JP2014532688A - p38を阻害するための薬物およびそれらの用途 - Google Patents
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Abstract
Description
nは、0または1を表し;
Xは、−CH2−または−C(O)−を表し;
R1およびR2は独立に、H、ハロゲン、NO2、CF3およびCNからなる群から選択され;
R3およびR6は独立に、ハロゲン、OH、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、NH2、NO2およびCNからなる群から選択され;
R4、R5およびR7は独立に、H、ハロゲン、OH、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、NH2、NO2およびCNからなる群から選択される]
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
本発明の一つの側面は、医薬品の製造における、上記で定義される式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
本発明の化合物は、従来の合成方法により得ることができる。一つの側面において、本発明は、式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法に関する。
の化合物を式(III):
の化合物と反応させる手段によって得ることができる。
の化合物を式(V):
の化合物と反応させる手段によって得ることができる。
本発明の化合物は、強力なp38 MAPK阻害剤である。本発明者らにより実施された種々のアッセイは、これらの化合物は前記p38 MAPKの基質上での活性化および活性ならびに炎症性サイトカインの分泌を低減するだけでなく、それらはまた動物モデルで痛覚過敏を軽減することを明らかに示した。よって、本発明の化合物は、p38 MAPK関連疾患、例えば、前記p38 MAPKの活性化または生物活性を阻害する手段によって緩和され得る疾患の治療に使用することができる。
本発明の化合物は、被験体に投与するために好適な医薬組成物として処方される。よって、別の側面では、本発明は、治療上有効な量の、少なくとも1種類の本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を少なくとも1種類の薬学上許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物、以下「本発明医薬組成物の」に関する。前記医薬組成物は、被験体への投与および/または適用に有用である。
不活性雰囲気(N2)中、溶媒としての酢酸エチル(25mL)中、4−クロロ−7−ニトロ−2,1,3−ベンゾフラザン(NBD−Cl;407mg、2mmol)および5−クロロ−2−メチルアニリン(578mg、4mmol)の混合物を、還流下で加熱しながら(浴温=120℃)24時間、磁気撹拌した。この時間が経過したところで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を加えた後、得られた混合物を抽出漏斗に注ぎ、抽出溶媒としてエチルエーテル(3×15mL)を用いて液液抽出法を行った。有機相をブライン(45mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、それをデカントし、真空濃縮して赤みがかった粗抽出物を得、これを固定相としてシリカゲルおよび溶出剤としてジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーにより精製し、103mgの化合物(クロロメチルアニリンが混入)を得、これを溶媒としてメタノール−水(1:1)を用いる結晶化により再び精製し、31mgの赤色固体を得た。
化合物2は、5−クロロ−2−メチルアニリンの代わりに2−アミノ−4−クロロフェノールを用いること以外は、実施例1に記載されているものと同様の方法に従って得た。
化合物3は、5−クロロ−2−メチルアニリンの代わりに2,5−ジフルオロ−アニリンを用い、反応溶媒として酢酸エチルの代わりにN,N−ジメチルホルムアミドを用いること以外は、実施例1に記載されているものと同様の方法に従って得た。
この化合物は、以下の3段階からなる方法を用いて得た。
このアッセイは、in vitroにおいて、p38 MAPKによるMEF2−Aリン酸化に対する本発明の化合物の効果を定量するために行った。
このアッセイは、種々の濃度の前記化合物で処理したヒト単球細胞株(THP−1)(American Type Culture Collection: http://www.atcc.org/)におけるp38 MAPKの活性化およびその活性に対する化合物1の効果を分析するために行った。
このアッセイは、ヒト単球(THP−1)における細菌リポ多糖(LPS)に応答した腫瘍壊死因子α(TNF−α)分泌に対する、また、前記化合物の存在下での前記THP−1単球の生存に対する、本発明の化合物の効果を分析するために行った。
これらのアッセイは、ヒト単球(THP−1)における細菌リポ多糖(LPS)に応答した腫瘍壊死因子α(TNF−α)分泌に対する本発明の化合物(化合物1、2および3)の効果を、構造上関連があるがフェニル環に異なる置換パターンを有する化合物と比較するために行った。実施例7に記載したものと同様の条件を用いた。
このアッセイは、マウスに誘導された痛覚過敏に対する化合物1および5の効果を分析するために行った。
このアッセイを行うため、従前に記載されているプロトコールに従った[Willemen HL, et al., Microglial/macrophage GRK2 determines duration of peripheral IL-1beta-induced hyperalgesia: contribution of spinal cord CX3CR1, p38 and IL-1 signaling. Pain. 2010 Sep; 150(3):550-60;およびEijkelkamp N, et al., (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20147541; J. Neurosci. 2010 Feb 10; 30(6):2138-49]。簡単に述べると、8個体の雌LysM−GRK2f/+マウス(各群マウス2個体、各条件につき足4本)に、足に炎症型痛覚過敏を誘導するために、カラギーナン(Sigma−Aldrich、生理食塩水中1%溶液5mL)の足底内注射を施した。カラギーナン注射から7日後に、0時点(T=0)での炎症型疼痛の指標として、足を熱に接触させた際の足の逃避反応潜時を測定した。次に、担体(20%DMSO)または種々の濃度(5μLの20%DMSO中、0.15、0.5および1.5μg)の化合物1をくも膜下腔内に注射した。
高用量のカラギーナンの投与は、野生型マウスに痛覚過敏および長期炎症を誘導することが知られている。簡単に述べると、16個体のC54BL/6系統の雌野生型マウス(各群マウス4個体、各条件につき足8本)に、足に炎症型痛覚過敏を誘導するために、カラギーナン(Sigma−Aldrich、生理食塩水中2%溶液20μL)の足底内注射を施した。カラギーナンの注射から6日後に、0時点(T=0)での炎症型疼痛の指標として、足を熱に接触させた際の足の逃避反応潜時を測定した。次に、既知のp38 MAPK阻害剤SB239063[トランス−4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メトキシ−4−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−1−イル]シクロヘキサノール](5μLの20%DMSO中5μg)、担体(20%DMSO)、または種々の濃度(5μLの20%DMSO中、0.5、1.0および1.5μg)の化合物1をくも膜下腔内に注射した。得られた結果を図11Aに示す。見て取れるように、化合物1の投与は、高用量のカラギーナンによる炎症性疼痛の誘導に応答したC57BL/6系統の野生型マウスに持続的鎮痛作用をもたらし、0.5μgの用量で一過性の効果をもたらし、1および1.5μgの用量で持続的鎮痛作用(少なくとも5日)をもたらした。生理食塩水で処置した対照マウスの熱感受性は化合物1によって影響を受けなかった(図11B)。比較として、化合物13はカラギーナン誘導性の痛覚過敏に対して鎮痛作用を示さなかった(図11B)。
マウスに誘導された痛覚過敏に対する化合物5の効果を評価するために、実施例9Aで化合物1に関して記載したものと同様のプロトコールに従った。ただし、このプロトコールで、カラギーナンの注射から7日後に、既知のp38 MAPK阻害剤SB239063(5μLの20%DMSO中5μg)、担体(20%DMSO)、または化合物5(5μLの20%DMSO中4μg)をくも膜下腔内に注射した。得られた結果を図12に示す。見て取れるように、化合物5の投与は、マウスに誘導された痛覚過敏に軽減をもたらし、これは化合物5の投与から8日後に検出することができ、SB239063により生じた効果よりもかなりの改善である。
化合物1による、GRK2+/−マウスの腹腔内マクロファージにおけるTNF−α分泌の阻害を検討した。図13において見て取れるように、GRK2+/−マクロファージに対する化合物1の効果の方が大きいことは、炎症病態を有する患者由来の免疫系細胞で見られるように(Vroon A, Kavelaars A, Limmroth V, Lombardi MS, Goebel MU, Van Dam AM, Caron MG, Schedlowski M, Heijnen CJ., J Immunol., 2005, 174(7), 4400-6)、GRK2レベルの低い細胞ほどこのような阻害に感受性が高いことを示し得る。
Claims (30)
- 医薬品の製造における、式(I):
nは、0または1を表し;
Xは、−CH2−または−C(O)−を表し;
R1およびR2は独立に、H、ハロゲン、NO2、CF3およびCNからなる群から選択され;
R3およびR6は独立に、ハロゲン、OH、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、NH2、NO2およびCNからなる群から選択され;
R4、R5およびR7は独立に、H、ハロゲン、OH、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、NH2、NO2およびCNからなる群から選択される]
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。 - nが0である、請求項1に記載の使用。
- R4、R5およびR7が独立にH、ハロゲン、OH、メチル、メトキシ、CF3、NH2、NO2およびCNからなる群から選択される、請求項1または2に記載の使用。
- R4、R5およびR7のうちの少なくとも1つがHである、請求項3に記載の使用。
- R7がHである、請求項4に記載の使用。
- R1およびR2が独立にH、Cl、NO2およびCF3からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- R1およびR2のうちの少なくとも1つがNO2である、請求項6に記載の使用。
- R3およびR6が独立にハロゲン、OH、メチル、メトキシ、CF3、NH2、NO2およびCNからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 式(I)の化合物が式(Ia):
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。 - 式(I)の化合物が式(Ib):
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。 - 式(Ia)の化合物が
- 式(Ib)の化合物が
- p38 MAPK関連疾患の予防および/または治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
- p38 MAPK関連疾患が、炎症性疾患、心疾患、癌、神経変性疾患、代謝性疾患および/または疼痛である、請求項13に記載の使用。
- 疼痛が、炎症性疼痛、神経因性疼痛、神経変性に関連する疼痛、および多発性硬化症に関連する疼痛から選択される、請求項14に記載の使用。
- 代謝性疾患が肥満または糖尿病である、請求項14に記載の使用。
- 神経変性疾患が多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症である、請求項14に記載の使用。
- 請求項1〜12に定義される式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 式(I):
nは、0または1を表し;
Xは、−CH2−または−C(O)−を表し;
R1およびR2は独立に、H、ハロゲン、NO2、CF3およびCNからなる群から選択され;
R3およびR6は独立に、ハロゲン、OH、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、NH2、NO2およびCNからなる群から選択され;
R4、R5およびR7は独立に、H、ハロゲン、OH、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、NH2、NO2およびCNからなる群から選択される]
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
(ただし、式(I)の化合物は(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−(7−クロロ−4−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−アミンまたは(7−クロロ−4−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−(2,5−ジメチル−フェニル)−アミンではない)。 - 式(I)の化合物が式(Ia):
の化合物である、請求項19に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式(Ia)の化合物が式(Ia’):
の化合物である、請求項20に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - nが0である、請求項19〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R4、R5およびR7が独立にH、ハロゲン、OH、メチル、メトキシ、CF3、NH2、NO2およびCNからなる群から選択される、請求項19〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R4、R5およびR7のうちの少なくとも1つがHである、請求項23に記載の化合物。
- R7がHである、請求項24に記載の化合物。
- R1およびR2が独立にH、Cl、NO2およびCF3からなる群から選択される、請求項19〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がNO2または塩素である、請求項26に記載の化合物。
- R2がHである、請求項26または27に記載の化合物。
- R3およびR6が独立にハロゲン、OH、メチル、メトキシ、CF3、NH2、NO2およびCNからなる群から選択される、請求項19〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が
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