JP2014530885A - 癌幹細胞を排除するための医薬組成物 - Google Patents
癌幹細胞を排除するための医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014530885A JP2014530885A JP2014537483A JP2014537483A JP2014530885A JP 2014530885 A JP2014530885 A JP 2014530885A JP 2014537483 A JP2014537483 A JP 2014537483A JP 2014537483 A JP2014537483 A JP 2014537483A JP 2014530885 A JP2014530885 A JP 2014530885A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trifluoperazine
- pharmaceutical composition
- compound
- cancer
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
AがN(CH3)2、N−メチルあるいはN−エチルピペラジニル基、N−(ヒドロキシエチル)ピペラジニル基、N−メチルピペリジニル基のいずれかであり、BがSCH3、Cl、CF3、Hのいずれかである。)
で表される構造を有する、癌幹細胞(CSC)を排除する薬剤の製造のための化合物の使用を提供する。例えば、前記式(I)で表される構造を有する化合物は、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン、プロマジンまたはそれらの組み合わせとすることができる。
細胞培養、化学試験、コロニー形成アッセイ
NSCLC癌細胞株、A549、H1975、CL25、CL83、CL97、CL141、CL152がRPMI培地中で培養された。試験された細胞がそれぞれ1ウェル当たり104細胞14日間6ウェルプレートに播種された。各ウェルにはNSCLC細胞の培養環境として10mlのRPMI培地が入れられた。トリフルオペラジン、クロルプロマジン、チオリダジン、トリフルプロマジン、プロマジンがSigmaより購入され、ペルフェナジンがprestwickより購入された。トリフルオペラジン及びその他試験された薬物が細胞の播種の24時間後に添加された。培地とトリフルオペラジンは4日目に一度交換された。処理を経た後、細胞がPBSで洗浄され、コロニーが固定液(酢酸:メタノール=1:3)で固定され、メタノール中で0.5%のクリスタルバイオレットにより染色された。慎重にクリスタルバイオレットを除去し、水道水で洗浄した後、コロニーが手動でカウントされた。
細胞の単細胞懸濁液がトリプシン−EDTA(Invitrogen)で培養皿から分離され、3%のウシ胎児血清と10mMのHepesを補充したハンクス緩衝塩類溶液(HBSS)中で1×106細胞/mLで懸濁された。その後これらの細胞は、単独または50μmol/Lのベラパミル(Sigma、ベラパミル感受性ABCトランスポーターの阻害剤)の存在下で、20μg/mLのHoechst33342(Sigma Chemical、ミズーリ州セントルイス)で、37℃で90分間インキュベーションされた。90分のインキュベーション後、細胞が300gと4℃ですぐに5分間遠心分離され、氷冷(ice−cold)HBSSで再懸濁された。細胞はHoechst染色剤の流出を防止するために氷上で保存され、死亡細胞を区別するために1μg/mLのよう化プロピジウム(BD)が添加された。最後に、これらの細胞が40μMの細胞濾過器(BD)でフィルタリングされ、シングル懸濁細胞(single−suspension cell)が取得された。細胞二波長分光分析と純化がデュアルレーザーFACS Vantage SE(BD)で実行された。Hoechst33342が355nm紫外光で励起され、450/20バンドパス(BP)フィルターで青色蛍光を発し、675nmエッジフィルターロングパス(EFLP)で赤色蛍光を発した。610nmダイクロイックミラーショートパス(DMSP)を使用して発光波長を分離した。PI陽性(死亡)細胞は分析から除外された。
分類したばかりのCL141サイドポピュレーション(SP)と非サイドポピュレーション(NSP)細胞がカウントされ、1%アガロースでコーティングされた6ウェルプレート中に、1ウェル当たり200細胞でトリプリケート固定された。トリフルオペラジン(0、5、10μM)を含む培地と含まない培地(4日ごとに交換)でインキュベーションを行い、10〜14日後に足場非依存性増殖が評価された。プレートが0.005%クリスタルバイオレットで染色され、顕微鏡でコロニーが手動でカウントされ、写真撮影された。
腫瘍スフェロイド形成のため、20ng/mLのヒト上皮細胞成長因子(Hegf)、10ng/mLのヒト塩基性繊維芽細胞成長因子(hFGF−b)及びNeuroCult NS−A増殖サプリメントが補充されたHEScGRO無血清培地(ヒト)(Chemicon)で細胞が培養された。細胞が12ウェル低接着性プレート中に1ウェル当たり1mLで低密度(1000細胞/mL)播種された。スフェロイド(緊密、球状、非接着性の塊、直径>90μM)がカウントされ、少なくとも1群あたり50のスフェロイドが接眼マイクロメータで測定された。二次(secondary)スフェロイド形成アッセイのため、一次(primary)スフェロイドが機械で分離され、プライマリアッセイと同じように処理された。スフェロイド形成細胞の割合を数量化するため、細胞が1ウェル当たり1細胞で96ウェルプレートに播種された。
スフェロイド細胞が6ウェルプレートに入れられ、80%〜90%コンフルエンスまで増殖されて、Lipofectamineを使用して1.8μgのTOPflashまたはFOPflashプラスミドで一過的にトランスフェクションされた。TOPflashはチミジンキナーゼ(TK)プロモーターとホタルルシフェラーゼ遺伝子の川上に3コピーのTcf/Lef結合部位を含む。FOPflashはTcf/Lef部位の変異コピーを含み、レポーターの非特異的な活性化測定のための対照として使用される。トランスフェクション効率の標準化のため、細胞はTKプロモーターにより駆動される、Renilla reniformisルシフェラーゼをエンコードする0.2μgの内部標準レポーターが共導入された。トランスフェクションの後、細胞はトリフルオペラジン(0〜10μM)ありまたはなしの培地で48時間インキュベーションされた後、採取してレポーター溶解緩衝液で溶解された。ルシフェラーゼ活性がマイクロプレートルミノメーター(Berthold)を使用してルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)により測定された。実験はトリプリケートで行われ、結果はトランスフェクション効率標準化後対照群と比較した誘発倍率で表された。
この研究では、高アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)酵素活性が肺CSCポピュレーション検出に使用された。Aldefluorアッセイは製造元(StemCell Technologies)の指針に従って実施された。簡単に説明すると、細胞培養から取得された単細胞がALDH基質(bodipy−アミノアセトアルデヒド、BAAA)を含むAldefluorアッセイ緩衝液において50分間37℃でインキュベーションされた。陰性対照として、同一条件下でALDH阻害剤(ジエチルアミノベンズアルデヒド、DEAB)を加えて各試料からの細胞の一部がインキュベーションされた。フローサイトメトリーを使用してALDH−陽性細胞ポピュレーションが測定された。
細胞が溶解緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2、1%Nonidet P−40、150mM NaCl、1mMフッ化フェニルメチルスルホニル)で溶解された。全タンパク質が分離され、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動が行われ、PVDFメンブレン(Millipore)上に電気的に転写(electrotransfer)された。一次抗体Bax、Bak、Bcl−2、XIAP、Mcl−1、切断型カスパーゼ9、カスパーゼ3、PARP、c−Myc、CD44、サイクリンD1がCell Signalingから取得され、MetがSanta Cruzから購入され、CD133がMiltenyi Biotecから、及び抗マウスおよび抗ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合用二次抗体がChemicon Internationalから取得された。タンパク質の検出がエンハンスドケミルミネッセンス(ECLTM)法で行われ、Luminescence Imaging System(LAS−4000TM、Fuji Photo Film Co.、Ltd)により撮影された。
二重光学レポーターシステムL2G融合構築物(ホタルルシフェラーゼ2及びeGFP)がスタンフォード大学Gambhir博士より寛大に供与された。これに基づき安定的なL2G発現CL97細胞が作製された。簡単に説明すると、L2Gレポーターを安定的に統合したCL97細胞がレンチウイルス媒介遺伝子導入によって作製された。293FT細胞がレンチウイルスベクターL2G、パッケージングプラスミドpCMVΔ8.74とエンベローププラスミドpMD2.G(Nat Biotechnol 1997;15:871〜875)でトランスフェクションされた。標的のCL97細胞がウイルス粒子で感染され、ゼオシンを使用して選択された。L2Gレポーターシステム(CL97−L2G)を備えたCL97細胞が取得され、さらなる実験に用いられた。
NOD/SCIDマウスが国立台湾大学より購入され、機構の方針に従って維持された。すべての動物手順が台北医学大学IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee、国家動物実験中心)より認証された。
トリフルオペラジンがゲフィチニブ耐性NSCLC細胞の増殖と誘導されるアポトーシスを阻害した
トリフルオペラジンが抗CSC効果を発揮して腫瘍の成長を阻害して薬剤耐性を克服すると仮説を立てた。一般的に使用される細胞株(A549及びH1975)に加え、CL83、CL141、CL152、CL25、CL97細胞株を含む、国立台湾大学付属医院のNSCLC患者の胸水から分離されたいくつかの細胞株も確立した。この研究は国立台湾大学付属医院の機構審査委員会による認可を得ている。胸水の収集に先立ち、インフォームドコンセントが取得された。組織学的及び変異の特性、及びEGFR TKIに対して先天的または後天的な耐性を備えているのかを含む、これら細胞株の主な機能の概要を表3に示す。トリフルオペラジンは容量依存的にNSCLC細胞成長を阻害し、CL83、CL141、CL152、CL25、CL97、H1975についてのそれぞれのIC50値(48時間のインキュベーション)が14、8.5、12、13、7.2、15μMである(表3と図1)ことが示された。
ゲフィチニブ耐性細胞株CL83、CL141、CL152(野生型EGFRあり)、CL97(EGFR−G719A+T790M変異あり)を選択し、サイドポピュレーション法を使用して(それぞれ1.54%、2.13%、1.95%、1.9%のサイドポピュレーション細胞)それらのCSCを分離した。5μMトリフルオペラジンでの処理後、サイドポピュレーション細胞の割合が大幅に減少した(図1C)。
トリフルオペラジンの腫瘍スフェロイド形成に対する影響を調べるため、CL141(野生型EGFR)、CL83(野生型EGFR)、CL97(EGFR−G719A+T790M後天的耐性変異)の3つの異なるゲフィチニブ耐性肺CSCがトリフルオペラジンで処理された。トリフルオペラジンはすべてのスフェロイドで用量依存的に大きさと数を減少した(図2A、図2B、図2C)。軟寒天でのCL141スフェロイドの平均コロニー形成は5または10μMのトリフルオペラジンでの処理12日後に減少した(図2C、平均コロニー数、対照:92、5μM:32、10μM:8)。CL141及びCL97スフェロイドがトリフルオペラジンの用量を増加して(0、2.5、5、10μM)48時間処理された。2つの確立された肺CSCマーカー、CD44とCD133は、ウェスタンブロットと免疫組織化学染色により測定されたように、トリフルオペラジンによって用量依存的に下方制御された(図2Dと図2E)。
CL141(野生型EGFR)、CL83(野生型EGFR)、CL97(EGFR−G719A+T790M後天的耐性変異)の3つのゲフィチニブ耐性NSCLC細胞株を選択して、トリフルオペラジンがこれら細胞を科学治療薬物に対して感作できるか否かを調べた。10μMのシスプラチンで24時間処理すると、CL141、CL83、CL97スフェロイドのすべてが母細胞よりも大幅に高いIC50を示した(図3A)。同一条件下で、すべてのスフェロイドがそれらの母細胞よりも高い生存能力とより低いカスパーゼ−3活性を示した(図3Bと図3C)。
ゲフィチニブ耐性CL97−L2G(G719A+T790M後天的耐性変異)細胞を持つNOD/SCIDマウスを使用してトリフルオペラジンの抗腫瘍効果が評価された。まず、CL97大量腫瘍細胞がNOD/SCIDマウスの尾の静脈に注射され、続いてビヒクルとトリフルオペラジン単独(5mg/kg/日、腹腔内投与)、ゲフィチニブ単独(150mg/kg/日、強制経口投与)、またはトリフルオペラジン(5mg/kg/日、腹腔内投与)とゲフィチニブ(100mg/kg/日、強制経口投与)併用の処置を受けた。比較すると、トリフルオペラジン単独の投与を受けたマウスはビヒクル及びゲフィチニブ投与の処置を受けたマウスよりも大幅に低い腫瘍組織量を示した(図4A)。予期された通り、ゲフィチニブ処置マウスはビヒクル対照群と同レベルの腫瘍組織量を示した。ゲフィチニブ/トリフルオペラジン併用処置を受けたマウスは最低の腫瘍組織量を示した。腫瘍組織量は生物発光強度における倍率変化に基づいて測定かつ数量化された。
Claims (26)
- 式(I):
AはN(CH3)2、N−メチルあるいはN−エチルピペラジニル基、N−(ヒドロキシエチル)ピペラジニル基、N−メチルピペリジニル基のいずれかであり、BがSCH3、Cl、CF3、Hのいずれかである。)
の構造を有する化合物の、癌幹細胞(CSC)を排除する薬剤の製造のための化合物の使用。 - 前記化合物がトリフルオペラジン、クロルプロマジン、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン、プロマジンまたはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物がトリフルオペラジンである、請求項2に記載の使用。
- 前記CSCが肺CSCである、請求項1に記載の使用。
- 前記肺CSCが非小細胞肺癌幹細胞である、請求項4に記載の使用。
- 癌を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の式(I):
AがN(CH3)2、N−メチルあるいはN−エチルピペラジニル基、N−(ヒドロキシエチル)ピペラジニル基、N−メチルピペリジニル基のいずれかであり、BがSCH3、Cl、CF3、Hのいずれかである。)
で表される構造を有する化合物と抗癌剤とを含む、医薬組成物。 - 前記化合物がトリフルオペラジンである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記化合物と前記抗癌剤が2つの個別の処方の形式、または1つの処方の形式である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤がゲフィチニブまたはシスプラチンである、請求項6に記載の医薬組成物。
- CSCの排除に有効である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記癌が肺癌である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 癌再発を予防または遅延するための医薬組成物であって、前記化合物が治療有効量の式(I):
AがN(CH3)2、N−メチルあるいはN−エチルピペラジニル基、N−(ヒドロキシエチル)ピペラジニル基、N−メチルピペリジニル基のいずれかであり、BがSCH3、Cl、CF3、Hのいずれかである。)
で表される構造を有する化合物と、抗癌剤とを含む、医薬組成物。 - 前記化合物がトリフルオペラジンである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記化合物と前記抗癌剤が2つの個別の処方の形式、または1つの処方の形式である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤がゲフィチニブまたはシスプラチンである、請求項13に記載の医薬組成物。
- CSCに有効である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記癌が肺癌である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 初期癌治療後に、必要とする個体に対して投与される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記初期癌治療が、外科手術、放射線治療、化学療法、またはその組み合わせであるる、請求項20に記載の医薬組成物。
- 癌を予防するための薬剤の製造のための化合物の使用であって、前記化合物が式(I):
AがN(CH3)2、N−メチルあるいはN−エチルピペラジニル基、N−(ヒドロキシエチル)ピペラジニル基、N−メチルピペリジニル基のいずれかであり、BがSCH3、Cl、CF3、Hのいずれかである。)
で表される構造を有する、使用。 - 前記化合物が、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン、プロマジンまたはその組み合わせである、請求項22に記載の化合物の使用。
- 前記化合物がトリフルオペラジンである、請求項23に記載の使用。
- 前記癌が肺癌である、請求項22に記載の化合物の使用。
- 前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項25に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161553146P | 2011-10-28 | 2011-10-28 | |
US61/553,146 | 2011-10-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014530885A true JP2014530885A (ja) | 2014-11-20 |
Family
ID=48167137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014537483A Pending JP2014530885A (ja) | 2011-10-28 | 2012-10-29 | 癌幹細胞を排除するための医薬組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140294994A1 (ja) |
EP (1) | EP2771014A4 (ja) |
JP (1) | JP2014530885A (ja) |
CN (1) | CN104114175A (ja) |
TW (1) | TW201332553A (ja) |
WO (1) | WO2013060305A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104368001B (zh) * | 2013-08-12 | 2017-07-07 | 上海吉凯基因化学技术有限公司 | 抑制calm1与egfr在协同抑制肿瘤中的应用 |
US20160120876A1 (en) * | 2014-04-28 | 2016-05-05 | Chi-Ying Huang | Pharmaceutical composition for treatment of cancer using phenothiazine |
KR101646962B1 (ko) * | 2014-09-29 | 2016-08-10 | 한국과학기술연구원 | CaM 저해활성을 가지는 페노싸이아진 유도체 |
GR1008838B (el) * | 2015-05-13 | 2016-09-05 | Νικολαος Χρηστου Δημοφιλος | Μεθοδος συνδυασμου φαρμακευτικων ουσιων πολυεπιπεδιακης ανασταλτικης δρασης επι νεοπλασματων & ανοσοδιεγερτικων παραγοντων για τον ιδιο σκοπο |
CN104829554B (zh) * | 2015-05-25 | 2018-07-13 | 大连理工大学 | 吩噻嗪类化合物及其制备方法和应用 |
US9695138B1 (en) * | 2016-10-17 | 2017-07-04 | Acenda Pharma, Inc. | Phenothiazine derivatives and methods of use thereof |
US10035795B1 (en) | 2017-04-06 | 2018-07-31 | Korea Institute Of Science And Technology | Phenothiazine derivatives having CaM inhibitory activity |
EP3574920A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-04 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Nupr1 inhibition for treating cancer |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007505914A (ja) * | 2003-09-18 | 2007-03-15 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 新生物の治療のための薬物の併用方法 |
WO2009043159A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | The Hospital For Sick Children | Neural tumor stem cells and methods of use thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1301111C (zh) * | 2003-05-29 | 2007-02-21 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 三氟拉嗪在制备辐射增敏药物中的应用 |
-
2012
- 2012-10-29 CN CN201280063042.9A patent/CN104114175A/zh active Pending
- 2012-10-29 JP JP2014537483A patent/JP2014530885A/ja active Pending
- 2012-10-29 TW TW101139959A patent/TW201332553A/zh unknown
- 2012-10-29 WO PCT/CN2012/083698 patent/WO2013060305A1/en active Application Filing
- 2012-10-29 US US14/354,873 patent/US20140294994A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-29 EP EP12844093.0A patent/EP2771014A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007505914A (ja) * | 2003-09-18 | 2007-03-15 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 新生物の治療のための薬物の併用方法 |
WO2009043159A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | The Hospital For Sick Children | Neural tumor stem cells and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
ERIKSSON A., ET AL.: "DNA-dependent protein kinase is inhibited by trifluoperazine", BIOCHEMCAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 283, no. 4, JPN6016029878, 18 May 2001 (2001-05-18), pages 726 - 731, XP055192186, DOI: doi:10.1006/bbrc.2001.4830 * |
JUDDE, JEAN-GABRIEL ET AL.: "Gefitinib and chemotherapy combination studies in five novel human non small cell lung cancer xenogr", INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, vol. 120, no. 7, JPN6016029876, 1 April 2007 (2007-04-01), pages 1579 - 1590 * |
LUNDHOLM, L. ET AL.: "miRNA and cancer stem cell analysis of NSCLC to explain the sensitizing effect of trifluoperazine on", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. supplements 8, No.5, JPN7016002280, May 2010 (2010-05-01), pages 1 - 3 * |
SHATS, IGOR ET AL.: "Using a stem cell-based signature to guide therapeutic selection in cancer", CANCER RESEARCH, vol. 71, no. 5, JPN7016002279, 1 March 2011 (2011-03-01), pages 1772 - 1780, XP008138300 * |
XIA, XIAOFENG ET AL.: "Image-based chemical screening identifies drug efflux inhibitors in lung cancer cells", CANCER RESEARCH, vol. 70, no. 19, JPN7016002278, 1 October 2010 (2010-10-01), pages 7723 - 7733, XP055065764, DOI: doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-4360 * |
YEH, CHI-TAI ET AL.: "Trifluoperazine, an Antipsychotic Agent, Inhibits Cancer Stem Cell Groth and Overcomes Drug Resistan", AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE, vol. 186, no. 11, JPN7017001376, 28 September 2012 (2012-09-28), pages 1180 - 1188 * |
メルクマニュアル 第18版 日本語版, JPN6017014624, 2006, pages 1220 - 1230 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2771014A1 (en) | 2014-09-03 |
WO2013060305A1 (en) | 2013-05-02 |
CN104114175A (zh) | 2014-10-22 |
TW201332553A (zh) | 2013-08-16 |
US20140294994A1 (en) | 2014-10-02 |
EP2771014A4 (en) | 2015-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2014530885A (ja) | 癌幹細胞を排除するための医薬組成物 | |
Hart et al. | ER stress–mediated autophagy promotes Myc-dependent transformation and tumor growth | |
Ordonez et al. | Sulforaphane exhibits antiviral activity against pandemic SARS-CoV-2 and seasonal HCoV-OC43 coronaviruses in vitro and in mice | |
Lee et al. | The combination of irreversible EGFR TKI s and SAHA induces apoptosis and autophagy‐mediated cell death to overcome acquired resistance in EGFR T 790 M‐mutated lung cancer | |
Wang et al. | Blockage of autophagic flux and induction of mitochondria fragmentation by paroxetine hydrochloride in lung cancer cells promotes apoptosis via the ROS-MAPK pathway | |
US20130142784A1 (en) | Method of treating tumor resistant to herceptin or paclitaxel using foxm1 inhibitors and detecting same | |
US10888568B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of cancer using phenothiazine | |
Dykstra et al. | Inhibiting autophagy targets human leukemic stem cells and hypoxic AML blasts by disrupting mitochondrial homeostasis | |
AU2012275190B2 (en) | Compositions, methods and kits for treating leukemia | |
Xu et al. | Autophagic degradation of CCN2 (cellular communication network factor 2) causes cardiotoxicity of sunitinib | |
Hong et al. | Disruption of protein neddylation with MLN4924 attenuates paclitaxel-induced apoptosis and microtubule polymerization in ovarian cancer cells | |
Zhang et al. | Targeting DNA damage repair functions of two histone deacetylases, HDAC8 and SIRT6, sensitizes acute myeloid leukemia to NAMPT inhibition | |
Lin et al. | Ibrutinib potentiates antihepatocarcinogenic efficacy of sorafenib by targeting EGFR in tumor cells and BTK in immune cells in the stroma | |
Riva et al. | Celecoxib inhibits proliferation and survival of chronic myelogeous leukemia (CML) cells via AMPK-dependent regulation of β-catenin and mTORC1/2 | |
Anselmino et al. | Repositioning metformin and propranolol for colorectal and triple negative breast cancers treatment | |
Chen et al. | 6-Thioguanine inhibits herpes simplex virus 1 infection of eyes | |
Kang et al. | DIM-C-pPhtBu induces lysosomal dysfunction and unfolded protein response-mediated cell death via excessive mitophagy | |
Shen et al. | AUY922 induces retinal toxicity through attenuating TRPM1 | |
Ock et al. | Genetic ablation or pharmacologic inhibition of autophagy mitigated NSAID-associated gastric damages | |
Zhan et al. | Berbamine Hydrochloride inhibits lysosomal acidification by activating Nox2 to potentiate chemotherapy-induced apoptosis via the ROS-MAPK pathway in human lung carcinoma cells | |
JP2017516827A (ja) | 薬剤耐性がんの治療方法 | |
Duah et al. | CDK4/6 and autophagy inhibitors synergize to suppress the growth of human head and neck squamous cell carcinomas | |
US10206920B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating cancer and a method of using the same | |
US20150352076A1 (en) | Molecularly targeted combination drug for tumor treatment and prevention | |
US20240082232A1 (en) | Compositions and methods for treatment of ovarian and breast cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20141126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20141126 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151028 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160728 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160816 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161115 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170113 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170509 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170808 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20171205 |