JP2014523904A

JP2014523904A - 大環状インスリン分解酵素（ｉｄｅ）阻害剤およびその使用

Info

Publication number: JP2014523904A
Application number: JP2014519153A
Authority: JP
Inventors: リウ，デービッド，アール．; サガテリアン，アラン; マイアンティ，フアン，パブロ; イー．クライナー，ラルフ
Original assignee: Harvard College
Current assignee: Harvard College
Priority date: 2011-07-01
Filing date: 2012-06-29
Publication date: 2014-09-18
Anticipated expiration: 2032-06-29
Also published as: WO2013006451A3; US20160213744A1; CN105873910A; CA2843853A1; US9243038B2; AU2012279202A1; JP6023192B2; WO2013006451A2; US9610322B2; US20140213515A1; EP2726467A2; EP2726467A4

Abstract

インスリン分解酵素（ＩＤＥ）を特異的に阻害する大環状化合物が提供される。大環状ＩＤＥ阻害剤の、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、およびプロドラッグも記載される。医薬組成物も提供される。ＩＤＥ阻害剤およびＩＤＥ阻害剤を含む医薬組成物を用いるin vivoおよびin vitroの方法であって、例えば異常なＩＤＥ活性、インスリンシグナル伝達障害、またはインスリン抵抗性を示す対象、例えば糖尿病を有する対象におけるＩＤＥの阻害のための前記方法も提供される。

Description

関連出願
本発明は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２０１１年７月１日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 61/503,646、名称「大環状インスリン分解酵素（ＩＤＥ）阻害剤」の優先権を主張する；これの全内容は、本明細書に参照により組み込まれる。

政府支援
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた助成金R01 GM065865のもとで米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。

発明の背景
インスリン分解酵素（ＩＤＥ）はインスリシンまたはインスリンプロテアーゼとも呼ばれ、Ｍ１６Ａメタロプロテアーゼサブファミリーの１１０ｋＤａの亜鉛結合プロテアーゼである。ＩＤＥはインスリンのβ鎖を分解するその能力によって最初に同定され、それ以来、病態生理学的に重要なペプチドβ−アミロイド、シグナル伝達ペプチドグルカゴン、ＴＧＦ−α、β−エンドルフィン、および心房性ナトリウム利尿（natriuric）ペプチドを含む付加的な基質を標的とすることが示されている。ＩＤＥはインスリン分解に関与する主要なプロテアーゼであるが、他のほとんどのＩＤＥ基質は、他のプロテアーゼによっても標的化され分解されることが知られている。

ＩＤＥの薬理学的標的化に対する大きな関心にもかかわらず、この酵素はとらえどころのない目標であり続けている。ＩＤＥを標的とする阻害剤のこれまでに唯一知られているシリーズは、ペプチドヒドロキサム酸、例えばＩｉ１である（ＩＤＥ１の阻害剤、以下の式（Ｉｉ１）、および例えばLeissring et al. (2010), Designed Inhibitors of Insulin-Degrading Enzyme Regulate the Catabolism and Activity of Insulin. PLoS ONE 5(5): e10504を参照のこと）。

ＩＤＥ阻害剤の１つの重要な用途は、糖尿病の処置である。糖尿病の用語は、インスリンシグナル伝達障害またはインスリン抵抗性を特徴とする内分泌疾患群を指す。糖尿病患者のための従来の治療アプローチは、例えば外因性インスリンの投与により、内因性インスリンの生成と分泌を刺激することにより、またはインスリン受容体（ＩＲ）シグナル伝達カスケードの下流標的を活性化することにより、インスリンシグナル伝達の強化を目指す。ＩＤＥ阻害剤は、ＩＤＥ媒介性のインスリン異化作用を阻害することによってインスリンシグナル伝達を改善する、別の治療手段を開くものである。

ＩＤＥおよびＩＤＥのインスリン異化作用における関与は数十年前から知られているにもかかわらず、ＩＤＥの小分子阻害剤の開発は、驚くべきことに困難であった。そのため、臨床的に有用なＩＤＥ阻害剤の開発の必要性が存在する。

in vitroでの選択に適した大環状ライブラリは、ＤＮＡテンプレート合成法に基づいて生成することができる。１３８２４員ＤＮＡテンプレート大員環ライブラリと、そのライブラリからのキナーゼ阻害大員環のin vitro選択の調製および特徴付けについては、国際ＰＣＴ出願PCT/US2011/045966、名称「大環状キナーゼ阻害剤およびその使用」、出願日２０１１年７月２９日、WO/2012/016186として公開；およびKleiner et al., “In Vitro Selection of a DNA-Templated Macrocycle Library Reveals a Class of Macrocyclic Kinase Inhibitors.” J. Am. Chem. Soc. 132, 11779-11791 (2010)に記載されており、これらの各々の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

大員環は、生物学的に活性な小分子の発見のための特に魅力的な候補であるが、それはその硬い骨格が、標的結合のエントロピーコストを減少させ、非結合構造へのアクセスを制限し、これにより、対応する直鎖状対応物よりも高い親和性と高い結合特異性をもたらし得るからである。さらに大環状ペプチド様構造は、より高い生物学的利用能、膜透過性、およびin vivoでの分解に対する耐性を有することができるために、それらの直鎖状アナログよりもin vitroおよびin vivoで利点を提供することができる。

本開示は、強力かつ特異的にＩＤＥを阻害する大環状分子（本明細書において大員環、化合物、大環状化合物、または大環状阻害剤とも呼ぶ）の発見および特徴付けについて説明する。in vitroでのアッセイは、本明細書で提供される大員環が５０ｎＭ程度の低いＩＣ_５０値でＩＤＥを阻害すること、およびそのＩＤＥの阻害が特異的であり、例えば関連する亜鉛−メタロプロテアーゼの神経溶解素（ＮＬＮ）、メットオリゴペプチダーゼ（ＴＨＯＰ１）、およびネプリライシン（ＮＥＰ）などの関連する酵素は、本明細書で提供される大員環によっては顕著に阻害されないことを明らかにした。

本開示は、大環状ＩＤＥ阻害剤を提供する。一部の態様において、本開示は、式（Ｓ）の大環状ＩＤＥ阻害剤：
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグを提供し；
この式中、
ｎは、０または１以上４以下の整数であり；
ｍは、０または１以上４以下の整数であり；
ｆは、１以上３以下の整数であり；
ｇは、１以上３以下の整数であり；
ｈは、１以上３以下の整数であり；
は単結合または二重Ｃ−Ｃ結合であり、ここで
が二重Ｃ−Ｃ結合の場合は、
は、隣接するＣ−Ｃ二重結合がシスまたはトランス配置であることを示し；
Ｒ_１の各々は、独立して、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；アシル；−ＯＲ_Ａ；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＳＲ_Ａ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ａ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ａであり；式中、Ｒ_Ａのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_２の各々は、独立して、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；アシル；−ＯＲ_Ｂ；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＳＲ_Ｂ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ｂ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ｂであり；式中、Ｒ_Ｂのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_３の各々は、独立して、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；アシル；−ＯＲ_Ｃ；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＳＲ_Ｃ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ｃ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ｃであり；式中、Ｒ_Ｃのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_４の各々は、独立して、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；アシル；−ＯＲ_Ｄ；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＳＲ_Ｄ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ｄ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ｄであり；式中、Ｒ_Ｄのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_５は、置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アミノ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_Ｊ）_２；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｊ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_Ｊ、または−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｊ）_２であり、式中、Ｒ_Ｊのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；または２つのＲ_Ｄ基は結合して置換もしくは非置換の複素環基を形成し；任意に式中Ｒ^４はさらに、これに付着した標識、樹脂、または治療剤を含み；および
Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉのそれぞれは、独立して、水素；アシル；窒素保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換ヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；またはハロゲンであり；任意に、Ｒ_４基とＲ_Ｆは結合して、置換または非置換の複素環を形成し；Ｒ_３基とＲ_Ｇは結合して、置換または非置換の複素環を形成し；および／または、Ｒ_１もしくはＲ_２基とＲ_Ｈは結合して、置換または非置換の複素環を形成する。

一側面において、本発明は大環状ＩＤＥ阻害剤を提供する。本明細書に記載のＩＤＥ阻害剤は、典型的には式（Ｉ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、
この式中、
は単結合または二重Ｃ−Ｃ結合であり、ここで
が二重Ｃ−Ｃ結合の場合は、
は、隣接するＣ−Ｃ二重結合がシスまたはトランス配置であることを示し；
Ｒ_１は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；−ＯＲ_Ａ；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＳＲ_Ａ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ａ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ａであり；式中、Ｒ_Ａのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；−ＯＲ_Ｂ；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＳＲ_Ｂ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ｂ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ｂであり；式中、Ｒ_Ｂのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；−ＯＲ_Ｃ；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_ｙ；−ＳＲ_Ｃ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ｃ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ｃであり；式中、ｙは０または１以上２以下の整数であり、および式中、Ｒ_Ｃのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；−ＯＲ_Ｄ；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_ｙ；−ＳＲ_Ｄ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ｄ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ｄであり；式中、ｙは０または１以上２以下の整数であり、および式中、Ｒ_Ｄのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_５は、置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アミノ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_Ｊ）_２；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｊ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_Ｊ、または−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｊ）_２であり、式中、Ｒ_Ｊのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；または２つのＲ_Ｄ基は結合して置換もしくは非置換の複素環基を形成し；任意に式中Ｒ^４はさらに、これに付着した標識、樹脂、または治療剤を含み；および
Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉのそれぞれは、独立して、水素；置換もしくは非置換アシル；窒素保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換ヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；またはハロゲンであり；任意に、Ｒ_４基とＲ_Ｆは結合して、置換または非置換の複素環基を形成し；Ｒ_３基とＲ_Ｇは結合して、置換または非置換の複素環を形成し；および／または、Ｒ_１もしくはＲ_２基とＲ_Ｈは結合して、置換または非置換の複素環を形成する。一部の態様において、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉは全てＨである。

一部の態様において、大環状ＩＤＥ阻害剤は、式（ＩＩ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、
この式中、
ｑは、０または１以上５以下の整数であり；
は単結合または二重Ｃ−Ｃ結合であり、ここで
が二重Ｃ−Ｃ結合の場合は、
は、隣接するＣ−Ｃ二重結合がシスまたはトランス配置であることを示し；および
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉのそれぞれは、独立して、式（Ｉ）で定義された通りであり；
Ｒ^ＡＡの各々は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ａ３、−Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ４、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ４、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４ＳＯ_２Ｒ^Ａ３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２であり、
式中、Ｒ^Ａ３のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ａ４のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ^Ａ４基は結合して、置換または非置換の複素環を形成する。

一部の態様において、大環状ＩＤＥ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、
この式中、
ｑは、０または１以上５以下の整数であり；
ｑ’は、０または１以上５以下の整数であり；
は単結合または二重Ｃ−Ｃ結合であり、ここで
が二重Ｃ−Ｃ結合の場合は、
は、隣接するＣ−Ｃ二重結合がシスまたはトランス配置であることを示し；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉのそれぞれは、独立して、式（Ｉ）で定義された通りであり；
Ｒ^ＡＡの各々は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ａ３、−Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ４、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ４、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４ＳＯ_２Ｒ^Ａ３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２であり、
式中、Ｒ^Ａ３のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ａ４のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ^Ａ４基は結合して、置換または非置換の複素環を形成する。
Ｒ^ＡＡ’の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ａ３’、−Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＳＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３’、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ４’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｒ^Ａ３’、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＯＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＳＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｒ^Ａ３’、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＯＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＳＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＯＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＳＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｎ（ＲＡ^Ａ４’）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｒ^Ａ３’、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＯＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＳＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ４’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３’、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’ＳＯ_２Ｒ^Ａ３’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２であり、
式中、Ｒ^Ａ３’のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ａ４’のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ^Ａ４’基は結合して、置換または非置換の複素環を形成する。

一部の態様において、本明細書で提供される大環状ＩＤＥ阻害剤は、式（ＩＶ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、この式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉのそれぞれは、独立して、式（Ｉ）で定義された通りである。式（ＩＶ）の特定の態様において、Ｒ_１は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｋ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２を表し、
式中、Ｒ^Ｋのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ｌのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状形態であり；または窒素保護基であり；およびｐのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_２は、−Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ_３を表し、式中ｑは、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｒ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｒ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｒ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｒ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル、または（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ_ｚを表し、式中ｒは０または１以上１０以下の整数であり、および式中Ｒ_ｚは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状いずれかの形態であり；
Ｒ_５は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を表し；および
は、シスまたはトランス配置いずれかの二重Ｃ−Ｃ結合である。

一部の態様において、本明細書で提供されるＩＤＥ阻害化合物は、式（Ｖ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、この式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉの各々は、式（Ｉ）で定義された通りである。式（Ｖ）の特定の態様において、Ｒ_１は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｋ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２を表し、
式中、Ｒ^Ｋのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ｌのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状形態であり；または窒素保護基であり；およびｐのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_２は、−Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ_３を表し、式中ｑは、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_５は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を表し；
および式中、
ｎは、０または１以上１０以下の整数であり；
ｍは、１以上５以下の整数であり；および

は、シスまたはトランス配置いずれかの二重Ｃ−Ｃ結合である。

一部の態様において、本明細書で提供される大環状ＩＤＥ阻害剤は、式（ＶＩ）で示されるような、式（Ｖ）のトランスオレフィン：

またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、この式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉの各々は、式（Ｉ）で定義された通りである。式（ＶＩ）の特定の態様において、Ｒ_１は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｋ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２を表し、
式中、Ｒ^Ｋのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ｌのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状形態であり；または窒素保護基であり；およびｐのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_２は、−Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ_３を表し、式中ｑは、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_５は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を表し；
および式中、
ｎは、０または１以上１０以下の整数であり；
ｍは、１以上５以下の整数であり；および

は、シスまたはトランス配置いずれかの二重Ｃ−Ｃ結合である。

一部の態様において、本明細書で提供される大環状ＩＤＥ阻害剤は、式（ＶＩＩ）：

で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、この式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉの各々は、式（Ｉ）で定義された通りである。式（ＶＩＩ）の特定の態様において、Ｒ_１は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｋ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２を表し、
式中、Ｒ^Ｋのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ｌのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状形態であり；または窒素保護基であり；およびｐのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_２は、−Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ_３を表し、式中ｑは、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_５は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を表し；および

は、シスまたはトランス配置いずれかの二重Ｃ−Ｃ結合である。

本明細書で提供される大環状ＩＤＥ阻害剤は、疾患を処置するため、および基礎研究用途に有用である。本明細書で提供される大環状ＩＤＥ阻害剤は、in vitroまたはin vivoでＩＤＥ活性を阻害するのに有用であり、例えば、細胞培養物または対象におけるインスリンの安定性を高めて、例えば細胞培養物または対象におけるインスリンの半減期を増加させるのに有用である。本明細書で提供されるＩＤＥの阻害剤は、対象におけるインスリンシグナル伝達を増加させるために用いることができる。例えば、本明細書で提供されるＩＤＥ阻害剤は、糖尿病を有する対象などのように、インスリンシグナル伝達障害を有するかまたはインスリン抵抗性を示す対象において、ＩＤＥ活性を阻害するのに有用である。本明細書で提供されるＩＤＥ阻害剤はまた、インスリンに加えて、またはインスリン以外の、例えばグルカゴン、アミリン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミロイドβ−ペプチド、ＴＧＦ−α、β−エンドルフィン、ソマトスタチン、または心房性ナトリウム利尿ペプチド等のＩＤＥ基質の異常なレベル（例えば正常より低いレベル）を有する対象において、ＩＤＥ活性を阻害するのにも有用である。本発明のいくつかの側面によれば、ＩＤＥ阻害化合物およびそれらの使用方法は、対象におけるＩＤＥ媒介性のインスリン異化作用を阻害して、例えば対象における糖尿病の１または２以上の症状を緩和するのにも有用である。本発明のいくつかの側面によれば、ＩＤＥ阻害化合物およびそれらの使用方法は、対象において、ＩＤＥが媒介する、インスリン、グルカゴン、アミリン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミロイドβ−ペプチド、ＴＧＦ−α、β−エンドルフィン、ソマトスタチン、および／または心房性ナトリウム利尿ペプチドの異化作用を阻害して、例えば１または２以上のこれらＩＤＥ基質の不足に関連する疾患または障害の、１または２以上の症状を緩和するために有用である。

本開示は、本明細書に記載の阻害剤を用いてＩＤＥを阻害する、in vivoおよびin vitroの方法を提供する。例えば、本発明の一部の態様は、例えばインスリンシグナル伝達障害または糖尿病を有する患者におけるＩＤＥ活性の阻害の文脈において、臨床におけるＩＤＥ阻害剤を用いた治療法を提供する。一部の態様において、ＩＤＥ基質の異常な半減期に起因するかもしくは関連する、またはＩＤＥ基質の半減期の調節によって処置可能な、疾患または障害を有する患者における、ＩＤＥ阻害剤を用いた治療法が提供される。例えば、一部の態様において、本発明は、強力な血管拡張剤およびＩＤＥ基質であるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の異常なレベルに関連する、血圧の上昇または高血圧を有する患者における、ＩＤＥ阻害剤を用いた治療法を提供する（PNAS 2012, 109(22), 8523-7を参照、この全内容は参照により本明細書に組み込まれる）。したがって、本明細書で提供されるＩＤＥ阻害剤は、血圧の調節および／または高血圧の処置に有用である。

本明細書に開示されたＩＤＥ阻害剤は、ＩＤＥを阻害する合成ペプチド大員環の最初の例を示すだけでなく、最初の特異的ＩＤＥ阻害剤も示すと考えられ、ＩＤＥ活性の望ましくないレベルを示す患者、またはインスリンシグナル伝達障害もしくはインスリン抵抗性を示す患者における、例えば糖尿病、メタボリック症候群、インスリンシグナル伝達障害を有する患者、またはＩＤＥ基質の異常な半減期に起因するかもしくは関連する疾患または障害、またはＩＤＥ基質の半減期の調節によって処置可能な疾患または障害を有する患者における、標的化された治療的介入への扉を開くものである。

本発明のいくつかの側面は、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグを、対象においてＩＤＥを阻害するのに有効な量で含む、医薬組成物を提供する。一部の態様において、組成物はさらに、薬学的に許容し得る担体を含む。

一部の態様は、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）の活性を阻害するin vitroの方法であって、ＩＤＥを、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグと接触させることを含む、前記方法を提供する。一部の態様は、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）の活性を阻害するin vivoの方法であって、ＩＤＥを、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグと接触させることを含む、前記方法を提供する。一部の態様において、接触させることにより、大環状ＩＤＥ阻害剤または組成物の不在におけるＩＤＥ活性と比べて、約５０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．１％未満、約０．０１％未満、または約０．００１％未満までのＩＤＥ活性の阻害がもたらされる。ＩＤＥ活性を阻害するin vivo方法は典型的には、対象において、ＩＤＥを、大環状ＩＤＥ阻害剤、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグ、または組成物と接触させることを含む。一部の態様において、対象は、インスリンシグナル伝達障害もしくはインスリン抵抗性を示す。一部の態様において、対象は糖尿病を有する。一部の態様において、対象は、ＩＤＥ基質（例えばインスリン、グルカゴン、アミリン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミロイドβ−ペプチド、ＴＧＦ−α、β−エンドルフィン、ソマトスタチン、および／または心房性ナトリウム利尿ペプチド）の異常な半減期に起因するかもしくは関連する疾患または障害、またはＩＤＥ基質の半減期の調節によって処置可能な疾患または障害を有する。一部の態様において、接触させることは、化合物または組成物を対象に投与することを含む。一部の態様において、大環状ＩＤＥ阻害剤または組成物は、対象におけるＩＤＥ活性を、化合物、その塩、または組成物の不在におけるＩＤＥ活性と比べて、ＩＤＥ活性の約５０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．１％未満、約０．０１％未満、または約０．００１％未満まで低減するのに有効な量で投与される。一部の態様において、ＩＤＥ活性は、血漿ＩＤＥ活性および／または膵臓ＩＤＥ活性である。一部の態様において、ＩＤＥ活性は、肝臓ＩＤＥ活性および／または腎臓ＩＤＥ活性である。一部の態様において、ＩＤＥ活性は、ＩＤＥが発現される組織におけるＩＤＥ活性である。一部の態様において、ＩＤＥ活性は、ＩＤＥ基質の異化作用が行われる組織におけるＩＤＥ活性である。一部の態様において、ＩＤＥ活性は、ＩＤＥ基質に反応性の組織、例えばインスリン反応性組織、グルカゴン反応性組織等におけるＩＤＥ活性である。一部の態様において、対象は哺乳動物である。一部の態様において、対象はヒトである。

本発明のいくつかの側面は、異常なＩＤＥ活性、インスリンシグナル伝達障害、またはインスリン抵抗性に関連する疾患、障害、または状態を処置するための方法を提供する。一部の態様において、方法は、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグ、またはＩＤＥ阻害剤を含む医薬組成物の、治療有効量を投与することを含む。一部の態様において、対象は、望ましくないＩＤＥ活性、ＩＤＥ活性の望ましくないレベル、またはＩＤＥ触媒活性により媒介される反応の産物の望ましくないレベルを示す。一部の態様において、対象は、インスリンシグナル伝達障害またはインスリン抵抗性を示す。一部の態様において、大環状ＩＤＥ阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグ、または医薬組成物は、対象に対して、ＩＤＥ活性の望ましくないレベル、またはＩＤＥ触媒活性により媒介される反応の産物の望ましくないレベルを示す対象に基づき、投与される。一部の態様において、大環状ＩＤＥ阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグ、または医薬組成物は、対象に対して、インスリンシグナル伝達障害またはインスリン抵抗性を示す対象に基づき、投与される。一部の態様において、異常なＩＤＥ活性、またはインスリンシグナル伝達障害は、それぞれ、ＩＤＥ活性の病理学的レベル、インスリンシグナル伝達障害の病理学的レベルである。一部の態様において、対象は、糖尿病を示すか、または糖尿病と診断されている。一部の態様において、対象は、メタボリック症候群を示すか、またはメタボリック症候群と診断されている。一部の態様において、対象は、アルツハイマー病を示すか、またはアルツハイマー病と診断されているか、またはアルツハイマー病を発症するリスクがある。

本発明のその他の利点、特徴、および使用は、特定の非限定的態様の詳細な説明；図面、実施例；および特許請求の範囲から明らかである。

図１は、固定化タンパク質標的に対するＤＮＡテンプレートライブラリのin vitro選択の概要を示す図である。

図２は、ＩＤＥに対するＤＮＡテンプレート大員環ライブラリのin vitro選択を示す図である。ａ）ＩＤＥに対するライブラリの２つの独立した選択のための濃縮対存在量のプロットを示す。ｂ）濃縮大員環の構造を示す。番号付けは図２ａで用いたものに対応する。

図３は、ＩＤＥに対する例示の濃縮大員環のシスおよびトランスオレフィンのＩＣ_５０値を示す図である。下のパネル：大員環６ｂの誘導体を示す。ＩＣ_５０値は、ＩＤＥに対して上記のように測定した。＊Ｄ−４−フェニル−フェニルアラニン誘導体（８）は、そのシスオレフィン形態でのみ単離することができた。＊＊化合物１４のＩＣ_５０値は、高濃度での不溶性に一致する挙動を示すので外挿した。

図４は、Yonetani-Theorell二重阻害プロットを示す図である。

図５は、ＩＤＥ、ＴＨＯＰ１、ＮＬＮ、ネプリライシン、およびトリプシンに対する、大員環６ｂを用いてアッセイしたプロテアーゼの阻害（上のパネル）、ならびに化合物６ｂとＩｉ１のプロテアーゼ阻害の特異性の比較（下のパネル）を示す図である。

図６は、大員環６ｂの不在および存在下における、ex vivoでのマウス血漿中のＩＤＥ選択的内因性ペプチド基質（ＩＳＥＰＳ）の切断を示す図である。

図７は、マウスに対して２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射後の、異なる時点における大員環６ｂの血漿濃度を示す図である。

図８は、マウスにおける大員環６ｂ、１１および１８の生体内分布を示す図である。（ａ）ＩＰ注射後に脳、膵臓および血漿中に存在する６ｂのＬＣ−ＭＳ分析を示す。（ｂ）ＩＰ注射後に脳、膵臓および血漿中に存在する１１のＬＣ−ＭＳ分析を示す。（ｃ）ＩＰ注射後に脳、膵臓および血漿中に存在する１８のＬＣ−ＭＳ定量化を示す。

図９は、ビヒクルのみおよび１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇの６ｂを注射したマウスにおける、ＩＤＥ活性を示す図である。

図１０は、in vitroでのＩＤＥによるインスリン分解の阻害を示す図である。インキュベーション：３７℃で３０分、インスリン１０ｎｇ／ｍＬ＝１．７ｎＭ（Ｋｍ＝７０ｎＭ）。

図１１は、血漿中ex vivoでの、ＩＤＥによるＣＧＲＰ分解の阻害を示す図である。

図１２は、ヒトおよびマウスのＩＤＥに対する、６ｂおよび６ｂＫの同様の効力を示す図である。

図１３は、大員環の固相合成を示す図である。

図１４は、プローブとして用いることができるタグ付き阻害剤の例を示す図である。

定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下にさらに詳細に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.表紙裏の元素の周期表に従って同定され、特定の官能基はその中での記載のように一般的に定義されている。さらに、有機化学の一般的な原則、および特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。この段落で引用した各参考文献の内容全体は、参照により組み込まれる。

本明細書に記載の化合物は、１または２以上の不斉中心を含むことができ、したがって、種々の異性体形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であることができ、または、ラセミ混合物および１または２以上の立体異性体に富んだ混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は混合物から、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に知られている方法によって単離することができ、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、または代替的に、種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物も包含する。

異性体／エナンチオマーが好ましい場合、これは一部の態様において、対応するエナンチオマーを実質的に含まないように提供されてもよく、「光学的に濃縮された」とも呼ばれ得る。本明細書で用いる場合、「光学的に濃縮された」とは、化合物が、一種のエナンチオマーの顕著に高い割合で構成されていることを意味する。特定の態様において、本発明の化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。他の態様において、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化、または不斉合成による調製を含む当業者に知られているの任意の方法によって、ラセミ混合物から単離することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。

値の範囲が列挙されている場合、この範囲内の各値およびサブ範囲を含むことが意図される。例えば「Ｃ_１〜６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１〜６、Ｃ_１〜５、Ｃ_１〜４、Ｃ_１〜３、Ｃ_１〜２、Ｃ_２〜６、Ｃ_２〜５、Ｃ_２〜４、Ｃ_２〜３、Ｃ_３〜６、Ｃ_３〜５、Ｃ_３〜４、Ｃ_４〜６、Ｃ_４〜５、およびＣ_５〜６アルキルを包含することが意図される。

本明細書で用いる場合、用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の、直鎖（すなわち非分枝）、分岐の非環式および環式（すなわち炭素環式）炭化水素を含み、これらは任意に、１または２以上の官能基で置換されている。上記の説明から、用語「脂肪族」は、置換または非置換の用語が先行するかどうかに関わらず、他に規定のない限り、「環式または非環式」および「分枝または非分枝」の基を包含することが理解される。当業者が理解するように、「脂肪族」は、本明細書で用いる場合、限定することなく、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびカルボシクリル（シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル）部分を包含することが意図される。特定の態様において、本明細書において「脂肪族」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族基（環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すために用いられる。他に規定のない限り、脂肪族基のそれぞれは、独立して、非置換かまたは原子価が許す限り１または２以上の置換基によって置換され、安定な化合物がもたらされる。例示的な置換基は、本明細書にさらに記載される。

用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカルを意味する（「Ｃ_１〜２０アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜１０アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜９アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜８アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜７アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜６アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜５アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜４アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜３アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜２アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルキル」）。Ｃ_１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、イソ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（Ｃ_５）、３−ペンタニル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ_５）、第三級アミル（Ｃ_５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ_６）などが挙げられ、これらは１または２以上の置換基を有していてもよい。アルキル基のさらなる例は、１または２以上の置換基を有していてもよいｎ−ヘプチル（Ｃ_７）、ｎ−オクチル（Ｃ_８）等が挙げられる。他に規定のない限り、アルキル基の各々は、独立して、非置換または原子価が許す限りにおいて１または２以上の置換基で置換されており、これにより安定な化合物がもたらされる。例示的な置換基は、本明細書にさらに記載されている。

用語「ペルハロアルキル」は、本明細書で定義されている置換アルキル基であり、ここで全ての水素原子は、独立して、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードなどのハロゲンにより置換されている。一部の態様において、アルキル部分は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜８ペルハロアルキル」）。一部の態様において、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜６ペルハロアルキル」）。一部の態様において、アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜４ペルハロアルキル」）。一部の態様において、アルキル部分は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜３ペルハロアルキル」）。一部の態様において、アルキル部分は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜２ペルハロアルキル」）。一部の態様において、全ての水素原子はフルオロにより置換されている。一部の態様において、全ての水素原子はクロロにより置換されている。ペルハロアルキル基の例としては、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＦＣｌ_２、−ＣＦ_２Ｃｌなどが挙げられる。

用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、１または２以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ三重結合なしの、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを意味する（「Ｃ_２〜２０アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜１０アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜９アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜８アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜７アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜５アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜４アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜３アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルケニル」）。１または２以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあっても（例えば２−ブテニルのように）、または末端でもよい（例えば１−ブテニルのように）。Ｃ_２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ_２）、１−プロペニル（Ｃ_３）、２−プロペニル（Ｃ_３）、１−ブテニル（Ｃ_４）、２−ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）などが挙げられ、これらは１または２以上の置換基を有していてもよい。Ｃ_２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ_２〜４アルケニル基および、ペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_５）等が挙げられ、これらは１または２以上の置換基を有していてもよい。アルケニル基のさらなる例は、１または２以上の置換基を有していてもよい、ヘプテニル（Ｃ_７）、オクテニル（Ｃ_８）、オクタトリエニル（Ｃ_８）等が挙げられる。他に規定のない限り、アルケニル基の各々は、独立して、非置換または原子価が許す限りにおいて１または２以上の置換基で置換されており、これにより安定な化合物がもたらされる。例示的な置換基は、本明細書にさらに記載されている。

用語「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１または２以上の炭素−炭素二重結合、および任意に１または２以上の二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを意味する（「Ｃ_２〜２０アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜１０アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜９アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜８アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜７アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜５アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜４アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜３アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルキニル」）。１または２以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあっても（例えば２−ブチニルのように）、または末端でもよい（例えば１−ブチニルのように）。Ｃ_２〜４アルキニル基の例としては、限定することなく、エチニル（Ｃ_２）、１−プロピニル（Ｃ_３）、２−プロピニル（Ｃ_３）、１−ブチニル（Ｃ_４）、２−ブチニル（Ｃ_４）などが挙げられ、これらは１または２以上の置換基を有していてもよい。Ｃ_２〜６アルキニル基の例としては、前述のＣ_２〜４アルキニル基および、ペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）等が挙げられ、これらは１または２以上の置換基を有していてもよい。アルキニルのさらなる例には、１または２以上の置換基を有していてもよい、ヘプチニル（Ｃ_７）、オクチニル（Ｃ_８）等が挙げられる。他に規定のない限り、アルキニル基の各々は、独立して、非置換または原子価が許す限りにおいて１または２以上の置換基で置換されており、これにより安定な化合物がもたらされる。例示的な置換基は、本明細書にさらに記載されている。

用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、非芳香環式炭化水素基のラジカルを意味する（「Ｃ_３〜１０カルボシクリル」）。一部の態様において、カルボシクリル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜８カルボシクリル」）。一部の態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６カルボシクリル」）。一部の態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６カルボシクリル」）。一部の態様において、カルボシクリル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜１０カルボシクリル」）。例示のＣ_３〜６カルボシクリル基としては、限定することなく、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などが挙げられる。例示のＣ_３〜８カルボシクリル基としては、限定することなく、前述のＣ_３〜６カルボシクリル基および、シクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ_７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）などが挙げられる。例示のＣ_３〜１０カルボシクリル基としては、限定することなく、前述のＣ_３〜８カルボシクリル基および、シクロノニル（Ｃ_９）、シクロノネニル（Ｃ_９）、シクロデシル（Ｃ_１０）、シクロデセニル（Ｃ_１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ_９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ_１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ_１０）等が挙げられる。前述の例が示すように、特定の態様において、カルボシクリル基は、単環であるか（「単環式カルボシクリル」）、または縮合、架橋もしくは二環式系（「二環式カルボシクリル」）などのスピロ環系のいずれかを含み、飽和され得るか、または部分的に不飽和であることができる。「カルボシクリル」はまた、本明細書に定義されたカルボシクリル環が１または２以上のアリールもしくはヘテロアリール基に縮合し、ここで結合点がカルボシクリル環上にあり、この場合にもやはり、炭素数が炭素環系における炭素数を示しているところの環系も含む。他に規定のない限り、カルボシクリル基の各々は独立して、非置換または原子価が許す限りにおいて１または２以上の置換基で置換されており、これにより安定な化合物がもたらされる。例示的な置換基は、本明細書にさらに記載されている。

一部の態様において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ_３〜１０シクロアルキル」）。一部の態様において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜８シクロアルキル」）。一部の態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６シクロアルキル」）。一部の態様において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜６シクロアルキル」）。一部の態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ_５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ_５）およびシクロヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。Ｃ_３〜６シクロアルキルの例としては、前述のＣ_５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ_３）およびシクロブチル（Ｃ_４）が挙げられる。Ｃ_３〜８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ_３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）およびシクロオクチル（Ｃ_８）が挙げられる。他に規定のない限り、シクロアルキル基の各々は独立して、非置換または原子価が許す限りにおいて１または２以上の置換基で置換されており、これにより安定な化合物がもたらされる。例示的な置換基は、本明細書にさらに記載されている。

本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書に定義された脂肪族部分を指し、これは飽和および不飽和両方の、非芳香族直鎖（すなわち非分枝）、分岐の非環式および環式（すなわち複素環式）基であって、任意に１または２以上の置換基で置換されており、１または２以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を、例えば炭素原子の代わりに含むものである。上記の説明から、用語「ヘテロ脂肪族」は、置換または非置換の用語が先行するかどうかに関わらず、および他に規定のない限り、「環式または非環式」および「分枝または非分枝」の基を包含することが理解される。脂肪族と同様に、「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環（ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキニル）部分を包含することが意図されることが理解される。用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、同様に定義され、すなわち、それぞれ、任意に１または２以上の置換基で置換され、１または２以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を例えば炭素原子の代わりに含む、本明細書に定義されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を指す。他に規定のない限り、ヘテロ脂肪族基のそれぞれは、独立して、非置換または原子価が許す限り１または２以上の置換基によって置換され、これにより安定な化合物がもたらされる。例示的な置換基は、本明細書でさらに記載されている。

本明細書で用いる場合、用語「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、環式ヘテロ脂肪族基を指す。複素環式基は、非芳香族、部分的不飽和または完全飽和の３−から１０−員環系であって、３〜８個の原子サイズの単環、および二環式および三環式環系を含み、非芳香環に縮合している芳香族５または６員のアリールまたはヘテロアリール基を含んでもよいものを指す。これらの複素環は、酸素、硫黄および窒素から独立し選択される１〜４個のヘテロ原子を有するものを含み、ここで、硫黄および窒素ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。特定の態様において、複素環式の用語は、非芳香族の５−、６−もしくは７−員環または多環式基であり、ここで少なくとも１つの環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく）、かつ残りの環原子は炭素であり、ラジカルは、環原子のいずれかを介して分子の残りの部分に接合されているものである。ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合５、６、または７員環を含む、二環または三環式基であって、ここで（ｉ）各５員環は０〜２個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、各７員環は０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよく、および（ｉｖ）上記複素環のいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。環縮合の場合、「ヘテロシクリル」は、本明細書に定義されたヘテロシクリル環が１または２以上のカルボシクリル基に縮合し、ここで結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある環系を指すか、または、本明細書に定義されたヘテロシクリル環が１または２以上のアリールまたはヘテロアリール基に縮合し、ここで結合点がヘテロシクリル環上にある環系を指すことが理解され、かかる場合に環員の数は、ヘテロシクリル環系における環員の数をやはり示している。他に規定のない限り、ヘテロシクリル基の各々は独立して、非置換または原子価が許す限りにおいて１または２以上の置換基で置換されており、これにより安定な化合物がもたらされる。例示的な置換基は、本明細書にさらに記載されている。

一部の態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。一部の態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。一部の態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。一部の態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。

１個のヘテロ原子を含有する３員ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、アジリジニル（azirdinyl）、オキシラニル、チオレニル（thiorenyl）が含まれる。１個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（oxasulfuranyl）、ジスルフラニル（disulfuranyl）、およびオキサゾリジン−２−オンが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、トリアジナニル（triazinanyl）が含まれる。１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する８員ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、アゾカニル、オキセカニル（oxecanyl）およびチオカニルが含まれる。Ｃ_６のアリール環に縮合した５員ヘテロシクリル基の例としては（本明細書においては５，６−二環式複素環とも呼ぶ）、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル（benzoxazolinonyl）などが含まれる。アリール環に縮合した６員ヘテロシクリル基の例としては（本明細書においては６，６−二環式複素環とも呼ぶ）、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。

用語「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を芳香環系に有する、単環式または多環式（例えば二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列に６、１０、または１４個のπ電子を共有している）を指す（「Ｃ_６〜１４アリール」）。一部の態様において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」、例えばフェニル）。一部の態様において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」、例えば１−ナフチル、２−ナフチルなどのナフチル）。一部の態様において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」、例えばアントラシル）。「アリール」はまた環系も含み、この環系において本明細書で定義されたアリール環は、１または２以上のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基に縮合しており、ここでラジカルまたは結合点はアリール環上にあり、この場合、炭素原子の数はやはりアリール環系における炭素原子の数を示している。他に規定のない限り、アリール基の各々は独立して、非置換または原子価が許す限りにおいて１または２以上の置換基で置換されており、これにより安定な化合物がもたらされる。例示的な置換基は、本明細書にさらに記載されている。

用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香環系に有する、５〜１０員の単環式または多環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列に６または１０個のπ電子を共有している）であって、各ヘテロ原子が、独立して窒素、酸素および硫黄から選択されるものを指す（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１または２個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す限りにおいて、炭素または窒素原子であることができる。ヘテロ二環式環系は、１または２個以上のヘテロ原子を、一方または両方の環に含むことができる。「ヘテロアリール」は、本明細書に定義されたヘテロアリール環が１または２以上のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基に縮合しており、ここで結合点はヘテロアリール環上にあり、この場合、環員の数はやはりヘテロアリール環系における環員の数を示しているところの、環系を含む。「ヘテロアリール」はさらに、本明細書に定義されたヘテロアリール環が１または２以上のアリール基に縮合しており、ここで結合点はアリールまたはヘテロアリール環上にあり、この場合、環員の数が縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を示しているところの、環系も含む。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、結合点は、環、すなわちヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）であるか、またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）のいずれかであることができる。他に規定のない限り、ヘテロアリール基の各々は独立して、非置換または原子価が許す限りにおいて１または２以上の置換基で置換されており、これにより安定な化合物がもたらされる。例示的な置換基は、本明細書にさらに記載されている。

一部の態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香環系に有する、５〜１０員の芳香環系であって、各ヘテロ原子が、独立して窒素、酸素および硫黄から選択されるものである（「５〜１０員ヘテロアリール」）。一部の態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香環系に有する、５〜８員の芳香環系であって、各ヘテロ原子が、独立して窒素、酸素および硫黄から選択されるものである（「５〜８員ヘテロアリール」）。一部の態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香環系に有する、５〜６員の芳香環系であって、各ヘテロ原子が、独立して窒素、酸素および硫黄から選択されるものである（「５〜６員ヘテロアリール」）。一部の態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。他に規定のない限り、ヘテロアリール基の各々は独立して任意に置換されており、すなわち、非置換か（「非置換ヘテロアリール」）、または１または２以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。特定の態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。

１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、テトラゾリルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれる。３または４個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが含まれる。５，６−二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが含まれる。６，６−二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが含まれる。

本明細書で用いる場合、用語「アシル」は、次の一般式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｘ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｘ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｘ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｘ６）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ６）Ｒ^Ｘ１、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ６）ＯＲ^Ｘ５、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ６）ＳＲ^Ｘ５、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ６）Ｎ（Ｒ^Ｘ６）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ｘ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｘ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｘ５、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｘ６）_２、を有する基を意味し、この式中、Ｒ^Ｘ５のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ^Ｘ６のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ^Ｘ６基は結合して、置換もしくは無置換の複素環を形成する。

本明細書で用いる場合、用語「オキソ」は、式（＝Ｏ）の基を指す。

本明細書で用いる場合、用語「チオオキソ」は、式（＝Ｓ）の基を指す。

脂肪族（アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル）、ヘテロ脂肪族（ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル）、アリール、およびヘテロアリール基は、本明細書に定義されるように任意に置換されている。「任意に置換されている」とは、置換されていても非置換であってもよい基を指す。一般に、「置換された」という用語は、基に存在する少なくとも一つの水素が、許容し得る置換基（例えば、炭素または窒素原子）、置換されると安定な部分または化合物がもたらされる置換基で置き換えられていることを意味し、該化合物は、例えば転位、環化、脱離または他の反応などによる変換を自発的に受けず、好ましくは製造を可能にするための十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述されている目的のために有用であるのに十分な期間、その完全性を維持する化合物である。他に規定のない限り、「置換された」基は、基の１または２以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造において１より多くの位置が置換されている場合、置換基は各位置において同一でも異なっていてもよい。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基による、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の任意の置換基による置換を含むことが意図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのかかる組み合わせを意図する。本発明の目的のために、ヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし安定な部分の形成をもたらす、明細書に記載の任意の置換基を有していてもよい。

例示の置換基としては、限定されないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の置換基を含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、およびそれらの組み合わせ、例えば、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなど、これらの各々はさらに置換されていても、置換されていなくてもよい）。他の例示的な置換基は、本明細書にさらに記載されている。

炭素原子置換基の例としては、限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＨ_４、−ＮＨ（Ｒ^ｂｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ^-、−Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲ^ａａ、−ＳＳＲ^ｃｃ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、−Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含み、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており；
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂ、または＝ＮＯＲ^ＣＣの基で置き換えられており；
Ｒ^ａａの各々は、独立して、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ａａ基は結合して３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており；
Ｒ^ｂｂの各々は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｂｂ基は結合して３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており；
Ｒ^ｃｃの各々は、独立して、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｃｃ基は結合して３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており；
Ｒ^ｄｄの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ｅｅ、−ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３ ^＋Ｘ^-、−Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲ^ｅｅ、−ＳＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｇｇ基で置換されているか、または、２個のジェミナルＲ^ｄｄ置換基は、結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成することもでき；
Ｒ^ｅｅの各々は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｇｇ基で置換されており；
Ｒ^ｆｆの各々は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｆｆ基は結合して３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｇｇ基で置換されており；
Ｒ^ｇｇの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_３ ^＋Ｘ^-、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）_２ ^＋Ｘ^-、−ＮＨ_２（Ｃ_１〜６アルキル）^＋Ｘ^-、−ＮＨ_３ ^＋Ｘ^-、−Ｎ（ＯＣ_１〜６アルキル）（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ_１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯＣ_１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ_１〜６アルキル）_３、−ＯＳｉ（Ｃ_１〜６アルキル）_３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１〜６アルキル）_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールであるか、または、２個のジェミナルＲ^ｇｇ置換基は結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成することもでき；式中、Ｘ⁻は対イオンである。

「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子中立性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に付随する負に帯電した基である。対イオンの例としては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ⁻、ＣＬ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻）、ＮＯ_３ ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、ＯＨ⁻、Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファースルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナートなど）、およびカルボン酸イオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タルトレート、グリコラート、スクシナート、マレアート、フマレート、等）が挙げられる。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。

本明細書で用いる場合、用語「非置換ヒドロキシル」または「非置換ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。用語「置換ヒドロキシル」または「非置換ヒドロキシ」は、拡大解釈により、親分子に直接結合した酸素原子が、水素以外の基で置換されたヒドロキシル基を意味し、以下から選択される基：−ＯＲ^ａａ、−ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、を含み、この式中、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは本明細書に定義の通りである。

本明細書で用いる場合、用語「非置換チオール」または「非置換チオ」は、−ＳＨ基を意味する。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、拡大解釈により、親分子に直接結合した硫黄原子が、水素以外の基で置換されたチオール基を指し、以下から選択される基：−ＳＲ^ａａ、−Ｓ＝ＳＲ^ｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、を含み、この式中、Ｒ^ａａおよびＲ^ｃｃは本明細書に定義の通りである。

本明細書で用いる場合、用語「非置換アミノ」または「アミノ」は、−ＮＨ_２基を指す。用語「置換アミノ」は、拡大解釈により、一置換、二置換、または三置換されたアミノ基を指す。

本明細書で用いる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接結合した窒素原子が、１個の水素および水素以外の１つ基で置換されているアミノ基を指す。一置換アミノ基の例としては、限定はされないが、−ＮＨ（Ｒ^ｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２を含み、この式中、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは本明細書に定義の通りであり、−ＮＨ（Ｒ^ｂｂ）基のＲ^ｂｂは水素ではない。

本明細書で用いる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接結合した窒素原子が、水素以外の２つの基で置換されているアミノ基を指す。二置換アミノ基の例としては、限定はされないが、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、および−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２を含み、この式中、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは本明細書に定義の通りであるが、ただし親分子に直接結合した窒素原子が、水素で置換されていないとの条件下においてである。

本明細書で用いる場合、用語「三置換アミノ」は、親分子に直接結合した窒素原子が、３個の基で置換されているアミノ基を指す。三置換アミノ基の例としては、限定はされないが、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３および−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ⁻を含み、この式中、Ｒ^ｂｂおよびＸ⁻は本明細書に定義の通りであるが、ただしＲ^ｂｂがＨではないとの条件下においてである。

窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であることができ、第１、第２、第３および第４窒素原子を含む。窒素原子置換基の例としては、限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含み、または、窒素原子に付着した２つのＲ^ｃｃ基は結合して３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており、およびこの式中、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、本明細書に定義の通りである。

本明細書で用いる場合、用語「保護基」は、官能基が望ましくない化学反応に関与することを防止する、化合物の官能基の化学的修飾を指す。保護基は、多段階の有機化合物合成において重要な役割を果たし、様々な官能基および化学的環境に適した保護基は、当該技術分野において周知である。保護基の例は、窒素保護基、酸素保護基、硫黄保護基、およびカルボン酸保護基であり、本明細書に詳細に記載されている。

特定の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基とも呼ばれる）。窒素保護基としては、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１〜１０アルキル（例えばアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含み、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており、およびこの式中、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、本明細書に定義の通りである。窒素保護基は当技術分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳述されているものを含み、本文献は本明細書に参照により組み込まれる。

アミド窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）の例としては、限定されないが、以下を含む：ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド。

カルバメート窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ）の例としては、限定されないが、以下を含む：カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２，−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジル（nitobenzyl）カルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−ジメトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート。

スルホンアミド窒素保護基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ）の例としては、限定されないが、以下を含む：ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミド。

窒素保護基の他の例としては、限定されないが、以下を含む：フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチオスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（pyroolin）−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロミウム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルニトロベンゼンスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）。

特定の態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基である（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）。酸素保護基としては、限定されないが、−Ｒ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２を含み、この式中、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、本明細書に定義の通りである。酸素保護基は当技術分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳述されているものを含む；この文献は参照により本明細書に組み込まれる。

酸素保護基の例としては、限定されないが、以下を含む：メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコルメチル（guaiacolmethyl）（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ、ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチラート、モノスクシネート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、 α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルフェート、メタンスルホナート（メシレート）、ベンジルスルホナート、ブロシレート、およびトシレート（Ｔｓ）。

特定の態様において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基である（チオール保護基とも呼ばれる）。硫黄保護基としては、限定されないが、−Ｒ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２を含み、この式中、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは本明細書に定義の通りである。硫黄保護基は当技術分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳述されているものを含む；この文献は参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で用いる場合、「カルボン酸保護基」または「保護カルボン酸」は、当技術分野で周知であり、Greene（1999）に詳細に記載されているものが挙げられる。保護カルボン酸の例はさらに、限定されないが、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−、およびアリールアルキル−保護のカルボン酸を含む。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。適切なアルキル基の例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。適切なアルケニル基の例には、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、任意に置換されたフェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。好適なアリールアルキル基の例としては、任意に置換されたベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）、および２−および４−ピコリルが挙げられる。

これらおよびその他の例示の置換基および保護基は、詳細な説明、実施例、図、および特許請求の範囲に詳述されている。本発明は、いかなる様式においても、上記の置換基および保護基の例示的なリストによって限定されることを意図するものではない。

その他の定義
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容し得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、免疫学的応答なしでヒトや他の動物に使用するのに適しており、合理的なリスク／便益比に見合う塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において周知である。例えばBergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に薬学的に許容し得る塩について詳述しており、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と形成される、またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学的に許容し得る塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、および例えばハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。

投与が企図される「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば小児対象（例えば、乳児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢者））、および／またはその他の非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；商業的に関連する哺乳類、例えば家畜、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌなど）、鳥類（商業的に関連する鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／またはシチメンチョウなど）、爬虫類、両生類、および魚類が挙げられる。特定の態様において、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は、任意の発達段階の男性または女性であってよい。非ヒト動物は、遺伝子導入動物であってもよい。

用語「投与する」、「投与すること」または「投与」とは、本明細書で使用される場合、例えば本明細書に記載の化合物または組成物などの物質を移植する、吸収する、摂取する、注入する、または吸入することを指す。

本明細書で用いる場合、用語「阻害する」または「阻害」は、例えばＩＤＥなどの酵素の文脈において、酵素の活性の低下を指す。一部の態様において、この用語は、例えば、ＩＤＥ活性などの酵素活性のレベルの、初期レベル（これは例えば、酵素活性のベースラインレベルであってよい）よりも統計学的に有意に低いレベルへの低下を指す。一部の態様において、この用語は、ＩＤＥ活性などの酵素活性のレベルの、例えば酵素活性のベースラインレベルであってもよい初期レベルに対して、７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満のレベルへの低下を指す。

本明細書で用いる場合、用語「インスリン分解酵素」または「ＩＤＥ」は、インスリンを分解する酵素をいう。本発明の一部の態様によるＩＤＥ酵素（本明細書においてＩＤＥタンパク質とも呼ぶ）およびそれぞれをコードするＲＮＡおよびＤＮＡ配列は、ヒトＩＤＥタンパク質およびコード配列、ならびに一部の態様では、例えば他の哺乳動物などの他の種からの（例えば、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、または霊長類からのＩＤＥタンパク質およびコード配列）、他の脊椎動物からの、および昆虫からの、ＩＤＥタンパク質およびコード配列を含む。一部の態様において、本明細書で提供されるＩＤＥ阻害剤は、例えばヒトＩＤＥ、マウスＩＤＥ、ラットＩＤＥなどの１つの種からのＩＤＥに対して、特異的である。一部の態様において、本明細書で提供されるＩＤＥは、例えばヒトＩＤＥとマウスＩＤＥなどの１より多くの種からのＩＤＥを阻害する。一部の態様において、本明細書で提供されるＩＤＥは、１より多くの種からのＩＤＥに対する等効力阻害を、例えばヒトとマウスのＩＤＥに対する等効力阻害を示す。用語ＩＤＥはさらに、一部の態様において、配列変異体および突然変異（例えば、天然または合成のＩＤＥ配列変異体または突然変異）、および別のＩＤＥアイソフォームを含む。一部の態様において、用語ＩＤＥは、ＩＤＥタンパク質またはコード配列に相同なタンパク質またはコード配列も含み、例えば、本明細書に提供されるＩＤＥ配列などのＩＤＥ配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％の配列相同性を有するタンパク質またはコード配列である。一部の態様において、用語ＩＤＥは、ＩＤＥ活性を示すタンパク質、例えばインスリン標的化プロテアーゼ活性を示すタンパク質を、またはかかるタンパク質をコードする核酸配列を指す。一部の態様において、用語ＩＤＥは、既知のＩＤＥタンパク質またはコード配列と比較して、例えば本明細書で提供されるＩＤＥ配列と比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％のインスリン標的化プロテアーゼ活性を示すタンパク質を含む。ＩＤＥタンパク質およびコードする遺伝子配列は当業者に周知であり、タンパク質配列の例としては以下の配列が挙げられるが、これらに限定されない。追加のＩＤＥ配列は当業者に明らかであり、本発明は、本明細書に提供される例示的配列に限定されない。
>gi|155969707|ref|NP_004960.2|インスリン分解酵素アイソフォーム１[Homo sapiens] MRYRLAWLLHPALPSTFRSVLGARLPPPERLCGFQKKTYSKMNNPAIKRIGNHITKSPEDKREYRGLELANGIKVLLISDPTTDKSSAALDVHIGSLSDPPNIAGLSHFCEHMLFLGTKKYPKENEYSQFLSEHAGSSNAFTSGEHTNYYFDVSHEHLEGALDRFAQFFLCPLFDESCKDREVNAVDSEHEKNVMNDAWRLFQLEKATGNPKHPFSKFGTGNKYTLETRPNQEGIDVRQELLKFHSAYYSSNLMAVCVLGRESLDDLTNLVVKLFSEVENKNVPLPEFPEHPFQEEHLKQLYKIVPIKDIRNLYVTFPIPDLQKYYKSNPGHYLGHLIGHEGPGSLLSELKSKGWVNTLVGGQKEGARGFMFFIINVDLTEEGLLHVEDIILHMFQYIQKLRAEGPQEWVFQECKDLNAVAFRFKDKERPRGYTSKIAGILHYYPLEEVLTAEYLLEEFRPDLIEMVLDKLRPENVRVAIVSKSFEGKTDRTEEWYGTQYKQEAIPDEVIKKWQNADLNGKFKLPTKNEFIPTNFEILPLEKEATPYPALIKDTAMSKLWFKQDDKFFLPKACLNFEFFSPFAYVDPLHCNMAYLYLELLKDSLNEYAYAAELAGLSYDLQNTIYGMYLSVKGYNDKQPILLKKIIEKMATFEIDEKRFEIIKEAYMRSLNNFRAEQPHQHAMYYLRLLMTEVAWTKDELKEALDDVTLPRLKAFIPQLLSRLHIEALLHGNITKQAALGIMQMVEDTLIEHAHTKPLLPSQLVRYREVQLPDRGWFVYQQRNEVHNNCGIEIYYQTDMQSTSENMFLELFCQIISEPCFNTLRTKEQLGYIVFSGPRRANGIQGLRFIIQSEKPPHYLESRVEAFLITMEKSIEDMTEEAFQKHIQALAIRRLDKPKKLSAECAKYWGEIISQQYNFDRDNTEVAYLKTLTKEDIIKFYKEMLAVDAPRRHKVSVHVLAREMDSCPVVGEFPCQNDINLSQAPALPQPEVIQNMTEFKRGLPLFPLVKPHINFMAAKL (配列番号1)

>gi|260099676|ref|NP_001159418.1|インスリン分解酵素アイソフォーム２[Homo sapiens]
MSKLWFKQDDKFFLPKACLNFEFFSPFAYVDPLHCNMAYLYLELLKDSLNEYAYAAELAGLSYDLQNTIYGMYLSVKGYNDKQPILLKKIIEKMATFEIDEKRFEIIKEAYMRSLNNFRAEQPHQHAMYYLRLLMTEVAWTKDELKEALDDVTLPRLKAFIPQLLSRLHIEALLHGNITKQAALGIMQMVEDTLIEHAHTKPLLPSQLVRYREVQLPDRGWFVYQQRNEVHNNCGIEIYYQTDMQSTSENMFLELFCQIISEPCFNTLRTKEQLGYIVFSGPRRANGIQGLRFIIQSEKPPHYLESRVEAFLITMEKSIEDMTEEAFQKHIQALAIRRLDKPKKLSAECAKYWGEIISQQYNFDRDNTEVAYLKTLTKEDIIKFYKEMLAVDAPRRHKVSVHVLAREMDSCPVVGEFPCQNDINLSQAPALPQPEVIQNMTEFKRGLPLFPLVKPHINFMAAKL (配列番号2)

>gi|121583922|ref|NP_112419.2| インスリン分解酵素[Mus musculus]
MRNGLVWLLHPALPGTLRSILGARPPPAKRLCGFPKQTYSTMSNPAIQRIEDQIVKSPEDKREYRGLELANGIKVLLISDPTTDKSSAALDVHIGSLSDPPNIPGLSHFCEHMLFLGTKKYPKENEYSQFLSEHAGSSNAFTSGEHTNYYFDVSHEHLEGALDRFAQFFLCPLFDASCKDREVNAVDSEHEKNVMNDAWRLFQLEKATGNPKHPFSKFGTGNKYTLETRPNQEGIDVREELLKFHSTYYSSNLMAICVLGRESLDDLTNLVVKLFSEVENKNVPLPEFPEHPFQEEHLRQLYKIVPIKDIRNLYVTFPIPDLQQYYKSNPGHYLGHLIGHEGPGSLLSELKSKGWVNTLVGGQKEGARGFMFFIINVDLTEEGLLHVEDIILHMFQYIQKLRAEGPQEWVFQECKDLNAVAFRFKDKERPRGYTSKIAGKLHYYPLNGVLTAEYLLEEFRPDLIDMVLDKLRPENVRVAIVSKSFEGKTDRTEQWYGTQYKQEAIPEDIIQKWQNADLNGKFKLPTKNEFIPTNFEILSLEKDATPYPALIKDTAMSKLWFKQDDKFFLPKACLNFEFFSPFAYVDPLHCNMAYLYLELLKDSLNEYAYAAELAGLSYDLQNTIYGMYLSVKGYNDKQPILLKKITEKMATFEIDKKRFEIIKEAYMRSLNNFRAEQPHQHAMYYLRLLMTEVAWTKDELKEALDDVTLPRLKAFIPQLLSRLHIEALLHGNITKQAALGVMQMVEDTLIEHAHTKPLLPSQLVRYREVQLPDRGWFVYQQRNEVHNNCGIEIYYQTDMQSTSENMFLELFCQIISEPCFNTLRTKEQLGYIVFSGPRRANGIQGLRFIIQSEKPPHYLESRVEAFLITMEKAIEDMTEEAFQKHIQALAIRRLDKPKKLSAECAKYWGEIISQQYNYDRDNIEVAYLKTLTKDDIIRFYQEMLAVDAPRRHKVSVHVLAREMDSCPVVGEFPSQNDINLSEAPPLPQPEVIHNMTEFKRGLPLFPLVKPHINFMAAKL (配列番号3)

本明細書で用いる場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、本明細書に記載の疾患または障害、またはその１もしくは２以上の症状の発症を逆転させる、緩和する、遅延させる、またはその進行を阻害することを目的とした、臨床的介入を指す。本明細書で用いる場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、本明細書に記載の疾患または障害、またはその１もしくは２以上の症状の発症を逆転させる、緩和する、遅延させる、またはその進行を阻害することを目的とした、臨床的介入を指す。一部の態様において、処置は、１または２以上の症状が発症した後に、および／または疾患が診断された後に、与えられる。他の態様において、処置は、症状なしで与えられる。例えば処置は、症状の発症前に、高感受性の個体に与えることができる（症状の履歴に照らして、および／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）。処置はまた、症状が解決した後にも、例えばその再発を防止または遅延するために、継続してもよい。一部の態様において、処置される疾患または障害は、異常なＩＤＥ活性と関連しているか、またはＩＤＥ活性を阻害することによって処置が可能である。一部の態様において、疾患は、メタボリック症候群または糖尿病である。一部の態様において、疾患は、アルツハイマー病またはアルツハイマー病を発症するリスクのある対象における、糖尿病またはメタボリック症候群である。

用語「有効量」および「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、対象に投与した場合に対象が苦しんでいる状態を少なくとも部分的に処置するのに有効な量を指す。一部の態様において、ＩＤＥ阻害剤の有効量とは、その投与が、例えば阻害剤なしでのＩＤＥ活性のレベルなどのベースラインレベルと比較して、ＩＤＥ活性の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または約１００％の阻害をもたらす量を指す。

発明の特定の態様の詳細な説明
インスリン分解酵素（ＩＤＥ）は、インスリンおよびアミロイドβタンパク質などの病態生理学的に関連するペプチドを分解する、広く発現され分泌される１１０ｋＤａの亜鉛−メタロプロテアーゼである^１，２。ＩＤＥが１９４９年に発見されて以来^３、その薬理学的阻害に対する長年の関心にもかかわらず、ＩＤＥは薬理学的調節の捉えがたい標的であり続けている。ＩＤＥは、亜鉛メタロプロテイナーゼ阻害剤^４として広く用いられている多くのヒドロキサメートベースの小分子に非感受性であり、これはおそらく、ＩＤＥの活性部位のユニークな構造のためである^５。

２０１１年７月２９日出願された「大環状キナーゼ阻害剤およびその使用」と題する国際ＰＣＴ出願PCT/US2011/045966、およびKleiner et al., “In Vitro Selection of a DNA-Templated Macrocycle Library Reveals a Class of Macrocyclic Kinase Inhibitors.” J. Am. Chem. Soc. 132, 11779-11791 (2010)に記載されているように（その各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）、生物活性小分子を、ＤＮＡにコードされた小分子ライブラリーからin vitro選択により効率的に同定することができる。ここで我々は、大員環ライブラリからの、ＩＤＥの強力な阻害剤の発見（ＩＣ_５０＜１μＭ）を報告する。本明細書に記載の大員環は、ＩＤＥの最初の強力かつ選択的な阻害剤の一部を構成し、また、ＩＤＥ生物学をプロービングするためおよび、異常なＩＤＥ活性に関連するかまたはＩＤＥ活性の阻害により処置もしくは改善することができる疾患、障害、および状態、例えばメタボリック症候群または糖尿病などを処置するための、強力なツールとして機能することができる。本明細書で提供される大環状ＩＤＥ阻害剤の薬理学的特性は、ＩＤＥ関連の疾患、障害または状態（例えば糖尿病またはメタボリック症候群）、およびまたアルツハイマー病に罹患している患者におけるそれらの使用を可能とする。

大環状ＩＤＥ阻害剤
一側面において、本発明は大環状ＩＤＥ阻害剤を提供する。本明細書に記載のＩＤＥ阻害剤は、典型的には式（Ｉ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、
この式中、
は単結合または二重Ｃ−Ｃ結合であり、ここで
が二重Ｃ−Ｃ結合の場合は、
は、隣接するＣ−Ｃ二重結合がシスまたはトランス配置であることを示し；
Ｒ_１は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；−ＯＲ_Ａ；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＳＲ_Ａ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ａ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ａであり；式中、Ｒ_Ａのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；−ＯＲ_Ｂ；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＳＲ_Ｂ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ｂ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ｂであり；式中、Ｒ_Ｂのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；−ＯＲ_Ｃ；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_ｙ；−ＳＲ_Ｃ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ｃ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ｃであり；式中、ｙは０または１以上２以下の整数であり、および式中、Ｒ_Ｃのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；−ＯＲ_Ｄ；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_ｙ；−ＳＲ_Ｄ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ｄ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ｄであり；式中、ｙは０または１以上２以下の整数であり、および式中、Ｒ_Ｄのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_５は、置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アミノ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_Ｊ）_２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_Ｊ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_Ｊ、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｊ）_２であり、式中、Ｒ_Ｊのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；または２つのＲ_Ｊ基は結合して置換もしくは非置換の複素環基を形成し；任意に式中Ｒ_５はさらに、これに付着した標識、樹脂、または治療剤を含み；および
Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉのそれぞれは、独立して、水素；置換もしくは非置換アシル；窒素保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換ヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；またはハロゲンであり；任意に、Ｒ_４基とＲ_Ｆは結合して、置換または非置換の複素環基を形成し；Ｒ_３基とＲ_Ｇは結合して、置換または非置換の複素環を形成し；および／または、Ｒ_１もしくはＲ_２基とＲ_Ｈは結合して、置換または非置換の複素環を形成する。一部の態様において、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉは全てＨである。

一部の態様において、大環状ＩＤＥ阻害剤は、式（ＩＩ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、この式中、
ｑは、０または１以上５以下の整数であり；
は単結合または二重Ｃ−Ｃ結合であり、ここで
が二重Ｃ−Ｃ結合の場合は、
は、隣接するＣ−Ｃ二重結合がシスまたはトランス配置であることを示し；および
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉのそれぞれは、式（Ｉ）で定義された通りであり；
Ｒ^ＡＡの各々は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ａ３、−Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ４、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ４、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４ＳＯ_２Ｒ^Ａ３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２であり、
式中、Ｒ^Ａ３のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ａ４のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ^Ａ４基は結合して、置換または非置換の複素環を形成する。

一部の態様において、大環状ＩＤＥ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、
この式中、
ｑは、０または１以上５以下の整数であり；
ｑ’は、０または１以上５以下の整数であり；
は単結合または二重Ｃ−Ｃ結合であり、ここで
が二重Ｃ−Ｃ結合の場合は、
は、隣接するＣ−Ｃ二重結合がシスまたはトランス配置であることを示し；および
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉのそれぞれは、式（Ｉ）で定義された通りであり；
Ｒ^ＡＡの各々は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ａ３、−Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ４、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ４、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４ＳＯ_２Ｒ^Ａ３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ４）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２であり、
式中、Ｒ^Ａ３のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ａ４のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ^Ａ４基は結合して、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ^ＡＡ’の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ａ３’、−Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＳＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ４’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｒ^Ａ３’、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＯＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＳＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｒ^Ａ３’、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＯＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＳＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＯＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＳＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｎ（ＲＡ^Ａ４’）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｒ^Ａ３’、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＯＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）ＳＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ａ４’）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３’、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ４’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ａ３’、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３’、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ３’、−ＮＲ^Ａ４’ＳＯ_２Ｒ^Ａ３’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ４’）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２であり、
式中、Ｒ^Ａ３’のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ａ４’のそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ^Ａ４’基は結合して、置換または非置換の複素環を形成する。

一部の態様において、本明細書で提供される大環状ＩＤＥ阻害剤は、式（ＩＶ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、この式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉのそれぞれは、式（Ｉ）で定義された通りである。式（ＩＶ）の特定の態様において、Ｒ_１は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｋ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２を表し、
式中、Ｒ^Ｋのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ｌのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状形態であり；または窒素保護基であり；およびｐのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_２は、−Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ_３を表し、式中ｑは、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｒ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｒ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｒ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｒ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル、または（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ_ｚを表し、式中ｒは０または１以上１０以下の整数であり、および式中Ｒ_ｚは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状いずれかの形態であり；
Ｒ_５は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を表し；および
は、シスまたはトランス配置いずれかの二重Ｃ−Ｃ結合である。

一部の態様において、本明細書で提供されるＩＤＥ阻害化合物は、式（Ｖ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、この式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉの各々は、式（Ｉ）で定義された通りである。式（Ｖ）の特定の態様において、Ｒ_１は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｋ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２を表し、
式中、Ｒ^Ｋのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ｌのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状形態であり；または窒素保護基であり；およびｐのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_２は、−Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ_３を表し、式中ｑは、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_５は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を表し；
および式中、
ｎのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数であり；
ｍのそれぞれの出現は、独立して、１以上５以下の整数であり；および
は、シスまたはトランス配置いずれかの二重Ｃ−Ｃ結合である。

一部の態様において、本明細書で提供される大環状ＩＤＥ阻害剤は、式（ＶＩＩ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであり、この式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉの各々は、式（Ｉ）で定義された通りである。式（ＶＩＩ）の特定の態様において、Ｒ_１は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｋ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２を表し、
式中、Ｒ^Ｋのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ｌのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状形態であり；または窒素保護基であり；およびｐのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_２は、−Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ_３を表し、式中ｑは、０または１以上１０以下の整数であり；
Ｒ_５は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を表し；
および式中、
は、シスまたはトランス配置いずれかの二重Ｃ−Ｃ結合である。

一部の態様において、Ｒ_１は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロプロピル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルを表し；Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉは、Ｈであり；およびＲ_２は、−Ｈまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_３である。一部の態様において、Ｒ_１は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）−シクロプロピル、または−（ＣＨ_２）−フェニルを表し；Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉは、Ｈであり；およびＲ_２は、−Ｈまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_３である。

本明細書で提供されるＩＤＥの大環状阻害剤のいくつかの非限定的例は、以下の式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩ）で表される化合物を含む：

一部の態様において、本明細書で提供される大環状ＩＤＥ阻害剤は、大員環の主鎖中のＣ＝Ｃ二重結合を含む。この二重結合の位置は、式（Ｉ）〜（Ｖ）および（ＶＩＩ）においては
で与えられ、ならびに式（ＶＩ）、および（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩ）においては＝で与えられる。一部の態様において、大員環主鎖のＣ＝Ｃ二重結合は、シス配置である。それぞれの大員環はまた、本明細書においてシス−オレフィンとも呼ぶ。一部の態様において、大員環主鎖のＣ＝Ｃ二重結合は、トランス−オレフィン配置である。それぞれの大員環はまた、本明細書においてトランス−オレフィンとも呼ぶ。図３に示すように、シス−およびトランス−オレフィンは顕著に異なるＩＣ_５０値を有することができ、したがって、異なる効力でＩＤＥを阻害する。一部の態様において、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤、例えば大員環６ｂは、それぞれのトランス−オレフィン異性体のいかなる有意なまたは検出可能な量を含まず、シス−オレフィンとして提供される。一部の態様において、本明細書に記載のＩＤＥ阻害剤、例えば大員環６ｂは、それぞれのシス−オレフィン異性体のいかなる有意なまたは検出可能な量を含まず、トランス−オレフィンとして提供される。一部の態様において、本明細書に記載のＩＤＥ阻害剤は、シス−オレフィンとトランス−オレフィン異性体の混合物として提供される。シス−またはトランス配置の本明細書に記載のＩＤＥ阻害剤の合成方法は、本明細書に記載されている。本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤の生成に有用となる、シス−およびトランス−オレフィンの合成および産生に有用な追加の方法は当業者に知られており、本発明はこの点において限定されない。

一部の態様において、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤は、タグを含んで提供される。一部の態様において、タグは、例えばリンカーを介して共有結合的に大環状分子に結合する、例えば蛍光分子または部分などの蛍光タグである。一部の態様において、蛍光タグは蛍光タンパク質タグであり、例えばＧＦＰタグ、ＹＦＰタグ、ＲＦＰタグ、ＢＦＰタグ、または強化された蛍光タンパク質を含む、ｅＧＦＰなどのタグである。他の蛍光タンパク質およびタンパク質タグは、当業者に周知である。一部の態様において、タグはシアン（cyane）染料またはＣｙＤｙｅタグ、例えばＣｙ３またはＣ５タグである。一部の態様において、タグは、フルオレセインタグである。一部の態様において、タグは、リンカーを介して大員環構造に結合する。さらなる適切な蛍光タグは当業者に既知であり、本発明はこの点において限定されない。一部の態様において、タグは、結合剤を含む。一部の態様において、結合剤は、抗体または抗原結合抗体断片、ナノボディ、ＳｃＦｖ、アプタマー、アドネクチンである。一部の態様において、結合剤は、例えばビオチン、ポリヒスチジン、またはＦＫ５０６などのリガンドである。他の結合剤は当業者に知られており、本発明はこの点において限定されない。一部の態様において、結合剤は抗原に、例えば固体表面に固定化された抗原、または細胞表面抗原などの細胞性抗原に、特異的に結合する。一部の態様において、結合剤を含むタグは、例えば膵臓細胞などの特定の細胞または細胞型に、特異的に結合する。一部の態様において、かかる結合剤タグ付き大員環は、結合剤が結合した抗原の発現を特徴とする特定の部位を、例えば、かかる標的部位を保有する対象への投与後に、標的とする。特定の細胞、細胞型、組織または臓器、例えば、悪性の細胞、細胞型、組織または臓器を標的化するための有用な抗原は当業者に周知であり、本発明はこの点において限定されるものではない。

本開示はまた、本明細書に開示された大環状ＩＤＥ阻害剤の薬学的に許容し得る塩を、タグに結合しているかどうかに関わらず包含し、また、本明細書に開示のＩＤＥ阻害剤またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物も包含する。本開示はまた、本明細書に記載ＩＤＥ阻害剤のタグ付き形態を包含し、例えば、結合剤（例えば、抗体または抗体断片、抗原、エピトープ、リガンド、受容体、アフィボディ、抗カリン、アドネクチンまたはアプタマー）に、または検出可能な標識（例えば、フルオロフォアまたは同位体）に結合しているＩＤＥ阻害剤である。図１４は、本明細書で提供される２つの代表的なタグ付きＩＤＥ阻害剤を示す。かかるタグ付きＩＤＥ阻害剤は、例えば分子プローブとして使用することができる。

大環状ＩＤＥ阻害剤の調製方法
本発明はさらに、本発明の大環状ＩＤＥ阻害剤を調製する方法、例えば以下のスキーム１〜６に示す合成ステップに従う方法を提供する。大環状化合物の調製はまた、WO/2012/016186として公開され２０１１年７月２９日に出願された国際ＰＣＴ出願PCT/US2011/045966、名称「大環状キナーゼ阻害剤およびその使用」；およびKleiner et al., “In Vitro Selection of a DNA-Templated Macrocycle Library Reveals a Class of Macrocyclic Kinase Inhibitors.” J. Am. Chem. Soc. 132, 11779-11791 (2010)に記載されており、これらの各々の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の合成における、最初の２つのステップを示す。ステップ１（Ｓ−１）は、式（Ａ）の化合物を提供すること、ここでＲ^４は本明細書に定義した通りであり、およびＲ^Ｙ１は窒素保護基であり；および、式（Ｂ）の化合物を提供すること、ここでＲ^Ｘ１はカルボン酸保護基であり、Ｒ^Ｘ２およびＲ^Ｘ３は各々独立して酸素保護基であるか、または環化されて１，２−ジオール保護基（例えばジオキソラニル基）を形成し；および式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物をペプチドカップリング条件下でカップリングして、カップリング生成物（Ｃ）を提供すること、を含む。ステップ２（Ｓ−２）は、カップリング生成物（Ｃ）を脱保護して、式（Ｄ）の化合物を提供することを含む。
スキーム１．

スキーム２に示すステップ３（Ｓ−３）は、式（Ｄ）の化合物を式（Ｅ）の化合物とペプチドカップリング条件下でカップリングして、カップリング生成物（Ｒ）を提供することを含み、ここでＲ^Ｙ２は窒素保護基である。これもスキーム２に示すステップ４（Ｓ−４）は、カップリング生成物（Ｆ）を脱保護して、式（Ｇ）の化合物を提供することを含む。
スキーム２．

スキーム３に示すステップ５（Ｓ−５）は、式（Ｇ）の化合物を式（Ｈ）の化合物とペプチドカップリング条件下でカップリングして、カップリング生成物（Ｊ）を提供することを含み、ここでＲ^Ｙ３は窒素保護基である。これもスキーム３に示すステップ６（Ｓ−６）は、カップリング生成物（Ｊ）を脱保護して、式（Ｋ）の化合物を提供することを含む。
スキーム３．

スキーム４に示すステップ７（Ｓ−７）は、式（Ｋ）の化合物を式（Ｌ）の化合物とペプチドカップリング条件下でカップリングして、カップリング生成物（Ｍ）を提供することを含み、ここでＲ^Ｙ３は窒素保護基である。これもスキーム４に示すステップ８（Ｓ−８）は、カップリング生成物（Ｍ）を脱保護して、式（Ｎ）の化合物を提供することを含む。
スキーム４．

スキーム５に示すステップ９（Ｓ−９）は、式（Ｎ）の化合物をアシル化して、アシル化生成物（Ｐ）を提供することを含み、ここでＸは−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉである。例示のアシル化試薬は、式Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｘのアミン反応性エステルであり、式中、ＹはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）またはスルホ−ＮＨＳである。ステップ１０（Ｓ−１０）は、アシル化生成物（Ｐ）を式Ｐ（Ｒ^Ｚ）_３のホフフィンと接触させて、式（Ｑ）のホスホニウム塩を提供することを含み、ここで各Ｒ^Ｚは独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。ステップ１１（Ｓ−１１）は、１，２−ジオールを脱保護して、式（Ｒ）の化合物を提供することを含む。
スキーム５．

スキーム６に示すステップ１２（Ｓ−１２）は、１，２−ジオールを酸化条件下で開裂して、アルデヒド中間体（Ｓ）をin situで提供することを含む。アルデヒド中間体（Ｓ）の塩基性条件下（例えば、ｐＨ＞８）への暴露は、ホスホニウムイリドを生成し、その後の分子内ウィッティヒ反応は、式（Ｉ）の例示的な大環状化合物を提供する。
スキーム６．

一部の態様において、合成スキーム１〜６のうち、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉの各々は、式（Ｉ）で定義された通りである。一部の態様において、Ｒ_３は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｋ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２を表し、式中、Ｒ^Ｋのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ｌのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状形態であり；または窒素保護基であり；およびｎのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数である。一部の態様において、Ｒ_２は、−Ｈまたは−（Ｃ）_ｎ−ＣＨ_３を表し、式中ｎは、０または１以上１０以下の整数である。一部の態様において、Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、または（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｚを表し、式中ｎは、独立して、０または１以上１０以下の整数であり、および式中Ｒｚは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖または環状形態のいずれかである。一部の態様において、Ｒ_４はＮＨ_２である。一部の態様において、
は、シス配置での二重Ｃ−Ｃ結合である。一部の態様において、
は、トランス配置での二重Ｃ−Ｃ結合である。一部の態様において、Ｒ_３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロヘキシル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロプロピルである。一部の態様において、Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉは−Ｈである。

上記から理解されるように、合成にはペプチドカップリング法を利用する。かかる方法は当技術分野で知られており、一般的にはMarch’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M.B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001、およびComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999を参照のこと。

ペプチドカップリング反応は、ペプチドカップリング試薬を必要とする。ペプチドカップリング試薬の例としては、限定はされないが以下を含む：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ウラニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウラニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）。

特定の態様において、ペプチドカップリング反応はさらに塩基も含み、塩基は例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化トリエチルベンジルアンモニウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはトリエチルアミン（ＮＥｔ_３）である。

特定の態様において、ペプチドカップリングは、固相ペプチドカップリングである。例えば一部の態様において、大環状化合物は、固相ペプチド合成を用いて合成される。この特定の例では、特定の態様において、Ｒ^４は−ＮＨＲ^Ｄであり、式中Ｒ^Ｄは樹脂、例えば、Ｒｉｎｋアミド樹脂である。例示の固相法の概要は、例えば、Chan, WC, White, PD, Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach (Practical Approach Series), Oxford University Press, USA; 1^st edition (March 2, 2000), ISBN-10: 0199637245に見出すことができ、これはその全体が、Ｆｍｏｃおよび固相Ｆｍｏｃ合成法および関連するプロトコルについて本明細書に組み込まれる。特定の態様において、方法は、ホスホニウム塩（Ｑ）を樹脂上に生成すること、次いで、ステップ１２（Ｓ−１２）の前に、樹脂から化合物を切断することを含む。特定の態様において、ホスホニウム塩（Ｑ）は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、ＴＦＡ）で処理することにより樹脂から切断される。特定の態様において、酸性条件はまた、１，２−ジオール保護基を切断して、式（Ｒ）の化合物を提供する。特定の態様において、酸化および環化工程（ステップ１２および１３）の前に、方法はさらに、式（Ｒ）の化合物を精製することを含む。合成されたペプチドを単離および／または精製するための方法は当業者に周知であり、限定はされないが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、従来のカラムクロマトグラフィー、または再結晶を含む。

しかしながら、特定の態様において、ペプチドカップリングは液相ペプチドカップリングであり、出発物質、中間体および最終生成物は、樹脂に付着していない。

別の側面において提供されるのは、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤を調製するための、以下のステップを含む方法である：
（ａ）式：
で表される、差別的保護ジアミノ酸の大環状化前駆体を提供すること、
式中、
ｎは、０または０以上１０以下の整数であり；
Ｒ_４は、アミノ保護基であり；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；または−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３であり；式中、Ｒ_Ｄのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；脂肪族；ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオであり；および、
任意に、ここで大環状化前駆体は、Ｒ_５を介して固体支持体に結合されており；
（ｂ）ステップ（ａ）で提供された大環状化前駆体を、式：
の構成単位と、ステップ（ｂ）で提供される構成単位のカルボキシル基と大環状化前駆体の非保護アミノ基の間のペプチド結合の形成に適した条件下で、接触させること、ここでこの式中、Ｒ_ｘは、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｅ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；−ＳＯＲ_Ｅ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｅ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２；―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｅ；または−Ｃ（Ｒ_Ｅ）_３であり；式中、Ｒ_Ｅのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；脂肪族；ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオであり、
（ｃ）ステップ（ｂ）で生成された反応生成物を、ステップ（ｂ）に示した式の追加の構成単位と接触させる、１〜５回の追加のステップを実行すること、ここでＲ_ｘは、各構成単位について個別に別々にステップ（ｂ）で示すように定義され；
（ｄ）任意に、大環状化前駆体を固体支持体から切断すること、および／または大環状化前駆体を精製すること；および
（ｅ）大環状化前駆体を環化して、大環状ＩＤＥ阻害剤を得ること。

特定の態様において、ｎは、１以上４以下の整数である。

特定の態様において、Ｒ_４は、アミノ保護基である。特定の態様において、Ｒ_４は、イソプロピリデン保護酒石酸モノメチルエステルである。

特定の態様において、大環状化前駆体は、アミド樹脂に結合されている。特定の態様において、構成単位は、Ｆｍｏｃ合成によって大環状前駆体に添加される。特定の態様において、この方法は、大環状化前駆体のホスホニウム塩を樹脂上に生成することを含む。

特定の態様において、大環状化前駆体は、強酸で処理することにより固体支持体から切断される。特定の態様において、切断反応は、カルボキシアミドをＣ−末端に生成し、酒石酸ジオール基を脱保護する。

特定の態様において、大環状化前駆体は、環化の前に精製される。特定の態様において、この方法はさらに、酸化的にジオール基を切断し、こうしてアルデヒド基を生成するステップを含む。特定の態様において、環化は、ウィッティヒ環化である。特定の態様において、ウィッティヒ環化は、反応混合物のｐＨを上昇させることにより実施されて、ホスホニウムイリドを生成する。

特定の態様において、本明細書に記載のＩＤＥ阻害剤のトランス異性体のみを生成するための固体支持体合成戦略が提供され、これは図１３に概要が示される。

ＩＤＥ阻害剤を用いる方法
別の側面において、本発明は、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）の活性を阻害するin vitroまたはin vivoの方法を提供する。かかる方法は、例えば細胞培養物または対象において、ＩＤＥを阻害するのに有用である。一部の態様において、ＩＤＥの阻害は、インスリンの安定化（例えばより長い半減期）、および改善された（例えば、増加した）インスリンシグナル伝達をもたらす。従って、本明細書で提供される大環状ＩＤＥ阻害剤を使用するin vivo方法は、ＩＤＥ活性に関連する疾患またはインスリンシグナル伝達障害を有する対象、例えばメタボリック症候群または糖尿病（例えばＩ型またはＩＩ型糖尿病）の患者における、インスリンシグナル伝達を改善するのに有用である。

一部の態様において、ＩＤＥの活性を阻害するin vitroまたはin vivoの方法は、ＩＤＥを、本明細書で提供されるＩＤＥ阻害剤のＩＤＥ活性を阻害する有効量と接触させることを含む。一部の態様において、ＩＤＥ活性を阻害するのに有効なＩＤＥ阻害剤の量は、ＩＤＥ阻害剤の不在におけるＩＤＥ活性と比較して、例えば統計的に有意な減少などの顕著な減少をもたらすような量を含む。一部の態様において、ＩＤＥ活性を阻害するのに有効なＩＤＥ阻害剤の量は、化合物の不在における活性と比較して、ＩＤＥ活性の約５０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．１％未満、約０．０１％未満、約０．００１％未満までへの阻害をもたらす量を含む。

一部の態様において、本明細書で提供されるＩＤＥ阻害大環状化合物、例えば６ｂは、in vivoでＩＤＥ活性を阻害するために使用される。かかる態様において、ＩＤＥ阻害剤は、対象に対して、例えば薬学的に許容し得る塩の形態で、または医薬組成物の一部として、投与される。一部の態様において、対象はヒトである。一部の態様において、対象は動物であり、例えば、実験動物、例えば糖尿病の動物モデルである。一部の態様において、動物は哺乳動物であり、例えば、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、またはウマである。

一部の態様において、ＩＤＥを阻害するin vivo法であって、本明細書で提供されるＩＤＥ阻害剤またはその許容し得る組成物を、対象に対して、対象におけるＩＤＥ活性を化合物の不在における活性と比較して、約７５％未満、約５０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．１％未満、約０．０１％未満、約０．００１％未満までへと低下させるのに有効な量で投与することを含む、前記方法が提供される。

本発明の他の側面は、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤を医薬組成物の生成または医薬の製造に用いて、ＩＤＥ活性を低下させる方法を提供する。本発明のいくつかの側面は、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤を医薬組成物の生成または医薬の製造に用いて、異常なＩＤＥ活性、インスリンシグナル伝達障害、またはインスリン抵抗性に関連する疾患または障害、例えば糖尿病またはメタボリック症候群を、処置、予防、および／または改善するための方法を提供する。一部の態様において、医薬組成物または医薬は、異常なＩＤＥ活性、インスリンシグナル伝達障害、またはインスリン抵抗性に関連する疾患または障害、例えば糖尿病またはメタボリック症候群を、処置、予防、および／または改善するためであり、ここで疾患または障害は、アルツハイマー病の１または２以上の症状もまた示す対象によって示されるものである。本発明の一部の態様は、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤の使用であって、ＩＤＥ活性の阻害に応答する疾患、例えば糖尿病またはメタボリック症候群を処置、予防、または改善するために用いることのできる医薬組成物の製造のための、前記使用に関する。

対象またはin vitroにおけるＩＤＥの効果的な阻害のために、またはＩＤＥ活性に関連する疾患の処置または改善のために必要とされる、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤の量は、以下に挙げる種々の要因、すなわち、例えば、処置される障害およびその障害の重症度、または対象におけるＩＤＥ活性のレベル、投与される特定の大環状ＩＤＥ阻害剤の活性、用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および用いる特定の化合物の***速度；治療期間；用いる特定の化合物と組み合わせて、またはそれと同時に使用される薬物；および医学分野で周知の類似の要因に依存して対象ごとに変化する。本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤は、好ましくは、投与を容易にするためおよび投与量の均一性のために、投薬単位形態で処方される。本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤のヒト患者への投与を含む一部の態様において、１日の全体用量は、健全な医学的判断に基づき主治医によって決定され得ることが理解されるであろう。

一部の態様において、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤は、ＩＤＥ阻害剤またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る担体を含む、薬学的に許容し得る組成物に製剤化される。一部の態様において、所望の投与量の適切な薬学的に許容し得る担体を用いて製剤化された後、医薬組成物は、例えばヒト対象などの対象に対して、任意の好適な経路を介して、例えば、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、またはドロップによる）、口腔内、経口または経鼻スプレーなどとして、投与することができる。

特定の態様において、本明細書に記載の、例えば式（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかの大環状ＩＤＥ阻害剤は、対象に対して、例えば経口的または非経口的に、対象の体重当たり１日に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、および約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日当たり１または２回以上投与されて、所望の治療効果または所望のＩＤＥ阻害レベルを得ることができる。一部の態様において、日用量は、１日３回の用量に分けて、１日２回の用量に分けて、または１日１回の用量で、送達される。他の態様において、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤は、１日おきに、３日ごと、毎週、隔週、３週間ごと、または４週間ごとに投与される。特定の態様において、所望の投与量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１０より多くの投与）を用いて送達される。

例えば経口および非経口投与のための、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤の液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤を含むことができ、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物である。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。非経口投与のための特定の態様において、本発明の化合物は、可溶化剤と、例えばポリエトキシル化ヒマシ油、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの組み合わせと混合される。

本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤の注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤とすることができる。使用することができる許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

注射用製剤はの滅菌は、例えば細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または、使用の前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態における滅菌剤を組み込むことによって、行うことができる。

薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることは、多くの場合に望ましい。これは、水溶性の低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。すると薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによっても達成される。注射可能なデポー形態は、薬物のマイクロカプセルマトリックスを、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）などの生分解性ポリマー中に形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比率および用いる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、薬物を、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに閉じ込めることによっても調製される。

直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤を、適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの、周囲温度で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するものと混合することによって、調製することができる。

経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。かかる固体剤形において、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと、および／または、ａ）充填剤または増量材、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液緩染剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と、混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。

類似の種類の固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。それらは任意に不透明化剤を含んでいてもよく、また、活性成分（単数または複数）を、腸管の特定の部分においてのみ、またはそこで優先的に、任意に遅延された様式において放出するような組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて使用することもできる。

本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤はまた、上記の１または２以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、活性タンパク質は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの、少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。かかる固体剤形はまた、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。それらは任意に不透明化剤を含んでいてもよく、また、活性成分（単数または複数）を、腸管の特定の部分においてのみ、またはそこで優先的に、任意に遅延された様式において放出するような組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。

局所投与に適した本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤の製剤としては、液体または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、ゲル、アプリカント（applicants）、および例えばクリーム剤、軟膏剤、もしくはペースト剤などの油中水型または油中水型エマルジョン；または滴剤などの液剤または懸濁剤を含む。皮膚表面への局所投与のための製剤は、薬物を、皮膚科学的に許容し得る担体、例えばローション、クリーム、軟膏、または石鹸などに分散させることによって調製することができる。有用な担体は、皮膚の上に膜または層を形成することができて、適用を局在化し、除去を抑制する。内部組織表面への局所投与のために、薬剤は、液体の組織接着剤または組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質中に、分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液を、有利に使用することができる。あるいは、ペクチン含有製剤などの組織コーティング溶液を用いることができる。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を意図する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤も、皮膚にわたる化合物のフラックスを増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかにより、制御することができる。

さらに、局所用製剤のための担体は、ヒドロアルコール系（例えば、液体およびゲル）、無水油またはシリコーンベースの系、またはエマルジョン系の形態であることができ、限定はされないが、水中油型、油中水型、水中油中水型、およびシリコーン中水中油型のエマルジョンを含む。エマルジョンは広い範囲の粘稠度をカバーすることができ、これには薄いローション（スプレーまたはエアゾール送達にも適することができる）、クリーム状ローション、軽クリーム、重クリームなどを含む。エマルジョンはまた、マイクロエマルジョン系も含むことができる。他の適切な局所用担体としては、無水固形物および半固体（ゲルおよびスティックなど）；および水性ベースのムース系が挙げられる。

本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤およびその医薬組成物は、併用療法において使用できることが理解され、すなわち、本明細書で提供されるＩＤＥ阻害剤および医薬組成物は、１または２以上の他の所望の治療または医療処置と同時に、その前に、またはその後に、投与することができる。例えば、メタボリック症候群または糖尿病の状況において、患者は、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤と、さらに、メタボリック症候群または糖尿病に関連する症状を改善するための処置に承認されたか、またはこれに一般的に用いられる薬物または医薬組成物を、受け取ることができる。同様に、本明細書で提供されるＩＤＥ阻害剤または医薬組成物が、例えば、アルツハイマー病などの別の疾患に罹患している対象に投与される場合、該対象は、本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤および、さらに、アルツハイマー病に関連する症状を改善するための処置に承認されたか、またはこれに一般的に用いられる薬物または医薬組成物を受け取ってよい。併用レジメンにおいて用いる治療（療法または手順）の特定の組み合わせには、所望の療法および／または手順、および達成すべき所望の治療効果の適合性を考慮する。また、用いる治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ（例えば、大環状ＩＤＥ阻害剤は別の薬剤と同時に投与されてもよい）、またはこれは、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の副作用の制御）。

さらに他の態様において、本発明はまた、本明細書に記載の１または２以上の大環状ＩＤＥ阻害剤、その塩を、または本明細書に記載の大環状ＩＤＥ阻害剤を含む医薬組成物を充填した１または２以上の容器を含む、医薬パックまたはキットも提供する。特定の態様において、パックまたはキットは、併用療法として用いるための追加の承認された治療剤を含むこともできる。かかる１または２以上の容器に任意に付随して、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形式の通知も含めることができ、この通知は、ヒトまたは動物への投与に対する製造、使用、または販売についての機関による承認を反映するものである。

本発明のこれらおよび他の態様の機能および利点は、以下の実施例からより完全に理解される。以下の実施例は、本発明の利点を説明すること、および特定の態様を説明することが意図されているが、本発明の全範囲を例示することを意図するものではない。したがって、実施例は、本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。

例
材料および方法
一般的な大員環の合成：大員環を、マルチミリグラムスケール上でＦｍｏｃ固相ペプチド合成を用い、Kleiner et al.^９に記載のようにして合成した。大員環のシスおよびトランス異性体を分取ＨＰＬＣにより精製し、前述^９のようにしてＮＭＲ分光法により同定した。

ＤＮＡテンプレートライブラリのin vitro選択：ＤＮＡテンプレートライブラリの選択は、前述^９のようにして行った。２０μｇのＩＤＥを、３０μＬのDynabeads His-Tag Isolation and Pulldown (Invitrogen)の磁性粒子上に、製造業者の指示に従って固定化した。捕捉されたＤＮＡライブラリのメンバーは、タンパク質負荷粒子を２００ｍＭのイミダゾールでインキュベートすることにより溶出した。ＰＣＲ増幅の前に、イミダゾールを溶出試料から、Princeton Separations Sephadexミニカラムを用いたゲル濾過により除去した。

高スループットＤＮＡシーケンシング：選択の後、溶出したＤＮＡテンプレートライブラリメンバーを、Taqポリメラーゼにより、Illuminaシーケンシングに必要なアダプタを付加した次のバーコードプライマーを用いて、ＰＣＲ増幅した：
IlluminaLong:
5′-AATGATACGGCGACCACCGAGATCTACACTCTTTCCCTACACGACGCTCTTCCGATCTXXXXXXXCCCTGTACAC-3′ （配列番号４）
IlluminaShort: 5′-CAAGCAGAAGACGGCATACGAGCTCTTCCGATCTGAGTGGGAT G-3′（配列番号５）

ＰＣＲ増幅後、ＰＣＲ単位複製配列をアガロースゲル電気泳動でゲル精製し、これらをFAS Center for Systems BiologyでのIlluminaシーケンシングに提出するまえに、ｑＰＣＲおよびピコグリーンアッセイ（Invitrogen）を用いて定量した。選択結果は、前述^９のように分析した。

生体分布アッセイ：大員環を、ＰＢＳ中０．１ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬに希釈し、マウスにＩＰ注射して、それぞれ１ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの濃度を生成した。４５分後に臓器を回収し、小分子画分をクロロホルム：メタノール：水の２：１：１混合物中に抽出した。試料は、窒素気流下で蒸発させ、１００μｌのクロロホルムに再懸濁し、ＬＣ−ＭＳ分析に供した。

in vitroプロテアーゼアッセイ：ＩＤＥおよびネプリライシンによるプロテアーゼアッセイを、MCA- RPPGFSAFK(Dnp)-OH基質ペプチド（R&D Systems、配列番号６）および精製した組換えヒトＩＤＥおよび組換えヒトネプリライシン（R&D Systems）を用いて、製造業者の指示に従って行った。ＩＤＥについて、ＤＭＳＯに溶解した２μＬの小分子を、ＩＤＥアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、１ＭのＮａＣｌｐＨ７．５）中の４８μＬの０．２μｇ／ｍＬのＩＤＥと混合した。次に、ＩＤＥアッセイ緩衝液中の５０μＬの２０μＭ基質ペプチドを添加して反応を開始させ、ペプチド切断は、蛍光プレートリーダーで５分間モニターした（励起＝３２０ｎＭ；発光＝４０５ｎＭ）。上記プロトコルはまた、ネプリライシンアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、０．０５％のＢｒｉｊ−３５、ｐＨ９．０）に置き換えて、ネプリライシン活性のアッセイにも使用した。

ＴＨＯＰ１およびＮＬＮによるプロテアーゼアッセイを、ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ（Bachem、配列番号７）、および精製組換えヒトＴＨＯＰ１およびＮＬＮ（R&D Systems）を用いて、製造者の指示に従って実施した。

トリプシン活性は、Ｚ−Ａｒｇ−ＡＭＣ基質（Bachem）を用いて測定した。ＰＢＳ中９３μＬの２００ｎＭのトリプシンを、ＤＭＳＯに溶解した２μＬの化合物と共にインキュベートした。次にＤＭＳＯ中の５μＬのＺ−Ａｒｇ−ＡＭＣ基質を加えて、反応を開始させた。基質切断は、蛍光プレートリーダーで１０分間モニターした（励起＝３８３ｎＭ；発光＝４５５ｎＭ）。

ＩＤＥに対する１３，８２４低分子大員環のin vitro選択
インスリン分解酵素（ＩＤＥ）タンパク質は、精製された形態でポリヒスチジンタグと共に得て、コバルトでコーティングした磁性粒子上に固定化した。ＤＮＡテンプレートライブラリとのインキュベーション後、非結合ライブラリメンバーを緩衝液で洗い流し、タンパク質ライブラリメンバー複合体を、樹脂からイミダゾールで溶出させた（図１）。標的選択後に濃縮したＤＮＡテンプレートライブラリメンバーは、Illumina高スループットＤＮＡシーケンシングに必要なアダプタを付加した標的特異的バーコードプライマーを用いて、ＰＣＲ増幅した。我々は、２つの独立した選択複製をＩＤＥで実施し、また空の樹脂に対する３つの独立した選択を陰性対照選択として実施した。これらの５つのバーコード選択ＰＣＲ単位複製配列を等モル量でプールし、Illumina高スループットＤＮＡシーケンシングのために提出した。高スループットシーケンシングにより、１９００万の配列の読み取りが得られ、平均して１選択あたり〜３８０万の配列の読み取りであった。標的タンパク質への結合の結果としてのライブラリメンバーの存在量の変化は、濃縮倍数を計算し、前述^９のように、濃縮を選択後のライブラリメンバーの存在量の関数としてプロットすることによって、明らかにした。

in vitro選択はＩＤＥ阻害大員環のファミリーを明らかにする
１ラウンドのin vitro選択の後、我々は、ＩＤＥに対して４〜１４倍の間で濃縮された大員環Ａ１２−Ｂ８−Ｃ１１−Ｄ５（３）、Ａ１２−Ｂ８−Ｃ５−Ｄ５（５）、Ａ１２−Ｂ８−Ｃ６−Ｄ５（６）、およびＡ１２−Ｂ８−Ｃ８−Ｄ５（２）に対応するＤＮＡ配列を同定した（図２ａ、ＩＤＥ選択１）；これらと同じ大員環はまた、複製ＩＤＥ選択において３〜６倍に濃縮された（図２ａ、ＩＤＥ選択２）。強力かつ再現性のある濃縮係数、これら分子間の高い構造的類似度（図２ａ）、および我々が行った他のプロテアーゼ選択におけるこれら大員環の濃縮の欠如は、全体として、これらの分子が真正ＩＤＥリガンドであることを示唆した。

我々は、ＩＤＥ選択から６つの分子（図２ｂ）を合成した；すなわち、上記の４つの強く濃縮された大員環（２、３、５、および６）および、これより弱く濃縮された、「Ａ」位置においてグリシン（構成単位「Ａ２」）を有する２つの関連する大員環（１および４）である。化合物は前述^９のように合成した；ほとんどの場合、大員環の合成は、大環状化後に生成されるシスおよびトランスオレフィンに対応する二つの異性体を生成した。大員環は、モデル基質の切断が蛍光の増加をもたらすような様式でフルオロフォア−クエンチャー対を含む基質ペプチド^１３の切断を監視することにより、ＩＤＥ阻害についてアッセイした。我々の選択は、阻害について明示的に選択することはできなかったが（濃縮には結合のみが必要である）、全ての４つの強力濃縮大員環は、ＩＤＥ活性をＩＣ_５０≦１０μＭ（図３、上部パネル；表１）で阻害した。最も強力な大員環、トランス−Ａ１２−Ｂ８−Ｃ６−Ｄ５（６ｂ）は、１４０ｎＭのＩＣ_５０でＩＤＥを阻害した。これらの化合物に採用された三次元構造は、その阻害活性に重要のようであり、何故ならば、大員環３、５および６のトランス−オレフィン異性体は、対応するシス−オレフィン大員環異性体より１０倍強い効力を示すからである（表１）。化合物１および４は、「Ａ」の位置にＤ−ベンゾイルフェニルアラニン（Ａ１２）の代わりにグリシン（Ａ２）を含み、これらはＩＤＥに対して不活性であった（表１）。

大環状ＩＤＥ阻害剤についての構造−活性関係
我々は大員環−ＩＤＥ阻害の分子決定因子を、一連の６ｂ誘導体を合成することにより精査した。我々は、３つの構成単位の位置の各々における単一アミノ酸変化および骨格アミノ酸に対する修飾を、系統的に調査した。「Ａ」の位置における置換、すなわちＤ−ベンゾイルフェニルアラニンの、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−４−フェニル−フェニルアラニンへの置き換えは、得られた化合物のＩＤＥに対する活性を完全に消滅させた（図３、下のパネル）。同様に、「Ｂ」の位置のシクロヘキシルアラニンの、アラニンへの置き換えは、非活性な大員環をもたらした。「Ｂ」の位置でのフェニルアラニンの置換は、約４０倍弱い化合物を生成した。これらの結果は、「Ａ」位置における単純な疎水性残基が、強力なＩＤＥ阻害に十分ではないことを示す。「Ｂ」の位置では、疎水性相互作用が支配するようにみえる。「Ｃ」の位置で修飾された６ｂの誘導体は、ＩＤＥに対するそれらの活性のほとんどを保持していた。驚くべきことに、この位置でのアラニンの置換は、同様に強力な大員環を与えた。グルタミンの、２−メチルアラニンまたはグリシンによる置換は、効力のわずかな（２〜４倍）損失をもたらした。

しかし、残基（１５）を完全に除去するか、またはグルタミンを逆の立体化学のアミノ酸（１２）で置換すると、活性の実質的な減少がもたらされる（図４）。これらの傾向を考えると、構成単位は化合物の全体的な構造に影響を与えているように見えるにもかかわらず、大員環６ｂが、その「Ｃ」構成単位を介してＩＤＥに重要な相互作用を行っている可能性は低い。

我々はまた、骨格アミノ酸（「Ｄ」位置）での修飾を調査した。当然のことながら、ＤＮＡ結合部位へのエチル基（１８）の付加は、阻害剤の効力に影響を及ぼさなかった。メチレン（１７）の除去または骨格アミノ酸（１６）の立体化学を変化させるようなより実質的な修飾は、効力の約３０〜５０倍の減少をもたらした。まとめると、これらの結果は、それぞれベンゾフェノンおよびシクロヘキサンの「Ａ」および「Ｂ」の側鎖および、全体的な骨格の重要性を示す。「Ｃ」位置またはＤＮＡ結合の部位における特定の側鎖に対する選好は、少ないように見える（Ｌ立体配置のアミノ酸が好ましいが）。

６ｂと既知のＩＤＥ基質との間の明白な構造的関係の欠如は、その優れた選択性プロファイルと共に、６ｂが、活性部位よりもむしろアロステリック部位に結合することにより、ＩＤＥを阻害する可能性を提起した。この可能性を試験するために、我々は、６ｂおよびＩｉ１両方の様々な濃度の存在下において、in vitroでＩＤＥをアッセイした。Ｉｉ１はＩＤＥの活性部位に結合することが知られている^４８ので、Ｉｉ１と競合的にではなく、むしろ相乗的な様式でＩＤＥを阻害する６ｂの能力は、６ｂの結合部位が、ＩＤＥの活性部位を越える残基を含むことを示唆している。実際、Yonetani-Theorell二重阻害プロットは、Ｉｉ１と６ｂの結合部位は異なっていることを示し（図４）、６ｂがＩＤＥのアロステリック部位に実際に結合できることを示唆しており、これによりその特異な選択性を説明する。

大環状ＩＤＥ阻害剤の特異性
単離された大員環が任意の標的特異性を表わすかどうかを決定するにために、我々は、大員環６ｂの、関連する亜鉛−メタロプロテアーゼのニューロリシン（ＮＬＮ）、チメットオリゴペプチダーゼ（ＴＨＯＰ１）、およびネプリライシン（ＮＥＰ）に対する、ならびに非関連のセリン−プロテアーゼトリプシンに対する阻害活性を試験した。大員環６ｂは、１００μＭ（ＩＤＥの測定されたＩＣ_５０より〜１０００倍高い）においてアッセイされた場合であっても、これらのプロテアーゼに対していかなる有意な阻害を示すことができなかった（図５、上のパネル）。ＴＨＯＰ１およびＮＬＮのわずかな活性化が、より高い濃度で観察された。重要なことは、これらのプロテアーゼ特異性アッセイをＩｉ１（ＩＤＥ１の阻害剤）、すなわち以前から報告されている唯一のＩＤＥ阻害剤の基質ペプチド模倣物（ＩＣ_５０＝０．６ｎＭ）に対して繰り返した場合、Ｉｉ１は、ＴＨＯＰ１およびＮＬＮを強力に阻害することが見出され（それぞれＩＣ_５０＝６ｎＭおよび１５０ｎＭ）（図５、下のパネル）、これは、ヒドロキサメートの既知のメタロプロテアーゼ混合物（promiscuity）と整合する。まとめると、これらの結果は、６ｂが、現在までに発見された最も選択的なＩＤＥ阻害剤であることを示唆している。

ＩＤＥ阻害剤のin vivo安定性、in vivo生体内分布、およびin vivo活性
ＬＣ−ＭＳアッセイを開発して、６ｂおよびＩｉ１両化合物の３０ｆｍｏｌｅという少量の検出を可能とする標準曲線を確立することにより、血漿中の６ｂおよびＩｉ１を定量した。大環状ペプチド模倣体は、一般的にプロテアーゼによって認識されず、対応する直鎖状ペプチドよりも数桁高いオーダーでin vivoでの安定性を示すことができる。予備的な薬物動態学的実験において、マウス（ｎ＝２）に、生理食塩水：ＤＭＳＯ：Tween 80の１８：１：１中の２０ｍｇ／ｋｇの６ｂを、腹腔内（ｉｐ）に注射した。注射剤は良好に耐容され、６０分後に０．２μＭの６ｂのピーク血中濃度をもたらした（図７）。

ＩＰ注射後の濃縮大員環の組織内分布を検討した。大環状化合物をＩＤＥ阻害の関連部位に送達できるようにするため、最も強力なＩＤＥ阻害剤である６ｂ、１１および１８の生体内分布を分析した。簡潔には、化合物を異なる濃度でマウス腹腔内に注射し、血漿、脳、および膵臓を４５分後に回収した。ビヒクルのみの注射を陰性対照として実施した。有機溶媒で臓器を抽出し、ＬＣ−ＭＳ分析により存在する化合物の量を定量することにより、存在する大員環の相対量を決定した。腹腔内注射後、３つの化合物のいずれもが、脳では検出されなかった（図８）。血液脳関門透過性のＩＤＥ阻害剤は生物学的プローブとして有用であり得るが、この臓器においてＩＤＥを阻害することが賢明かどうかについては、アルツハイマー病に関連するアミロイドβペプチド^２を分解するＩＤＥの能力のため、研究により疑問が呈された。対照的に、３つの化合物全ては、血漿および膵臓で検出された。血漿中の大員環濃度は、全３つの化合物について同等であった。興味深いことに、より疎水性の化合物１１および１８（図８ｂおよび図８ｃ）は、親６ｂの分子よりも、膵臓において非常に高いレベル（約１００〜１０００倍）を示し（図８ａ）、これらの化合物の膵臓での局在化、または、この領域内において分布する６ｂの能力の低下のいずれかを示唆する。

これらの結果は、調査した大員環が、ＩＤＥ阻害がアミロイド形成およびアルツハイマー病を促進すると考えられている脳において、ＩＤＥを阻害しないことを示唆しているために重要である。また、インスリン調節が耐糖能のために重要である組織（血漿および膵臓）においてＩＤＥを阻害し、ＩＤＥ阻害が有害である可能性のある他の組織においては阻害しないという大員環の能力は、遺伝的アプローチと比較して、小分子阻害の主要な利点を強調する。これとは対照的に、Ｉｉ１は、１ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．注射の３０分後に血液中に検出されず、これは、Ｉｉ１がin vivoで使用するための生理的条件下で十分に安定していないという、以前の兆候と一致している。

最後に、６ｂを注射したマウスにおける血漿ＩＤＥ活性を、ビヒクル（１８：１：１、生理食塩水：ＤＭＳＯ：Tween 80）のみを注射した対照マウスにおける血漿ＩＤＥ活性と比較した。６ｂを１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．注射した６０分後の血漿ＩＤＥ活性は、≧９０％阻害された（図９）。これらの結果は、大員環６ｂは実質的にin vivoでＩＤＥ活性を阻害できることを示している。

結論
ＤＮＡテンプレート大員環ライブラリのin vitro選択は、ＩＤＥの抑制のための強力かつ選択的な骨格の同定を導いた。発見されたＩＤＥ阻害剤は、in vivoまたはin vitroで５０ｎＭという優れた効力を持つ堅牢な構造活性相関（ＳＡＲ）を示す。本明細書に開示されたＩＤＥ阻害剤のいくつかは、血漿またはin vitroで、〜１μＭの濃度で＞９０％のＩＤＥ阻害を達成することができる（例えば、図１０および図１１のインスリンおよびＣＧＲＰ分解データを参照）。本明細書で提供されるＩＤＥ阻害剤は、水溶性の等しい効力の類似体（例えば２０、図１２を参照のこと、これは水または生理食塩水に高度に溶解性である（例えば＜０．１Ｍまで））を含む。本明細書で提供される阻害剤は、関連または無関連のプロテアーゼに対するよりもＩＤＥに対して選択性を示し、腹腔内注射後に膵臓に分散することができるが、脳には分散しない。
参考文献
1. Duckworth, W.C., Bennet, R.G. & Hamel, F.G. Insulin degradation: progress and potential. Endocr. Rev. 19, 608-624 (1998).
2. Farris, W. et al. Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 4162-4167 (2003).
3. Mirsky, I.A. & Broth-Kahn, R.H. The inactivation of insulin by tissue extracts. I. The distribution and properties of insulin inactivating extracts (insulinase). Arch. Biochem. 20, 1-9 (1949).
4. Leissring, M.A. et al. Designed Inhibitors of Insulin-Degrading Enzyme Regulate the Catabolism and Activity of Insulin. PLOS One 5, 1-13 (2010).
5. Shen, Y., Joachimiak, A., Rosner, M.R. & Tang, W. Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substrate recognition mechanism. Nature 443, 870-874 (2006).
6. Kwon, Y. & Kodadek, T. Quantitative Comparison of the Relative Cell Permeability of Cyclic and Linear Peptides. Chem Biol 14, 671-677 (2007).
7. Becker, A.B. & Roth, R.A. Insulysin and pitrilysin: insulin-degrading enzymes of mammals and bacteria. Methods Enzymol 248, 693-703 (1995).
8. Driggers, E.M., Hale, S.P., Lee, J. & Terrett, N.K. The exploration of macrocycles for drug discovery -- an underexploited structural class. Nat. Rev. Drug Discovery 7, 608-624 (2008).
9. Kleiner, R.E., Dumelin, C.E., Tiu, G.C., Sakurai, K. & Liu, D.R. In Vitro Selection of a DNA-Templated Macrocycle Library Reveals a Class of Macrocyclic Kinase Inhibitors. J. Am. Chem. Soc. 132, 11779-11791 (2010).
10. Patick, A.K. & Potts, K.E. Protease Inhibitors as Antiviral Agents. Clin Microbial Rev 11, 614-627 (1998).
11. Maresso, A. & Schneewind, O. Sortase as a Target of Anti-Infective Therapy. Pharmacol Rev 60, 128-141 (2008).
12. Martens, K. et al. PREPL: a putative novel oligopeptidase propelled into the limelight. Biol Chem 387, 879-883 (2006).
13. Johnson, G.D. & Ahn, K. Development of an Internally Quenched Fluorescent Substrate Selective for Endothelin-Converting Enzyme-1. Anal. Biochem. 286, 112-118 (2000).

上に挙げた項目を含む、本明細書で言及される全ての刊行物、特許および配列データベースのエントリは、個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたかのようにして、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書のあらゆる定義を含む本出願が優先される。

等価物および範囲
当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載の本発明の特定の態様の多くの等価物を、認識するか、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、これは添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。

特許請求の範囲において「a」、「an」および「the」は、逆が示されているかまたは文脈から他が明らかでない限り、１または１より多くを意味する。１つの群の１または２以上のメンバーの間に「または」を含む説明は、逆が示されているかまたは文脈から他が明らかでない限り、１、１より多く、または全ての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはその他で関与する場合に、満たされるものとみなされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはその他で関与する態様を含む。本発明はまた、群の１より多くのまたは全てのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはその他で関与する態様も含む。

さらに本発明は、すべての変形、組み合わせ、および変換であって、１もしくは２以上の特許請求の範囲または説明の関連部分からの１もしくは２以上の制限、要素、句、記述用語等が、別の特許請求の範囲に導入されているところのものも、包含することが理解される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１または２以上の制限を含むように修飾することができる。さらに、特許請求の範囲が組成物を引用する場合、他が示されているかまたは当業者にとって矛盾または非整合が生じることが明らかでない限り、本明細書に開示される任意の目的ために該組成物を用いる方法も含まれ、および、本明細書に開示される任意の作製方法または当技術分野に知られた別の方法に従って組成物を作製する方法も含まれることが、理解される。

要素がリストとして、例えば、マーカッシュ群形式で表される場合、要素の各サブ群も開示され、任意の要素（単数または複数）を群から削除できることが、理解されるべきである。また、用語「含む」はオープンであることが意図され、追加の要素またはステップの包含を許容することにも留意されたい。これは一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素、特徴、ステップ等を含むとされる場合、本発明の特定の態様または本発明の特定の側面は、かかる要素、特徴、ステップ等からなるか、または本質的にこれらからなることが理解される。簡単化のために、これらの態様は、本明細書にこれらの言葉で特定的に記載されてはいない。したがって、１または２以上の要素、特徴、ステップ等を含む発明の各態様に対して、本発明は、これらの要素、特徴、ステップ等からなるか、または本質的にこれらからなる態様もまた提供する。

範囲が与えられている場合、エンドポイントも含まれる。さらに、他が示されているかまたは文脈および／または当業者の理解から他が明らかでない限り、範囲として表される値は、本発明の他の態様において記載された範囲内の任意の特定の値を、文脈から明確に他の指示がない限りにおいて、範囲の下限の単位の１０分の１までにおいてとることができることを理解すべきである。さらに、他が示されているかまたは文脈および／または当業者の理解から他が明らかでない限り、範囲で表される値は、与えられた範囲内の任意の部分範囲をとることができ、ここで部分範囲のエンドポイントは、範囲の下限の単位の１０分の１と同等の精度で表されることも、理解される。

また、本発明の任意の特定の態様は、任意の１または２以上の請求項から明示的に除外してもよいことが理解されるべきである。範囲が与えられている場合、範囲内の任意の値を、任意の１または２以上の請求項から明示的に除外してもよい。本発明の組成物および／または方法の任意の態様、要素、特徴、用途、または側面は、任意の１または２以上の請求項から除外することができる。簡潔にするために、１または２以上の要素、特徴、目的、または側面が除外された全ての態様が、本明細書に明示的に記載されてはいない。

Claims

式（Ｖ）：
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであって、
式中、
は単結合または二重Ｃ−Ｃ結合であり、ここで
が二重Ｃ−Ｃ結合の場合、
は、隣接するＣ−Ｃ二重結合がシスまたはトランス配置であることを示し；
Ｒ_１は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；−ＯＲ_Ａ；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＳＲ_Ａ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ａ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ａであり；式中、Ｒ_Ａのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；−ＯＲ_Ｂ；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＳＲ_Ｂ；＝Ｏ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＳＣＮ；−ＳＯＲ_Ｂ；または−ＳＯ_２Ｒ_Ｂであり；式中、Ｒ_Ｂのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_５は、置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アミノ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_Ｊ）_２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_Ｊ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ_Ｊ、またはＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｊ）_２であり、式中、Ｒ_Ｊのそれぞれの出現は、独立して、水素；保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；または２つのＲ_Ｄ基は結合して置換もしくは非置換の複素環基を形成し；任意に式中Ｒ^４はさらに、これに付着した標識、樹脂、または治療剤を含み；
Ｒ_Ｅ、Ｒ_Ｆ、Ｒ_Ｇ、Ｒ_Ｈ、およびＲ_Ｉのそれぞれの場合は、独立して、水素；置換もしくは非置換アシル；窒素保護基；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換ヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール、置換もしくは非置換アミノ；またはハロゲンであり；
ｎは、０または１以上１０以下の整数であり；および
ｍは、１以上５以下の整数である、
前記の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグ。
化合物が、式（ＶＩ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
ｎが１である、請求項１または２に記載の化合物。
ｍが４である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、式（Ｈ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ_１は、−Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル、−ＯＲ^Ｋ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ａ３、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝ＮＲ^Ｌ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｌ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^Ｋ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＮＲ^ＬＳＯ_２Ｒ^Ｋ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ_２を表し、
式中、Ｒ^Ｋのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；およびＲ^Ｌのそれぞれの出現は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；直鎖もしくは環状形態であり；または窒素保護基であり；およびｐのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数である、
前記の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１が、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロブチル、−（ＣＨ_２）_ｐ−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニルを表し、式中、ｐのそれぞれの出現は、独立して、０または１以上１０以下の整数である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１が、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−シクロヘキシル、または−ＣＨ_２−シクロプロピルを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_２が、−Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ_３を表わし、式中、ｑが、０または１以上１０以下の整数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_５が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、またはＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を表わす、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグ。
が二重結合を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
二重結合がトランス配置である、請求項１１に記載の化合物。
化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、式（ＩＸ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、式（Ｘ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、式（ＸＩ）：
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
対象において、ＩＤＥを阻害する有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態、もしくはプロドラッグと、任意に薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
インスリン分解酵素（ＩＤＥ）の活性を阻害するin vitroの方法であって、ＩＤＥを、ＩＤＥの活性を阻害する有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグ、または請求項１７に記載の組成物と、接触させることを含む、前記方法。
インスリン分解酵素（ＩＤＥ）の活性を阻害するin vivoの方法であって、ＩＤＥを、ＩＤＥの活性を阻害する有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグ、または請求項１７に記載の組成物と、接触させることを含む、前記方法。
接触させることにより、ＩＤＥ活性について、化合物または組成物の不在におけるＩＤＥ活性と比べて、活性の約５０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．１％未満、約０．０１％未満、または約０．００１％未満までの阻害がもたらされる、請求項１８または１９に記載の方法。
ＩＤＥ分子を、対象において、化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグ、または組成物と接触させる、請求項１９または２０に記載の方法。
対象が、インスリンシグナル伝達障害またはインスリン抵抗性を示す、請求項２１に記載の方法。
対象が、糖尿病を有する、請求項２２に記載の方法。
接触させることが、化合物または組成物を対象に投与することを含む、請求項２２に記載の方法。
化合物または組成物が、対象におけるＩＤＥ活性を、化合物、その塩、または組成物の不在におけるＩＤＥ活性と比べて、ＩＤＥ活性の約５０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．１％未満、約０．０１％未満、または約０．００１％未満まで低減するのに有効な量で投与される、請求項２４に記載の方法。
ＩＤＥ活性が、血漿ＩＤＥ活性および／または膵臓ＩＤＥ活性である、請求項２５に記載の方法。
対象が哺乳動物である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
対象がヒトである、請求項２７に記載の方法。
異常なＩＤＥ活性、インスリンシグナル伝達障害、またはインスリン抵抗性に関連する疾患、障害、または状態を処置するための方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグ、または請求項１７に記載の医薬組成物の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
対象が、望ましくないＩＤＥ活性、ＩＤＥ活性の望ましくないレベル、またはＩＤＥ触媒活性により媒介される反応の産物の望ましくないレベルを示す、請求項２９に記載の方法。
対象が、インスリンシグナル伝達障害、またはインスリン抵抗性を示す、請求項３０に記載の方法。
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグ、または医薬組成物が、ＩＤＥ活性の望ましくないレベル、またはＩＤＥ触媒活性により媒介される反応の産物の望ましくないレベルを示す対象に基づき、対象に対して投与される、請求項３０または３１に記載の方法。
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮形態もしくはプロドラッグ、または医薬組成物が、インスリンシグナル伝達障害、またはインスリン抵抗性を示す対象に基づき、対象に対して投与される、請求項３０または３１に記載の方法。
異常なＩＤＥ活性、またはインスリンシグナル伝達障害が、それぞれ、ＩＤＥ活性の病理学的レベル、インスリンシグナル伝達障害の病理学的レベルである、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
対象が、糖尿病を示すか、または糖尿病と診断された、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
対象が、メタボリック症候群を示すか、またはメタボリック症候群と診断された、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。