JP2014533834A - トランスサイレチンおよびそのアイソフォームの定量化 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子フォーマットで配列表と共にファイルされている。ALN163PCTSEQLST.txtというタイトルの配列表ファイルが、2012年11月15日に作製され、サイズは12,099バイトである。配列表の電子フォーマットでの情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、「トランスサイレチンおよびそのアイソフォームの定量化」というタイトルの2011年11月18日出願の米国仮特許出願第61/561,328号明細書への優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
液体クロマトグラフィーに続いてタンデム型質量分析(LC/MS/MS)を用いて、トランスサイレチンの各アイソフォームに関して、検体濃度対検体ピーク面積比(検体/内標準)の標準曲線を作成した。表1に示す安定な標識化ペプチドを使用して、濃度範囲5ng/mL〜2500ng/mLにわたって標準曲線を作製した。2500、1000、500、250、100、50、20、10および5ng/mLの濃度を選択して、安定な標識化ペプチドの標準曲線を作成した。LC/MS/MSによって各濃度を2回実施し、各濃度のデータポイントのセットを作成した。線形回帰(重み(weighing)1/x2)を使用して、LC/MS/MS分析から得たデータポイントを処理し、標準曲線を作成した。
トランスサイレチンアイソフォーム濃度に関して試料を評価する前に、試料中のタンパク質の消化を行った。プールされた血清を最初に、ミリQ水で希釈して、25倍希釈液を生成した。次いで、希釈血清をヒートブロック内で100℃で10分間変性させ、次いで即座に氷で10分間急冷し、続いて熱変性を行った。試料チューブの側面上の凝縮物を回収するために、各チューブにジチオスレイトール(DTT)を還元のために液体水平面上に添加する前に、チューブを手短に回転させた。手でわずかに攪拌した後に、ヨードアセトアミドを各チューブに添加する前、試料を室温で30分間インキュベートし、暗所で室温にて30分間インキュベートした(アルキル化)。次いで、ヒートブロック内で再び100℃で10分間試料を変性させ、即座に氷で10分間急冷し、続いて熱変性を行った。試料を30℃で3時間インキュベートする前に、1Mトリス塩酸塩(トリスHCl)15μL、200mM Ca2Cl 8μLおよび1μg/μLキモトリプシン5μLの順序で3つの試薬を変性試料に添加した。インキュベート後、試料をアセトニトリル240μLで沈殿させ、ボルテックス混合し、次いで12,000rpmにて10分間遠心した。それぞれ175μLのアリコート2つを上澄から抜き取り、安定した窒素ストリーム下で乾燥させる前に2つのディープウェルプレートに移した。
試料中に含有されるトランスサイレチンのアイソフォームのタンパク質を消化するために試料を処理した後に、アセトニトリル240μLで試料を抽出する。上澄のアリコート(175μL)2つをディープウェルプレートにおいて安定した窒素ストリーム下で乾燥させる。1つのプレートは、LC−MS/MSを用いた分析のために、移動相A(ギ酸0.1%と共に、水95体積%とアセトニトリル5体積%)50μL中で再構成される。2番目のプレートはバックアップとして−80℃で保存する。
LC/MS/MSで試料を実行する前に、対象から採取された血清試料を処理して、トランスサイレチンのアイソフォームを消化させた。ピーク面積比(検体/内標準)を用いて、各検体について確立された標準曲線に対する検体の濃度を計算した。タンデム型質量分析計によって質量分析プロファイルを作成し、時間対強度のグラフ上のピークが示された。試料中に含有されるトランスサイレチンのアイソフォームのピーク面積は、曲線下面積を計算することによって決定された。次いで、ピーク面積比を計算するために、試料のピーク面積を、同じトランスサイレチンのアイソフォームの内部標準ピーク面積で割った。次いで、試料中に含有されるトランスサイレチンのアイソフォームに相当する標準曲線と、そのピーク面積比を比較して、試料におけるアイソフォームの実際の濃度を計算した。
本発明を用いて、治療的処置がトランスサイレチンアイソフォームの発現を改変するかどうかを決定することができる。トランスサイレチンの少なくとも1種類のアイソフォームの発現を改変する物質を患者に投与する前に、患者から試料を採取する。次いで、トランスサイレチンの少なくとも1種類のアイソフォームの発現を改変する物質を投与した後に、同じ患者から試料を採取する。次いで、どちらも試料にもLC/MS/MSを実施し、試料中に含有されるトランスサイレチンのアイソフォームの濃度を決定する。モニターされたペプチドのピーク面積比を用いて、それに相当する標準曲線をベースとして、トランスサイレチンのアイソフォームの濃度を計算した。物質の投与によって、患者におけるトランスサイレチンのアイソフォームの濃度が変化する場合には、2つの試料中に含有されるアイソフォームの濃度の比較を示すことができる。
未標識細菌懸濁液の形成
Met−hTTR(N末端メチオニン残基が付加されたヒトトランスサイレチン)を発現するpet41プラスミドを含有する大腸菌(E.coli)(株:BL21(DE3))凍結ストックで、LBおよびカナマイシン(50μg/ml)寒天平板を画線し、37℃で一晩インキュベートした。LB約50mlおよびカナマイシン50μg/mlに寒天平板からの細菌を接種し、37℃および220rpmにて振盪機上でインキュベートした。600nmでの光学濃度(OD600)が約0.1〜0.5に達した際に、LBおよびカナマイシン(50μg/ml)培養物1.0Lに、スターター培養物約15mlを接種し、37℃および220rpmにて振盪機上でインキュベートした。その1.0L培養物のODが約0.6である場合には、0.2μmフィルターに通された1Mイソプロピル−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(IPTG)0.35mlを培養物に添加し、20℃および220rpmにて振盪機上で一晩インキュベートした。
Met−hTTR(N末端メチオニン残基が付加されたヒトトランスサイレチン)を発現するpet41プラスミドを含有する大腸菌(E.coli)(株:BL21(DE3))凍結ストックで、LBおよびカナマイシン(50μg/ml)寒天平板を画線し、37℃で一晩インキュベートした。できるだけ少ない材料(細胞および培地)を使用して、最少培地約50mlに1つの細菌コロニーを接種し、次いで25℃および220rpmにて振盪機上で一晩インキュベートした。その一晩培養液を100倍に希釈して新たな最少培地1.0Lを形成し、その培地を接種前に予熱し、次いで37℃および220rpmにて振盪機上でインキュベートした。
20mM TRIS(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)(pH8.0)、2mM BME(β−メルカプトエタノール)、およびリゾチームから調製された溶解バッファーに細菌懸濁液を再懸濁し、その結果、収集される細胞培養液1リットル当たりバッファー約50mlとなった。次いで、懸濁液を−20℃で凍結し、−80℃で保存した。細菌懸濁液を室温で解凍し、液体窒素で再び凍結した。懸濁液が粘性になるまで、室温で再解凍し、インキュベートした。デオキシリボヌクレアーゼI(DNアーゼI)を最初に、1M塩化マグネシウム1mlに溶解し、粘性ペレットに添加した。室温で約1時間、または粘度がなくなるまで、かつ試料が16K×gにて4℃で30分間遠心される前に、ペレットおよびDNアーゼIをインキュベートした。次いで、試料をデカントし、上澄を保持した。0.1mMに達するようにエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を上澄に添加し、次いで、上澄み液を混合する前に最終濃度2mMに達するように、β−メルカプトエタノール(BME)を添加した。溶液が飽和度45%に達するまで、攪拌によって、溶液に固体硫酸アンモニウムをゆっくりと添加し、次いでその溶液を室温で3時間攪拌した。上澄み液をデカントし、溶液を攪拌しながら、溶液が飽和度90%に達するまで、固体硫酸アンモニウムを添加した。溶液を16K×gにて4℃で20分間遠心する前に、飽和度90%の溶液を室温で1時間攪拌した。
Claims (47)
- (a)対象から試料を採取する工程;
(b)その中に含まれるトランスサイレチンタンパク質の1種または複数種のアイソフォームを消化するために前記試料を処理する工程:
(c)工程(b)の消化試料の質量分析プロファイルを作成する工程;
(d)工程(c)からの前記質量分析プロファイルを標準曲線と比較する工程であって、前記標準曲線が、配列番号1、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17およびその変異体からなる群から選択される少なくとも1つの較正標準を使用して作成されている、工程;
(e)前記標準曲線をベースとして、前記対象から採取された試料中のトランスサイレチンの前記1種または複数種のアイソフォームの濃度を計算する工程;
を含む、試料中のトランスサイレチンのアイソフォームの濃度を決定する方法。 - 前記質量分析プロファイルを作成する前に、工程(b)の前記試料を液体クロマトグラフィーにかける、請求項1に記載の方法。
- 配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、およびその変異体からなる群から選択される、既知の濃度の1種または複数種のペプチドまたはタンパク質で(a)の前記試料をスパイクする工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1種または複数種のペプチドまたはタンパク質が、検出可能な標識を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記検出可能な標識が、窒素15、炭素13およびジュウテリウムからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- トランスサイレチンの前記1種または複数種のアイソフォームが、配列番号2、配列番号3、配列番号4、および配列番号5からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 約20〜約30倍の希釈率で、(a)で得られた試料を希釈する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記希釈率が25倍である、請求項7に記載の方法。
- 前記対象が患者である、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が血清である、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)での消化前に、SDS−PAGEが行われる、請求項10に記載の方法。
- 前記対象から採取された試料が、消化前にその中に含まれる少なくとも1種類の血清タンパク質を枯渇させるために処理される、請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも1種類の血清タンパク質がアルブミンおよび/または免疫グロブリンGである、請求項12に記載の方法。
- トランスサイレチンの少なくとも1種または複数種のアイソフォームの発現を改変する物質が前記対象に投与される前に、前記試料が前記対象から採取される、請求項1に記載の方法。
- トランスサイレチンの前記1種または複数種のアイソフォームが、配列番号2、配列番号3、配列番号4、および配列番号5からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- ペプチド濃度約5〜約2500ng/mLの範囲内の少なくとも6個のデータポイントを用いて、前記標準曲線が作成される、請求項1に記載の方法。
- 前記標準曲線が、ペプチド濃度約5ng/mLの下限データポイントおよびペプチド濃度約2500ng/mLの上限データポイントを有する、請求項16に記載の方法。
- ペプチド濃度約5ng/mLの下限データポイント、ペプチド濃度約2500ng/mLの上限データポイント、およびペプチド濃度約5〜約2500ng/mLの範囲内の少なくとも4個のデータポイントを有する前記標準曲線が作成される、請求項17に記載の方法。
- 前記標準曲線が、20%以下の最大バイアスを有する、請求項1に記載の方法。
- トリプシンを使用して、消化が行われる、請求項1に記載の方法。
- エンドプロテアーゼGlu−Cを使用して、消化が行われる、請求項1に記載の方法。
- キモトリプシンを使用して、消化が行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記質量分析がタンデム型質量分析である、請求項1に記載の方法。
- 試料中のトランスサイレチンの1種または複数種のアイソフォームのレベルを定量化するために使用するキットであって、配列番号1、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、および配列番号17およびその変異体からなる群から選択される2つ以上の較正標準を含む、キット。
- 配列番号1、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、および配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、および配列番号21からなる群から選択される、ペプチドの少なくとも8個の隣接アミノ酸を有する、10〜25アミノ酸長さの合成単離ペプチド。
- 前記ペプチドが、13〜22アミノ酸長さである、請求項25に記載のペプチド。
- 少なくとも1種類の検出可能な標識をさらに含む、請求項25に記載のペプチド。
- 前記少なくとも1種類の検出可能な標識が、窒素15、炭素13およびジュウテリウムからなる群から選択される、請求項27に記載のペプチド。
- 前記少なくとも1種類の検出可能な標識が、バリン、フェニルアラニンおよびプロリンからなる群から選択されるアミノ酸上に位置する、請求項27に記載のペプチド。
- 前記少なくとも1種類の検出可能な標識が、バリン上に位置する、請求項29に記載のペプチド。
- 前記少なくとも1種類の検出可能な標識が、ジュウテリウムである、請求項30に記載のペプチド。
- 前記ジュウテリウムが、バリンのα炭素および/または側鎖炭素上に位置する、請求項31に記載のペプチド。
- 前記少なくとも1種類の検出可能な標識が、バリンおよびフェニルアラニン上に位置する、請求項29に記載のペプチド。
- 前記少なくとも1種類の検出可能な標識が、ジュウテリウムである、請求項33に記載のペプチド。
- 前記ジュウテリウムが、バリンおよびフェニルアラニンのα炭素および/または側鎖炭素上に位置する、請求項34に記載のペプチド。
- 前記少なくとも1種類の検出可能な標識が、バリンおよびプロリン上に位置する、請求項29に記載のペプチド。
- バリン上の前記少なくとも1種類の検出可能な標識がジュウテリウムであり、かつプロリン上の前記少なくとも1種類の検出可能な標識が炭素13および/または窒素15である、請求項36に記載のペプチド。
- 前記ジュウテリウムが、バリンのα炭素および/または側鎖炭素上に位置し、前記炭素13が、プロリンのα炭素および/または側鎖炭素上に位置し、かつ前記窒素15が、プロリンの窒素上に位置する、請求項37に記載のペプチド。
- 配列DAVRGSPAINVAXHVF(配列番号22)を有する、13〜18アミノ酸長さの合成単離ペプチドであって、Xは、疎水性側鎖を有するアミノ酸である、合成単離ペプチド。
- Xがバリンまたはメチオニンである、請求項39に記載のペプチド。
- 配列SYSTTAVXTNPKE(配列番号23)またはGSPAINVAXHVFR(配列番号24)を有する、10〜15アミノ酸長さの合成単離ペプチドであって、Xは、疎水性側鎖を有するアミノ酸である、合成単離ペプチド。
- Xがバリンまたはメチオニンである、請求項41に記載のペプチド。
- 配列TSESGELHGLTXEEEFVEGIYK(配列番号27)を有する、20〜25アミノ酸長さの合成単離ペプチドであって、Xが、トレオニンまたはアラニンから選択されるアミノ酸である、合成単離ペプチド。
- 配列YTIAALLSPYSYSTTAVXTNPK(配列番号25)を有する、20〜25アミノ酸長さの合成単離ペプチドであって、Xが、疎水性側鎖を有するアミノ酸である、合成単離ペプチド。
- Xがバリンまたはイソロイシンである、請求項44に記載のペプチド。
- 配列IDTKXYWKALGISPFHE(配列番号26)を有する、14〜19アミノ酸長さの合成単離ペプチドであって、Xが、極性非荷電側鎖を有するアミノ酸である、合成単離ペプチド。
- Xがセリンまたはチロシンである、請求項46に記載のペプチド。
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