JP2014534220A - 薬物内包微小球の形成が可能なn−末端で官能基化されたアミノ酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、本明細書において参照により援用される、2011年10月27日に出願された米国仮特許出願第61/552,423号明細書に対する米国特許法119条(e)に基づく優先権を主張する。
本発明は、国立衛生研究所により付与された認可番号R37 EB000244の下に政府による援助を受けてなされたものである。政府は、本発明に一定の権利を有している。
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである。)
R6およびR7は、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、および、窒素保護基からなる群から選択されるが;
ただし、R6およびR7の少なくとも1つは、式:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を以下により詳細に記載する。化学的要素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の内表紙に従って特定されており、特定の官能基は全体として、ここに記載されているとおりに定義されている。また、有機化学、ならびに、特定の官能性部分および反応性の一般原則は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;and Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
または、炭素原子上の2個のジェミナル水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORccで置換されており;
Raaは各場合について独立して、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3員〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5員〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRaa基が結合されて3員〜14員ヘテロシクリルもしくは5員〜14員ヘテロアリール環を形成しており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換されており;
Rbbは各場合について独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3員〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5員〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2個のRbb基が結合されて3員〜14員ヘテロシクリルもしくは5員〜14員ヘテロアリール環を形成しており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換されており;
Rccは各場合について独立して、水素、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3員〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5員〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2個のRcc基が結合されて3員〜14員ヘテロシクリルもしくは5員〜14員ヘテロアリール環を形成しており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換されており;
Rddは各場合について独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3員〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5員〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されるか、または、2つのジェミナルRdd置換基が結合してOもしくは=Sを形成していることが可能であり;
Reeは各場合について、独立して、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3員〜10員ヘテロシクリルおよび3員〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されており;
Rffは各場合について、独立して、水素、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3員〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5員〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または、2個のRff基が結合されて3員〜14員ヘテロシクリルもしくは5員〜14員ヘテロアリール環を形成しており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されており;ならびに
Rggは各場合について、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜50アルキル、−ON(C1〜50アルキル)2、−N(C1〜50アルキル)2、−N(C1〜50アルキル)3 +X−、−NH(C1〜50アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜50アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜50アルキル)(C1〜50アルキル)、−N(OH)(C1〜50アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜50アルキル、−SS(C1〜50アルキル)、−C(=O)(C1〜50アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜50アルキル)、−OC(=O)(C1〜50アルキル)、−OCO2(C1〜50アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜50アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜50アルキル)、−NHC(=O)(C1〜50アルキル)、−N(C1〜50アルキル)C(=O)(C1〜50アルキル)、−NHCO2(C1〜50アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜50アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜50アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜50アルキル)、−OC(=NH)(C1〜50アルキル)、−OC(=NH)OC1〜50アルキル、−C(=NH)N(C1〜50アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜50アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜50アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜50アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜50アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜50アルキル)、−SO2N(C1〜50アルキル)2、−SO2NH(C1〜50アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜50アルキル、−SO2OC1〜50アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜50アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3−C(=S)N(C1〜50アルキル)2、C(=S)NH(C1〜50アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜50アルキル)、−P(=O)(C1〜50アルキル)2、−OP(=O)(C1〜50アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜50アルキル)2、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールであるか;または、2つのジェミナルRgg置換基が結合してOもしくは=Sを形成していることが可能であり;
ここで、X−は対イオンである。
本明細書において用いる、「少なくとも1つの場合」という句の使用は、1つの場合を指すが、例えば、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の場合、および、100以下の場合といった2つ以上の場合をも包含する。
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたC1〜50ヘテロアルキル、任意により置換されたC2〜50ヘテロアルケニル、任意により置換されたC2〜50ヘテロアルキニル、または、ポリマーである。)
で表されるものを含む。
式(I)の化合物はアミノ酸、直鎖ペプチドおよび直鎖ポリペプチドを含み、これは、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基の例えば末端アミノ基、アミノ置換基、および/または、イミノ窒素への1つ以上の共役部位を含む。
式中:
nは0であるか、または、1〜100,000の整数(両端を含む)であり;
mは各場合について、独立して、1、2または3であり;
Zは各場合について、独立して、O、SまたはNRZであり、式中、RZは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;
R1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、ハロゲン、−ORA1、−N(RA1)2または−SRA1であり;式中、RA1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、窒素原子に結合している場合窒素保護基であるか、または、2つのRA1基が結合して任意により置換された複素環もしくは任意により置換されたヘテロアリール環を形成しており;
R2は、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;
R3は、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;
または、R3およびR1基は結合して任意により置換された5員〜6員複素環を形成しており;
R4は、−ORA4、−N(RA4)2または−SRA4であり;式中、RA4は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、窒素原子に結合している場合窒素保護基であるか、または、2つのRA4基が結合して任意により置換された複素環もしくは任意により置換されたヘテロアリール環を形成しており;
R5は、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;ならびに
式(i)、(ii)および(iii)は:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである。
Lは、任意により置換されたアルキレン、任意により置換されたアルケニレン、任意により置換されたアルキニレン、任意により置換されたヘテロアルキレン、任意により置換されたヘテロアルケニレン、任意により置換されたヘテロアルキニレン、任意により置換されたカルボシクリレン、任意により置換されたヘテロシクリレン、任意により置換されたアリーレン、または、任意により置換されたヘテロアリーレン、または、これらの組み合わせであり、ならびに
R6およびR7は、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、および、窒素保護基からなる群から選択されるが;
ただし、R6およびR7の少なくとも1つは式(i)、(ii)もしくは(iii)の基で:
式(II)の化合物は、アミノ酸、ペプチドまたはポリペプチドの第1級または第2級アミンまたはアミドと、式(i−x)のエポキシド、チイランまたはアジリジンとの付加生成物の内部環化を介して調製され得る(スキーム2)。
式中:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
R1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、ハロゲン、−ORA1、−N(RA1)2または−SRA1であり;式中、RA1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、窒素原子に結合している場合窒素保護基であるか、または、2つのRA1基が結合して任意により置換された複素環もしくは任意により置換されたヘテロアリール環を形成しており;
R8は、水素、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基、または、式(v)の基:
式中、Z、R2、R3、R5、mおよびnは式(I)について定義されているとおりであり;
または、R8およびR1基は結合して任意により置換された5員〜6員複素環を形成しており;
Wは各場合について、独立して、O、SまたはNRWであり、式中、RWは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;および
Yは各場合について、独立して、O、SまたはNRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
式(i)、(ii)および(iii)は:
式中:
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである。
式中:
Lは、任意により置換されたアルキレン、任意により置換されたアルケニレン、任意により置換されたアルキニレン、任意により置換されたヘテロアルキレン、任意により置換されたヘテロアルケニレン、任意により置換されたヘテロアルキニレン、任意により置換されたカルボシクリレン、任意により置換されたヘテロシクリレン、任意により置換されたアリーレン、または、任意により置換されたヘテロアリーレン、または、これらの組み合わせであり、ならびに
R6およびR7は、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、および、窒素保護基からなる群から選択されるが;
ただし、R6およびR7の少なくとも1つは、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり:
式(III)の化合物は、同一もしくは異なる2、3、4、5、6、7、8、9または10のアミノ酸の環式縮合物であって、例えば、式(i)の基、(iii)または(iii)の内部アミド窒素、アミノ置換基および/またはイミノ窒素に対する1つ以上の共役部位をさらに含む。このような基は、環化前に(すなわち環化生成物のアミノ酸前駆体に)共役され得るか、または、環化後に共役され得る。
式中:
pは、1〜9の整数(端点を含む)であり;
Qは各場合について、独立して、O、SもしくはNRQであり、ここで、RQは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基または式(i)、(ii)、(iii)の基であり;
R1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、ハロゲン、−ORA1、−N(RA1)2または−SRA1であり;式中、RA1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、窒素原子に結合している場合窒素保護基であるか、または、2つのRA1基が結合して任意により置換された複素環もしくは任意により置換されたヘテロアリール環を形成しており;および
R2は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;ならびに
式(i)、(ii)および(iii)は:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーであるが;
ただし、RQ、R2、R6またはR7の少なくとも1つは式(i)、(ii)もしくは(iii)の基である。
式中:
Lは、任意により置換されたアルキレン、任意により置換されたアルケニレン、任意により置換されたアルキニレン、任意により置換されたヘテロアルキレン、任意により置換されたヘテロアルケニレン、任意により置換されたヘテロアルキニレン、任意により置換されたカルボシクリレン、任意により置換されたヘテロシクリレン、任意により置換されたアリーレン、または、任意により置換されたヘテロアリーレン、または、これらの組み合わせであり、ならびに
R6およびR7は、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、および、窒素保護基からなる群から選択されるが;
ただし、R6およびR7の少なくとも1つは、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基:
式中、R’、X、Y、RLおよびRPは本明細書において定義されているとおりである。
アミノ酸出発材料から構築されていないが、式(IV)、(V)および(VI)の化合物は、同一の分子式および環式モチーフを共有しており、それ故、式(III−a)の化合物の構造異性体である。本発明は、本発明の例示的なAPPL構造異性体として各々を包含する。
式中:
Qは各場合について、独立して、O、SもしくはNRQであり、式中、RQは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)、(iii)の基であり;
R1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、ハロゲン、−ORA1、−N(RA1)2または−SRA1であり;式中、RA1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、窒素原子に結合している場合窒素保護基であるか、または、2つのRA1基が結合して任意により置換された複素環もしくは任意により置換されたヘテロアリール環を形成しており;
R2は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;ならびに
式(i)、(ii)および(iii)は:
式中:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーであるが;
ただし、RQ、R2、R6またはR7の少なくとも1つは、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基である。
式中:
Lは、任意により置換されたアルキレン、任意により置換されたアルケニレン、任意により置換されたアルキニレン、任意により置換されたヘテロアルキレン、任意により置換されたヘテロアルケニレン、任意により置換されたヘテロアルキニレン、任意により置換されたカルボシクリレン、任意により置換されたヘテロシクリレン、任意により置換されたアリーレン、または、任意により置換されたヘテロアリーレン、または、これらの組み合わせであり、ならびに
R6およびR7は、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、および、窒素保護基からなる群から選択されるが;
ただし、R6およびR7の少なくとも1つは、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基:
上記の考察から理解されるとおり、APPL、特に式(I)、(III)、(IV)、(V)および(VI)のAPPL化合物の各々は、式(i)、(ii)もしくは(iii):
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである。
本明細書に記載されているとおり、本発明の化合物を提供するために、例えば式(i−x)のエポキシド、チイランもしくはアジリジン、式(ii−x)のα,β−不飽和エステル、チオエステルもしくはアミド、または、式(iii−x)のアルデヒドから選択される1種以上の共役剤がAPPL前駆体で処理されてAPPLがもたらされる。
一定の本発明の化合物が本明細書において特定的に想定されている。例えば、8、9、10、11、12、13および14個の炭素原子を含有する無置換n−アルキルRL基を含む化合物が特定的に想定されている。特定の実施形態において、このような化合物のR1は実施例の表1に定義されているとおりアミノ酸側鎖である。
本発明は、組成物の成分としてのAPPLを想定する。例えば、特定の実施形態においては、APPLもしくはその塩、および、賦形剤を含む組成物が提供されており、ここで、APPLは、アミノ酸、直鎖もしくは環式ペプチドまたは直鎖もしくは環式ポリペプチド、または、これらの構造異性体であり、また、ここで、APPLのアミノもしくはアミド基は式(i)、(ii)もしくは(iii)の基に共役している。特定の実施形態において、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基は、APPL骨格に存在するアミノ基に結合している。
本明細書に記載の系によって送達されるべき薬剤は、治療的、診断上または予防剤であり得る」。対象に投与されるべきいずれかの化学化合物は、本明細書に記載の複合体、ピコ粒子、ナノ粒子、ミクロ粒子、ミセルまたはリポソームを用いて送達され得る。薬剤は、有機分子(例えば、治療薬、薬物)、無機分子、核酸、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、標的指向化剤、同位体標識化有機または無機分子、ワクチン、免疫学的薬剤等であり得る。
度々、特定の細胞、細胞の採集または組織を標的とすることが望ましいため、APPL、および、これから調製される複合体、リポソーム、ミセル、ミクロ粒子、ピコ粒子およびナノ粒子は、標的指向化剤または標的指向化領域を含むよう修飾され得る。例えば、APPL骨格は標的指向化領域を含み得る。特定の細胞を標的とする多様な薬剤または領域が技術分野において公知である。例えば、Cotten et al.,Methods Enzym.217:618,1993を参照のこと。標的指向化剤は、粒子全体に含まれていても、または、表面上のみに存在していてもよい。標的指向化剤は、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖タンパク質、脂質、小分子、核酸等であり得る。標的指向化剤は、特定の細胞もしくは組織を標的とするために用いられ得、または、粒子のエンドサイトーシスもしくは食作用を促進するために用いられ得る。標的指向化剤の例としては、これらに限定されないが、抗体、抗体のフラグメント、低密度リポタンパク質(LDL)、トランスフェリン、アシアロ糖タンパク質、ヒト免疫不全ウイルス(HIVウイルス)のgp120エンベロープタンパク質、炭水化素、受容体リガンド、シアル酸、アプタマー等が挙げられる。標的指向化剤が粒子全体に含まれている場合、標的指向化剤は粒子の形成に用いられる混合物に含まれ得る。標的指向化剤が表面上のみに存在する場合、標的指向化剤は、標準的な化学技術を用いて、形成された粒子に会合(すなわち、共有結合、疎水性、水素結合、ファンデルワールスまたは他の相互作用によって)され得る。
本発明においては、APPLがポリヌクレオチドの投与において特に有用であると考えられている。例えば、APPLは第2級または第3級アミンを含み、これらのアミンは束縛されているが、これらは、ポリヌクレオチド(例えば、DNA、RNA、DNAおよび/またはRNAの合成類似体、DNA/RNA水酸化物等)との非共有結合的な相互作用には利用可能である。ポリヌクレオチドまたはその誘導体は、ポリヌクレオチド/APPL非共有結合複合体の形成に好適な条件下でAPPLと接触させられる。APPLとポリヌクレオチドとの相互作用は、ポリヌクレオチドの分解を少なくとも部分的に防止すると考えられている。ポリヌクレオチドの主鎖の電荷が中性化されることによる、中性またはわずかに正電荷の複合体もまた、より容易に細胞の疎水性膜(例えば、細胞質、リソソーム、エンドソーム、核)を通過可能である。特定の実施形態において、複合体はわずかに正に荷電されている。特定の実施形態において、複合体は正のζ−電位を有する。特定の実施形態において、ζ−電位は0〜+30である。
本発明においてはまた、APPLが送達系として有用であると考えられている。APPLは:1)APPLの易動性薬剤を複合化および「保護」する能力;2)エンドソームにおけるpHを緩衝する能力;3)「プロトンスポンジ」として作用し、エンドソーム破壊を生じさせる能力;ならびに、4)負電荷薬剤における電荷を中性化する能力を含む数々の特性を有しており、送達のために特に好適である。
本発明は、ミセルまたはリポソームの調製におけるAPPLの使用をさらに想定している。任意の薬剤がミセルまたはリポソームにさらに含まれていても良い。ミセルおよびリポソームは、疎水性小分子などの疎水性薬剤の送達に特に有用である。ミセルまたはリポソームがポリヌクレオチドと複合化(例えば、内包または覆う)される場合、これは、「リポプレックス」とも称される。ミセルおよびリポソームを調製するための多くの技術が技術分野において公知であり、このような方法のいずれもミセルおよびリポソームを形成するためにAPPLと共に用いられ得る。
10,000を超えるヒト疾患が遺伝子または染色体における異常である遺伝性疾患により引き起こされると推定されている。例えば、McClellan,J.and M.C.King,Genetic heterogeneity in human disease.Cell.141(2):p.210−7;Leachman,S.A.,et al.,Therapeutic siRNAs for dominant genetic skin disorders including pachyonychia congenita.J Dermatol Sci,2008.51(3):p.151−7を参照のこと。癌、重篤な高コレステロール血症および家族性アミロイド神経障害などのこれらの疾病の多くは致死性である。例えば、Frank−Kamenetsky,M.,et al.,Therapeutic RNAi targeting PCSK9 acutely lowers plasma cholesterol in rodents and LDL cholesterol in nonhuman primates.Proc Natl Acad Sci U S A,2008.105(33):p.11915−20;Coelho,T.,Familial amyloid polyneuropathy:new developments in genetics and treatment.Curr Opin Neurol,1996.9(5):p.355−9を参照のこと。FireおよびMello(Fire,A.,et al.,Potent and specific genetic interference by double−stranded RNA in Caenorhabditis elegans.Nature,1998.391(6669):p.806−11)によるRNA干渉(RNAi)を介した遺伝子発現サイレンシングの発見以来、ヒトにおけるRNAiのための治療用途の開発に向けて広範な試みがなされている。例えば、Davis,M.E.,The first targeted delivery of siRNA in humans via a self−assembling,cyclodextrin polymer−based nanoparticle:from concept to clinic.Mol Pharm,2009.6(3):p.659−68;Whitehead,K.A.,R.Langer,and D.G.Anderson,Knocking down barriers:advances in siRNA delivery.Nat.Rev.Drug Discovery,2009.8(2):p.129−138;Tan,S.J.,et al.,Engineering Nanocarriers for siRNA Delivery.Small.7(7):p.841−56;Castanotto,D.and J.J.Rossi,The promises and pitfalls of RNA−interference−based therapeutics.Nature,2009.457(7228):p.426−33;Chen,Y.and L.Huang,Tumor−targeted delivery of siRNA by non−viral vector:safe and effective cancer therapy.Expert Opin Drug Deliv,2008.5(12):p.1301−11;Weinstein,S.and D.Peer,RNAi nanomedicines:challenges and opportunities within the immune system.Nanotechnology.21(23):p.232001;Fenske,D.B.and P.R.Cullis,Liposomal nanomedicines.Expert Opin Drug Deliv,2008.5(1):p.25−44;および、Thiel,K.W.and P.H.Giangrande,Therapeutic applications of DNA and RNA aptamers.Oligonucleotides,2009.19(3):p.209−22を参照のこと。現在、siRNA薬物療法学に関連する20を超える臨床治験が進行中であるか完了しており、種々の疾病の処置に対して有望な結果が示されている。例えば、Burnett,J.C.,J.J.Rossi,and K.Tiemann,Current progress of siRNA/shRNA therapeutics in clinical trials.Biotechnol J.6(9):p.1130−46を参照のこと。しかしながら、siRNAの効率的で安全な送達はいまだにsiRNA薬物療法学の開発における重要な課題である。例えば、Juliano,R.,et al.,Biological barriers to therapy with antisense and siRNA oligonucleotides.Mol Pharm,2009.6(3):p.686−95を参照のこと。
生物学的薬剤の送達効率、特異性および毒性に関連する試みを解決するために、本発明者らは、新規アミノ酸系脂質誘導体の合理的な設計および最適化を通して、広範な治療範囲を有する効力を有すると共に選択的なsiRNA送達系を開発した。
方法1.式(I)〜(III)の化合物の調製。式(i)への共役。
EtOH中のアミノ酸、ペプチドまたはポリペプチドおよび共役剤(エポキシド、チイランまたはアジリジン)の混合物(1.5:1〜3:1の共役剤対アミンの比)を、150℃のマイクロ波オーブン中で5時間照射に供した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。アミノ酸、ペプチドまたはポリペプチドが塩形態である場合には、この溶液にトリエチルアミンを添加し、照射に先立って、室温で30分間撹拌した。
アミノ酸、ペプチドまたはポリペプチドおよび共役剤(アクリレートまたはアクリルアミド)(1.5:1〜3:1のアクリレートまたは共役剤対アミン比)のエタノール(EtOH)、イソプロパノール(iPrOH)またはアセトニトリル中の混合物を90℃に加熱し、2時間〜2日間撹拌した。反応溶液をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
アミノ酸、ペプチドまたはポリペプチドおよび共役剤(アルデヒド)(1.5:1〜3:1のアルデヒド対アミン比)のTHFの溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(NaBH(OAc)3)を室温で添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応溶液をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
式(IV)の化合物は、環化生成物が得られる、X1が例えば、ブロモ、クロロまたはヨードといった脱離基である活性化シュウ酸による1,2−ジアミンの縮合を介して調製され得る。式(i)、(ii)もしくは(iii)の基は、例えば、R1のアミノ側鎖置換基またはイミノ窒素族RQへの付加を介して環化後に導入され得る。例えばR2基といった骨格上の他の基は環化の前に係る導入され得る。例えば、R2は、環化前に導入される式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり得る。
式(V)および(VI)の化合物は、環化生成物が得られる、X1が例えば、ブロモ、クロロまたはヨードといった脱離基である活性化マロン酸による1,1−ジアミンの縮合を介して調製され得る。式(i)、(ii)もしくは(iii)の基は、例えば、R1のアミノ側鎖置換基またはイミノ窒素族RQへの付加を介して、環化後に導入され得る。例えばR2基といった骨格上の他の基は環化の前に係る導入され得る。例えば、R2は、環化前に導入される式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり得る。
式(VI)の化合物は、環化生成物が得られる、X1が例えば、ブロモ、クロロまたはヨードといった脱離基である活性化コハク酸によるヒドラジンの縮合を介して調製され得る。式(i)、(ii)もしくは(iii)の基は、例えば、R1のアミノ側鎖置換基またはイミノ窒素族RQへの付加を介して、環化後に導入され得る。例えばR2基といった骨格上の他の基は環化の前に係る導入され得る。例えば、R2は、環化前に導入される式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり得る。
実施例1.APPLの合成
スキームA〜Rに、本発明の式(I)〜(VI)のAPPLへの一般的な合成経路が示されている。これらの方法を適用することで、表4および表5に示されている多様なAPPLが生成される。
siRNA配合物
配合物A
APPL、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、コレステロールおよびmPEG2000−DMGを、50:10:38.5:1.5のモル比で90%エタノール中に可溶化した。siRNA(対ホタルルシフェラーゼまたはfVII)を、10mMクエン酸、pH3緩衝剤中に、0.4mg/mLの濃度で可溶化させた。エタノール性脂質溶液および水性siRNA溶液をシリンジポンプによりマイクロ流体混合チャンバに送出して、siRNA−含有脂質ナノ粒子を自発的に形成させた。7:1(wt:wt)の全脂質対siRNA比で、脂質をsiRNAと組み合わせた。これらの配合物をPBSに対して透析してエタノールを除去し、緩衝剤を交換した。
マイクロ流体系混合デバイスを介して、コレステロール(Sigma−Aldrich)、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン,Avanti)、mPEG2000−DMG(Alnylamにより合成)、および、siRNAでAPPLを配合した。例えば、Chen,D.,et al.,Rapid Discovery of Potent siRNA−Containing Lipid Nanoparticles Enabled by Controlled Microfluidic Formulation.J Am Chem Socを参照のこと。次いで、配合物を、3,500MWCO透析カセット(Pierce)において一晩かけてPBSに対して透析した。粒子を、平均粒径に係るsiRNA捕捉および動的光散乱(ZetaPALS、Brookhaven Instruments)について、改良型Ribogreenアッセイ(Invitrogen)で特徴付けた。cKK−E12配合物を、50:10:38.5:1.5のモル比で同様の方法を用いて、コレステロール、DSPCおよびmPEG2000−DMGから形成した。この配合物では、60〜70nmの粒径と、およそ65%siRNA捕捉が得られた。
ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケルシフェラーゼを安定して発現するHeLa細胞を、不透明で白色の96−ウェルプレート(Corning−Costar)の各ウェルに播種(14,000個の細胞/ウェル)し、一晩増殖培地に付着させた。増殖培地は、90%フェノールレッド−フリーDMEM、10%FBS、100ユニット/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマイシン(Invitrogen)で組成した。配合した粒子の増殖培地への追加により抗ルシフェラーゼsiRNAで配合されたLNPを細胞に形質移入した。形質移入は4回反復して行った。細胞を37℃、5%CO2で1日間増殖させ、次いで、ルシフェラーゼ発現について分析した。対照例をベンダー(Invitrogen)により記載されているとおり、リポフェクタミン2000で行った。ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケルシフェラーゼ発現は、Dual−Gloアッセイキット(Promega)を用いて分析した。発光はVictor3ルミノメータ(Perkin Elmer)を用いて計測した。
C57BL/6マウス(Charles River Labs)をsiRNAサイレンシング実験に用いた。注入に先立って、各マウスに0.01mL/g体重の投与量で投与されるよう、配合物を、siRNA濃度でPBS中に希釈した(配列番号1(siFVIIセンス):5’−GGAucAucucAAGucuuAcT*T−3’;配列番号2(アンチセンス):5’−GuAAGAcuuGAGAuGAuccT*T−3’)。配合物を尾静脈注射を介して静脈内に投与した。48時間または72時間後、体重の増加/低減を計測し、後眼窩眼採血により血液サンプルを採取するためにイソフルオラン吸入によってマウスに麻酔をかけた。血清分離チューブ(Falcon tube,Becton Dickinson)で血清を単離し、第VII因子タンパク質レベルを色素生産性アッセイ(Biophen FVII,Aniara Corporation)により分析した。検量線をPBS−注入マウスからのサンプルを用いて作成し、相対的な第VII因子発現を、処置した群と未処置のPBS対照とを比較することにより判定した。
上記のマウスに、1mg/kgの全siRNAの投与量で配合したCy5.5−標識化siRNAを全身注入した。注射から1時間または24時間後にマウスを屠殺し;次いで、膵臓、脾臓、肝臓、腎臓、卵巣、子宮、心臓、肺および胸腺、ならびに、脂肪組織および筋肉組織の一部を取り出し、撮影した。器官を、675nmの励起波長および720nmの発光波長を用いてCaliper製のIvis imaging systemで試験した。データを、Caliper製のLiving Imageソフトウェアを用いて処理した。個々の器官のシグナル強度をすべての器官の総シグナル強度に対して規準化した。
既に報告したとおり、HeLa細胞におけるインビトロsiRNA形質移入アッセイにより、アポリタンパク質の効果を評価した。ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケルシフェラーゼを安定して発現するHeLa細胞を不透明で白色の96−ウェルプレート(Corning−Costar)に一晩播種した。50ngのホタル特異的siLucと共に配合したcKK−E12により細胞に形質移入し、これを4回反復した。アポリタンパク質(Fitzgerald Industries)を、細胞に加える前に、cKK−E12配合物と共に5分間インキュベートした。37℃、5%CO2で24時間インキュベーションした後、細胞を、Dual−Gloアッセイキット(Promega)を用いてルシフェラーゼ発現について分析した。細胞取り込みを可視化するために、cKK−E12をAlexa−Fluor 647−標識化siRNAと共に配合し、Hela細胞と共に3時間インキュベートした。次いで、細胞を4%パラホルムアルデヒドに固定し、0.1%サポニンで透過処理し、Hoeschtで着色した。Opera spinning disc confocal system(Perkin Elmer)を用いてすべてのイメージを撮像し、Acapellaソフトウェア(Perkin Elmer)を用いてデータを分析した。
単一アミノ酸をアルデヒド、アクリレートおよびエポキシドと反応させてAPPLを生成した。新しく合成した単一アミノ酸系脂質誘導体を、マウスにおける肝臓遺伝子のサイレンシング能について評価した。有効遺伝子標的である第VII因子(血液凝固因子)を、サイレンシングマーカーとして選択した。例えば、Akinc,A.,et al.,A combinatorial library of lipid−like materials for delivery of RNAi therapeutics.Nat Biotechnol,2008.26(5):p.561−9を参照のこと。新しい脂質誘導体を、コレステロール、DSPC、PEG−脂質およびsiRNAと共に、マイクロ流体系混合技術により配合した。例えば、Chen,D.,et al.,Rapid Discovery of Potent siRNA−Containing Lipid Nanoparticles Enabled by Controlled Microfluidic Formulation.J Am Chem Soc.を参照のこと。溶液中において不安定であるか、または、siRNAが捕捉されなかった配合物はスクリーニングを行わなかった。安定な配合物を、1mg/kgの投与量で全身投与によりマウスに注射した(図1)。この初期スクリーニングから、本発明者らは、K−E12が他のものよりも効力があることを確認した。ヒット率(50%超サイレンシング)は、60種の化合物中のものであった(すなわち、1.7%、粒子の不安定性またはsiRNAが捕捉されていないことによりスクリーニングしていない化合物も含む)。
生体内分布の研究を、裸のCy5.5で標識化したsiRNAおよび配合したcKK−E12で行った。cKK−E12配合物中の遊離siRNAによる寄与を差し引くことにより、1時間の時点で粒子の80%超が肝臓にて見出され、最も残存性のsiRNAは24時間後に腎臓を介して排出されていた(図2)。
過去の研究によれば、アポリタンパク質E(ApoE)は一定のタイプの材料について細胞取り込みおよび遺伝子サイレンシングを促進させることが可能であることが報告されている。Akinc,A.,et al.,Targeted delivery of RNAi therapeutics with endogenous and exogenous ligand−based mechanisms.Mol Ther.18(7):p.1357−64。細胞取り込みおよび遺伝子サイレンシングに対する多様なアポリタンパク質の影響をテストするために、ならびに、作用メカニズムを調べるために、cKK−E12と、ApoA、ApoB、ApoC、ApoEおよびApoHの11種のアイソフォームとで実験を行った。Hela細胞における結果によれば、ApoBを除き、ほとんどのアポリタンパク質は細胞バイアビリティに影響を与えていないことが示された。ApoA、ApoCおよびApoHは、遊離cKK−E12と比して、サイレンシングに対する顕著な影響を示さなかった(図3)。しかしながら、4種の異なるApoEアイソフォームは、ルシフェラーゼサイレンシングを顕著に向上させた。
特許請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、別段の定めがある場合、または、文脈から明白である場合を除き、1つもしくは2つ以上を意味し得る。1つの群における1つ以上の構成要素の間に「または・もしくは」を含む特許請求の範囲または記載は、別段の定めがある場合、または、文脈から明白である場合を除き、所与の生成物もしくはプロセスにおいて、前記群の構成要素の1つ、2つ以上もしくはすべてが、存在し、採用され、または、関連している場合に充足されると考えられる。本発明は、所与の生成物もしくはプロセスにおいて、前記群における正確に1つの構成要素が存在し、採用され、または、関連している実施形態を含む。本発明は、所与の生成物またはプロセスにおいて、前記群の構成要素の2つ以上もしくはすべてが存在し、採用され、または、関連している実施形態を含む。
Claims (85)
- 式(III)の化合物:
pは、1〜9の整数(端点を含む)であり;
Qは各場合について、独立して、O、SもしくはNRQであり、ここで、RQは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基または式(i)、(ii)、(iii)の基であり;
R1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、ハロゲン、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1であり;ここで、RA1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、窒素原子に結合している場合窒素保護基であるか、または、2つのRA1基が結合して任意により置換された複素環もしくは任意により置換されたヘテロアリール環を形成しており;
または、R1の少なくとも1つは式:
R6およびR7の各々は、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、および、窒素保護基からなる群から選択される)
の基であり;
R2は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;ならびに
式(i)、(ii)および(iii)は:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
であり、
ただし、RQ、R2、R6またはR7の少なくとも1つは式(i)、(ii)もしくは(iii)の基である)
またはその塩。 - Qが各場合についてOである、請求項1に記載の化合物。
- R2の少なくとも1つがHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が式(iv)の基である、請求項1に記載の化合物。
- Lが任意により置換されたアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が:
−H、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH(CH3)2、
からなる群から選択される)
からなる群から選択されるものおよびその塩である、請求項1に記載の化合物。 - 式(I)の化合物:
nは0であるか、または、1〜100,000の整数(両端を含む)であり;
mは各場合について、独立して、1、2または3であり;
Zは各場合について、独立して、O、SまたはNRZであり、式中、RZは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;
R1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、ハロゲン、−ORA1、−N(RA1)2または−SRA1であり;式中、RA1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、窒素原子に結合している場合窒素保護基であるか、または、2つのRA1基が結合して任意により置換された複素環もしくは任意により置換されたヘテロアリール環を形成しており;
R2は、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;
R3は、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;
または、R3およびR1基は結合して任意により置換された5員〜6員複素環を形成しており;
R4は、−ORA4、−N(RA4)2または−SRA4であり;式中、RA4は、各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、窒素原子に結合している場合窒素保護基であるか、または、2つのRA4基が結合して任意により置換された複素環もしくは任意により置換されたヘテロアリール環を形成しており;
R5は、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;ならびに
式(i)、(ii)および(iii)は:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
である)
またはその塩。 - R1の少なくとも1つが、式:
R6およびR7は、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、および、窒素保護基からなる群から選択され;
ただし、R6およびR7の少なくとも1つは、式:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
の基である)
の基である、請求項14に記載の化合物。 - Lが任意により置換されたアルキレンである、請求項16に記載の化合物。
- R1が各場合について式(iv)の基である、請求項16に記載の化合物。
- Zが各場合についてOである、請求項14に記載の化合物。
- mが各場合について1である、請求項14に記載の化合物。
- R5が各場合について水素である、請求項14に記載の化合物。
- R2が式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり、および、R3が水素である、請求項14に記載の化合物。
- R2およびR3が、式(i)、(ii)もしくは(iii)から選択される同一の基である、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が:
−H、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH(CH3)2、
からなる群から選択される)
からなる群から選択されるものおよびその塩である、請求項14に記載の化合物。 - 式(II)の化合物:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
R1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、ハロゲン、−ORA1、−N(RA1)2、または、−SRA1であり;ここで、RA1は各場合について、独立して水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、窒素原子に結合している場合窒素保護基であるか、または、2つのRA1基が結合して任意により置換された複素環もしくは任意により置換されたヘテロアリール環を形成しており;
Wは各場合について、独立して、O、SまたはNRWであり、式中、RWは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;
Yは各場合について、独立して、O、SまたはNRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
R8は、水素、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基、または、式(v)の基:
nは0であるか、または、1〜100,000の整数(両端を含む)であり;
mは各場合について、独立して、1、2または3であり;
Zは各場合について、独立して、O、SまたはNRZであり、式中、RZは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;
R2は、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;
R3は、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;
または、R3およびR1基は結合して任意により置換された5員〜6員複素環を形成しており;
R5は、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基である)
であり;
式(i)、(ii)および(iii)は:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
であるか;
または、R8およびR1基は結合して任意により置換された5員〜6員複素環を形成する)
またはその塩。 - WがOである、請求項36に記載の化合物。
- YがOである、請求項36に記載の化合物。
- R1の少なくとも1つが、式:
R6およびR7の各々は、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、ならびに、窒素保護基からなる群から選択されるが;
ただし、R6およびR7の少なくとも1つは、式:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
の基である)
の基である、請求項36に記載の化合物。 - Lが任意により置換されたアルキレンである、請求項39に記載の化合物。
- 前記化合物が:
−H、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH(CH3)2、
からなる群から選択される)
からなる群から選択されるものおよびその塩である、請求項36に記載の化合物。 - 式(IV)、(V)または(VI)の化合物:
Qは各場合について、独立して、O、SもしくはNRQであり、式中、RQは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)、(iii)の基であり;
R1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、ハロゲン、−ORA1、−N(RA1)2または−SRA1であり;式中、RA1は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、窒素原子に結合している場合窒素保護基であるか、または、2つのRA1基が結合して任意により置換された複素環もしくは任意により置換されたヘテロアリール環を形成しており;
R2は各場合について、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、窒素保護基、または、式(i)、(ii)もしくは(iii)の基であり;ならびに
式(i)、(ii)および(iii)は:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
であり;
ただし、RQ、R2、R6またはR7の少なくとも1つは前記式(i)、(ii)もしくは(iii)の基である)
またはその塩。 - R1の少なくとも1つが、式:
R6およびR7は、独立して、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、および、窒素保護基からなる群から選択されるが;
ただし、R6およびR7の少なくとも1つは、式:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
の基である)
の基である、請求項52に記載の化合物。 - Lが任意により置換されたアルキレンである、請求項53に記載の化合物。
- APPLもしくはその塩、および、賦形剤を含む組成物であって;
前記APPLは、アミノ酸、直鎖もしくは環式ペプチド、または、直鎖もしくは環式ポリペプチド、または、これらの構造異性体であり、ここで、前記APPLのアミノもしくはアミド基は式(i)、(ii)もしくは(iii)の基:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
に共役している組成物。 - 前記基が、前記APPL骨格に存在するアミノ基に結合している、請求項60に記載の組成物。
- 前記組成物が、医薬組成物、化粧品組成物、栄養補助組成物または医学的用途を有さない組成物である、請求項60に記載の組成物。
- 前記医学的用途を有さない組成物が、食物成分として、消火に、表面の殺菌に、または、油のクリーンアップに有用であるエマルジョンもしくは乳化剤である、請求項62に記載の組成物。
- 前記組成物が医薬組成物である、請求項60に記載の組成物。
- 前記組成物がコレステロールをさらに含む、請求項64に記載の組成物。
- 前記組成物が、PEG化脂質をさらに含む、請求項64に記載の組成物。
- 前記組成物が、リン脂質をさらに含む、請求項64に記載の組成物。
- 前記組成物が、アポリタンパク質をさらに含む、請求項64に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬剤をさらに含む、請求項60に記載の組成物。
- 前記薬剤が、有機分子、無機分子、核酸、タンパク質、ペプチド、ポリヌクレオチド、標的指向化剤、同位体標識化化学化合物、ワクチン、免疫学的薬剤、または、バイオプロセスにおいて有用な薬剤である、請求項69に記載の組成物。
- 前記薬剤がポリヌクレオチドであり、および、前記ポリヌクレオチドがDNAまたはRNAである、請求項69に記載の組成物。
- 前記RNAが、RNAi、dsRNA、siRNA、shRNA、miRNAまたはアンチセンスRNAである、請求項71に記載の組成物。
- 前記薬剤および前記APPLが共有結合していない、請求項69に記載の組成物。
- 前記組成物が粒子の形態である、請求項60に記載の組成物。
- 前記粒子がナノ粒子またはミクロ粒子である、請求項74に記載の組成物。
- 前記粒子がミセル、リポソームまたはリポプレックスである、請求項74に記載の組成物。
- 前記粒子が薬剤を内包する、請求項74に記載の組成物。
- 化合物ライブラリをスクリーニングする方法であって、
複数の異なるAPPLもしくはその塩を提供するステップ;および
前記化合物ライブラリで少なくとも1つのアッセイを行って所望の特性の在否を判定するステップ;
を含む方法であって、
前記APPLは、アミノ酸、直鎖もしくは環式ペプチド、または、直鎖もしくは環式ポリペプチド、または、その構造異性体であり、ここで、前記APPLのアミノもしくはアミド基は式(i)、(ii)もしくは(iii)の基:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
に共役している、ライブラリをスクリーニングする方法。 - 前記所望の特性が、水中への溶解度、異なるpHでの溶解度、ポリヌクレオチドへの結合能、ヘパリンへの結合能、小分子への結合能、タンパク質への結合能、ミクロ粒子の形成能、トランスフェクション効率の向上能、細胞増殖を支持する能力、細胞接着を指示する能力、組織の増殖を支持する能力、ならびに/または、バイオプロセスを補助するための前記APPLおよび/またはこれに複合化もしくは結合された薬剤の細胞内送達である、請求項78に記載の方法。
- 必要とする対象にAPPLもしくはその塩を含む組成物を有効量で投与するステップを含む対象が患う疾病、障害もしくは状態の処置方法であって;
前記APPLが、アミノ酸、直鎖もしくは環式ペプチド、または、直鎖もしくは環式ポリペプチド、または、その構造異性体であり、ここで、前記APPLのアミノもしくはアミド基は式(i)、(ii)もしくは(iii)の基:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
に共役している方法。 - 前記疾病、障害もしくは状態が、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、疼痛状態、肝疾患および家族性アミロイド神経障害からなる群から選択される、請求項80に記載の方法。
- ポリヌクレオチドを生体細胞に送達する方法であって、
APPLもしくはその塩およびポリヌクレオチドを含む組成物を提供するステップ;ならびに
前記生体細胞の内部への前記ポリヌクレオチドの送達を促進するのに十分な条件下で、前記組成物を前記生体細胞に露出させるステップ
を含み;
前記APPLは、アミノ酸、直鎖もしくは環式ペプチド、または、直鎖もしくは環式ポリペプチド、または、その構造異性体であり、ここで、前記APPLのアミノもしくはアミド基は式(i)、(ii)もしくは(iii)の基:
R’は各場合について、独立して、水素または任意により置換されたアルキルであり;
Xは、O、S、NRXであり、式中、RXは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
Yは、O、S、NRYであり、式中、RYは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、または、窒素保護基であり;
RPは、水素、任意により置換されたアルキル、任意により置換されたアルケニル、任意により置換されたアルキニル、任意により置換されたカルボシクリル、任意により置換されたヘテロシクリル、任意により置換されたアリール、任意により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合酸素保護基、硫黄原子に結合している場合硫黄保護基、または、窒素原子に結合している場合窒素保護基であり;および
RLは、任意により置換されたC1〜50アルキル、任意により置換されたC2〜50アルケニル、任意により置換されたC2〜50アルキニル、任意により置換されたヘテロC1〜50アルキル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルケニル、任意により置換されたヘテロC2〜50アルキニル、または、ポリマーである)
に共役している方法。 - 前記ポリヌクレオチドがDNAまたはRNAである、請求項82に記載の方法。
- 前記RNAが、RNAi、dsRNA、siRNA、shRNA、miRNAまたはアンチセンスRNAである、請求項83に記載の方法。
- 前記細胞への前記RNAの送達に際して、前記RNAが、前記生体細胞における特定の遺伝子の発現に干渉可能である、請求項84に記載の方法。
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