JP2014522532A - 表現型を示す組み合わせサインのクロスモーダル適用 - Google Patents

Abstract

本発明は、表現型の複合サインを適合する方法に関する。本発明の方法は、２つの異なる検体測定モダリティによってそれぞれ生成された、少なくとも２つの異なるデータ型を有する表現型の複合サインを提供するステップを含む。表現型のサインの一部を適合することにより、適合された表現型サインを、第３測定モダリティによって測定されたデータから得られたサイン評価ツールのためのインプットとして使用することができる。

Description

本発明は、複数のデータ型を使用する表現型表記（表現）に関する。特に、本発明は、表現型の複合サインを適合する方法、表現型の複合サインを適合するためのプログラム要素、及びプログラム要素を記憶するコンピュータ読み取り可能媒体に関する。

生物学及び疾患メカニズムに関する新たな測定技術及びより深い理解は、患者サンプルをより好適に表現型グループに階層化するための新たなアプローチを提供してきた。生物組織の臨床病理学的評価の進歩とともに、近年の高スループット分子プロファイリング技術は、正常な及び病的（異常）な検体における分子的及び生物学的プロセスのユニークな洞察をもたらした。特に、分子プロファイリングは、がん発症及び発生のプロセス、並びに、主に個人の分子サイン（シグネチャ）に基づく個別の治療への選択可能なアプローチに関する理解を可能にしてきた。分子プロフィールと、病院（クリニック）で通常利用可能な他のデータ型、例えば基本的な人口統計データ、病理、分子診断テスト、及び複数種のイメージングとを関係付ける調査が行われてきた。分子プロフィールを用いることにより、臨床医及び患者の診断及び治療決定への援助にいくらかの成功があった。将来、複数の（分子及び他の）データ型を組み合わせることは有益であり得る。この趣旨において、臨床病理データ及び高スループット分子プロフィールに関する、イメージングを用いた完全な初期調査が行われてきた。このようなツールは、発見段階において、臨床医が他の（補完的な）データ型によって最適化及び改善されたデータ型を用いて発見を解釈することを可能にする。例えば、胸部のＭＲＩ読み取りにおいて、そうでなければ非浸潤性であると解釈されるような特性を有する部位が浸潤性として知られることを示す臨床調査からの遺伝子（ゲノム）プロファイリングにより、追加インプットが用いられる場合、より優れた解釈ができる。遺伝子プロファイリングは、転写プロファイリング（遺伝子及びノンコーディングＲＮＡプロファイリング）、ＳＮＰ、ＣＮＰ、プロテオームプロファイリング、ＤＮＡメチル化、ヒストンメチル化及びアセチル化、並びにリン酸化状態を含み得る。あるいは、生検（バイオプシー）材料の遺伝子プロフィール及びＭＲＩイメージングの組み合わせは、他の測定方法を単独で実施するよりも高精度で治療への反応を予測し得る。具体的な例として、乳がんネオアジュバント療法の研究において３つの異なる時点でデータが取得されたとする。最初の時点は診断時、例えばＴ＝０日であり、ＭＲＩ画像とともに生検の分子プロフィールが生成される。第２の時点は治療の実施の少し後、例えばＴ＝１０日であり、ＭＲＩ画像とともに生検の分子プロフィールが生成される。第３の時点は手術時、例えばＴ＝１２週であり、ＭＲＩ画像とともに除去されたがん物体の分子プロフィールが生成される。

分子プロフィール、イメージング（撮像）データ、及び臨床病理学的評価に基づき、第２の時点において、第３の時点での寛解につながるような治療への反応があるか否かのグランドトルースが確立される。これが確立すれば、その反応と最もよく相関するイメージング特徴（例えば体積（ボリューム）又は動的特性）が選択され、将来の実施において、第２の時点で侵襲を伴うことなく用いることができる。

しかし、上記の測定を行う場合、例えばＭＲＩ装置等の高価且つ重い測定装置を必ずしも利用できるとは限らない。これは、検査を行う臨床医が必ずしも最も信頼性が高い測定モダリティの組み合わせを用いられないことを意味する。

表現型を表す（表現する又は表記する）複数のデータ型を用いた、容易化された表現型解析の提供が必要な可能性がある。

本発明の目的は独立請求項の主題によって解決され、他の実施形態及び有利点は従属項に含まれる。

以下に記載される本発明の複数の側面は、プログラム要素及びコンピュータ読み取り可能媒体にも準用することに留意されたい。

本発明の一例示的実施形態によれば、表現型の複合サインを適合する方法が提案される。当該方法は、表現型の複合サインを提供するステップを含む。前記複合サインは、前記検体を第１測定モダリティを用いて測定することによって生成されたＡ型のデータを含み、前記Ａ型のデータは少なくとも一つのモダリティ特徴ａ_１…ａ_ｑの値を含む。前記複合サインは、前記検体を第２測定モダリティを用いて測定することによって生成されたＢ型のデータを含み、前記Ｂ型のデータは少なくとも一つのモダリティ特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値を含む。方法は、さらに、モダリティ特徴ｂ_ｉの値と第３測定モダリティを用いて測定されたモダリティ特徴ｃ_ｊの値との間の所定の相関に基づき、前記モダリティ特徴ｂ_ｉの値を適合するステップを含む。特徴ｂ_ｉはｂ_１…ｂ_ｋに含まれる。また、特徴ｃ_ｊはｃ_１…ｃ_ｌに含まれ得る。また、前記適合ステップにより、適合された複合サインが得られる。また、方法は、前記適合された複合サインにサイン評価ツールを適用するステップであって、前記サイン評価ツールは、前記第３モダリティによって測定されたデータから導き出された、適用ステップを含む。

前記適合するステップは、同じサンプル及び／又は患者について異なる測定モダリティに関して実行してもよいし、経時的に行ってもよい。

本発明の文脈において、用語「表現型」は「臨床的表現型」として使用される。これは、クラシカルな表現型との違いを強調する。

さらに、「表現型」は明確には測定されないが、検体及び／又は患者の測定に基づいて導き出される。用語「表現型」は、検体及び／又は患者の測定の臨床的解釈としてみなすことができる。例えば、ＭＲＩスキャン内のノジュール（小結節）は良性又は悪性腫瘍という表現型として解釈することができるが、結果（例えば、５年間での生存確率）を表す表現型に結び付けることもできる。言い換えれば、臨床的表現型は、検体の測定に基づく抽象的な表現である。したがって、本発明の文脈においては、測定される対象物と、これらの測定からなるサインの解釈とが区別される。

本発明の文脈において、用語「検体」は、サンプル及び／又は患者のために同時に用いられる。また、本発明の文脈においては、用語「検体」は、検査される、つまり、人によって測定モダリティを用いて測定される対象物として理解されるべきである。例えば、人の細胞の対象物を「検体」とみなすことができる。あるいは、本発明の記載においては、あらゆる種類のがんに関する物体を「検体」としてみなすことができる。ただし、用語「検体」は、これらの例に限定されると理解されるべきではない。

すなわち、「表現型」は、遺伝子型及び環境によって決定される有機体のあらゆる観察可能な特徴の定義とみなすことができる。「臨床的表現型」は、表記のセットとみなすことができ、臨床医による検体の測定又は臨床的観察から得ることができる。測定及び観察を臨床状態、例えば疾患の状態と関連付けてもよい。例えば、トリプルネガティブ表現型の乳がんは、ＥＲ−ＰＲ−及びＨｅｒ２−状態を有する乳がんを指す。続いて、臨床的表現型に対応するモデルは、患者の総括的な特徴、例えば年齢及び他の合併症から、画像診断等に基づく臓器レベル、病理観察等に基づく組織レベル、及び高分解シークエンシング等に基づく分子レベルまで、１つ以上の測定方法によって取得又は生成することができる。これらの測定項目は、複数の診断測定モダリティから得られ、それぞれが関連する特徴の独自のセットを提供し、後で特定の臨床的表現型を説明するモデルを作成するために用いることができる。

「表現型」は、所定の特性（プロパティ）を有し、所定の基準を満たす検体のクラス又はカテゴリとして捉えられる。表現型は、例えば特定の特性を有する特定の種類の乳がんであり得る。この表現型は、例えば乳がんタイプＡ１と呼ぶことができる。患者の組織のサンプル、すなわち解析される検体は、このような表現型クラス、又は他の異なるクラス又はカテゴリに分類され得る。

言い換えれば、本方法は、複数のデータ型を有する表現型のサインを提供する。本発明は、測定又は分析検体の性質の評価又は計算をさらに提供する。

用語「サイン」のデータは、例えば腫瘍の形状、及び高度に発現している遺伝子を含み得る。

提案の方法は、適合された複合サインが既存のサイン評価ツールとともに使用できるよう、既存の第３モダリティの「サイン評価ツール」を利用し、他の測定モダリティによって測定されたデータを適合する。サイン評価ツールは第３モダリティに対応し、複合サインは元々は他の２つの検体測定モダリティによって測定されたものであるが、既存のサイン評価ツールを適合された複合サインに適用し、これに対応して利用可能なデータを評価することが可能である。言い換えれば、提案の方法は、検体又は表現型の性質に関する予測結果を、第３測定モダリティによって生成された検体の測定データを提供する必要なく、第３測定モダリティのサイン評価ツール又はモデルによって計算する方法とみなすことができる。したがって、サイン評価ツールは、機械又は一種のアルゴリズムとみなすことができる。また、サイン評価ツールは、第３モダリティによって測定されたデータ及び第１モダリティによって測定されたデータから事前に導き出されてもよい。この場合、サイン評価ツールは第１及び第３モダリティに対応する。サイン評価ツールは、例えば、第１に遺伝子プロファイリングデータ及び第２にＭＲＩデータからなる複合サインのためのモデルでもよい。本発明は、このような第１に遺伝子プロファイリングデータ及び第２に超音波データからなる現在測定された複合サインのための既存のモデルの使用を可能にする。

また、用語「サイン評価ツール」は、複合サインをインプットとして結果をデータ形式でアウトプットするモデル又はアルゴリズムとしてみなすことができる。

また、用語「測定モダリティ」は、検体を検査又は解析するモダリティとしてみなすことができる。測定モダリティは、例えば検体の超音波イメージング、検体のＭＲＩイメージング、又は検体の遺伝子プロファイリングであり得る。ただし、本発明は他の測定モダリティ又は検出モダリティを含む。また、以下において用語「測定モダリティ」及び「測定のモダリティ」は同義語である。

さらに、遺伝子プロファイリングは、転写プロファイリング（遺伝子及びノンコーディングＲＮＡプロファイリング）、ＳＮＰ、ＣＮＰ、プロテオームプロファイリング、ＤＮＡメチル化、ヒストンメチル化、アセチル化、及びリン酸化状態を含み得る測定モダリティでもよい。また、遺伝子プロファイリングは、遺伝子発現プロファイリング、コピー数多型（ＣＮＰ）プロファイリング、一塩基多型プロファイリング、ＤＮＡメチル化、ヒストンメチル化プロファイリング、ヒストンアセチル化プロファイリング、プロテオミクスプロファイリング、及びリン酸化状態プロファイリング等であり得る。

用語「特徴ｂ_ｉの値と…との間の相関を決定する」は、本発明の文脈においては、１つのモダリティの特徴を他のモダリティの特徴とマッピングするという用語と同義的に用いられる。

また、用語「決定する」は、以下で説明するように補正係数の使用を含む。また、用語「適合する」は、補正係数を適用する又は掛ける（乗じる）ことによって適合することを含む。

したがって、提案の方法は、第３測定モダリティのサイン評価ツール又はモデルが適合されたサイン表現型に適用できるように、表現型の複合サインを変換する方法としてみなすことができ、これにより、測定された検体の表現型に関する予測結果を得ることができる。

本発明は、複数のデータ型を使用する表現型表記を利用する。特に、本方法は、第３測定モダリティの発見（第３モダリティのサイン評価ツールに組み込まれる発見）を、第２測定モダリティによって生成されたデータのために使用する遷移的アプローチとして使用することができる。

また、提案の方法は、第２測定モダリティによってＢ型のデータを測定するステップを含み得る。また、提案される、既定の相関に基づき特徴ｂ_ｉの値を適合するステップは、複数の特徴ｂについて行われてもよい。

提案の方法は、サインの一部又は全体を、あるデータ型（あるモダリティに対応）からいくぶんか関連するモダリティに最小の情報損失で翻訳することを可能にする。測定検体に対応する表現型の分子プロフィールを構成する２つの異なる測定モダリティの２つ以上のデータ型が与えられる場合、表現型を測定するために使用される第２モダリティと第３モダリティとの間のマッピングは、第２モダリティ内のどの特徴が最適かを選択する。第１及び第３測定モダリティは、例えば数値モデルとしてみなすことができるサイン評価ツールを生成するために事前に用いられる。例えば、サイン評価ツール又はモデルは、第１に遺伝子プロファイリングデータに、第２にＭＲＩデータに基づいて事前に生成することができる。患者の検査において、臨床医が第１及び第２モダリティとして生検（バイオプシー）及び超音波測定のみ利用可能である場合、本発明は、現在の患者から、すなわち、現在の検査対象の表現型からＭＲＩデータが生成できなくても、臨床医が事前に生成されたモデルを利用できるようにする。また、最適化アルゴリズムにより、これらの特徴がどのように第３モダリティに（上記例の場合はＭＲＩモダリティに）翻訳されるかを決定してもよい。そして、新しい複合サインが第３モダリティによって測定された特徴値を用いてアウトプットされてもよい。このようなアルゴリズム及び翻訳に基づき、第３モダリティのデータ（例えば撮像データ）が複合サインの形成の過程において取得されなかった場合において、より一般的な翻訳を導き出し、マッピングを処理及び表現型に外挿することができる。

このアプローチによれば、測定結果を詳細に探究するリソースを有する調査（研究）からの発見を、さもなければその臨床的知識及びツールの利益を受けることができない患者及び臨床医の集団に拡張することができる。例えば、乳がん撮像マーカーは、協調されたＭＲＩイメージング及び生検材料遺伝子プロファイリングを用いて形成される。生検の分子プロフィールに基づき、イメージング特徴の最適なセットを選択して放射線医師による該当部位の評価を援助してもよい。ただし、このツールは元の調査と同じデータ型のインプットにのみ用いられ得る。本発明は、利用可能なモダリティ（測定技術）の制限なく、又は追加のモダリティさえ使用して、発見をより明確化し、最適な臨床ステップを進行するよう臨床医が臨床知識を適用することを可能にする。言い換えれば、本発明は、第３測定モダリティのデータに基づいて比較的長期間にわたる調査から生成された既存のサイン評価ツールを利用する。

また、本発明の要旨は、洗練された検査の利益を維持しつつ、臨床ステップの器具使用要求のスケールダウンを提供することとみなし得る。例えば、分子及び撮像データ型を使用することができるが、本発明は他の測定結果も当然同様に使用することができる。

望ましい又は必要な場合、第２測定モダリティの適用性を改善するために、既存のサイン評価ツール又はモデルを適合してもよい。これは、明細書及び図面に示される一実施例に関連して説明される。言い換えれば、この例示的実施形態によれば、方法は、さらにサイン評価ツールを適合された複合サインに適用する前にサイン評価ツールを適合するステップを含む。

本発明の他の例示的実施形態によれば、方法はさらにｂ_１…ｂ_ｋに含まれる特徴ｂ_ｉの値と、モダリティ特徴ｃ_ｊ（特徴「ｃ」は第３モダリティによって測定された特徴を表す）の値との間の相関を決定するステップを含む。下記から例示的に得ることができるように、特徴ｂ_ｉの値をモダリティ特徴ｃ_ｊの値にマッピングするために補正係数を用いてもよい。１つ以上の補正係数は、第２モダリティによって測定された特徴の値が第３モダリティによって測定された特徴とどの程度相関するかを表す。補正係数は、例えば、超音波イメージング装置によって測定されたがん物体の特徴又は特徴の値が、ＭＲＩ装置によって測定された当該がん物体の特徴又は特徴の値とどの程度相関するかを表す。本発明によれば、このような決定された（所定の）相関は複数の特徴ｂ_ｉ及び複数の特徴ｃ_ｊについて定めることができる。これらの相関は、後に説明されるマッピングマトリックスのエントリーであり得る。

したがって、特徴ｂ_ｉの値を適合するステップは、補正係数を特徴ｂ_ｉの値に適用することとみなし得る。例えば、乗算を用いてもよいが、本発明は他の計算方法も含む。

他の例示的実施形態によれば、相関は、第２モダリティによって測定されたモダリティ特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値が、第３モダリティによって測定されたモダリティ特徴ｃ_ｊの値とどの程度合致（マッチ）又は相関するかを定める。言い換えれば、相関は、第２モダリティの特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値が第３モダリティの特徴ｃ_ｊの値とどの程度合致又は相関するかを定める。

本発明の実施にあたっては、第３測定モダリティによる検体の測定は不要であることに留意されたい。本発明を実施または適用する前に、ユーザ又はコンピュータプログラムによって上記の相関を構成、定義、決定、又は特定してもよい。このような相関を求めた後、表現型の複合サインを適合する方法が開始される。望ましい場合、この相関を決定することはこの方法の１つのステップであり得る。

すなわち、この例示的実施形態は、異なる測定モダリティを用いて測定された検体又は表現型の特徴間の既定の相関を利用する。

他の例示的実施形態によれば、第２測定モダリティは第１医療イメージング方式（方法）であり、第３測定モダリティは第２医療イメージング方式（方法）である。例えば、表現型の複合サインは遺伝子プロファイリング処置のデータ及び表現型の超音波画像のデータを含み得る。この場合おいて、遺伝子プロファイリングは第１測定モダリティであり、超音波イメージングは第２測定モダリティであり第１医療イメージング方式である。本発明は、ユーザが、サイン評価ツール、例えばＭＲＩ画像のデータを評価するために生成された数値モデルがこの表現型の適合された複合サインを評価するためにも使用できるよう、この表現型の複合サインを適合することを可能にする。これは、特定の表現型についてＭＲＩ画像が生成されていなくても可能である。したがって、この場合においては、第３測定モダリティは、本例示的実施形態によれば第２医療イメージング方法であるＭＲＩイメージングであるとみなすべきである。

本発明の他の例示的実施形態によれば、方法は、サイン評価ツールの適合された複合サインへの適用に基づき、表現型の性質に関する結果を算出するステップを含む。

例えば、測定又は検査される表現型ががん物体である場合、本発明により再発リスクのタイプが計算され得る。この計算は、例えば第３モダリティのサイン評価ツールによって行われてもよい。ただし、望ましい場合、結果は別に計算されてもよい。

他の例示的実施形態によれば、相関の決定は、複数の特徴ｂ_１…ｂ_ｋについて、複数の特徴ｃ_ｊに対して実行される。方法は、さらに、特徴ｃ_ｊとの決定された相関が合致を示す、すなわち、合致が既定の閾値を上回る特徴をｂ_１…ｂ_ｋから選択するステップを含む。これは、翻訳ステップとしてみなし得る。

第２及び第３測定モダリティは類似する種類でもよく、例えば、２つのイメージングモダリティでもよい。特徴間の「マッチ（合致）」を重み（例えば、０〜１の値）によって特徴づけ、両特徴間のマッチの強度を示してもよい。例えば、ＭＲＩ及び超音波読み取りの表現型の直径は強いマッチを有する一方（例えば１．０）、特定のテクスチャ評価ツールのペアはより弱いマッチ（例えば０．３）を有し得る。

他の例示的実施形態によれば、方法は、マトリックス要素ｂｃ_ｉｊを有するマッピングマトリックスを提供し、表現型の複合サインをベクトル形式で提供するステップを含む。

マトリックス要素ｂｃ_ｉｊは、それぞれ特徴ｂ_ｉ及びｃ_ｊの値の間の決定された相関を示す。このようなマトリックスは、上記の実施形態と関連して説明されたマッチを完全に表し得る。表記には、０．０〜１．０の値を用いてもよい。０．０は互いに対応しない２つの特徴を示し、１．０は完全な合致を示し得る。これは、例えば、機能的イメージングを含む多様なコントラスト及び非コントラストベース撮像（イメージング）モダリティに適用可能である。ただし、この例示的実施形態は本発明の範囲を限定せず、単なる一実施形態であり、上記及び下記から明らかになるように、２つのモダリティ間のマッピングのための他のモデルが当然存在する。

他の例示的実施形態によれば、Ａ型のデータは、遺伝子臨床病理データである。方法は、さらに、方法が実行されている間臨床病理データを不変に維持するステップを含む。臨床病理データは、例えば遺伝子プロファイリングデータである。

言い換えれば、本発明の本例示的実施形態によれば、表現型の複合サインは部分的にのみ適合される。遺伝子プロフィール情報を表すデータの部分は方法の実行中一定に維持される一方、イメージング等の第２測定モダリティによって生成されたサインのデータ部分は、特許請求の範囲に記載のように適合される。したがって、第２モダリティと第３モダリティとの間では複合サインの一部のみがマッピング及び／又は翻訳される。第２モダリティによって測定された特徴の適合及びどの特徴の使用が最適かの選択は、本例示的実施形態によれば、Ｂ型のデータのグループにおいてのみ実行される。

他の例示的実施形態によれば、表現型はがん物体であり、方法は、サイン評価ツールをがん物体の適合された複合サインに適用することによってがん物体の再発リスクを計算するステップを含む。

言い換えれば、第３測定モダリティのサイン評価ツール（例えばモデル）が現在の解析検体の適合された複合サインに適用されるとき、当該既存のサイン評価ツールを用いることによって再発リスクが計算される。例えば、乳がんイメージングマーカーが協調されたＭＲＩイメージング及び生検材料遺伝子プロファイリングを用いることによって作成される。言い換えれば、乳がんイメージングマーカーはモデルとしてみなされるべきである。より正確には、モデルは、協調されたＭＲＩイメージング及び生検材料遺伝子プロファイリングの両モダリティに基づくマーカーである。臨床医が、例えば超音波イメージングデータのみしか生成することができない場合、本発明は、臨床医が、ＭＲＩに基づく既存の評価モデルのためのインプットとして検体の分子プロフィール及び超音波イメージングサインを使用できるようにする。したがって、この場合、ＭＲＩイメージングは第３測定モダリティに対応する。既存の乳がんイメージングマーカーは、元の調査と同じデータ型のインプットのみに用いられ得る。本発明は、利用可能なモダリティを限定することなく、又は追加のモダリティさえ使用して、臨床医が発見をさらに明確化して最適の臨床ステップを進行するよう臨床知識を適用できるようにする。より詳細には、表現型のサインを適合する本方法は、当該状況において解析される表現型からＭＲＩ画像又はデータが生成されていなかったとしてもサインのＢ型データを上記ＭＲＩツールに利用できるよう、サインのＢ型データを適合する。

本発明の他の例示的実施形態によれば、表現型の複合サインを適合するための医療イメージング装置が提案される。医療イメージング装置は、検体を第１測定モダリティを用いて測定することによって生成されたＡ型のデータを受信する受信部を有する。医療イメージング装置は、さらに、医療イメージング装置は検体を第２測定モダリティで測定することによってＢ型のデータを生成するイメージング装置を有し、医療イメージング装置は表現型の複合サインを生成するよう構成されている。複合サインはＡ型のデータ及びＢ型のデータを有し、Ａ型のデータはモダリティ特徴ａ_１…ａ_ｑの値を含み、Ｂ型のデータはモダリティ特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値を含む。さらに、医療イメージング装置は、モダリティ特徴ｂ_ｉの値と第３測定モダリティを用いて測定されたモダリティ特徴ｃ_ｊの値との間の決定された相関に基づき、前記モダリティ特徴ｂ_ｉの値を適合するよう構成されている。特徴ｂ_ｉはｂ_１…ｂ_ｋに含まれる。医療イメージング装置は、さらに、複合サインを適合し、前記適合された複合サインにサイン評価ツールを適用するよう構成されている。前記サイン評価ツールは、前記第３モダリティによって測定されたデータから導き出されたものである。

例えば、医療イメージング装置は、医療イメージング装置上で上記表現型の複合サインを適合する方法を実行することを可能にするコンピュータプログラム要素を有し得る。

他の例示的実施形態によれば、表現型の複合サインを適合するプログラム要素が提案され、当該プログラム要素は、プロセッサによって実行されている場合、データ形式で表現型の複合型サインを受信するステップと、モダリティ特徴ｂ_ｉの値と第３測定モダリティを用いて測定されたモダリティ特徴ｃ_ｊの値との間の所定の相関に基づき、前記モダリティ特徴ｂ_ｉの値を適合するステップと、前記適合された複合サインにサイン評価ツールを適用するステップとを実行する。前記複合サインは、第１検体測定モダリティによって生成されたＡ型のデータを含む。また、前記Ａ型のデータはモダリティ特徴ａ_１…ａ_ｑの値を含み、前記複合サインは、第２検体測定モダリティによって生成されたＢ型のデータを含む。また、前記Ｂ型のデータはモダリティ特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値を含み、前記適合により、前記表現型の適合された複合サインが得られる。また、前記評価ツールは、前記第３モダリティによって測定されたデータから導き出される。

コンピュータプログラム要素はコンピュータプログラムの一部でもよいが、自身がプログラム全体でもよい。例えば、コンピュータプログラム要素は、本発明を得るために既存のコンピュータプログラムをアップデートするために使用され得る。

他の例示的実施形態によれば、表現型の複合サインを適合するプログラム要素を記憶するコンピュータ読み取り可能媒体において、前記プログラム要素は、プロセッサによって実行されている場合、データ形式で表現型の複合型サインを受信するステップと、モダリティ特徴ｂ_ｉの値と第３測定モダリティを用いて測定されたモダリティ特徴ｃ_ｊの値との間の所定の相関に基づき、前記モダリティ特徴ｂ_ｉの値を適合するステップと、前記適合された複合サインにサイン評価ツールを適用するステップとを実行する。前記複合サインは、第１検体測定モダリティによって生成されたＡ型のデータを含む。また、前記Ａ型のデータはモダリティ特徴ａ_１…ａ_ｑの値を含み、前記複合サインは、第２検体測定モダリティによって生成されたＢ型のデータを含む。また、前記Ｂ型のデータはモダリティ特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値を含み、前記適合により、前記表現型の適合された複合サインが得られる。また、前記評価ツールは、前記第３モダリティによって測定されたデータから導き出される。

本発明の要旨は、臨床医が、第３測定モダリティによって生成されたデータを含まない表現型の複合サインに、第３測定モダリティの測定に基づくサイン評価ツール（例えばモデル）を使用できるようにすることとみなせる。これは、例えばＢ型のデータを部分的に適合し、第２及び第３モダリティによって測定された検体の特徴間の相関を用いることによって達成される。

本発明のこれら及び他の特徴は、下記の実施形態を参照して説明され、明瞭になるであろう。

本発明の例示的実施形態を以下の図面に表す。
図１は、本発明の例示的実施形態に係る表現型の複合サインを適合する方法を概略的に示すフロー図である。 図２は、本発明の例示的実施形態に係る表現型の複合サインを適合する方法を概略的に示すフロー図である。 図３は、本発明の例示的実施形態に係る表現型の複合サインを適合する方法を概略的に示すフロー図である。 図４は、本発明の例示的実施形態に係る方法において用いられる、ＭＲＩ特徴の超音波特徴へのマッピングマトリックスを概略的に示す。 図５は、本発明の例示的実施形態に係る表現型の複合サインの適合を概略的に示す。 図６は、それぞれ本発明の異なる例示的実施形態に係る、医療イメージング装置、コンピュータシステム、及びプログラム要素を概略的に示す。

一般的に、複合サイン（シグネチャ）はデータ型Ａ及びデータ型Ｂの情報からなる。これらのデータ型内の特徴（Ａからａ_ｉ、Ｂからｂ_ｊ）が選択され、異なる表現型への分類を可能にするために最適化された。このような複合サインは、Ｓ＝＜ａ_１…ａ_ｑ， ｂ_１…ｂ_ｋ＞と表され得る。データ型Ｂをデータ型Ｃの測定モダリティに翻訳する必要がある場合、以下を適用してもよい。このためには、２つのキーステップが必要となる。まず、モダリティＢとＣとの間でＢ型の特徴のサブセットが選択され得る。続いて、翻訳Ｔがこのサブセット又は改変されたサインに適用されるが、Ａ型の特徴はＣ型の特徴とともに取得される（Ｓ’＝＜ｃ_１…ｃ_ｒ＞ 又はＳ’＝＜ａ_１…ａ_ｑ， ｃ_１…ｃ_ｒ＞）。言い換えれば、本発明のこの例示的実施形態に係る方法の実行中は、データ型Ａは一定に維持される。興味深いサブケースは、Ｃ＝Ｂのときであり、言い換えれば、データ型Ｂの入力から最も強い特徴が引き出され、より情報性が弱いものは落とされる。

サインが導き出されるデータは典型的には臨床調査（研究）によって得られ、該当する臨床調査は、関連する表現型の表記を確立するために、ある期間をかけて多数の参加者をシステマチックに追跡する。例えば、がん再発の確認のために、最近乳がんと診断された２００人の乳がん患者が数年間追跡される。各患者の情報は、初期イメージング調査（例えばＭＲＩ）及び生検材料によって文書上に記録され得る。これにより、各患者の臨床病理学的データ及び分子プロファイリングが利用可能になる。フォローアップデータからは、臨床表現型を導き出すことができる（例えば、診断から５年でがんが再発した患者及び再発していない患者）。その際、例えば、全ての利用可能な特徴又は利用可能な特徴のサブセットに基づいて表現型の性質を予測する数値モデル等のサイン評価ツールを導き出す（得る）ために、イメージング特徴、臨床病理学的データ、及びゲノムデータが用いられる。ある簡単な例として、２つのイメージング特徴及び３つの遺伝子発現レベル（Ｓ＝＜Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｉ１，Ｉ２＞）からなるサインを考える。サイン評価ツール又はモデルの一例は、結果（成績）ＯをＯ＝Ｇ＋Ｉと定義する。１つ以上の遺伝子が同じ閾値より高い値で発現した場合、Ｇ＝１であり、その他の場合はＧ＝０である。また、Ｉ１及びＩ２の両方がある閾値のセットより高い場合、Ｉ＝１であり、その他の場合はＩ＝０である。例えば、Ｉ１が結節の直径である場合、閾値は例えば１ｃｍであり、Ｉ２が信号増加によりコントラストウォッシング率を特徴づける。Ｉ２の閾値は例えば７０％である。得られたモデルによれば、Ｏ＝２の場合は高再発リスク、Ｏ＝１の場合は中間再発リスク、そしてＯ＝０の場合は低再発リスクを示す。モデルは、所定の精度、例えば９８％でアウトプットを予測するよう設定される。

表現型の特徴を２つの測定モダリティ間でマッピングするステップは以下のように説明することができる。各モダリティから入手可能な特徴は、データを解析するために用いられるツールによって決定され、例えば画像内における直径、堆積（ボリューム）、又はテクスチャ等である。また、２つの特徴間の「マッチ（合致）」の強さを示すために、特徴間のマッチが例えば重み（例えば、０〜１）によって特徴づけられる。他の例においては、イメージング直径、例えばＭＲＩ及び超音波読み取りからは強いマッチ（例えば１．０）が得られ、特定のテクスチャ評価ツールのペアからはより弱いマッチ（例えば０．３）が得られる。上記及び下記の実施形態において、要素マトリックスｂｃ_ｉｊはこのマッチを完全に表すことができる。このアプローチは、例えば機能イメージングを含む多様なコントラスト及び非コントラストベース画像診断法に適用することができる。

複合サインを翻訳するために、本発明は、第２及び第３測定モダリティ間での特徴のマッピングを利用する。例えば、図４は、ＭＲＩ特徴を如何に超音波特徴にマッピングし得るかを示す表である。したがって、図４は、測定モダリティが超音波であり、いくつかのモダリティ特徴４０３、４０４、及び４０５を含む超音波段（縦列又はコラム）４０１を有する表４００を示す。また、表４００は、測定モダリティがＭＲＩであり、いくつかのモダリティ特徴４０６、４０７、及び４０８を含むＭＲＩ列（横列又はライン）を有する。各行及び列のエントリー（入力）４０９は、対応する特徴のマッチングの強さを表す。したがって、超音波イメージング及びＭＲＩイメージングは、本発明に係る第２及び第３モダリティに対応する。超音波測定は、例えば直径及び体積等のいくつかの類似したイメージング特徴を提供し得るが、ＭＲＩでは直接測定しない他の特徴も提供し得る。ここで、ドップラー超音波は血液を運ぶ腫瘍領域の一部分を測定する。また、適合された複合表現型サインはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｉ’１及びＩ’２に基づき、Ｉ’１は直径（ＭＲＩと同じ閾値）でもよく、Ｉ’２は超音波によって測定された血管（閾値は例えば３％）でもよい。

さらなる翻訳ステップにおいて、特徴又は複数の特徴ｃ_ｊは、例えば、上述の表からある閾値、例えば＞０．２によって単純に選択される。上述の表は、ｂｃ_ｉｊマトリックス内に存在してもよい。

望ましい場合、オリジナルの複合サインを取得したプロセスを繰り返してもよい。また、表現型のマッチングのトレーニングサンプルを用いてもよい。

最後に、新しいサイン評価ツール又は新しいモデルＯ’を得るため、まず新しい適合されたサインＳ’を作成する。マッピングＭは、ＭＲＩ直径を超音波直径に、ＭＲＩウォッシュインを超音波脈管（血管）構造にそれぞれマッピングする。続いて、翻訳Ｔは上記のようにＧ１、Ｇ２、及びＧ３を利用する（Ｇ’＝Ｇ）。そして、Ｉ’１及びＩ’２がともに対応する各閾値より高い場合、Ｉ’を得るためにＩ’１及びＩ’２が用いられる。言い換えれば、Ｏ’＝Ｇ’＋Ｉ’＝Ｇ＋Ｉ’である。つまり、本例示的実施形態によれば、方法は、サイン評価ツールを適合された複合サインに適用する前にサイン評価ツールを適合するステップをさらに有する。

図１は、本発明の一例示的実施形態に係る、表現型の複合サインを適合する方法を示す。第１ステップＳ１では表現型の複合サインが提供される。ここで、複合サインは、第１測定モダリティを用いて検体を測定することによって生成されたＡ型のデータを有する。Ａ型のデータはモダリティ特徴ａ_１…ａ_ｑの値を有する。さらに、複合サインは、第２測定モダリティを用いて検体を測定することによって生成されたＢ型のデータを有する。Ｂ型のデータは、モダリティ特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値を有する。また、図１はステップＳ２を示す。ステップＳ２は、予め決定された、特徴ｂ_ｉの値と第３のモダリティによって測定された特徴ｃ_ｊの値との間の相関に基づいて特徴ｂ_ｉの値を適合する。この適合により、適合された複合サインが得られる。また、図１はステップＳ３を示す。ステップＳ３は、第３モダリティによる測定データから作成されたサイン評価ツールを、適合された複合サインに適用する。この方法によれば、測定結果を詳細に探究するリソースを有する調査からの発見を、さもなければこの臨床的知識及びツールから利用することができない患者及び臨床医の集団に拡張することができる。

本発明の適用例は、通常複数のデータ型が取得される臨床診断セッティングである。ある例においては、医療イメージング方法及びイメージングデータ型が記載されるが、本発明の方法に他の測定方法（方式）を用いることも当然可能である。本発明の１つの利点は、表現型の洗練された検査の利益を維持しつつ、器具使用要求をスケールダウンできることである。例えば、安価で持ち運び可能なシークエンシング（配列決定）技術によって生成されたＡ型のデータを有するサインが用いられる。ただし、ＭＲＩが利用できず（例えば、治療が遠隔地で行われる場合、機器が経済的に入手不可能な場合）、超音波画像を用いて撮像データを複合サインに提供する場合、本発明により、ＭＲＩ画像に基づいて予め生成された評価ツールを用いてもよい。この望ましい柔軟性から利益を得るために、本発明は、複合サインの特徴ｂ_１の値を対応して適合することを教示し、また、複合サインを適合するために既存のサイン評価ツールを適用することを教示する。望ましい場合、例えばＭＲＩ画像を調べる（観察する）ことによって生成されたサイン評価ツールを対応して適合することにより、超音波データを有する現在の複合サインのためにツールを最適化してもよい。

本発明の他の適用例として、次の状況が記述される。既存の評価ツールは、ＭＲＩ画像及び分子シークエンシングに基づく。シークエンシングができない場合（例えば、全ゲノムシークエンシングを実行することが実際的でない場合）、同様な情報を取得することができる、より簡単且つより安価な検査が望ましい可能性がある。そのようなより簡単且つより安価な検査を実施後、表現型の全複合サインを独立請求項１に記載のように適合することができ、さらに、適合された複合サインにサイン評価ツールを適用することができる。

図２は、本発明の一実施形態に係る、表現型の複合サインを適合する方法のフロー図を示す。ステップＳ０において、第１及び第２測定モダリティを用いて検体を測定することにより、Ａ型のデータ及びＢ型のデータが生成される。ステップＳ１は、表現型の複合サインを提供するステップを示す。ステップＳ４は、ｂ_１…ｂ_ｋの特徴ｂ_ｉの値と第３モダリティによって測定された特徴ｃ_ｊの値との間の相関を決定するステップを示す。また、この方法は、予め決定された相関に基づいて特徴ｂ_ｉの値を適合するステップを実行する（図２、ステップＳ２）。Ｓ２によって示されるこの適合により、上記でＳ’と定義された適合された複合サインが得られる。ステップＳ３は、モデルとみなすことができるサイン評価ツールを適合された複合サインに適用するステップを示す。評価ツールは、第３モダリティによって測定されたデータから導き出される。言い換えれば、本発明のこの例示的実施形態においては、サインは第１及び第２モダリティのデータを有し、第３モダリティは使用されていないが、このようなサインのために、第３測定モダリティデータから導き出されたサイン評価ツールを用いてもよい。また、ステップＳ５は、表現型の性質に関する結果を、サイン評価ツールの適合された複合サインへの適用に基づき計算するステップを示す。したがって、特にがん診断の場合、本発明は、表現型に関する洗練された検査の利益を維持しつつ、臨床ステップにおける器具使用要件のスケールダウンを実現できる。

図３は、本発明の一実施形態に係る、表現型の複合サインを適合する方法の他のフロー図を示す。第１ステップＳ１では、表現型の複合サインが提供される。本実施形態においては、サインはベクトルの形式で提供され、このステップはＳ８によって示される。ステップＳ４は、すでに図２を参照して説明した、相関を決定又は定めるステップを表す。Ｓ８は、ｂ_１…ｂ_ｋから、決定された相関が特徴ｃ_ｊとマッチする特徴を選択するステップを示す、すなわち、マッチが所定の閾値より高く、マッチング強度が十分に大きい特徴を選択することを表す。ステップＳ６は、前述され、且つ以下でも述べられる翻訳ステップの一部であり得る。

図３のダイアグラムは、マトリックス要素ｂｃ_ｉｊを有するマッピングマトリックスを提供するステップを含む（ステップＳ７）。マッピングマトリックスにより、マトリックスの入力に基づく特徴ｂ_ｉの値の適合が実行される（図３、ステップＳ２）。これにより、適合された複合サインが得られる。ステップＳ３は、第３モダリティによって測定されたデータから導き出されたサイン評価ツールを、適合された複合サインに適用することを表す。望ましい場合、表現型の性質に関する結果を、サイン評価ツールの適合された複合サインへの適用に基づいて計算してもよい（図３、ステップＳ５）。図３に示すフロー図は、複数のデータ型を用いる表現型表記に適用可能である。例えば、ステップＳ１において提供されるオリジナルの複合サインは、遺伝子プロファイリング方法によって生成されたデータ型Ａ、及び医療撮像方法によって生成されたデータ型Ｂから構成され得る。ただし、他の組み合わせも可能である。図３において、ステップＳ９は、この方法を通して遺伝子プロファイリングデータを不変に保つステップを表す。言い換えれば、撮像方法のデータを含む複合サインの部分のみが適合、マッピング、及び／又は翻訳される。複合サイン内の遺伝子プロファイリングデータが一定且つ不変であるため、サイン評価ツール適用のアウトプットは信頼性が高い。

また、図３の実施形態は検査される表現型ががんである場合の方法を表す。ステップＳ１０は、サイン評価ツールを適合された複合サインに適用することによってがん再発リスクを計算することを表す。前述したように、サイン評価ツールはがん再発リスクのレベルを計算するように構成されてもよい。この計算のアウトプットの例は、再発リスクが高い場合Ｏ＝２、再発リスクが中程度の場合Ｏ＝１、そして再発リスクが低い場合Ｏ＝０である。他のレベルも取り得る。

図４は、マッピングエントリー４０９が入力された表４００を示す。エントリー４０９は、超音波によって測定された特徴４０１とＭＲＩによって測定された特徴４０２との間の相関を表す。表４００の詳細は上記で説明した。

図５は、本発明の例示的実施形態の一部であり得る適合ステップ５００を示す。始めにおいて、Ａ型のデータ５０２及びＢ型のデータ５０３を含むサインＳ（５０１）が示される。本実施形態に係る複合サインの適合方法においては、Ｂ型のデータのみが適合される。例えば、Ａ型のデータは分子プロファイリングデータである。Ｂ型のデータは、例えば医療イメージング方法等の第２測定モダリティによって生成されたデータである。マッピングステップ５０４により、ｂ_１…ｂ_ｋの特徴ｂ_ｉの値と、検体を第３モダリティＣによって測定したモダリティ特徴の値ｃ_ｊとの間の相関が決定される。これは、例えば図４に示されるような表によって表され得るマッピングを用いて実行される。２つの特徴間のマッチの強さを示すために、特徴間のマッチを重みによって特徴づけてもよい。これにより、第２測定モダリティ５０３（モダリティＢ）がマッピング要素Ｍ５０４によって第３測定モダリティＣにマッピングされる。このモダリティマッピングは、５０５によって示される。さらに、マッピングによって重み付けされたＢ型特徴の翻訳が選択され、参照番号５０７によって示される適合された複合サインＳ’においてＣ型のデータが形成される。Ａ型のデータ５０２は、プロセスを通して不変であり得る。

図６は、表現型の複合サインを適合するためのプログラム要素１００を含むコンピュータシステム１０１を概略的に示す。このプログラム要素１００は、プロセッサによって実行されている場合、前述の方法のステップを実行する。また、コンピュータシステム１０１内のプロセッサ１０２が示されている。さらに、表現型の複合サインを適合するためのプログラム要素１００が記憶（保存）されている、コンピュータ読み取り可能媒体１０３が図６に示されている。このプログラム要素はコンピュータプログラム要素でもよく、複数のプロセッサによって実行されてもよい。これは、例えば医療撮像装置と対話又は通信するコンピュータシステム上にプログラム要素が記憶されているような場合に当てはまる。プログラム要素は医療撮像装置上に記憶されてもよく、この場合、前述の方法のステップを実行するよう医療撮像装置が指示される。医療装置１０５は、表現型１０４の測定又は検査を実行する際にＢ型のデータを生成するためのセンサ１０６を有してもよい。さらに、医療撮像装置は、第１モダリティのデータＡ（例えば、遺伝子プロファイリングデータ等）を受信するための受信部を有する。コンピュータシステム１０１と医療撮像装置１０５との間には通信回線１０７が示されている。これにより、医療撮像装置１０５は、例えば図１、図２、及び／又は図３を参照して説明した方法を実行し得る。医療撮像装置は、表現型の適合された複合サインがサイン評価ツールによって評価された後に、対応するアウトプットを生成するよう構成されてもよい。あるいは、又はさらに、医療撮像装置１０５は、サイン評価ツールの適用後にアウトプットに基づいて表現型ががんか否かを決定するよう構成されてもよい。

本発明の例示的実施形態は、互いに異なる主題に関連して記載されたことに留意されたい。具体的には、いくつかの例示的実施形態は装置クレームに関連して説明される一方、他の実施形態は方法クレームに関連して説明された。しかし、特段の記載がない場合、当業者は上記及び下記から、１つの種類の主題に属する特徴のあらゆる組み合わせに加えて、異なる主題に関連する特徴間のあらゆる組合わせ、具体的には装置クレームの特徴と方法クレームの特徴との間の組み合わせが本出願に開示されることを理解するであろう。また、特徴の単なる足し合わせ以上の相乗効果を提供するよう全ての特徴を組み合わせることができる。本発明は図面及び明細書において詳細に描写及び記述されてきたが、このような描写及び記述は説明的であり制限的でないと理解されたい。本発明は、開示の実施形態に限定されない。当業者は、図面、明細書、及び特許請求の範囲に基づき、請求の発明の実行にあたり開示の実施形態の他の変形例を理解及び実施できる。特許請求の範囲において、「有する（又は含む若しくは備える）」という単語は他の要素又はステップを排除せず、また要素は複数を除外しない。単一のプロセッサ又は他のユニットが、請求項に記載の複数のアイテムの機能を果たしてもよい。ある手段が互いに異なる独立クレームに記載れているからといって、これらの特徴を好適に組み合わせることができないとは限らない。特許請求の範囲における参照符号は保護範囲を限定すると解されるべきではない。

Claims (15)

1. 検体の測定によって得られた表現型の複合サインを適合する方法であって、当該方法は、
   表現型の複合サインを提供するステップであって、
   前記複合サインは、前記検体を第１測定モダリティで測定することによって生成されたＡ型のデータを含み、
   前記Ａ型のデータは、少なくとも１つのモダリティ特徴ａ_１…ａ_ｑの値を含み、
   前記複合サインは、前記検体を第２測定モダリティで測定することによって生成されたＢ型のデータを含み、
   前記Ｂ型のデータは、少なくとも１つのモダリティ特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値を含む、提供ステップと、
   モダリティ特徴ｂ_ｉの値と、第３測定モダリティを用いて測定されたモダリティ特徴ｃ_ｊの値との間の所定の相関に基づき、前記モダリティ特徴ｂ_ｉの値を適合するステップであって、
   特徴ｂ_ｉは、ｂ_１…ｂ_ｋに含まれ、
   当該適合により、前記表現型の適合された複合サインが得られる、適合ステップと、
   前記適合された複合サインにサイン評価ツールを適用するステップであって、
   前記サイン評価ツールは、前記第３測定モダリティを用いて測定されたデータから導き出された、適用ステップと
   を含む、方法。
2. モダリティ特徴ｂ_ｉの値と、前記検体を測定する前記第３測定モダリティを用いて測定されたモダリティ特徴ｃ_ｊの値との間の相関を決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記相関は、前記第２モダリティの特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値が、前記第３測定モダリティの特徴ｃ_１…ｃ_ｎに含まれるモダリティ特徴ｃ_ｊの値とどの程度合致又は相関するかを定める、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記第２測定モダリティは、第１医療イメージング方式であり、
   前記第３測定モダリティは、第２医療イメージング方式である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記第２測定モダリティ及び前記第３測定モダリティは、超音波イメージング、ドップラー超音波イメージング、Ｘ線イメージング、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＰＡＭ（ＦＴＧ）、ＢＳＧＩ、転写プロファイリング、遺伝子及び／又はノンコーディングＲＮＡプロファイリング、ＳＮＰ、ＣＮＰ、プロテオームプロファイリング、ＤＮＡメチル化、ヒストンメチル化プロファイリング、アセチル化、リン酸化状態、遺伝子発現プロファイリング、コピー数多型プロファイリング、一塩基多型プロファイリング、ヒストンアセチル化プロファイリング、プロテオミクスプロファイリング、リン酸化状態プロファイリング、及びこれらの任意の組み合わせからなるグループから独立して選択される、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記サイン評価ツールの前記適合された複合サインへの適合に基づき、前記表現型の性質に関する結果を算出するステップをさらに含む、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記相関を決定するステップは、いくつかの特徴ｂ_１…ｂ_ｋについて、ｃ_１…ｃ_ｎ内の少なくとも１つの特徴に対して実施され、
   ｂ_１…ｂ_ｋから、前記決定された相関がｃ_１…ｃ_ｎのうち少なくとも一つの特徴と合致を示す特徴を選択するステップをさらに含み、前記合致は、所定の閾値より高い、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
8. マトリックス要素ｂｃ_ｉｊを有するマッピングマトリックスを提供するステップと、
   表現型の複合サインをベクトル形式で提供するステップとをさらに含み、
   前記マトリックス要素ｂｃ_ｉｊは、それぞれ特徴ｂ_ｉの値と特徴ｃ_ｊの値との間の決定された相関を示す、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記第１測定モダリティは、臨床病理データを得るための方式である、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記Ａ型のデータは臨床病理データであり、
    臨床病理データを得るための方式を通じて前記臨床病理データを不変に保つステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
11. 前記表現型はがんであり、
    前記サイン評価ツールを前記適合された複合サインに適用することによってがんの再発リスクを計算するステップをさらに含む、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記複合サインは、少なくとも２つの異なる検体測定モダリティによって生成されたデータを含み、前記方法は、前記複合サインを、前記第３測定モダリティによって測定されたデータから得られたサイン評価ツールが利用できるようにする、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 検体の測定によって得られた表現型の複合サインを適合するための医療イメージング装置であって、
    前記検体を第１測定モダリティで測定することによって生成されたＡ型のデータを受信する受信部と、
    前記検体を第２測定モダリティで測定することによってＢ型のデータを生成するイメージング装置とを含み、
    前記医療イメージング装置は、前記表現型の複合サインを生成し、
    前記複合サインは、前記Ａ型のデータ及び前記Ｂ型のデータを含み、
    前記Ａ型のデータは、モダリティ特徴ａ_１…ａ_ｑの値を含み、
    前記Ｂ型のデータは、モダリティ特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値を含み、
    前記医療イメージング装置は、モダリティ特徴ｂ_ｉの値と第３測定モダリティを用いて測定されたモダリティ特徴ｃ_ｊの値との間の決定された相関に基づき、前記モダリティ特徴ｂ_ｉの値を適合し、
    特徴ｂ_ｉは、ｂ_１…ｂ_ｋに含まれ、
    前記医療イメージング装置は、適合された複合サインを生成し、
    前記医療イメージング装置は、前記適合された複合サインにサイン評価ツールを適用し、
    前記サイン評価ツールは、前記第３測定モダリティによって測定されたデータから導出された、医療撮像装置。
14. 検体の測定によって得られた表現型の複合サインを適合するプログラム要素であって、当該プログラム要素は、プロセッサによって実行されている場合、
    表現型の複合サインをデータ形式で受信するステップであって、
    前記複合サインは、第１検体測定モダリティによって生成されたＡ型のデータを含み、
    前記Ａ型のデータは、モダリティ特徴ａ_１…ａ_ｑの値を含み、
    前記複合サインは、第２検体測定モダリティによって生成されたＢ型のデータを含み、
    前記Ｂ型のデータは、モダリティ特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値を含む、受信ステップと、
    ｂ_１…ｂ_ｋに含まれる特徴ｂ_ｉの値と、第３測定モダリティを用いて測定された特徴ｃ_ｊの値との間の所定の相関に基づき、前記特徴ｂ_ｉの値を適合するステップであって、
    当該適合により、適合された複合サインが得られる、適合ステップと、
    前記適合された複合サインにサイン評価ツールを適用するステップであって、
    前記サイン評価ツールは、前記第３測定モダリティを用いて測定されたデータから導き出された、適用ステップと
    を実行する、プログラム要素。
15. 検体の測定によって得られた表現型の複合サインを適合するプログラム要素を記憶するコンピュータ読み取り可能媒体であって、前記プログラム要素は、プロセッサによって実行されている場合、
    表現型の複合サインをデータ形式で受信するステップであって、
    前記複合サインは、第１検体測定モダリティによって生成されたＡ型のデータを含み、
    前記Ａ型のデータは、モダリティ特徴ａ_１…ａ_ｑの値を含み、
    前記複合サインは、第２検体測定モダリティによって生成されたＢ型のデータを含み、
    前記Ｂ型のデータは、モダリティ特徴ｂ_１…ｂ_ｋの値を含む、受信ステップと、
    ｂ_１…ｂ_ｋに含まれる特徴ｂ_ｉの値と、第３測定モダリティを用いて測定された特徴ｃ_ｊの値との間の所定の相関に基づき、前記特徴ｂ_ｉの値を適合するステップであって、
    当該適合により、適合された複合サインが得られる、適合ステップと、
    前記適合された複合サインにサイン評価ツールを適用するステップであって、
    前記サイン評価ツールは、前記第３測定モダリティを用いて測定されたデータから導き出された、適用ステップと
    を実行する、コンピュータ読み取り可能媒体。