テストキャリアが前記NMR検出器の前記検出ボリューム内に配置された後に、前記テストキャリア内の前記試料と混合され、
c)前記試料は、テストキャリアが前記NMR検出器の前記検出ボリューム内に配置される前に、前記テストキャリア内に配置され、及び/又は
d)前記試料は、前記テストキャリアが前記NMR検出器の前記検出ボリューム内に配置された後に、前記テストキャリア内に配置される、請求項22から25のいずれかに記載の方法。 - 前記T2は、経時的に前記T2をモニタリングすることにより得られる、請求項1、2、3、4及び9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料の前記T2の測定は、少なくとも、前記試料が実質的に凝固されることによって、前記T2の値が実質的に変化しなくなるまで継続される、請求項27に記載の方法。
- 前記T2は、前記凝固試薬が前記試料と混合された後に測定される、請求項22に記載の方法。
- 前記T2は、前記試料が凝固される前に測定される、請求項1、2、3、4及び9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記凝固時間は、終了時間と開始時間との間の差として判定され、凝固は、前記開始時間に実質的に始まり、前記終了時間に実質的に終了する、請求項1又は3に記載の方法。
- 前記開始時間は、凝固を誘発又は支援する凝固試薬が、前記凝固試薬が前記試料における凝固を誘発又は支援するのに適した条件下において、前記試料と混合される時間であり、前記終了時間は、前記T2の任意の後の値とは実質的に異ならない前記T2の値と関連付けられる、請求項31に記載の方法。
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