JP2014520894A - 非アルファトコトリエノールの存在下でのアルファトコトリエノールの選択的酸化のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2011年7月19日に出願した米国仮特許出願第61/572,645号の優先権の利益を主張する。この特許出願の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、式I:
の化合物を合成する方法に関し、上記の方法は、金属塩酸化剤を用いて、非アルファ−トコトリエノールの存在下において、アルファ−トコトリエノールを選択的に酸化させ、式Iのアルファ−トコトリエノールを形成することを含み、ここで、金属塩酸化剤/アルファ−トコトリエノールの化学量論の総比率を少なくとも4:1の当量の範囲内で選択し、上記の金属酸化剤を、逐次添加で添加する。本発明のプロセスは、このアルファ異性体について優先的な酸化条件を使用し、出発アルファ−トコトリエノール材料に存在していた可能性のある非アルファ−トコトリエノールクロマンの存在下において、アルファ−トコトリエノールクロマンをアルファ−トコトリエノールキノンへと選択的に開環させるための方法である。
アルファ−トコトリエノールキノンは、ミトコンドリア病に関連する症状の処置用に開発が進められている。アルファ−トコトリエノールキノンを用いたインビトロ実験では、ミトコンドリア機能の向上において、COQ10よりはるかに強力であることを示している(Shrader,W.D.ら;Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,2011;21(12):3693−3698)。予備研究では、フリードライヒ運動失調症、リー症候群、およびレーバー遺伝性視神経萎縮症などのミトコンドリア病に苦しむ患者においてある程度の効力を有することが示されている(例えば、それぞれ、特許文献1(米国出願公開第2010/0222436号)、特許文献2(米国出願公開第2011/0172312号)、および特許文献3(米国出願公開第2010/0273894号)として公開された、同一出願人に譲渡された出願である米国出願第12/777,179号、米国出願第12/982,716号、米国出願第12/768,565号を参照のこと)。
本発明は、式I
の化合物(アルファ−トコトリエノールキノン)またはその立体異性体を生成する方法に関し、本方法は、金属塩酸化剤を用いてアルファ−トコトリエノールを酸化させることにより、非アルファ−トコトリエノールクロマンの存在下において、アルファ−トコトリエノールクロマンを式Iのアルファ−トコトリエノールキノンへと選択的に開環させることを含み、ここで、金属塩酸化剤/アルファ−トコトリエノールの化学量論比は、少なくとも4:1または約4:1であり、上記の金属酸化剤は、逐次添加で添加される。
の化合物、すなわち、2−[(3R,6E,10E)−3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−6,10,14−ヘキサデカトリエニル]−3,5,6−トリメチル−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオンである。
本発明は、金属塩酸化剤の化学量論比を制御することにより、非アルファ−トコトリエノールキノンの形成を制限する方法に関する。本発明は、非アルファ−トコトリエノールのいずれの反応速度より速い、アルファ−トコトリエノールと金属塩酸化剤との反応速度を使用して、いくつかの非アルファ−トコトリエノールを含むアルファ−トコトリエノールを選択的に酸化させてアルファ−トコトリエノールキノンにすること、および反応の完了に不可欠な、金属塩酸化剤と出発材料との化学量論比を使用することに関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式I:
の化合物またはその立体異性体を合成する方法に関し、ここで、本合成は、式Iの化合物に対して2%未満、1.5%未満、1.0%未満、0.8%未満、0.6%未満、0.4%未満、または0.2%未満(mol/mol)の非アルファ−トコトリエノールキノンを有する組成物を生じる。
により記載される二重結合が全てのトランスのR立体配座の状態、すなわち、2−[(3R,6E,10E)−3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−6,10,14−ヘキサデカトリエニル]−3,5,6−トリメチル−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオンであり得る。
いくつかの実施形態において、本発明の方法により生成される式Iの化合物を使用し、被験体における1つ以上の状態を処置することができる。本組成物は、式Iの化合物に加えて他の材料および化合物を含むことができる。
Claims (15)
- 二相溶液中において、金属塩酸化剤を用いてアルファ−トコトリエノールを酸化させることを含み、ここで、該アルファ−トコトリエノールは非極性溶媒中に溶解され、前記金属塩酸化剤は極性溶媒中に溶解され、そして個別の溶液が混合されて該酸化を可能にする、請求項1に記載の方法。
- 前記金属塩酸化剤が、ハロゲン化鉄(III)、酢酸鉄(III)、クエン酸鉄(III)、硝酸鉄(III)、酒石酸鉄(III)またはリン酸鉄(III)から選択される鉄(III)塩である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記金属塩酸化剤が塩化鉄(Fe(III)Cl3)である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記金属酸化剤が、前記アルファ−トコトリエノールクロマンのうちの少なくとも約98%を前記アルファ−トコトリエノールキノンへと酸化させるのに十分である、請求項4に記載の方法。
- 前記酸化から得られる組成物が、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノンまたはそれらの組み合わせから選択される、約1%未満の1つ以上の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する、請求項5に記載の方法。
- 前記酸化から得られる組成物が、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノンおよびそれらの組み合わせから選択される、約0.7%未満の1つ以上の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する、請求項5に記載の方法。
- 前記酸化から得られる組成物が、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノンおよびそれらの組み合わせから選択される、約0.2%未満の1つ以上の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する、請求項5に記載の方法。
- 前記酸化が、アルコールおよび/またはエーテルの混合物に溶解させたアルファ−トコトリエノール、および水または水とアルコールの混合物に溶解させた金属塩酸化剤の二相溶液において行われる、請求項2に記載の方法。
- 前記酸化が、エタノールとメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)とのおよそ1:2混合物に溶解させたアルファ−トコトリエノール、および水とエタノールとのおよそ2:1混合物に溶解させた塩化鉄(III)の二相溶液において行われる、請求項4に記載の方法。
- 前記酸化金属塩を複数部分に分けて順次添加することができ、ここで、第1の部分の金属塩を添加して前記アルファ−トコトリエノールと反応させた後、該第1の部分の極性相を除去し、そしてその後の部分の金属塩溶液を添加する、請求項9に記載の方法。
- 前記塩化鉄(III)塩を、3〜5つの部分に分けて順次添加し、第1の部分の塩化鉄(III)を添加した後、該第1の部分の極性相を除去し、そしてその後の部分の塩化鉄(III)溶液を添加する、請求項10に記載の方法。
- 前記酸化反応を、望ましくない副生成物のうちの1つ以上の形成を測定しながら進行させ、該望ましくない副生成物のうちの1つ以上が検出されたときに中断させる、請求項11に記載の方法。
- 前記酸化反応を、望ましくない副生成物のうちの1つ以上の形成を測定しながら進行させ、該酸化を、1つの副生成物のレベルが約1%であるときに中断させる、請求項13に記載の方法。
- 前記酸化反応を、望ましくない副生成物のうちの1つ以上の形成を測定しながら進行させ、該酸化を、1つの副生成物のレベルが約0.5%であるときに中断させる、請求項13に記載の方法。
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