JP2014520808A - Ｈｓｐ９０阻害化合物を用いた癌の治療 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物で癌を治療する方法を開示する。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物で、ＡＬＫにおける突然変異またはｃ−ＭＥＴ突然変異を持つ癌を治療する方法も提供する。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物；その互変異体または薬学的に許容されうるその塩で、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ非小細胞肺癌を治療する方法であって、構造式変形が本明細書に定義される、前記方法を更に提供する。

Description

関連特許に対するクロスリファレンス
[0001]本出願は、２０１１年７月７日出願の米国仮特許出願第６１／５０５，３２２号；２０１１年１０月２１日出願の第６１／５４９，９４１号；および２０１２年４月１３日出願の第６１／６２３，７６２号に対する優先権の利益を主張する。これらの出願各々の内容は、その全体が本明細書に援用される。
[0002]悪性癌細胞を引き起こすゲノム異常の解明は、非常に進歩してきているが、現在利用可能な化学療法は不満足なままであり、そして癌と診断された患者の大部分に関する予後は、不良なままである。大部分の化学療法剤は、悪性表現型の発展に関与すると考えられる特定の分子ターゲットに対して作用する。しかし、シグナル伝達経路の複雑なネットワークが細胞増殖を制御し、そして悪性癌の大部分は、これらの経路において、多数の遺伝子異常によって促進される。したがって、１つの分子ターゲットに対して作用する療法剤が、癌を有する患者を治癒させる際に十分に有効である可能性は低い。
[0003]熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、上昇した温度、ならびに紫外線、栄養枯渇および酸素枯渇などの他の環境ストレスに反応して上方制御されるシャペロンタンパク質種である。ＨＳＰは、他の細胞タンパク質（クライアントタンパク質と呼ばれる）に対するシャペロンとして働き、その適切なフォールディングおよび修復を容易にし、そしてミスフォールディングされたクライアントタンパク質の再フォールディングを補助する。いくつかの既知のＨＳＰファミリーがあり、各々それ自体のクライアントタンパク質セットを有する。Ｈｓｐ９０ファミリーは、最も豊富なＨＳＰファミリーの１つであり、ストレス下にない細胞において、タンパク質の約１〜２％を占め、そしてストレス下では細胞において約４〜６％に増加する。Ｈｓｐ９０の阻害は、ユビキチン・プロテアソーム経路を介したそのクライアントタンパク質の分解を生じる。他のシャペロンタンパク質とは異なり、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質は、大部分が、シグナル伝達に関与するプロテインキナーゼまたは転写因子であり、そしてクライアントタンパク質の多くは、癌の進行に関与することが示されてきている。
[0004]現在、Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、本明細書記載の特定のトリアゾロンＨｓｐ９０阻害剤は、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を治療する際に特に有効であり、特に、ＥＭＬ４−ＡＬＫまたはＮＰＭ−ＡＬＫ転位置を含むＡＬＫ突然変異を持つ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する際に有効であることが見出されている。また、これらのＨｓｐ９０阻害剤は、癌が以前、ＡＬＫ阻害剤で治療されており、そしてもはや治療に反応性でない場合；特に、癌が以前、クリゾチニブで治療されており、そしてもはや治療に反応性でない場合（またはさらなるクリゾチニブ治療に耐性である場合）、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を治療する際に、特に有用であることが見出されてきている。特定のトリアゾロンＨｓｐ９０阻害剤、例えばガネテスピブは、非小細胞肺癌が以前、クリゾチニブで治療されており、そしてさらなるクリゾチニブ治療に耐性である、ＮＳＣＬＣを治療する際に有効であることが見出された。
[0005]本明細書記載の方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を治療するために、式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を利用することが含まれる。１つの側面において、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象を同定し、そして少なくとも１つのこれらのＨｓｐ９０阻害剤の有効量を該対象に投与する。別の側面において、対象に、少なくとも１つのこれらのＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与し、ここで対象は、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する。Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであってもよい。１つの態様において、ガネテスピブを単一剤として投与する。別の態様において、ガネテスピブを、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせて投与する。１つの態様において、さらなる療法剤はクリゾチニブである。１つの態様において、ガネテスピブおよびクリゾチニブの組み合わせはまた、ｃ−ＭＥＴ突然変異を有する癌を持つ対象を治療するためにも用いられる。
[0006]１つの態様において、癌は、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＳＣＬＣ；ＡＬＫ−ＥＭＬ４転位置を含むＮＳＣＬＣ；ＮＰＭ−ＡＬＫ転位置を含むＮＳＣＬＣ；ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ融合を含むＮＳＣＬＣ；ＴＦＧ−ＡＬＫ融合を含むＮＳＣＬＣ；ＡＬＫにおいて突然変異を持つびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；ＣＬＴＣ−ＡＬＫ融合を含むＤＬＢＣＬ；ＡＬＫにおいて突然変異を持つ未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）；ＮＰＭ−ＡＬＫまたはＭＳＮ−ＡＬＫ突然変異を持つＡＬＣＬ；ＡＬＫにおいて突然変異を持つ神経芽細胞腫（ＮＢＬ）；Ｆ１１７４ＬまたはＲ１２７５Ｑに突然変異を持つＮＢＬ；ＡＬＫにおいて突然変異を持つ炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）；あるいはＴＰＭ３−ＡＬＫ、ＴＰＭ４−ＡＬＫ、ＣＬＴＣ−ＡＬＫ、またはＲａｎＢＰ２−ＡＬＫにおいて突然変異を持つＩＭＴである。
[0007]１つの態様において、癌はＣＬＴＣ−ＡＬＫ突然変異；ＥＭＬ４−ＡＬＫまたはＴＦＧ−ＡＬＫ突然変異；ＮＰＭ−ＡＬＫまたはＭＳＮ−ＡＬＫ突然変異；ＴＰＭ４−ＡＬＫ突然変異；ＴＰＭ３−ＡＬＫ、ＴＰＭ４−ＡＬＫ、ＣＬＴＣ−ＡＬＫ、またはＲａｎＢＰ２−ＡＬＫ突然変異；ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ突然変異；あるいはＦ１１７４ＬまたはＲ１２７５Ｑ点突然変異を発現する。
[0008]別の態様には、以前、ＡＬＫ阻害剤で治療されており、そしてもはや治療に反応性でない癌を治療するために、これらのＨｓｐ９０阻害化合物を利用する方法が含まれる。これらの方法には、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの有効量を対象に投与することが含まれ、該対象は、以前、ＡＬＫ阻害剤で治療されており、そしてもはや治療に反応性でない。１つの態様において、癌を有する対象は、以前、クリゾチニブで治療されており、そしてもはやクリゾチニブ治療に反応性でない。１つの態様において、対象はＮＳＣＬＣを有し、以前、クリゾチニブで治療されており、そしてもはや治療に反応性でない。
[0009]図１は、ガネテスピブでの治療後の、ＡＬＫ状態にしたがったターゲット病変反応サイズの最高変化パーセントを示すウォーターフォール・ダイアグラムである。ｙ軸は、ベースラインからの腫瘍体積変化パーセントを示す。各患者に関して（各バー）、最高反応での測定可能な腫瘍の変化パーセントを、患者の遺伝子型、すなわちＡＬＫ状態によって示した。任意の方法を用いてＡＬＫにおける突然変異が検出された場合には、対象はＡＬＫ＋と見なされた。 [0010]図２は、診断され、そしてペメトレキセド／シスプラチンで治療され、ペメトレキセドで１３ヶ月維持された、ＮＳＣＬＣの２４歳男性の肺写真を示す。患者は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ陽性であり、そして以前、クリゾチニブでおよそ１年間治療された。左の写真はガネテスピブでの治療を開始する前に撮影された。ガネテスピブ治療は９日後に開始された。右の写真は、左の写真の３１日後に撮影された。 [0011]図３は、Ｈ２２２８ ＮＳＣＬＣ細胞において、ＥＭＬ４−ＡＬＫの脱安定化および発癌シグナル伝達のいくつかのノードの抑止を導く、ガネテスピブによるＨｓｐ９０阻害（２４時間）を例示するＳＤＳ−ＰＡＧＥ画像を示す。Ｈ２２２８細胞を、ウェルあたり３０万細胞の密度で、６ウェルプレートにプレーティングした。２４時間後、ガネテスピブ、クリゾチニブまたはビヒクルと示されているように、細胞に投薬し、次いで、示された期間後、細胞を溶解緩衝液（ＣＳＴ）中で破壊した。同等量のタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、その後、シグナル伝達タンパク質のウェスタンブロット分析を行った。 [0012]図４は、Ｈ３１２２ ＮＳＣＬＣ細胞において、ＥＭＬ４−ＡＬＫを脱活性化し、そしてアポトーシスを誘導する際、クリゾチニブに比較して、ガネテスピブがより高い強度であることを立証する。Ｈ３１２２細胞を、ウェルあたり３０万細胞の密度で、６ウェルプレートにプレーティングした。２４時間後、ガネテスピブ、クリゾチニブまたはビヒクルと示されているように、細胞に投薬し、次いで、示された期間後、細胞を溶解緩衝液（ＣＳＴ）中で破壊した。同等量のタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、その後、シグナル伝達タンパク質のウェスタンブロット分析を行った。 [0013]図５は、クリゾチニブ耐性を促進する際の長期クリゾチニブ治療の有用性、ならびにクリゾチニブ感受性およびクリゾチニブ耐性Ｈ３１２２細胞におけるガネテスピブの比較活性を例示する。 [0014]図６は、クリゾチニブ感受性ＮＰＭ−ＡＬＫ Ｂａ／Ｆ３細胞およびクリゾチニブ耐性ＮＰＭ−ＡＬＫ突然変異体における、ガネテスピブ活性の評価結果を例示するグラフである。 [0015]図７は、ガネテスピブで処理された細胞株における、ＮＰＭ−ＡＬＫおよび突然変異体ＮＰＭ−ＡＬＫの濃度および時間依存性枯渇を例示するＳＤＳ−ＰＡＧＥ画像を示す。 [0016]図８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで、ＡＬＫ阻害剤と組み合わせたガネテスピブの活性を比較するグラフを示し、Ｈ３１２２細胞を、単一剤としてまたは組み合わせてのいずれかで、示す濃度のガネテスピブ、クリゾチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＨ５４２４８０２で処理した。細胞生存度を７２時間で決定した。Ｈ３１２２細胞を、ウェルあたり７５００細胞の密度で９６ウェルプレートに植え付けた。ガネテスピブおよびクリゾチニブをいくつかの濃度比で投薬し、そしてＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（ＣＳＴ）によって７２時間後に生存度を測定した。 [0017]図９は、Ｈ３１２２マウス異種移植片において、単一療法としての、そして組み合わせた際の、クリゾチニブ（ＭＴＤ）、ガネテスピブ（１／６ ＭＴＤ）の活性を比較するグラフである。Ｈ３１２２細胞を、雌Ｃ．Ｂ１７ ＳＣＩＤマウス内に皮下移植した（マウスあたり７．５ｘ１０６細胞）。確立された腫瘍（〜１６０ｍｍ３）を所持するマウスに、ガネテスピブ（２５ｍｇ／ｋｇ、１ｘ／週）およびクリゾチニブ（１００ｍｇ／ｋｇ、５ｘ／週）を、単独で、または組み合わせて、５週間、静脈内投与した。腫瘍体積を週２回測定して、増殖阻害レベルを評価した。 [0018]図１０は、Ｈ３１２２ ＮＳＣＬＣ細胞の生存度を阻害する際の、ガネテスピブ、クリゾチニブ、１７−ＡＡＧ、ペメトレキセド、ＢＥＺ−２３５、ＡＺＤ６２４４およびビヒクルの有効性を比較するグラフを示し、そしてＮＳＣＬＣを治療する際に用いられるこれらの他の抗癌剤に比較して、ガネテスピブが２〜３００倍より強力であることを示す。Ｈ３１２２細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ−１６４０中で培養した。細胞を、ウェルあたり７５００細胞の密度で、９６ウェルプレート中に植え付けた。プレーティング２４時間後、細胞に段階的な濃度の薬剤またはビヒクルを投与した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって生存度を測定した。 [0019]図１１は、ガネテスピブがどのようにしてＨ３１２２ ＡＬＫ＋ ＮＳＣＬＣ異種移植片における腫瘍進行を阻害したかを示すグラフである。 [0020]図１２は、Ｈ３１２２ ＡＬＫ＋ ＮＳＣＬＣ異種移植片の、２用量でのクリゾチニブ治療の結果を示すグラフである。 [0021]図１３は、Ｈ３１２２異種移植片において、最大４日間、ビヒクルおよびクリゾチニブに対して比較したガネテスピブ（１００ｍｐｋ）が、ＥＭＬ４−ＡＬＫを枯渇させ、そして発癌シグナル伝達経路を遮断したＳＤＳ−ＰＡＧＥ画像を示す。 [0022]図１４は、Ｈ３１２２異種移植片モデルにおいて、クリゾチニブに比較して、ガネテスピブがどのように生存を延長させたかを示すグラフである。Ｈ３１２２異種移植片を移植した動物に、ビヒクル、ガネテスピブ（５０ｍｇ／ｋｇ、１ｘ／週）またはクリゾチニブ（５０ｍｇ／ｋｇ、５ｘ／週）を投与し、そして腫瘍が１５００ｍｍ３に到達するまで、または動物が失われるまで、研究を続けた。 [0023]図１５は、ガネテスピブ治療後のクリゾチニブに対する感受性を保持したＡＬＫ＋腫瘍を比較するグラフである。Ｈ３１２２異種移植片を移植したＳＣＩＤマウスを、研究を通してビヒクルまたはクリゾチニブで治療するか、または腫瘍が体積＞２０％に成長するまで（２６日）ガネテスピブで治療し、それによって、動物を、３つのランダム化グループに分け、そしてこれらを続いて、示すように、ビヒクル、クリゾチニブまたはガネテスピブで治療した。 [0024]図１６Ａは、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ９， ２６８−２７７ （２０１２年５月）から適応させたイラストであり、ＡＬＫ＋癌において同定されているクリゾチニブ耐性突然変異を列挙する。図１６Ｂは、ガネテスピブが、二次的ＡＬＫ突然変異に関わらず、クリゾチニブ感受性およびクリゾチニブ耐性ＮＰＭ−ＡＬＫ Ｂａ／Ｆ３細胞において、どのように同等の活性を示すかを示すグラフである。 [0025]図１７は、ガネテスピブが、ＮＰＭ−ＡＬＫおよび突然変異ＮＰＭ−ＡＬＫの匹敵する濃度および時間依存性枯渇をどのように示すかを例示する、特定の細胞株における実験のＳＤＳ−ＰＡＧＥ画像を示す。 [0026]図１８は、上皮間葉転換および転移特性の獲得に関連する、クリゾチニブが誘導する形態学的特性および分子的特性を例示する。 [0027]図１９は、ガネテスピブが、ＮＢ−３９−ｎｕ細胞において、ＡＬＫの分解および下流エフェクターの不活性化をどのように誘導するかを例示する、特定の細胞株における実験のＳＤＳ−ＰＡＧＥ画像である。 [0028]図２０は、ＮＢ−３９−ｎｕ細胞において、単独の、そして組み合わせた、ガネテスピブ、ＡＬＫ阻害剤クリゾチニブおよびＴＡＥ６８４（ＣＡＳ番号７６１４３９−４２−３は、ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４とも称され、非常に強力で、そして選択的な低分子ＡＬＫ阻害剤である）を比較するグラフを例示する。ＡＬＫ阻害剤が、ガネテスピブの抗癌作用を増進することがわかる。
定義
別に明記しない限り、本明細書に用いる以下の用語を、以下のように定義する：
[0029]本明細書において、用語「アルキル」は、１〜１０炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖、非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれ；一方、代表的な分枝鎖アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル等が含まれる。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１〜６炭素原子を有する、飽和、直鎖または分枝鎖、非環状炭化水素を意味する。本明細書記載の化合物中に含まれるアルキル基は、１またはそれより多い置換基で場合によって置換されてもよい。不飽和アルキルの例には、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル等が含まれる。本明細書記載の化合物中に含まれるアルキル基は、１またはそれより多い置換基で場合によって置換されてもよい。
[0030]本明細書において、用語「シクロアルキル」は、３〜２０炭素原子を有する飽和または不飽和、単環または多環非芳香族炭化水素を意味する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、オクタヒドロペンタレニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘキシニル等が含まれる。本明細書記載の化合物中に含まれるシクロアルキル基は、１またはそれより多い置換基で場合によって置換されてもよい。
[0031]本明細書において、用語「アルキレン」は、２つの付着点を有するアルキル基を指す。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有するアルキレン基を指す。直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基が好ましい。アルキレン基の限定されない例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）等が含まれる。アルキレン基は飽和または不飽和であってもよく、そして１またはそれより多い置換基で場合によって置換されてもよい。
[0032]本明細書において、用語「より低次の」は、最大４までの原子を有する基を指す。例えば「より低次のアルキル」は、１〜４炭素原子を有するアルキルラジカルを指し、「より低次のアルコキシ」は、「−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を指す。
[0033]本明細書において、用語「ハロアルキル」は、１またはすべてを含めて１より多くの水素ラジカルがハロ基（単数または複数）によって置換されているアルキル基を意味し、ここで各ハロ基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉより独立に選択される。用語「ハロメチル」は、１〜３の水素ラジカル（単数または複数）がハロ基によって置換されているメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチル等が含まれる。
[0034]本明細書において、「アルコキシ」は、酸素リンカーを通じて、別の部分に付着しているアルキル基である。本明細書記載の化合物中に含まれるアルコキシ基は、１またはそれより多い置換基で場合によって置換されてもよい。
[0035]本明細書において、「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを通じて、別の部分に付着しているハロアルキル基である。
[0036]本明細書において、用語「芳香環」または「アリール」は、６〜１５炭素原子を含有する、単環または多環炭化水素であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味する。適切なアリール基の例には、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ融合炭素環部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルが含まれる。本明細書記載の化合物中に含まれるアリール基は、１またはそれより多い置換基で場合によって置換されてもよい。１つの態様において、アリール基は単環であり、環は６炭素原子を含み、本明細書において、「（Ｃ６）アリール」と称される。
[0037]本明細書において、用語「アラルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基によって別の基に付着するアリール基を意味する。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフト−３−イル−メチル等が含まれる。本明細書記載の化合物中に含まれるアラルキル基は、１またはそれより多い置換基で場合によって置換されてもよい。
[0038]本明細書において、用語「ヘテロシクリル」は、単環または多環、飽和または不飽和、非芳香環または環系を意味し、典型的には５〜２０員および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する。複素環系は、飽和環（単数または複数）または不飽和非芳香環（単数または複数）、あるいはその組み合わせを含有してもよい。３員〜１０員複素環は、最大５ヘテロ原子を含有してもよく、そして７〜２０員複素環は、最大７ヘテロ原子を含有してもよい。典型的には、複素環は、少なくとも１つの炭素原子環員を有する。各ヘテロ原子は、酸化されていてもよい（例えばＮ（Ｏ））しまたは四級化されていてもよい窒素、スルホキシドおよびスルホンを含む酸素およびイオウより独立に選択される。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を通じて付着してもよい。代表的な複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。ヘテロ原子は、一般の当業者に知られる保護基で置換されてもよく、例えば、窒素原子は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されてもよい。さらに、本明細書記載の化合物中に含まれるヘテロシクリルは、１またはそれより多い置換基で場合によって置換されてもよい。こうした置換複素環基の安定な異性体のみが、この定義中に意図される。
[0039]本明細書において、用語「ヘテロアリール」または同様の用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、単環または多環不飽和ラジカルであって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味する。多環ヘテロアリール環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有しなければならないが、多環ヘテロアリール部分のすべての環がヘテロ原子を含有する必要はない。各ヘテロ原子は、酸化されていてもよい（例えばＮ（Ｏ））しまたは四級化されていてもよい窒素、スルホキシドおよびスルホンを含む酸素およびイオウより独立に選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、およびベンゾチエニルが含まれる。１つの態様において、ヘテロ芳香環は、５〜８員単環ヘテロアリール環より選択される。ヘテロ芳香環またはヘテロアリール環の付着点は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれであってもよい。本明細書記載の化合物中に含まれるヘテロアリール基は、１またはそれより多い置換基で場合によって置換されてもよい。本明細書において、用語「（Ｃ５）ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、例えば酸素、イオウまたは窒素で置換されている５員ヘテロ芳香環を意味する。代表的な（Ｃ５）ヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル等が含まれる。本明細書において、用語「（Ｃ６）ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、例えば酸素、窒素またはイオウで置換されている６員芳香族複素環を意味する。代表的な（Ｃ６）ヘテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル等が含まれる。
[0040]本明細書において、用語「ヘテロアラルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンによって別の基に付着しているヘテロアリール基を意味する。代表的なヘテロアラルキルには、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル、２−（チエン−３−イル）−エチル、イミダゾル−４−イル−メチル等が含まれる。本明細書記載の化合物中に含まれるヘテロアラルキル基は、１またはそれより多い置換基で場合によって置換されてもよい。
[0041]本明細書において、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
[0042]アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基に適した置換基には、本明細書記載の化合物の反応性または生物学的活性に有意に不都合に影響を及ぼすことなく、本明細書記載の安定な化合物を形成する置換基が含まれる。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基のための置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ（各々、場合によってそして独立に置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＯＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、グアニジノ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３１、−Ｃ（ＮＲ３２）ＳＲ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＳＳ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２が含まれる。さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基の任意の飽和部分もまた、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝Ｎ−Ｒ３２で置換されてもよい。各Ｒ２８およびＲ２９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ２８またはＲ２９によって示される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアルキルは、場合によって、そして独立に置換されていてもよい。各Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ３０またはＲ３１またはＲ３３によって示される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、場合によってそして独立に非置換であってよい。各Ｒ３２は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、または−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９であり、ここで、Ｒ３２によって示される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルは、場合によってそして独立に置換されていてもよい。変数ｋは、０、１または２である。いくつかの態様において、適切な置換基には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロ、またはヒドロキシルが含まれる。
[0043]ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が窒素原子を含有する場合、これは置換されていてもまたは非置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は酸化されていてもまたは四級窒素であってもよい。
[0044]別に示さない限り、反応性官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、チオールおよびアミノ部分などを含有する本明細書記載の化合物にはまた、その対応する保護誘導体も含まれる。「保護誘導体」は、反応性部位（単数または複数）が、１またはそれより多い保護基でブロックされている化合物である。ヒドロキシル基に適した保護基の例には、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセテート等が含まれる。適切なアミン保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルおよびフルオレニルメチルオキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。適切なチオール保護基の例には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、メトキシメチル等が含まれる。他の適切な保護基は、一般の当業者に周知であり、そしてこれには、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１）に見られるものが含まれる。
[0045]本明細書において、用語「本明細書記載の化合物（単数または複数）」または類似の用語は、式（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物、あるいはその互変異体または薬学的に許容されうるその塩を指す。該態様の範囲内にやはり含まれるのは、式（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物の溶媒和物、包接体、水和物、多形、プロドラッグ、または保護誘導体である。
[0046]本明細書記載の化合物は、１またはそれより多いキラル中心および／または二重結合を含有してもよく、そしてしたがって、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。本明細書に示す各化学構造は、本明細書記載の化合物を含めて、対応するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体のすべて、すなわち立体化学的に純粋な型（例えば幾何的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）および異性体混合物（例えばエナンチオマー的、ジアステレオマー的および幾何異性体混合物）の両方を含む。いくつかの場合、１つのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体は、他の異性体に比較して、優れた活性、あるいは改善された毒性または動力学的プロファイルを所持するであろう。これらの場合、本明細書記載の化合物のこうしたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体が好ましい。
[0047]安定構造を生じる置換基の選択および組み合わせのみが意図される。こうした選択および組み合わせは、一般の当業者に明らかであろうし、そして過度の実験を伴わずに決定可能である。
[0048]開示する化合物の名前が挙げられるかまたは化合物が構造によって示されている場合、化合物の溶媒和物（例えば水和物）または薬学的に許容されうるその塩もまた含まれることが理解されるものとする。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化中に結晶格子内に取り込まれている結晶型を指す。溶媒和物には、水または非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルが含まれてもよい。水が、溶媒和物の結晶格子内に取り込まれた溶媒分子である場合、これは典型的には、「水和物」，例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物と称される。水和物には、化学量論的水和物、ならびに多様な量の水を含有する組成物が含まれる。「薬学的に許容されうる溶媒和物」は、１またはそれより多い薬学的に許容されうる溶媒分子の、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物への会合から形成される溶媒和物を指す。
[0049]開示する化合物の名前が挙げられるかまたは化合物が構造によって示されている場合、溶媒和物を含む化合物は、結晶型、非結晶型、またはその混合物で存在してもよいことが理解されるものとする。化合物または溶媒和物はまた、多形（すなわち異なる結晶型で存在する能力）を示してもよい。これらの異なる結晶型は、典型的には、「多形」として知られる。名前が挙げられるかまたは構造によって示されている場合、開示する化合物および溶媒和物（例えば水和物）にはまた、そのすべての多形も含まれることが理解されるものとする。多形は、同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何配置および結晶固形状態の他の記述特性が異なる。したがって、多形は、異なる物理的特性、例えば形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性を有してもよい。多形は、典型的には異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉体回折パターンを示し、これらを同定に用いることも可能である。一般の当業者は、例えば化合物を結晶化させる際に用いる条件を変化させるかまたは調整することによって、異なる多形を産生可能であることを認識するであろう。例えば、温度、圧または溶媒の変化は、異なる多形を生じさせうる。さらに、特定の条件下では、１つの多形が、別の多形に自発的に変換する可能性もある。
[0050]開示する化合物の名前が挙げられるかまたは化合物が構造によって示されている場合、化合物の包接体（「包接化合物」）、あるいは薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物または多形もまた含まれることが理解されるものとする。「包接体」は、内部に捕捉されたゲスト分子（例えば溶媒または水）を有する空間（例えばチャネル）を含有する結晶格子の形である、本明細書記載の化合物またはその塩を意味する。
[0051]本明細書において、そして別に示さない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下で（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで）、加水分解するか、酸化するか、または別の方式で反応して、本明細書記載の化合物を提供することが可能な化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下、こうした反応に際して活性になることも可能であるし、またはこれらは未反応型で活性を有することも可能である。本明細書で意図されるプロドラッグの例には、生体加水分解可能部分、例えば生体加水分解可能アミド、生体加水分解可能エステル、生体加水分解可能カルバメート、生体加水分解可能カーボネート、生体加水分解可能ウレイドおよびリン酸類似体を含む、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物の類似体または誘導体が含まれる。プロドラッグは、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， （Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ． Ｗｏｌｆｆ監修， 第５版（１９９５）） １７２−１７８， ９４９−９８２に記載されるものなどの周知の方法を用いて調製可能である。
[0052]本明細書記載の化合物は、化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及され、そして化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性の決定要因である。
[0053]本明細書において、用語「対象」、「患者」および「哺乳動物」は交換可能に用いられる。用語「対象」および「患者」は、動物（例えばニワトリ（ｃｈｉｋｅｎ）、ウズラ（ｑｕａｉｌ）またはシチメンチョウ（ｔｕｒｋｅｙ）などの鳥類、あるいは哺乳動物）、好ましくは非霊長類（例えばウシ（ｃｏｗ）、ブタ（ｐｉｇ）、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ウサギ（ｒａｂｂｉｔ）、モルモット（ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ）、ラット（ｒａｔ）、ネコ（ｃａｔ）、イヌ（ｄｏｇ）、およびマウス（ｍｏｕｓｅ））および霊長類（例えばサル（ｍｏｎｋｅｙ）、チンパンジー（ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅ）およびヒト（ｈｕｍａｎ））を含む哺乳動物、そしてより好ましくはヒトを指す。１つの態様において、対象は農場動物（例えばウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）、またはペット（例えばイヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）などの非ヒト動物である。別の態様において、対象はヒトである。
[0054]用語「癌」または「腫瘍」は、当該技術分野において周知であり、そして例えば対象における、癌を引き起こす細胞に典型的な特徴、例えば制御不能な増殖、不死性、転移潜在能力、迅速な成長および増殖速度、細胞死／アポトーシス減少、および特定の特徴的な形態学的特徴を所持する細胞を指す。
[0055]「固形腫瘍」は、本明細書において、触診可能であるか、または三次元を有する異常増殖として画像化法を用いて検出可能である、任意の病原性腫瘍と理解される。固形腫瘍は、白血病などの血液腫瘍から区別される。しかし、血液腫瘍の細胞は、骨髄由来であり、したがって、癌細胞を産生する組織は、低酸素性（ｈｙｐｏｘｉｃ）でありうる固形組織である。
[0056]「腫瘍組織」は、固形腫瘍と関連する細胞、細胞外マトリックス、および他の天然存在構成要素と理解される。
[0057]本明細書において、「Ｈｓｐ９０」には、約９０キロダルトンの質量を有する熱ショックタンパク質ファミリーの各メンバーが含まれる。例えば、ヒトにおいて、非常に保存されたＨｓｐ９０ファミリーには、細胞質ゾルＨｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０βアイソフォーム、ならびに小胞体に見られるＧＲＰ９４、およびミトコンドリアマトリックスに見られるＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１が含まれる。
[0058]冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別に明らかにそれに反して示されない限り、本明細書において、冠詞の文法的対象の１つまたは１より多く（すなわち少なくとも１つ）を指す。例えば「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１より多い要素を意味する。
[0059]用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書において、句「限定されるわけではないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味し、そしてこの句と交換可能に用いられる。
[0060]用語「または」は、本明細書において、文脈が別に明らかに示さない限り、用語「および／または」を意味し、そして該用語と交換可能に用いられる。
[0061]用語「例えば」は、本明細書において、句「限定されるわけではないが、例えば」を意味し、そして該句と交換可能に用いられる。
[0062]別に特に記載するかまたは文脈から明らかでない限り、本明細書において、用語「約」は、当該技術分野の通常の許容範囲内と理解され、例えば平均の２標準偏差内と理解される。約は、言及する値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％内と理解されうる。文脈から別に明らかに示されない限り、本明細書に提供するすべての数値は、用語「約」によって修飾可能である。
[0063]本明細書の変形または側面に関する態様の言及には、任意の単一の態様、あるいは任意の他の態様またはその一部と組み合わされた態様が含まれる。
[0064]本明細書に提供する任意の組成物または方法は、本明細書に提供する任意の他の組成物および方法の１またはそれより多くと組み合わせ可能である。
突然変異を検出する方法
[0065]ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ、寄託番号ＮＰ＿００４２９５）は、元来、一部切除されて（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）、そしてＡＬＣＬ（未分化大細胞リンパ腫）と関連するｔ（２；５）染色体再編成においてＮＰＭ（ヌクレオフォスミン）に融合した際に形質転換能を獲得する、ＲＴＫインスリン受容体サブファミリーのメンバーとして同定された。現在まで、ＡＬＫ活性増進を導く多くの染色体再編成が記載されてきており、そして多くの癌タイプと関連づけられている。ＮＳＣＬＣにおけるＥＭＬ４（棘皮動物微小管関連タンパク質様４）−ＡＬＫ腫瘍性タンパク質の最近の報告は、神経芽細胞腫における活性化点突然変異の同定とともに、ＡＬＫが癌における重要な因子であり、そして薬剤開発のターゲットであることを強調してきている。代表的なＡＬＫ異常（または「ＡＬＫ＋」）には、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ融合、ＴＧＦ−ＡＬＫ融合、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合、およびＡＬＫ点突然変異が含まれる。
[0066]ＡＬＫの突然変異分析および発現分析は、標準化キットおよび参照レベルを用いて、臨床実験室によってルーチンに評価される。こうしたキットおよび方法は、当該技術分野に知られる。
[0067]本明細書において、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、または癌に関連する他の遺伝子において「突然変異を持つ対象」、または「突然変異を有する癌」、あるいはＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、または癌に関連する他の遺伝子において「突然変異を持つ癌を有する対象」等は、癌を有する対象であって、ここで、腫瘍が、細胞を癌性にする、例えば制御不能な増殖、不死性、転移潜在能力、迅速な成長および増殖速度、細胞死／アポトーシス減少、および特定の特徴的な形態学的特徴などの特性を発展させる、遺伝子ならびに／あるいは遺伝子の転写、翻訳、および／またはスプライシング制御領域において、野生型配列からの、示す遺伝子中の少なくとも１つの改変（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれより多く）を有すると理解される。突然変異には、例えば、挿入、欠失、一部切除、点突然変異、および転位置が含まれる。遺伝子産物内の突然変異は、遺伝子産物の恒常的活性化を生じうる。転写、翻訳、またはスプライシング制御領域中に改変を含む突然変異は、野生型遺伝子産物の異常な発現、典型的には過剰発現を生じうる。癌遺伝子においてであっても、すべての遺伝子突然変異が、細胞を癌性にするわけではないことが理解される。発癌を生じる突然変異は、当該技術分野に周知である。発癌活性に関して、突然変異を試験する方法が当該技術分野に周知である。
[0068]当該技術分野に知られる多くの方法のいずれを用いて突然変異を検出することも可能である。突然変異を検出する特定の方法は、例えば、検出しようとする突然変異のタイプに依存するであろう。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応および蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）を用いて、核酸配列中の改変を容易に検出可能である。例えば免疫組織化学を用いて、タンパク質発現レベルを検出可能である。対象の試料における核酸の特定の遺伝子変化を直接検出することなく、野生型タンパク質の異常な発現レベルを、遺伝子の転写、翻訳、および／またはスプライシング制御領域における突然変異の検出の代用物として用いてもよい。突然変異を検出する特定の方法は、本発明を限定しない。タンパク質発現レベルを適切な対照に対して比較する方法が、当該技術分野に周知である。
[0069]好ましい態様において、多数の試験を用いて、突然変異を検出し、そして１つが陽性である場合、突然変異が存在すると見なされる。該方法は、突然変異を検出するために、多数のアッセイが行われることを必要としない。
[0070]すでに提示されているように、ＡＬＫまたはｃ−ＭＥＴ過剰発現および／または突然変異の検出および／または同定のための方法および手順が文献中に知られ、そして当業者によって容易に実行されうる。例えば、米国特許第７，７００，３３９号；米国特許出願公報第ＵＳ２０１１／０１１０９２３号； Ｐａｌｍｅｒら， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． （２００９）， ３４５−３６１； Ｋｏｉｖｕｎｅｎら， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎ． Ｒｅｓ．， ２００８， １４， ４２７５−４２８３； Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｄｉａｇｎ． １１（６）， ６３５−６４２ （２０１１）； Ｐｉｎｔｏら， Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０４ （２０１１）， ４３９−４４６； Ｒｅｋｈｔｍａｎら； Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；１８：１１６７−１１７６； Ｍａｓｓａｒｅｌｌｉら， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７；１３：２８９０−２８９６； Ｌａｍｙら， Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ （２０１１） ２４， １０９０−１１００； Ｂａｌｓｃｈｕｎら， Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｄｉａｇｎ． １１（８）， ７９９−８０２ （２０１１）； Ｖａｋｉａｎｉら， Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２０１１； ２２３， ２１９−２２９； Ｏｋｕｄｅｌａら， Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１０； ６０： ６５１−６６０； Ｊｏｈｎら， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （２００９） ２８， Ｓ１４−Ｓ２３； Ｑｉａｎら， ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ６２， ５８９−５９６， ２００２；ならびに上記に同定する参考文献中に引用される参考文献を参照されたい。ＡＬＫ突然変異またはｃ−ＭＥＴ突然変異を構成する発現増加の閾値は、当該技術分野に周知である。
[0071]ＡＬＫ阻害剤で以前治療されたことがある対象が、連続ＡＬＫ阻害剤治療に反応性であるかまたは耐性であるかを同定する方法は、当業者に一般的に知られ、そして当該技術分野において、好適に見出されうる。例えば、Ｋａｔａｙａｍａらは、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａの２０１１年４月号において、ＡＬＫ阻害剤に対する耐性、特にクリゾチニブ耐性をどのように決定するか論じた。
[0072]本明細書において、そして当該技術分野において、「ＡＬＫ＋」腫瘍または癌は、ＡＬＫが過剰発現するような突然変異を有し、そして／または細胞において癌性表現型を引き起こす改変、突然変異または再編成を有する、腫瘍または癌と理解される。
[0073]本明細書において、ＡＬＫ遺伝子または遺伝子産物に関連して用いた際、用語「改変」、「突然変異」または「再編成」は、すべて交換可能であり、そして改変、突然変異または再編成を持つＡＬＫ遺伝子または遺伝子産物は、野生型ＡＬＫ遺伝子または遺伝子産物とは異なる。
[0074]本明細書において、「野生型」ＡＬＫまたは癌に関連する他の遺伝子を持つ対象、あるいはＡＬＫまたは癌に関連する他の遺伝子の「野生型を持つ癌を有する対象」等は、腫瘍が、細胞を癌性にする、例えば制御不能な増殖、不死性、転移潜在能力、迅速な成長および増殖速度、細胞死／アポトーシス減少、および特定の特徴的な形態学的特徴などの特性を発展させる、遺伝子ならびに／あるいは天然遺伝子の転写、翻訳、および／またはスプライシング制御領域において、天然配列からの、示す遺伝子中の有意な改変（すなわち機能変化を生じる改変）を持たない癌を患う対象と理解される。本明細書において、「野生型」遺伝子は、細胞を癌性にしないレベルで発現される。
[0075]用語「発現」は、本明細書において、ポリペプチドがＤＮＡから産生されるプロセスを意味する。プロセスは、遺伝子のｍＲＮＡへの転写、およびこのｍＲＮＡのポリペプチドへの翻訳を伴う。用いる文脈に応じて、「発現」は、ＲＮＡ、またはタンパク質、あるいは両方の産生を指すことも可能である。
[0076]用語「遺伝子の発現レベル」または「遺伝子発現レベル」は、ｍＲＮＡレベル、ならびにプレｍＲＮＡ新生転写物（単数または複数）、転写プロセシング中間体、成熟ｍＲＮＡ（単数または複数）および分解産物のレベル、あるいは細胞における遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを指す。
[0077]突然変異およびタンパク質発現レベルは、好ましくは、癌組織または腫瘍組織由来の対象の試料、例えば、腫瘍と関連する細胞、細胞外マトリックス、および他の天然存在構成要素において検出される。生検試料において、または腫瘍切除後の外科試料において、突然変異または発現レベルを検出することも可能である。用語「試料」は、本明細書において、対象から単離される類似の液体、細胞、または組織のコレクションを指す。用語「試料」には、対象由来の任意の体液（例えば尿、血清、血液、リンパ液、婦人科的液体、嚢胞液、腹水、目の液体、および気管支洗浄および／または腹腔リンスによって収集された液体）、腹水、組織試料（例えば腫瘍試料）または細胞が含まれる。他の対象の試料には、涙滴、血清、脳脊髄液、糞便、痰、および細胞抽出物が含まれる。１つの態様において、試料を対象から取り除く。特定の態様において、試料は尿または血清である。１つの態様において、試料は細胞を含む。別の態様において、試料は細胞を含まない。特定の態様において、試料は、画像化される対象の一部であってもよい。試料は、典型的には、分析前に対象から取り除かれるが、腫瘍試料を対象中で分析してもよく、例えば画像化または他の検出法（例えばＰＥＴスキャン機能画像化法、例えば血流を検出するＭＲＩ）を用いて、分析してもよい。
[0078]以下の２つのアッセイを、ＡＬＫ遺伝子または遺伝子産物におけるＡＬＫ改変、突然変異または再編成の検出および同定に関する一般的な情報として提示する。これらのタイプのアッセイはまた、本明細書に記載する実施例中でも使用された：
[0079]ＥＭＬ４／ＡＬＫアッセイは、野生型ＥＭＬ４、ならびにＡＬＫ５’および３’の発現測定と組み合わせて、８つの既知の融合変異体および他の定義されない変異体を検出する。
[0080]肺癌は、米国において最も一般的でそして致命的な型であり、５年生存率はおよそ１５パーセントである。ＮＳＣＬＣ患者のサブセットは、ＥＭＬ４遺伝子の５’端をＡＬＫ遺伝子の３’端に融合させて、活性化ＡＬＫ癌遺伝子を生成する転位置を有する。ＮＳＣＬＣにおけるＡＬＫ活性化の発生率は低い（２〜７％）が、腺癌であり、喫煙歴がないかまたは軽く、より若く、そしてＷＴ ＥＧＦＲおよびＫＲＡＳ遺伝子を持つ患者では１３パーセントもの高さでありうる。ＡＬＫ活性化が関連するいくつかの他の腺癌があり；これらは乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、および結腸癌である。特に興味深いことに、原発性および転移性黒色腫患者の５％もまた、転位置を宿する。
[0081]ＥＭＬ４／ＡＬＫ融合タンパク質は、恒常性ＡＬＫキナーゼ活性を示し、これらは、ＡＬＫキナーゼ阻害剤でターゲティング可能である。ＥＭＬ４／ＡＬＫ転位置は、ＡＬＫ阻害剤療法に対して好ましく反応すると予測される。
[0082]定量的ヌクレアーゼ保護アッセイ（ｑＮＰＡＴＭ）は、ＤＮＡおよびｍｉＲＮＡを測定することもまた可能である、ｍＲＮＡ（５３〜５８）の多重化溶解単独（ｌｙｓｉｓ ｏｎｌｙ）アッセイである。ｑＮＰＡを他のアッセイと区別するものは、これがＤＮＡまたはＲＮＡの抽出を必要とせず、直接溶解された試料を用いる点である。これは、同じ溶解物からの、そして必要であれば同じアレイ上でのＤＮＡ、ｍＲＮＡおよびｍｉＲＮＡの同時測定と組み合わせて高い試料スループットを可能とする。
[0083]ｑＮＰＡはまた、非常に正確であり、組織由来の平均全体アッセイＣＶは、＜１０％であり、これは、＜１．２倍の変化が検出可能であることを意味し、ｐ＜０．０５である。現在、最大４７遺伝子／ウェルを測定する低コストのアレイプレートに基づくアッセイが利用可能である。
[0084]遺伝学：染色体２ｐ上の多数の反転が、ＥＭＬ４およびＡＬＫ遺伝子のインフレーム融合を生成する。ＥＭＬ４のブレークポイントは多様でありうる（エクソン２、６、１３、１４、１５、１８、および２０での融合）が、ＡＬＫのブレークポイントは、一貫して、キナーゼドメインの５’であるエクソン２０で起こる。転位置の大部分（〜７０パーセント）は、ＥＭＬ４エクソン１３（変異体１）またはＥＭＬ４エクソン６ａ／ｂ（変異体３ａ／ｂ）を伴う。ＥＭＬ４およびＡＬＫ遺伝子が非常に近接しており、したがって小さい反転であるため、いくつかのＥＭＬ４／ＡＬＫ変異体の検出は、商業的に入手可能なＡＬＫブレーク−アパート（ｂｒｅａｋ−ａｐａｒｔ）ＦＩＳＨプローブでは困難である。
[0085]製品形式：最初の製品は、ｑＮＰＡアレイプレート形式に基づき、適切に、そしてＡＬＫアレイで試験しようとする分析物の数によって指示されるように、４７または１６スポット形式のいずれかである。
[0086]構成要素：キットはすべて、使用を容易にするために、工程ごとの指示を含んで包括的である。
[0087]試料タイプ：細胞株、血液、精製ＲＮＡまたはＦＦＰＥ
[0088]意図される使用
[0089]この製品の意図される使用は、ＡＬＫおよびＥＭＬ４／ＡＬＫの野生型および融合変異体の任意の特定される発現を検出することである。
[0090]これらは以下の通りである：
ＷＴ：ＡＬＫ−５’
ＷＴ：ＡＬＫ−３’
融合：ＥＭＬ４／ＡＬＫ−変異体１
融合：ＥＭＬ４／ＡＬＫ−変異体２
融合：ＥＭＬ４／ＡＬＫ−変異体３ａ
融合：ＥＭＬ４／ＡＬＫ−変異体３ｂ
融合：ＥＭＬ４／ＡＬＫ−変異体４
融合：ＥＭＬ４／ＡＬＫ−変異体５ａ
融合：ＥＭＬ４／ＡＬＫ−変異体５ｂ
融合：ＥＭＬ４／ＡＬＫ−変異体６
融合：ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ
融合：ＴＦＧ−ＡＬＫ
ＷＴ：ＥＭＬ４−５’
ＷＴ：ＫＩＦ５Ｂ−５’
ＷＴ：ＴＦＧ−５”
[0091]Ｉｎｓｉｇｈｔ ＡＬＫスクリーンは、ＡＬＫ融合の存在およびＡＬＫ野生型の上方制御（中枢神経系の外の成人組織においては異常であり、そしてＡＬＫ駆動性疾患の指標となりうる）を検出する。該アッセイは、３つの試験管反応シリーズ（に加えて対照）を用いて、ＡＬＫの細胞外セグメントの発現（ＡＬＫ ＷＴ）、ＡＬＫキナーゼドメイン発現（ＡＬＫキナーゼ）、および内部参照遺伝子、チトクロムｃオキシダーゼサブユニット５Ｂ（ＣＯＸ５Ｂ）の発現を測定する。ＡＬＫ遺伝子の相対発現に集中することによって、Ｉｎｓｉｇｈｔ ＡＬＫスクリーンは、ＥＭＬ４などの１０を超えるユニークな５’遺伝子パートナーをターゲットとする変異体特異的ＰＣＲアプローチよりも、ＡＬＫ融合の存在をより正確に検出可能である。
[0092]野生型ＡＬＫおよびＮＰＭ−ＡＬＫ融合の検出のための方法および手順は、米国特許第５，５２９，９２５号および第５，７７０，４２１号に見出されることも可能である。
[0093]癌などの複雑な疾患の診断および治療は、単一の個々の試験、剤、または介入によって行われないことが理解される。例えば、対象は、かかりつけの医師と会って、懸念を表明し、そして癌専門医に紹介される可能性もあり、この癌専門医が、限定されるわけではないが、放射線科医、放射線技術者、物理学者、瀉血専門医、病理医、実験室技術者、ならびに放射線癌専門医、臨床癌専門医、および外科癌専門医を含む多くの個人のいずれかによって設計され、実行され、そして分析される試験を要求するであろう。癌と診断された対象に対する剤の選択、投薬、および投与は、限定されるわけではないが、放射線科医、放射線技術者、物理学者、病理医、注入看護師、薬剤師、ならびに放射線癌専門医、臨床癌専門医、および外科癌専門医を含む多くの個人のいずれかによって実行されるであろう。したがって、本発明の条件内で、ＡＬＫにおいて突然変異を有すると対象を同定することには、限定されるわけではないが、試験を実行し、そして対象がＡＬＫにおいて突然変異を有する指標となる結果を観察すること；対象の試験結果を再検討して、そして、ＡＬＫにおいて突然変異を有する対象を同定すること；対象がＡＬＫにおいて突然変異を有すると述べる、対象に関する参照文献を再検討し、そして対象の同一性を確認することによって、例えば身分証明書によって、病院のブレスレットによって、対象の同一性を確認するため、対象に名前および／または他の個人情報を尋ねることによって、参考文献中に論じられている対象であると同定することを含む、多くの行為のいずれも含まれる。
[0094]同様に、剤の投与は、共同で働いている多くの人々によって実行可能である。剤の投与には、例えば、対象に投与しようとする剤を処方し、そして／または直接または別の人を通じて、自己送達によって、例えば経口送達、皮下送達、中心ラインを通じた静脈内送達等によって；あるいは訓練を受けた専門家による送達のため、例えば静脈内送達、筋内送達、腫瘍内送達等によって、特定の剤の投与を受けるように指示を提供することが含まれる。
[0095]本明細書において、「検出する」、「検出」等は、試料において、特定の分析物、例えば突然変異を持つ遺伝子または遺伝子産物を同定するか、あるいは典型的には、適切な対照細胞または組織に比較した際の試料中の遺伝子または遺伝子産物の発現レベルを同定するために行うアッセイと理解される。用いる特定の検出法は、本発明を限定しない。検出法には、典型的には、適切な対照試料に対する比較が含まれる。
[0096]用語「対照試料」は、本明細書において、任意の臨床的に適切な比較試料を指し、これには、例えば、癌に罹患していない健康な対象由来の試料、評価しようとする対象よりも、より重度でないまたはより遅い進行性の癌を有する対象由来の試料、癌または疾患の何らかの他のタイプを有する対象由来の試料、治療前の対象由来の試料、非疾患組織（例えば非腫瘍組織）の試料、同じ起源由来であり、そして腫瘍部位近傍の試料が含まれる。対照試料は、キットとともに提供される精製試料、タンパク質、および／または核酸であってもよい。こうした対照試料を、例えば希釈シリーズで希釈して、試験試料中の分析物の定量的測定を可能にしてもよい。対照試料には、１またはそれより多い対象由来の試料が含まれてもよい。対照試料はまた、評価しようとする対象から、より早期の時点で作製された試料であってもよい。例えば、対照試料は、癌の発症前に、疾患のより早期の段階で、あるいは治療または治療の一部の投与前に、評価しようとする対象から採取された試料であってもよい。対照試料はまた、癌の動物モデル由来、あるいは動物モデル由来の組織または細胞株由来の試料であってもよい。測定群からなる対照試料における、検出しようとするシグナルのレベルまたはタンパク質発現を、任意の適切な統計値、例えば平均、中央値、またはモーダル値を含む中央傾向値に基づいて、決定してもよい。
[0097]用語「有効量」には、癌を治療するか、癌の重症度、期間、または進行を減少させるかまたは軽減するか、癌の進行を遅延させるかまたは停止するか、癌の退行を引き起こすか、癌と関連する症状の再発、発展、開始または進行を遅延させるか、あるいは別の療法の療法的効果（単数または複数）を増進させるかまたは改善するのに十分な、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの量が含まれる。例えば、有効量は；例えばＲＥＳＩＳＴ基準を用いて決定されるように、例えば、完全な反応、部分的反応、または安定疾患を誘導してもよい。
[0098]療法剤の「有効量」は、望ましい反応を生じる。療法剤での治療に対する陽性反応を有することは、疾患または状態の少なくとも１つの徴候または症状における減少（例えば腫瘍収縮、腫瘍負荷の減少、転移の阻害または減少、生活の質（「ＱＯＬ」）の改善、進行までの時間（「ＴＴＰ」）の遅延、全生存（「ＯＳ」）の増加等）を有するか、あるいは疾患進行の遅延または停止（例えば腫瘍増殖または転移の停止、あるいは腫瘍増殖または転移率の減速）と理解される。「有効量」は治癒性である必要はないことが理解される。
[0099]これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの有効量は、適切な対照群、例えば未治療群、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つを含まない療法の組み合わせで治療された群と比較して、結果を改善する、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの量と理解される。適切な対照群を選択し、そして比較分析を実行する方法は、当業者の能力内である。
[00100]これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの「有効量」を提供するために対象に投与される化合物の正確な量は、投与様式、癌のタイプおよび重症度、ならびに対象の特性、例えば全身健康状態、年齢、性別、体重および薬剤に対する耐性に依存するであろう。当業者は、これらの要因および他の要因に応じて、適切な投薬量を決定可能であろう。他の療法剤と組み合わせて投与する際、例えば抗癌剤と組み合わせて投与する際、任意のさらなる療法剤（単数または複数）の「有効量」は、用いる薬剤のタイプに依存するであろう。適切な投薬量は、認可される療法剤に関して知られており、そして対象の状態、治療中の状態（単数または複数）のタイプ、ならびに例えば文献に報告され、そしてＰｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第５７版、２００３年）に推奨される以下の投薬量によって用いられる本発明の化合物の量にしたがって、当業者によって調整可能である。
[00101]１つの態様において、投与されるこれらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの量は、約２ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、または約１７５ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、投与されるこれらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、例えば約１２５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、または約１７５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの態様において、投与されるこれらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの量は、約２ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１４ｍｇ／ｍ２、約１９ｍｇ／ｍ２、約２３ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３３ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４８ｍｇ／ｍ２、約４９ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８６ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１４ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４４ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７３ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１６ｍｇ／ｍ２、または約２５９ｍｇ／ｍ２である。
[00102]用語「週２回」には、約７日間に２回のこれらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの投与が含まれる。例えば、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの第一の用量を第１日に投与し、そしてこれらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つの第二の用量を第２日、第３日、第４日、第５日、第６日または第７日に投与してもよい。いくつかの態様において、週２回の投与は、第１日および第３日または第１日および第４日に行われる。
[00103]いくつかの態様において、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つは、周期的に週２回投与される。例えば、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つを第一の期間に投与し、その後「無投与（ｄｏｓｅ−ｆｒｅｅ）」期間が続き、次いで、第二の期間に投与する。用語「無投与」には、対象に化合物が投与されない、第一の投薬期間および第二の投薬期間の間の期間が含まれる。好ましい周期は、連続３週間の間は上記の用量で週２回、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つを投与し、その後、１週の無投与週が続くものである。次いで、以下に記載するように、この周期を反復する。
[00104]用語「１周期」には、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つを投与する第一の期間、その後の無投与期間が含まれる。投与周期を反復してもよく、そして当業者は、こうした周期的投薬措置の適切な長さを決定可能であろう。１つの態様において、周期を少なくとも１回反復する。１つの態様において、周期を２またはそれより多い回数反復する。１つの態様において、周期を３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５またはそれより多い回数反復するか、あるいは当業者によって決定されるように医学的に必要なだけ何度も、例えば投与を制限する毒性を伴わずに対象が反応を示す限り、反復する。１つの態様において、周期は、患者が部分的寛解（例えば腫瘍増殖の測定可能なパラメータにおける５０％またはそれより大きい減少）または完全な寛解（例えば癌の非存在）にあると決定されるまで、反復される。当業者は、当該技術分野に周知のルーチンの方法を用いて、患者の寛解状態を決定可能である。
[00105]本明細書において、用語「薬学的に許容されうる塩」は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基を有する、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物あるいは表１または２の化合物、および薬学的に許容されうる無機または有機塩基から調製された塩を指す。適切な塩基には、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、およびリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物：アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ、ジ、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシ−低次アルキルアミン）、例えばモノ、ビス、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低次アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低次アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等が含まれる。用語「薬学的に許容されうる塩」はまた、塩基性官能基、例えばアミン官能基を有する、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物あるいは表１または２の化合物、および薬学的に許容されうる無機または有機酸から調製された塩を指す。適切な酸には、硫化水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、二硫酸水素、リン酸、イソニコチン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、糖酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ）酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パモン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
[00106]本明細書において、用語「組み合わせて」は、１より多い療法剤（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれより多く）の使用を指す。用語「組み合わせて」の使用は、癌に罹患した対象に療法剤を投与する順序を制限しない。第一の療法剤、例えば本明細書記載の化合物を、癌患者への第二の療法剤または治療、例えば抗癌剤の投与の前に（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）に、同時に、あるいはそれに続いて（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与してもよい。特定の態様において、他の剤（単数または複数）の各用量あたり、１つの剤の多数の用量が投与されるように、１つの剤を他の剤よりより頻繁に投与してもよい。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および１またはそれより多いさらなる療法剤は、独立のスケジュールで投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および１またはそれより多いさらなる療法剤は、ほぼ同じスケジュールで投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および１またはそれより多いさらなる療法剤は、同じ日に同時にまたは連続して投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および１またはそれより多いさらなる療法剤は、異なる日に連続して投与される。
[00107]１つの態様において、方法は、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象に、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つ、あるいはその互変異体または薬学的に許容されうるその塩、ならびにＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、またはペメトレキセドの１またはそれより多くの組み合わせの有効量を投与することを含む。１つの態様において、組み合わせはＢＥＺ２３５を含む。１つの態様において、組み合わせはＡＺＤ６２４４を含む。１つの態様において、組み合わせはＡＺＤ８０５５を含む。１つの態様において、組み合わせはＳＮ−３８を含む。１つの態様において、組み合わせはゲムシタビンを含む。１つの態様において、組み合わせはカンプトテシンを含む。１つの態様において、組み合わせはドセタキセルを含む。１つの態様において、組み合わせはシスプラチンを含む。１つの態様において、組み合わせはオキサリプラチンを含む。１つの態様において、組み合わせはクリゾチニブを含む。１つの態様において、組み合わせはトラスツズマブを含む。１つの態様において、組み合わせはペメトレキセドを含む。
[00108]１つの態様において、対象において、ＡＬＫにおいて突然変異を含むＮＳＣＬＣを治療するために、１またはそれより多くのさらなる抗癌剤と組み合わせて、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つを投与してもよい。１つの態様において、方法は、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＳＣＬＣを有する対象に、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つ、あるいはその互変異体または薬学的に許容されうるその塩、ならびにＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、またはペメトレキセドの１またはそれより多くの組み合わせの有効量を投与することを含む。１つの態様において、組み合わせはＢＥＺ２３５を含む。１つの態様において、組み合わせはＡＺＤ６２４４を含む。１つの態様において、組み合わせはＡＺＤ８０５５を含む。１つの態様において、組み合わせはＳＮ−３８を含む。１つの態様において、組み合わせはゲムシタビンを含む。１つの態様において、組み合わせはカンプトテシンを含む。１つの態様において、組み合わせはドセタキセルを含む。１つの態様において、組み合わせはシスプラチンを含む。１つの態様において、組み合わせはオキサリプラチンを含む。１つの態様において、組み合わせはクリゾチニブを含む。１つの態様において、組み合わせはトラスツズマブを含む。１つの態様において、組み合わせはペメトレキセドを含む。
[00109]１つの態様において、１またはそれより多くのさらなる抗癌剤には、ＶＥＧＦ阻害剤（例えばベバシズマブ、スニチニブ、またはソラフェニブ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばエルロチニブ、ゲフィチニブまたはセツキシマブ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、タキサン（例えばパクリタキセルおよびパクリタキセル類似体）、およびＡＬＫ阻害剤（例えばクリゾチニブ）の１またはそれより多くが含まれる。１つの態様において、さらなる抗癌薬剤はトラスツズマブである。
[00110]これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つ、および場合によって１またはそれより多くのさらなる抗癌剤を、当業者に知られる経路によって、対象に投与してもよい。投与経路の例には、限定されるわけではないが、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口、鼻内（例えば吸入）、経皮、局所、経粘膜、および直腸投与が含まれる。剤を異なる投与経路によって投与してもよい。
[00111]本明細書記載のトリアゾロン化合物を、一般の当業者に周知の徐放手段内に、または送達デバイス内に配合するか、あるいはこれらによって投与してもよい。例には、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に記載されるものが含まれる。
[00112]これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つ、および場合によって１またはそれより多くのさらなる抗癌剤を、薬学的に許容されうるキャリアー、希釈剤、または賦形剤とともに、薬学的組成物として配合してもよい。本発明の薬学的組成物および投薬型は、相対量で、１またはそれより多い活性成分を含み、そして所定の薬学的組成物または投薬型が癌を治療するために使用可能であるような方式で配合される。組み合わせた投与は、同時配合を必要としない。
[00113]本発明の薬学的組成物を、意図される投与経路に適合するように配合する。１つの態様において、組成物を、ヒトへの静脈内、皮下、筋内、経口、鼻内、または局所投与に適合する薬学的組成物として、ルーチンの方法にしたがって配合する。いくつかの態様において、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つを、静脈内投与のため、９０％ｖ／ｖ ＰＥＧ３００および１０％ｖ／ｖポリソルベート８０中、８ｍｇ／ｍＬの濃度で配合する。
[00114]本発明はまた、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象の治療用の薬剤の製造のための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。本発明はさらに、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびペメトレキセドの１またはそれより多くと組み合わせた、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象の治療用の薬剤の製造のための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
[00115]本発明はまた、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＳＣＬＣ癌を有する対象の治療用の薬剤の製造のための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。本発明はさらに、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびペメトレキセドの１またはそれより多くと組み合わせた、ＡＬＫ＋ ＮＳＣＬＣを有する対象の治療用の薬剤の製造のための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。
[00116]本発明はまた、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象を治療する際に使用するための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩も提供する。本発明はまた、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびペメトレキセドの１またはそれより多くと組み合わせて、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象を治療する際に使用するための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩も提供する。
[00117]本発明はまた、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象を治療する際に使用するための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩も提供する。本発明はまた、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびペメトレキセドの１またはそれより多くと組み合わせて、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＳＣＬＣを有する対象を治療する際に使用するための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩も提供する。
[00118]本発明はまた、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象の治療用の薬剤の製造のための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。本発明はさらに、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびペメトレキセドの１またはそれより多くと組み合わせた、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象の治療用の薬剤の製造のための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
[00119]本発明はまた、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＳＣＬＣ癌を有する対象の治療用の薬剤の製造のための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。本発明はさらに、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびペメトレキセドの１またはそれより多くと組み合わせた、ＡＬＫ＋ ＮＳＣＬＣを有する対象の治療用の薬剤の製造のための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
[00120]本発明はまた、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象を治療する際に使用するための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩も提供する。本発明はまた、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびペメトレキセドの１またはそれより多くと組み合わせて、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象を治療する際に使用するための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩も提供する。
[00121]本発明はまた、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象を治療する際に使用するための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩も提供する。本発明はまた、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびペメトレキセドの１またはそれより多くと組み合わせて、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象を治療する際に使用するための、これらのＨｓｐ９０阻害化合物（例えばガネテスピブ）の少なくとも１つまたは薬学的に許容されうるその塩も提供する。
[00122]本明細書記載のＡＬＫ阻害剤は、未分化リンパ腫キナーゼを阻害可能な化合物である。ＡＬＫ阻害剤の例には、クリゾチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ、ＣＡＳ登録番号８７７３９９−５２−５）、ＬＤＫ−３７８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＦ−８０２（中外）およびＡＳＰ−３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ、
）が含まれる。
[00123]ｃ−Ｍｅｔは、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質である受容体チロシンキナーゼであり、そしてＭｅｔ癌原遺伝子によってコードされる。肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）（散乱因子（ＳＦ）とも称される）は、ｃ−Ｍｅｔの天然リガンドであり、ｃ−Ｍｅｔに結合し、そして多様な細胞反応、例えば増殖、生存、血管形成、創傷治癒、組織再生、散乱、運動性、浸潤および分岐形態形成を導く（Ｍａら， Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ （２００３）， ２２： ３０９−３２５）。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、多くの組織で発現されるが、その発現は、通常、それぞれ上皮および間葉起源の細胞に主に制限される。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、正常な哺乳動物発生に必要であり、そして細胞遊走、細胞増殖および生存、形態分化、ならびに三次元管構造（例えば尿細管細胞、腺形成等）の組織化に重要であることが示されてきている。しかし、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦの調節不全は、いくつかのヒト癌における腫瘍増殖、播種および浸潤に寄与すると考えられている。ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦは、多くの癌において高発現され、そしてその発現は、劣った予後と相関する（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００３）， ６３：７３４５−７３５５）。例えば、ｃ−Ｍｅｔ受容体突然変異は、遺伝性および孤発性ヒト乳頭状腎細胞癌、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平細胞癌、食道癌および胃癌を含む、多くのヒト癌において発現されることが示されている。Ｍｅｔ遺伝子増幅およびｃ−Ｍｅｔ過剰発現は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の両方、ならびに結腸直腸癌と関連することが示されてきており、そしてＴｐｒ／Ｍｅｔ融合タンパク質がヒト骨肉腫および胃癌に存在することが示されてきている。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化する生殖系列（ｇｅｒｍｉｎｅ）突然変異を持つ家族は、多発性腎腫瘍ならびに他の組織における腫瘍になりやすい。多くの研究が、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦの発現と、異なるタイプの癌（肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、および骨癌を含む）の疾患進行状態を関連づけてきている。
[00124]ヒト癌において調節不全である受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）をターゲティングする妥当性は、慢性骨髄性白血病におけるＢｃｒ−Ａｂｌおよび胃腸間質腫瘍におけるｃ−Ｋｉｔをターゲティングするグリーベック、Ｈｅｒ−２過剰発現乳癌におけるハーセプチン、ならびに調節不全ＥＧＦＲを有する選択ＮＳＣＬＣにおけるイレッサの成功によって例示される。ヒト癌治療においてｃ−Ｍｅｔをターゲティングする説得力のある証拠が存在し、そしてｃ−Ｍｅｔを阻害するいくつかの低分子薬剤が現在開発中である。しかし、特定のＲＴＫをターゲティングする療法は、しばしば、癌治療の初期にはよく働くが、ＲＴＫがその薬剤の存在下でその活性を維持するのを可能にする、さらなる突然変異のために、最終的に失敗する。さらに、選択的ｃ−Ｍｅｔ阻害剤ＳＵ１１２７４は、野生型ｃ−Ｍｅｔおよびｃ−Ｍｅｔのいくつかの突然変異体に対して非常に影響を及ぼすが、他のｃ−Ｍｅｔ突然変異体に対しては無効であることが示されてきている（Ｂｅｒｔｈｏｕら， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （２００４）， ２３：５３８７−５３９３）。したがって、直接ｃ−Ｍｅｔを阻害する療法剤とは異なる機構を通じて、ｃ−Ｍｅｔの発現および／または活性を減少させる、新規抗癌療法剤を開発する必要性が存在する。
[00125]突然変異またはタンパク質発現レベルは、好ましくは、癌組織または腫瘍組織由来の対象の試料、例えば、腫瘍と関連する細胞、細胞外マトリックスおよび他の天然存在構成要素由来の対象の試料において検出される。生検試料において、または腫瘍切除後の外科試料において、突然変異または発現レベルを検出することも可能である。用語「試料」は、本明細書において、対象から単離される類似の液体、細胞、または組織のコレクションを指す。用語「試料」には、対象由来の任意の体液（例えば尿、血清、血液、リンパ液、婦人科的液体、嚢胞液、腹水、目の液体、および気管支洗浄および／または腹腔リンスによって収集された液体）、腹水、組織試料（例えば腫瘍試料）または細胞が含まれる。他の対象の試料には、涙滴、血清、脳脊髄液、糞便、痰、および細胞抽出物が含まれる。１つの態様において、試料を対象から取り除く。特定の態様において、試料は尿または血清である。１つの態様において、試料は細胞を含む。別の態様において、試料は細胞を含まない。特定の態様において、試料は、画像化される対象の一部であってもよい。試料は、典型的には、分析前に対象から取り除かれるが；腫瘍試料を対象中で分析してもよく、例えば画像化または他の検出法を用いて、分析してもよい。
[00126]本明細書において、用語「同定する」または「選択する」は、別のものに対して優先して選択することを指す。言い換えると、対象を同定するかまたは対象を選択することは、特定の対象を群より拾い出し、そして名称または他の区別できる特徴によって対象の同一性を確認する積極的な工程を行うことである。本発明に関して、対象を同定するかまたは対象を選択することは、関心対象の１またはそれより多い遺伝子において、１またはそれより多い突然変異を有するか、野生型遺伝子を有するか、あるいはタンパク質の発現レベルの変化を有するものを同定するかまたは選択することと理解され、そしてこれには、限定されるわけではないが、試験を実行し、そして特定の突然変異を有する対象を示す結果を観察すること；対象の試験結果を再検討して、そして特定の突然変異を有する対象を同定すること；対象が特定の突然変異を有すると述べる、対象に関する参照文献を再検討し、そして対象の同一性を確認することによって、例えば身分証明書によって、病院のブレスレットによって、対象の同一性を確認するため、対象に名前および／または他の個人情報を尋ねることによって、参考文献中に論じられている対象であると同定することを含む、多くの行為のいずれも含まれてもよいことが理解される。
[00127]本明細書において、用語「不応性」癌または腫瘍は、始めに化学療法または放射線療法に非反応性であるか、あるいは時間の経過とともに非反応性になる悪性腫瘍と理解される。１つの介入に対して不応性である癌は、すべての介入に対して不応性ではない可能性もある。不応性癌は、典型的には、外科的介入での治療に従順でない。
[00128]本明細書において、「再発」は、癌、あるいは改善期間後の癌の徴候および症状の復帰と理解される。
[00129]本明細書において、「検出する」、「検出」等は、試料において、特定の分析物、例えば突然変異を持つ遺伝子または遺伝子産物を同定するか、あるいは典型的には、適切な対照細胞または組織に比較した際の試料中の遺伝子または遺伝子産物の発現レベルを同定するために行うアッセイと理解される。用いる特定の検出法は、本発明を限定しない。検出法には、典型的には、適切な対照試料に対する比較が含まれる。
[00130]本明細書において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、１またはそれより多い療法（例えば本発明の化合物などの１またはそれより多い療法剤）の投与から生じる、疾患または障害の進行、重症度および／または期間の減少または軽減、疾患または障害の開始の遅延、あるいは疾患または障害の１またはそれより多い症状（好ましくは、１またはそれより多い識別可能な症状）の軽減を指す。用語「治療する」、「治療」および「治療すること」はまた、疾患または障害を発展させるリスクの減少、および疾患または障害の再発の遅延または阻害も含む。１つの態様において、治療される疾患または障害は、癌などの増殖性障害である。特定の態様において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、必ずしも患者によって識別可能でなくともよい、疾患または障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータ、例えば腫瘍の増殖の軽減を指す。他の態様において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、物理的に、識別可能な症状の安定化によって、生理学的に物理的パラメータの安定化によって、あるいは両方での、疾患または障害、例えば増殖性障害の進行の阻害を指す。別の態様において、用語、増殖性疾患または障害を「治療する」、その「治療」およびこれらを「治療すること」は、腫瘍サイズまたは癌性細胞数の減少または安定化、および／または腫瘍形成の遅延を指す。別の態様において、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」はまた、予防手段としての本明細書記載の化合物の、本明細書記載の任意の疾患または障害に対する素因（遺伝的または環境的）を持つ患者への投与も含む。
[00131]本明細書において、用語「（単数の）療法剤」および「（複数の）療法剤」は、疾患または障害、例えば増殖性障害、あるいは１またはそれより多いその症状の治療に使用可能な任意の剤（単数または複数）を指す。特定の態様において、用語「療法剤」は、本明細書記載の化合物を指す。特定の他の態様において、用語「療法剤」は、本明細書記載の化合物を指さない。好ましくは、療法剤は、疾患または障害、例えば増殖性障害、あるいは１またはそれより多いその症状の治療に有用であることが知られるか、あるいはこうした治療に用いられたことがあるか、または現在用いられている剤である。
[00132]本明細書において、用語「相乗的」は、本明細書記載の化合物および別の療法剤の組み合わせであって、ともに投与された際に、個々の療法の付加的な効果よりもより有効である組み合わせを指す。療法の組み合わせ（例えば療法剤の組み合わせ）の相乗効果によって、１またはそれより多い療法剤（単数または複数）のより低い投薬量の使用および／または剤（単数または複数）の疾患または障害、例えば増殖性障害を有する対象へのより頻繁でない投与が可能になる。１またはそれより多い療法剤のより低い投薬量の使用および／または療法剤のより頻繁でない投与が可能であれば、疾患または障害の治療において、療法の有効性を減少させることなく、対象への剤の投与に関連する毒性が減少する。さらに、相乗効果は、疾患または障害、例えば増殖性障害の防止、管理または治療において、剤の改善された有効性を生じることも可能である。最後に、療法の組み合わせの相乗効果は、療法剤いずれかの単独の使用と関連する有害なまたは望ましくない副作用を回避するかまたは減少させることも可能である。
[00133]本明細書において、句「副作用」は、療法剤の望ましくないそして有害な効果を含む。副作用は、常に望ましくないが、望ましくない効果は必ずしも有害ではない。療法剤由来の有害な効果は、対象に対して害があるかまたは快適でないかまたはリスクがある可能性もある。副作用には、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃および腸の潰瘍およびびらんを含む）、吐気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（乳頭状壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含む）、肝毒性（血清肝臓酵素レベル上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少症および貧血を含む）、口渇、金属味、妊娠延長、脱力感、傾眠、疼痛（筋肉疼痛、骨疼痛および頭痛を含む）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、アカシジア、心臓血管障害および性的不能が含まれる。
[00134]本明細書において、用語「（複数の）療法」および「療法」は、疾患または障害、例えば増殖性障害、あるいは１またはそれより多いその症状の防止、治療、管理、または軽減において使用可能な任意のプロトコル（単数または複数）、方法（単数または複数）、および／または剤（単数または複数）を指すことも可能である。
[00135]本明細書において、「プロトコル」には、投薬スケジュールおよび投薬措置が含まれる。本明細書のプロトコルは、使用法であり、そしてこれには療法的プロトコルが含まれる。
[00136]本明細書において、化合物を「実質的に」含む組成物は、該組成物が重量約８０％より多く、より好ましくは重量約９０％より多く、さらにより好ましくは重量約９５％より多く、そして最も好ましくは重量約９７％より多く化合物を含有することを意味する。
[00137]対象に（例えば獣医学的使用のため、または家畜改善のため非ヒト動物に、または臨床使用のためヒトに）投与する際、本明細書記載の化合物を、単離型で、あるいは薬学的組成物において単離型で、投与する。本明細書において、「単離」は、本明細書記載の化合物が：（ａ）天然供給源、例えば植物または細胞、好ましくは細菌培養、あるいは（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の構成要素から分離されていることを意味する。好ましくは、本明細書記載の化合物は、慣用技術によって精製される。本明細書において、「精製」は、単離された際に、単離体が、単離体重量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の本明細書記載の化合物を、立体異性体の混合物として、あるいはジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な単離物としてのいずれかで、含有することを意味する。
[00138]本発明は、１つの態様において、
[00139]癌の治療のための、本明細書記載のＨｓｐ９０阻害剤、例えばガネテスピブ、あるいは薬学的に許容されうるその塩または互変異体：
の使用を提供する。
[00140]１つの態様において、治療法は、対象に、本明細書記載の化合物、例えばガネテスピブの有効量、約２ｍｇ／ｍ２〜約２６０ｍｇ／ｍ２を投与することを含む。１つの態様において、化合物を週１回投与する。１つの態様において、化合物を週２回投与する。１つの態様において、化合物を約３週間投与する。別の態様において、３週間の投与を約７日間の無投与後に反復する。１つの態様において、約７日間の無投与後の投与を２または３回反復する。１つの態様において、静脈内注入によって、例えば末梢静脈内注入によって、化合物を投与する。１つの態様において、化合物を６０分間に渡って注入する。
[00141]本発明は、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ対象の治療のための方法を提供する。ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌は、治療が困難である。本明細書に提供する方法は、治療に典型的には耐性である、こうした癌の治療を可能にする。
[00142]１つの態様において、ＮＳＣＬＣを有する対象を治療するために方法を用いる。１つの態様において、ＮＳＣＬＣはＡＬＫ＋である（すなわちＡＬＫにおいて突然変異を有する）。１つの態様において、ＮＳＣＬＣは不応性である。１つの態様において、ＮＳＣＬＣは、以前、他の抗癌剤で治療された。１つの態様において、ＮＳＣＬＣは、以前、クリゾチニブで治療された。１つの態様において、ＮＳＣＬＣは、クリゾチニブで治療され、そしてクリゾチニブ治療に対して耐性になった。１つの態様において、癌はステージＩＩＩＢまたはＩＶ ＮＳＣＬＣである。
[00143]１つの態様において、本明細書記載のＨｓｐ９０阻害剤は、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＳＣＬＣを有する対象を治療するために用いられる。１つの態様において、治療法には、本明細書記載の化合物、例えばガネテスピブ、あるいは薬学的に許容されうるその塩または互変異体の有効量を、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＳＣＬＣを有する対象に投与することが含まれる。１つの態様において、化合物は、１またはそれより多いさらなる抗癌剤と組み合わせて、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＳＣＬＣを有する対象を治療するために用いられる。１つの態様において、化合物は、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、およびテトラサイクリンの１またはそれより多くと組み合わせて、ＡＬＫ＋ ＮＳＣＬＣを治療するために用いられる。
[00144]１つの態様において、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象を治療する方法には：
[00145]ａ）ＡＬＫ遺伝子において突然変異を持つ対象を同定し；そして
[00146]ｂ）本明細書記載の化合物の１つ、例えばガネテスピブ、あるいは薬学的に許容されうるその塩または互変異体の有効量を対象に投与することが含まれる。１つの態様において、該方法は、１またはそれより多い抗癌剤を投与することをさらに含む。１つの態様において、１またはそれより多い薬剤は、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびペメトレキセドからなる。
[00147]１つの態様において、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＳＣＬＣを有する対象を治療する方法には：
[00148]ａ）ＡＬＫ遺伝子において突然変異を持つ対象を同定し；そして
[00149]ｂ）本明細書記載の化合物の１つあるいは薬学的に許容されうるその塩または互変異体の有効量を対象に投与することが含まれる。１つの態様において、該方法は、１またはそれより多いさらなる抗癌剤を投与することをさらに含む。１つの態様において、１またはそれより多い薬剤は、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびペメトレキセドからなる。
[00150]１つの側面において、方法には、対象において癌を治療することが含まれ、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有し、該方法は、表１または２に示すか、あるいは以下に示すような式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤化合物：
あるいはその互変異体または薬学的に許容されうるその塩を投与することを含み、式中：
Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、またはＮＨ２であり；
ＸはＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＨＲ１５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子とともに、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各存在に関して、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各存在に関して、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子とともに、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ１５は、各存在に関して、独立に、より低次のアルキルであり；
ｐは、各存在に関して、独立に、１または２であり；そして
ｍは、各存在に関して、独立に、１、２、３、または４である。
[00151]１つの態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、ＸはＣＲ４である。別の態様において、ＸはＮである。
[00152]別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ１は−Ｈ、より低次のアルキル、より低次のアルコキシ、より低次のシクロアルキル、およびより低次のシクロアルコキシであってもよい。
[00153]別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシであってもよい。
[00154]別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ３は、−Ｈ、より低次のアルキル、より低次のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２、およびＣ（Ｏ）ＯＨであってもよく、式中、Ｒ２７は−Ｈまたはより低次のアルキルである。
[00155]別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であってもよい。
[00156]別の態様において、Ｒ４は、Ｈまたはより低次のアルキルである。別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
[00157]別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、より低次のアルコキシ、およびより低次のアルキルアミノであってもよい。別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、メトキシおよびエトキシであってもよい。
[00158]別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｚは−ＯＨである。別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｚは−ＳＨである。
[00159]別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、より低次のアルコキシおよびより低次のアルキルアミノであってもよい。別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、メトキシ、およびエトキシであってもよい。
[00160]別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシであってもよく；Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であってもよく；Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであってもよく；Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、より低次のアルコキシおよびより低次のアルキルアミノであってもよく；そしてＺはＯＨであってもよい。
[00161]別の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシであってもよく；Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であってもよく；Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであってもよく；Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、より低次のアルコキシおよびより低次のアルキルアミノであってもよく；そしてＺはＳＨであってもよい。
[00162]別の態様において、化合物は：
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドル−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インダゾル−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インダゾル−６−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−エチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−メトキシエチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−ジメチルカルバモイル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−プロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−アセチル−２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−プロピル−２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ブチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ペンチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ヘキシル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１−（１−メチルシクロプロピル）−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール，
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−メチル−３−エチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−メチル−３−イソプロピル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−エチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−プロピル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異体、または薬学的に許容されうるその塩であってもよい。
[00163]別の態様において、化合物は：
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−エチル−ベンズイミダゾル−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−エチル−ベンズイミダゾル−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾールＨＣＬ塩、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（２−メチル−３−エチル−ベンズイミダゾル−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−エチル−２−メチル−ベンズイミダゾル−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾル−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異体、または薬学的に許容されうるその塩であってもよい。
[00164]別の態様において、化合物は：
５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、
ナトリウム５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸、
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）フェニルリン酸二水素、
５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（５−メルカプト−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）フェニルリン酸二水素、
５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、
４−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−エチル−５−ヒドロキシフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異体、または薬学的に許容されうるその塩であってもよい。
[00165]本明細書記載の方法において使用可能なＨｓｐ９０阻害化合物、ならびにその互変異体、または薬学的に許容されうるその塩を表１または２に示す。
表１
表２：式（Ｉａ）にしたがった化合物
[00166]米国特許公報第２００６／０，１６７，０７０号、およびＰＣＴ公報第ＷＯ２００９／０２３，２１１号に開示する方法にしたがって、開示する方法で用いるＨｓｐ９０阻害化合物を調製可能である。
[00167]これらのトリアゾロン化合物は、典型的には、以下に示すような、そして表１および２に示す互変異体構造によって例示されるような、互変異体構造を形成することも可能である。
[00168]他のＨｓｐ９０阻害剤には、ゲルダナマイシン誘導体、例えばベンゾキノンまたはヒグロキノン（ｈｙｇｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）アンサマイシンＨＳＰ９０阻害剤、例えばＩＰＩ−４９３（ＣＡＳ番号６４２０２−８１−９）および／またはＩＰＩ−５０４（ＣＡＳ番号８５７４０２−６３−２）；１７−ＡＡＧ（ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７）、ＢＩＩＢ−０２１（ＣＮＦ−２０２４、ＣＡＳ番号８４８６９５−２５−０）、ＢＩＩＢ−０２８、ＡＵＹ−９２２（ＶＥＲ−４９００９としてもまた知られる、ＣＡＳ番号７４７４１２−４９−３）、ＳＮＸ−５４２２（ＣＡＳ番号９０８１１５−２７−５）、ＡＴ−１３３８７（ＣＡＳ番号９１２９９９−４９−６）、ＸＬ−８８８、ＭＰＣ−３１００、ＣＵ−０３０５、１７−ＤＭＡＧ（ＣＡＳ番号４６７２１４−２１−７）、ＣＮＦ−１０１０（ＣＡＳ番号９４６０９０−３９−７）、マクベシン（例えばマクベシンＩ（ＣＡＳ番号７３３４１−７２−７）、マクベシンＩＩ（ＣＡＳ番号７３３４１−７３−８））、ＣＣＴ−０１８１５９（ＣＡＳ番号１７１００９−０７−７）、ＣＣＴ−１２９３９７（ＣＡＳ番号９４０２８９−５７−６）、ＰＵ−Ｈ７１（ＣＡＳ番号８７３４３６−９１−０）、またはＰＦ−０４９２８４７３（ＳＮＸ−２１１２、ＣＡＳ番号９４５６２６−７１−１）が含まれる。これらのＨｓｐ９０阻害剤を本明細書記載の方法で用いてもよい。
[00169]本明細書記載の方法には、対象において、癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤はガネテスピブである。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は化合物１Ａである。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00170]１つの態様において、方法には、対象において、癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つ非小細胞肺癌を有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ非小細胞肺癌を有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00171]１つの態様において、方法には、対象において、癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つ非小細胞肺癌を有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つ非小細胞肺癌を有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00172]１つの態様において、方法には、対象において、非小細胞肺癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで非小細胞肺癌はＥＭＬ４−ＡＬＫ転位置を有する。１つの側面において、方法には、ＥＭＬ４−ＡＬＫ転位置を有する非小細胞肺癌を持つ対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00173]１つの態様において、方法には、対象において、非小細胞肺癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで非小細胞肺癌はＥＭＬ４−ＡＬＫ転位置を有する。１つの側面において、方法には、ＥＭＬ４−ＡＬＫ転位置を有する非小細胞肺癌を持つ対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00174]１つの態様において、方法には、対象において、非小細胞肺癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで非小細胞肺癌はＮＰＭ−ＡＬＫ転位置を有する。１つの側面において、方法には、ＮＰＭ−ＡＬＫ転位置を有する非小細胞肺癌を持つ対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00175]１つの態様において、方法には、対象において、非小細胞肺癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで非小細胞肺癌はＮＰＭ−ＡＬＫ転位置を有する。１つの側面において、方法には、ＮＰＭ−ＡＬＫ転位置を有する非小細胞肺癌を持つ対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00176]１つの態様において、方法には、対象において、非小細胞肺癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで非小細胞肺癌はＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ転位置を有する。１つの側面において、方法には、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ転位置を有する非小細胞肺癌を持つ対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00177]１つの態様において、方法には、対象において、非小細胞肺癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで非小細胞肺癌はＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ転位置を有する。１つの側面において、方法には、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ転位置を有する非小細胞肺癌を持つ対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00178]１つの態様において、方法には、対象において、非小細胞肺癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで非小細胞肺癌はＴＦＧ−ＡＬＫ転位置を有する。１つの側面において、方法には、ＴＦＧ−ＡＬＫ転位置を有する非小細胞肺癌を持つ対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00179]１つの態様において、方法には、対象において、非小細胞肺癌を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで非小細胞肺癌はＴＦＧ−ＡＬＫ転位置を有する。１つの側面において、方法には、ＴＦＧ−ＡＬＫ転位置を有する非小細胞肺癌を持つ対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00180]１つの態様において、方法には、対象において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＤＬＢＣＬを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＤＬＢＣＬを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00181]１つの態様において、方法には、対象において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＤＬＢＣＬを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＤＬＢＣＬを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00182]１つの態様において、方法には、対象において、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＡＬＣＬを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＡＬＣＬを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00183]１つの態様において、方法には、対象において、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＡＬＣＬを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＡＬＣＬを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00184]１つの態様において、方法には、対象において、神経芽細胞腫（ＮＢＬ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＢＬを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＢＬを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00185]１つの態様において、方法には、対象において、神経芽細胞腫（ＮＢＬ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＢＬを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＢＬを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00186]１つの態様において、方法には、対象において、炎症性筋線維芽腫瘍（ＩＭＴ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＩＭＴを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＩＭＴを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00187]１つの態様において、方法には、対象において、炎症性筋線維芽腫瘍（ＩＭＴ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＩＭＴを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＩＭＴを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00188]１つの態様において、方法には、対象において、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＨＬを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＨＬを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00189]１つの態様において、方法には、対象において、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＨＬを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＮＨＬを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00190]１つの態様において、方法には、対象において、食道扁平細胞癌（ＥＳＣＣ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＥＳＣＣを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＥＳＣＣを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、約１５０ｍｇ／ｍ２の量である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、週１回、約２００ｍｇ／ｍ２で投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ガネテスピブは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00191]１つの態様において、方法には、対象において、食道扁平細胞癌（ＥＳＣＣ）を治療することが含まれ、該方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はＡＬＫにおいて突然変異を持つＥＳＣＣを有する。１つの側面において、方法には、ＡＬＫにおいて突然変異を持つＥＳＣＣを有する対象を同定し、そして対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量である。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせられる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、化合物１Ａは、クリゾチニブと組み合わせられる。
[00192]１つの側面において、方法にはまた、癌が、以前、ＡＬＫ阻害剤で治療されており、そしてもはや以前の治療に反応性でない（該治療に耐性である）対象において、癌を治療することが含まれる。１つの態様において、ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブ、ＬＤＫ−３７８、ＡＦ−８０２、またはＡＳＰ−３０２６であってもよい。１つの態様において、ＡＬＫ阻害剤はクリゾチニブである。
[00193]１つの態様において、方法には、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量のガネテスピブを投与することによって、以前、ＡＬＫ阻害剤で治療されており、そして以前の治療に反応性でなかった（さらなるＡＬＫ阻害剤治療に耐性である）患者において、ＮＳＣＬＣを治療することが含まれる。１つの態様において、ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブ、ＬＤＫ−３７８、ＡＦ−８０２、またはＡＳＰ−３０２６であってもよい。１つの態様において、ＡＬＫ阻害剤はクリゾチニブである。
[00194]１つの態様において、方法にはまた、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量の化合物１Ａを投与することによって、以前、ＡＬＫ阻害剤で治療されており、そして以前の治療にもはや反応性でない（さらなるＡＬＫ阻害剤治療に耐性である）患者において、ＮＳＣＬＣを治療することが含まれる。１つの態様において、ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブ、ＬＤＫ−３７８、ＡＦ−８０２、またはＡＳＰ−３０２６であってもよい。１つの態様において、ＡＬＫ阻害剤はクリゾチニブである。
[00195]１つの態様において、対象において、癌を治療する方法はまた、クリゾチニブと組み合わせて、対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは表１または２の化合物を投与することを含み、ここで対象はｃ−ＭＥＴ突然変異を持つ癌を有する。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、クリゾチニブと組み合わせたガネテスピブである。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、クリゾチニブと組み合わせた化合物１Ａである。１つの態様において、癌は、ｃ−ＭＥＴ突然変異を含む非小細胞肺癌である。１つの態様において、癌は、ｃ−ＭＥＴ突然変異を含む乳癌である。１つの態様において、癌は、ｃ−ＭＥＴ突然変異を含む前立腺癌である。１つの態様において、癌は、ｃ−ＭＥＴ突然変異を持つ膵臓癌である。
[00196]一般的に、本明細書記載のトリアゾロン化合物の推奨される１日用量範囲は、単一の１日１回用量として、好ましくは１日全体の分割用量として投与される、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内である。１つの態様において、１日用量は、等しく分割された用量で、１日２回投与される。具体的には、１日用量範囲は、１日約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より具体的には、１日約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの間であるべきである。患者を管理する際、療法は、より低い用量で開始しなければならず、おそらく約１ｍｇ〜約２５ｍｇであり、そして必要に応じて、患者の全体の反応に応じ、単一用量または分割用量のいずれかで、１日あたり、最大約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇまで増加させる。一般の当業者に明らかであるように、いくつかの症例では、本明細書に開示する範囲外の活性成分の投薬量を使用する必要がある可能性もある。さらに、臨床医または治療する医師は、個々の患者反応と併せて、療法をどのようにそしていつ中断するか、調整するか、または終結させるかを知っていることが注目される。
[00197]一般の当業者に容易に知られるであろうように、異なる癌には、異なる療法的有効量が適用されうる。同様に、こうした癌を防止するか、管理するか、治療するかまたは軽減するのに十分であるが、本明細書記載のトリアゾロン化合物と関連する有害な効果を引き起こすには不十分であるか、または減少させるのに十分である量もまた、上記の投薬量および用量頻度スケジュールによって含まれる。さらに、患者に、本明細書記載のトリアゾロン化合物の多数回の投薬量を投与する場合、すべての投薬量が同じである必要はない。例えば、患者に投与する投薬量を増加させて、化合物の予防効果または療法効果を改善してもよいし、あるいは投薬量を減少させて、特定の患者が経験している１またはそれより多い副作用を減じてもよい。
[00198]特定の態様において、投与される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物の量は、約２ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、または約１７５ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、投与される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物の量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、または約１７５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの態様において、投与される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物の量は、約２ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１４ｍｇ／ｍ２、約１９ｍｇ／ｍ２、約２３ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３３ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４８ｍｇ／ｍ２、約４９ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８６ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１４ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４４ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７３ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１６ｍｇ／ｍ２、または約２５９ｍｇ／ｍ２である。式（Ｉ）または（Ｉａ）、あるいは表１または２の化合物を、毎日１、２、３、４回またはそれより多く、あるいは２、３、４、５、６または７日ごとに１回、あるいは週１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、あるいは毎月１回、投与してもよい。
[0199]特定の態様において、本明細書記載の１またはそれより多い化合物、および１またはそれより多い他の療法（例えば療法剤）は、周期的に投与される。周期的療法は、剤の１つに対する耐性の発展を減少させ、剤の１つの副作用を回避するかまたは減少させ、そして／または治療の有効性を改善するため、ある期間の第一の療法（例えば第一の予防剤または療法剤）の投与後、ある期間の第二の療法（例えば第二の予防剤または療法剤）の投与後、ある期間の第三の療法の投与（例えば第三の予防剤または療法剤）等を含み、そしてこの連続投与、すなわち周期を反復することを含む。
[0200]特定の態様において、本明細書記載の同じ化合物の投与を反復してもよく、そして投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月離れていてもよい。他の態様において、同じ予防剤または療法剤の投与を反復してもよく、そして投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月離れていてもよい。
[00201]特定の態様において、方法は、増殖性障害、例えば癌、あるいは１またはそれより多いその症状を防止するか、治療するか、管理するか、または改善することを含み、治療の必要がある対象に、本発明記載の１またはそれより多い化合物の少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも２００ｍｇ／ｋｇの用量を、毎日１回、好ましくは２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、７日ごとに１回、８日ごとに１回、１０日ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、または１ヶ月に１回投与することを含む。あるいは、用量を、１日２、３、４回またはそれより多く投与する部分（典型的には等しい部分）に分けてもよい。
[00202]本発明は、以下の詳細な説明および例示的実施例を参照することによってより完全に理解可能であり、これらは本発明の限定されない態様を例示することを意図される。
実施例１
[00203]第２期試験において、ＡＬＫ転位置または再編成（ＡＬＫ＋）に関して試験した２３人の患者のうち、８人の患者が少なくとも１回のアッセイでＡＬＫ＋であった。これらの８人の患者のうち６人（７５％）が、ターゲット病変において、腫瘍収縮を示し、１人の患者は腫瘍サイズに変化を示さず、そして１人の患者は、安定疾患を達成した（腫瘍増殖＜２０％）。この集団における疾患制御率は、７／８（８８％）であり、そして客観的反応率（ＣＲ＋ＰＲ）は４／８（５０％）であった。図１を参照されたい。
[00204]この第２期ＮＳＣＬＣ試験は、以前の療法で失敗した進行性転移性疾患（ステージＩＩＩＢおよびＩＶ）を有する患者を登録するよう設計された。患者は癌の遺伝子プロファイルに基づいて、３つのコホート−（Ａ）ＥＧＦＲ突然変異、（Ｂ）ＫＲＡＳ突然変異、（Ｃ）ＥＧＦＲまたはＫＲＡＳ突然変異のいずれでもない−の１つにグループ分けされ、そして単一療法として、２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、化合物１で治療された。最初の有望な活性徴候に基づき、試験を２つのさらなる患者コホートに拡張し、これには、ガネテスピブおよびドセタキセルでの組み合わせ治療を許容するコホートが含まれた。
[00205]毎年およそ４５，０００人の患者がＡＬＫ再配置を伴う進行性肺癌を発展させると考えられる。現在まで、臨床試験において、クリゾチニブで治療された患者は、１０ヶ月の中央値の後、疾患進行を経験している。クリゾチニブ治療に失敗した後、ＡＬＫ＋ ＮＳＣＬＣ患者において活性である薬剤に対する、明らかな医学的必要性がある。
実施例２
症例研究−クリゾチニブ不応性患者
[00206]図２は、診断され、そしてペメトレキセド／シスプラチンで治療され、ペメトレキセドで１３ヶ月維持された、ＮＳＣＬＣの２４歳男性の治療を示す。患者は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ陽性であり、そして以前、クリゾチニブでおよそ１年間治療された。患者の再生検によって、クリゾチニブに対する耐性突然変異が示された。左の写真はガネテスピブでの治療を開始する前に撮影された。ガネテスピブ治療は９日後に開始された。右の写真は、可視であり、そして有意である腫瘍収縮を示し、ガネテスピブの週１回注射の３週後、左の写真の３１日後に撮影された。
実施例３：
[00207]材料および方法：すべての腫瘍細胞株を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス）から得て、そして供給者の指示にしたがって維持した。ＡＴＣＣ細胞株は、ショートタンデムリピート（ＳＴＲ）分析（ＤＮＡプロファイリング）を用い、ルーチンのＡＴＣＣ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｇｒａｍによって本物であると認証され、そしてこの研究のため、受け入れ６ヶ月以内に用いられた。クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）は、聖ユダヤ小児研究病院、化学生物学および療法部の医化学コア施設で合成され；ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）は、Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって調製された。どちらの化合物も、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させて、１０ｍＭのストック溶液を得て、そして細胞培養中で使用するまで、−８０℃で保存した。ＮＰＭ−ＡＬＫを安定発現するように操作したＢａＦ３を阻害剤耐性選択のために用いた。耐性細胞が出現するまで、多様な濃度の阻害剤へのキナーゼ依存性細胞の連続曝露を使用する、先に公表されたプロトコルを用いて、阻害剤耐性コロニーに関するスクリーニングを行った。（例えばＥＮＵを用いて）耐性クローンの出現を加速する化学薬品突然変異は行わなかった。限界希釈を行って、クローン的に得られたクリゾチニブ耐性ＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３株を単離して、そして次いで、ＡＬＫ ＫＤの配列分析を行って、阻害剤耐性突然変異を同定した。各々同定される阻害剤耐性突然変異を含有するいくつかのＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３クローンに対して、クリゾチニブとの７２時間インキュベーション後に、ＸＴＴアッセイによって、細胞毒性ＩＣ５０測定を行った。各推定上の耐性突然変異を、ＮＰＭ−ＡＬＫ ｃＤＮＡ内に操作して作製し、該突然変異を発現するクローン性ＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３細胞株を生成し、そしてクローン株に対して阻害剤の細胞毒性ＩＣ５０を決定することによって、該突然変異を確認した。ある範囲の化合物濃度との７２時間のインキュベーション後に、ＸＴＴアッセイによって、クリゾチニブ耐性ＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３細胞に対するガネテスピブの細胞毒性ＩＣ５０値を決定した。１：２０００希釈のＡＬＫ１１ウサギポリクローナル抗血清を用いて、ガネテスピブに反応したＮＰＭ−ＡＬＫの分解を評価するイムノブロッティングを行った。
[00208]ｉｎ ｖｉｖｏ異種移植片腫瘍モデルに関しては、７〜１２週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス、免疫不全ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスおよびＣＢ−１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｃｒｌ（ＳＣＩＤ）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州ウィルミントン）を病原体不含環境中に維持して、そしてすべてのｉｎ ｖｉｖｏ法は、Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によって認可された。階級に関するＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌａｃｅ一方向ＡＮＯＶＡ後、Ｔｕｋｅｙ検定によって、統計分析を行った。
[00209]ＥＭＬ４−ＡＬＫを発現するＨ２２２８およびＨ３１２２ ＮＳＣＬＣ細胞をガネテスピブ、クリゾチニブ、またはその組み合わせで処理し、そして細胞生存度およびシグナル伝達カスケードをｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で評価した。クリゾチニブ耐性のモデルを生成するため、Ｈ２２２８ ＮＳＣＬＣ、Ｈ３１２２ ＮＳＣＬＣおよびＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞を多様なクリゾチニブ濃度に曝露した。ＢａＦ３細胞において、１５の異なるＡＬＫキナーゼドメイン置換が同定され；クローン性ＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３細胞を各耐性突然変異に関して作製し、そしてガネテスピブに対する感受性に関してアッセイした。
[00210]クリゾチニブ耐性を生成するため、Ｈ３１２２細胞を１７５ｃｍ２フラスコ中、〜７０％集密まで増殖させた。次いで、クリゾチニブを１μＭの最終濃度まで添加した。細胞を１μＭクリゾチニブ中に維持し、そして薬剤含有培地を３日ごとに交換した。４週以内に、細胞は、クリゾチニブの存在下で増殖し始め、そして集密に到達したら細胞を継代した。クリゾチニブ耐性細胞のこの集団を、１μＭクリゾチニブを含有する増殖培地中で増殖させた。Ｈ３１２２親細胞およびクリゾチニブ耐性細胞をウェルあたり７５００細胞の密度で、９６ウェルプレート中にプレーティングした。プレーティング２４時間後、細胞に段階的濃度のガネテスピブまたはクリゾチニブを７２時間投与した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって、生存度を測定した（図５）。
[00211]結果：ガネテスピブは、Ｈ２２２８およびＨ３１２２ ＮＳＣＬＣ細胞両方において、クリゾチニブよりも有意により強力であった。ガネテスピブとクリゾチニブの組み合わせは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＭＡＰＫシグナル伝達の相補的な阻害、および強い相乗的抗癌活性を生じた。クリゾチニブ耐性Ｈ２２２８およびＨ３１２２細胞において、ガネテスピブは、親集団で観察されるものと同等の低いナノモル活性を示した。ガネテスピブ治療は、ＡＬＫの野生型および１５の突然変異型すべての分解を誘導し、強力な細胞死を生じた。
[00212]図３〜図２０に例示するようなさらなる生物学的研究もまた、ＡＬＫ突然変異を持つ癌を治療する際のガネテスピブの有効性を立証した。これらの図のいくつかを、以下にさらに詳細に記載する。
[00213]図４および５は、増殖および生存のため、Ｅ１３；Ａ２０融合タンパク質に依存する、ＡＬＫ駆動性Ｈ３１２２細胞株における、ガネテスピブおよびクリゾチニブの比較効果を示した。ガネテスピブは、これらの細胞に対して急性細胞毒性であり、そしてクリゾチニブよりほぼ５０倍強い強度を持つ（３．２対１５６ｎＭ）。クライアントタンパク質およびシグナル伝達経路における発現変化をこの株で調べた際、≧３０ｎＭの濃度でのガネテスピブ曝露は、リン酸化ＥＭＬ４−ＡＬＫタンパク質発現、ならびにＳＴＡＴ３、ＡＫＴおよびＥＲＫの活性（リン酸化）型の完全な喪失を生じることが見出された。ｐ−ｐ７０Ｓ６Ｋおよびｐ−４Ｅ−ＢＰ１発現の喪失によって立証される（図４）ように、ＥＧＦＲおよびＭＥＴのターゲティングされた分解、ならびにｍＴＯＲシグナル伝達経路に対する負の影響が、同じ濃度で見られた。化合物の強力な細胞毒性活性と一致して、ＢＩＭおよび切断されたＰＡＲＰ発現のロバストな増加が観察された。対照的に、クリゾチニブは、エフェクターシグナル伝達およびアポトーシス経路活性化に関して、はるかにより弱い活性を示した。リン酸化ＥＭＬ４−ＡＬＫレベルを有意に減少させるには、少なくとも１０倍高い濃度のクリゾチニブ（３００ｎＭ）が必要であり、そしてこれは５００ｎＭまで完全ではなかった。これらの同じ最大濃度は、下流ＥＲＫ、ＡＫＴおよびｍＴＯＲシグナル伝達の遮断、ならびにアポトーシス誘導に対するガネテスピブに比較して、相対的に控えめな効果しか達成しなかった。総合すると、これらのデータは、ＡＬＫ＋ ＮＳＣＬＣ細胞において、ガネテスピブは、クリゾチニブよりもより高いｉｎ ｖｉｔｒｏ強度を示すことを示した。
[00214]図８に示すように、低い（ＩＣ２０）用量のガネテスピブおよびクリゾチニブをＨ３１２２細胞に同時投与すると、Ｈ３１２２細胞において、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、実質的に細胞死が増加した。重要なことに、ガネテスピブを、構造的に関連しないＡＬＫ阻害剤ＡＳＰ３０２６およびＣＨ５４２８０２と組み合わせて投与すると、同様の組み合わせ利益が観察された。
[00215]図９に示すように、２５ｍｇ／ｋｇで週１回、ガネテスピブを投与すると、ＭＴＤでのクリゾチニブの５ｘ／週投与に匹敵し、各化合物は、同様の度合いの腫瘍抑制を誘導した（それぞれ４１％および３９％のＴ／Ｃ値）。ｉｎ ｖｉｔｒｏの治験と一致して、両方の薬剤での同時治療は、抗腫瘍活性の有意な増進を生じ、腫瘍増殖を９３％阻害した。したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏで見られた細胞生存度に対する効果はまた、単一剤として、そして組み合わせでの両方で、異種移植片を持つマウスにおけるガネテスピブでのｉｎ ｖｉｖｏの有効性も示した。さらに、組み合わせ治療はよく許容され、治療３週後に、体重の有意な変化はなかった。したがって、ガネテスピブおよびクリゾチニブは、組み合わせると、Ｈ３１２２ ＡＬＫ＋ ＮＳＣＬＣ異種移植片において、単一療法に比較して、より優れた抗腫瘍有効性を示した。
[00216]図１１および１２は、腫瘍所持ＳＣＩＤマウスにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏでのガネテスピブおよびクリゾチニブの抗腫瘍活性をさらに立証する。Ｈ３１２２異種移植片を所持する動物に、週１回５０ｍｇ／ｋｇのガネテスピブを静脈内（ｉ．ｖ．）投与した（図１１）。この措置は、３週間の期間に渡って、有意な腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ値２１％）を生じた。毎週、２５ｍｇ／ｋｇの連続２日間の投薬に用量を分割すると、有効性（Ｔ／Ｃ値１０％）および疾患安定性がわずかに改善された（図１１）。重要なことに、両方の治療措置はよく許容され、３週間の投薬後、毒性や体重変化は見られなかった。対照的に、クリゾチニブは、同じモデルにおいて、より有効でなかった。図１２に示すように、５０ｍｇ／ｋｇの５ｘ／週ｐ．ｏ．のクリゾチニブの投薬は、わずか５５％のＴ／Ｃ値を生じた。クリゾチニブ用量を１００ｍｇ／ｋｇに倍増させると、有意な体重減少がより頻繁に観察された。図１３は、これらの腫瘍反応がターゲット調節とｉｎ ｖｉｖｏで相関するかどうかを決定するために、Ｈ３１２２異種移植片を所持するさらなるマウスにおいて行った、薬力学的分析を例示する。動物を、有効な５０ｍｇ／ｋｇ用量のガネテスピブの単一ボーラス注射で治療し、そして２４時間、４８時間、７２時間および９６時間後に腫瘍を採取した。比較のため、動物を５０ｍｇ／ｋｇのビヒクルまたはクリゾチニブの単回注射で治療し、そして２４時間後に腫瘍を収集した。ＥＭＬ４−ＡＬＫおよび下流ＥＲＫシグナル伝達は、それぞれ、ガネテスピブ治療後、２４時間以内に、分解されそして脱活性化された。重要なことに、これらの効果は、長期に渡って維持され、回復は７２時間後まで起こらなかった。Ｈｓｐ９０クライアントＥＧＦＲおよびＭＥＴ、ならびにそのエフェクターシグナル伝達中間体ｐ−ＳＴＡＴ３およびｐ−ＡＫＴのターゲティング脱安定化に関して、同様の動力学が観察された。これらのシグナル伝達カスケードの喪失は、ＢＩＭタンパク質発現の対応する増加と関連し、腫瘍内アポトーシス誘導の指標である。対照的に、単一用量クリゾチニブは、２４時間で、ＥＲＫ活性に対する無視できる効果しか持たず、または他のカスケードのいずれもそうであった。総合して、これらのデータは、単回用量ガネテスピブが、ヒト腫瘍異種移植片におけるＡＬＫシグナル伝達に対して、耐久性のある抑制効果を発揮し、融合キナーゼおよびそのエフェクターの両方を最大７２時間脱安定化させることを示す。
[00217]さらに、ガネテスピブは、クリゾチニブと比較して、ＡＬＫ＋ ＮＳＣＬＣ異種移植片を所持する動物の生存を増加させた。結果から、ビヒクル投薬した動物の５０％は、第４０日に死亡し、一方、クリゾチニブは生存を５４日まで延長させた。第７５日現在では、ガネテスピブで治療した動物はいずれも、研究から失われていなかった（図１４）。研究において、ガネテスピブ投与中に進行した腫瘍（体積＞２０％増加）は、ビヒクルを投与すると迅速に進行し、続けてガネテスピブを投与するとかなり安定したままであり、そしてクリゾチニブを投与すると中間の反応を示すことが示されたことから、ガネテスピブは、ＡＬＫ自体および続くクリゾチニブ曝露に負に影響を及ぼすのではないことが示唆される。さらに、あらかじめガネテスピブに曝露すると、クリゾチニブのみに曝露された腫瘍に比較した際、クリゾチニブ有効性の全体の期間が延長されるようであった（図１５）。
[00218]ガネテスピブは、クリゾチニブ耐性を与える二次的ＡＬＫ突然変異を所持するＮＰＭ−ＡＬＫ形質転換細胞に対して活性を保持した。ＡＬＫ ＴＫＩに対する獲得耐性を導く１つの共通する機構は、キナーゼドメイン内の二次的点突然変異の出現である。ガネテスピブ活性に対するこうした突然変異変化の潜在的な影響を決定するため、リンパ腫関連ＮＰＭ−ＡＬＫ融合キナーゼの操作された発現によって、発癌形質転換されたＢａＦ３細胞において、実験を行った。生存細胞プールが出現するまで、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞を、培養中で、多様な濃度のクリゾチニブに曝露し、この細胞プールを次いで、限界希釈に供して、クリゾチニブ耐性クローンを単離した。図１６に示すように、ＡＬＫキナーゼドメインに位置し、そして１５の異なる置換を伴うさまざまな点突然変異が、クリゾチニブ耐性に関連する。これらの実験で用いたクリゾチニブ感受性親ＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３細胞は、〜３７０ｎＭのクリゾチニブＩＣ５０値を示した。対照的に、多様なＡＬＫ突然変異を宿するクローンは、多様な度合いの耐性を示し、相対ＩＣ５０値は、およそ１．６倍（Ｅ１４０８Ｋ、Ｅ１１３２Ｋ）から４〜５倍（Ｇ１２０２Ｒ；Ｌ１１９６Ｍ）高いものまでの範囲であった（図１６）。クリゾチニブ耐性ＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３細胞がＨｓｐ９０阻害に対する感受性を示すかどうかを調べるための実験もまた行った。クリゾチニブ感受性ＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３細胞はまた、ガネテスピブに対しても感受性であった（ＩＣ５０値２１ｎＭ）。特に、すべてのクリゾチニブ耐性ＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３クローンは、ガネテスピブに対する高い感受性を保持した。実際、ＩＣ５０値は、ＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３のものと本質的に同一であった。これらの観察と一致して、ガネテスピブ処理後のＮＰＭ−ＡＬＫタンパク質分解は、クリゾチニブ耐性突然変異の存在または同一性と関わりなく、類似の用量依存反応を示した（図１７）。ガネテスピブ（２５０ｎＭ）曝露後のＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３およびＬ１１９６Ｍゲートキーパー突然変異を含有するＮＰＭ−ＡＬＫ／ＢａＦ３に関するタンパク質分解の動力学を図１７に示す。ＡＬＫの増幅はまた、神経芽細胞腫および炎症性乳癌を含む、他の腫瘍タイプの病態にも関連づけられてきている。ＡＬＫ増幅腫瘍細胞におけるガネテスピブの影響を調べるため、ＮＢ−３９−ｎｕ神経芽細胞腫細胞株（細胞あたり、３０〜４０コピーのＡＬＫ遺伝子を発現する）をガネテスピブの段階的濃度で処理し、そしてこれらの細胞は、薬剤曝露に敏感に感受性であり、生存度ＩＣ５０値が１０ｎＭであった。ガネテスピブ処理は、この発癌駆動因子の用量依存性分解、ならびに下流エフェクターシグナル伝達（活性化ＳＴＡＴ３、ＡＫＴおよびＥＲＫ）の喪失、ならびにそれと同時にアポトーシスマーカーＢＩＭおよび切断ＰＡＲＰの誘導を生じた（図１９）。
[00219]結論：ガネテスピブは、キナーゼを直接ではなく、ＡＬＫのシャペロン依存性をターゲティングすることによって、ＥＭＬ４−ＡＬＫタンパク質の分解を誘導し、これはクリゾチニブとは異なっている。クリゾチニブまたは他の直接ＡＬＫ阻害剤とは異なり、ガネテスピブによるＡＬＫシグナル伝達の脱安定化は、Ｈｓｐ９０に依存する他の重要な発癌シグナル伝達タンパク質の分解と同時に起こった。ガネテスピブは、クリゾチニブと比較して、より優れたＡＬＫ＋腫瘍増殖抑制を示した。最前線でのガネテスピブ治療は、クリゾチニブの全体の有効性を延長させた。クリゾチニブを用いた直接ＡＬＫ阻害およびガネテスピブを用いた間接的ＡＬＫ阻害の相補作用は、相乗性抗癌活性を生じる。さらに、ガネテスピブは、ＡＬＫ突然変異状態に関わらず、ＡＬＫ阻害剤感受性および耐性癌細胞において、等しく強力である。
[00220]すべての刊行物、特許出願、特許、および本明細書に引用する他の文献は、その全体が本明細書に援用される。矛盾がある場合、定義を含めて、本明細書が統制するであろう。さらに、明細書全体で、材料、方法、および実施例は、例示のみであり、そしていかなる方式でも限定することを意図されない。

Claims (23)

  1. 対象において癌を治療する方法であって、以下の式：
    にしたがったＨｓｐ阻害剤、あるいはその互変異体、または薬学的に許容されうるその塩の有効量を対象に投与することを含み、式中：
    Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、またはＮＨ２であり；
    ＸはＣＲ４またはＮであり；
    Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；
    Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＨＲ１５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ３は、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子とともに、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
    Ｒ７およびＲ８は、各存在に関して、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
    Ｒ１０およびＲ１１は、各存在に関して、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子とともに、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１５は、各存在に関して、独立に、より低次のアルキルであり；
    ｐは、各存在に関して、独立に、１または２であり；そして
    ｍは、各存在に関して、独立に、１、２、３、または４であり
    前記対象がＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する、前記方法。
  2. 前記癌が、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、眼球黒色腫、前立腺癌、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性食道胃癌、黒色腫、肝細胞癌、固形腫瘍、肝臓癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される、請求項１の方法。
  3. 前記癌がＡＬＫ阻害剤で以前に治療されており、そしてもはや以前の治療に反応性でない、請求項１または２の方法。
  4. 前記ＡＬＫ阻害剤がクリゾチニブである、請求項３の方法。
  5. 前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異体または薬学的に許容されうるその塩である、請求項１〜４のいずれか一項の方法。
  6. 前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異体または薬学的に許容されうるその塩である、請求項１〜４のいずれか一項の方法。
  7. 前記癌が非小細胞肺癌である、請求項１〜６のいずれか一項の方法。
  8. 前記非小細胞肺癌がＡＬＫ−ＥＭＬ４融合を有する、請求項７の方法。
  9. 前記非小細胞肺癌が、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合を有する、請求項７の方法。
  10. 前記非小細胞肺癌が、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ融合を有する、請求項７の方法。
  11. 前記非小細胞肺癌が、ＴＦＧ−ＡＬＫ融合を有する、請求項７の方法。
  12. 前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせて投与される、先行する請求項いずれか一項の方法。
  13. 前記１またはそれより多い療法剤が、エルロチニブ、ベバシズマブ、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、アブラキサン（登録商標）、ペメトレキセド、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、クリゾチニブおよびテトラサイクリンからなる群より選択される、請求項１３の方法。
  14. 前記１またはそれより多い療法剤がエルロチニブまたはベバシズマブである、請求項１３の方法。
  15. 前記１またはそれより多い療法剤が、ドセタキセル、パクリタキセルまたはアブラキサン（登録商標）である、請求項１３の方法。
  16. 前記１またはそれより多い療法剤がクリゾチニブである、請求項１３の方法。
  17. 対象において、癌を治療する方法であって、クリゾチニブと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異体または薬学的に許容されうるその塩の有効量を対象に投与することを含み、前記対象がｃ−ＭＥＴに突然変異を持つ癌を有する、前記方法。
  18. 癌が、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、眼球黒色腫、前立腺癌、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性食道胃癌、黒色腫、肝細胞癌、固形腫瘍、肝臓癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される、請求項１７の方法。
  19. 前記癌が非小細胞肺癌である、請求項１８または１９の方法。
  20. 前記癌が乳癌である、請求項１８または１９の方法。
  21. 対象において、癌を治療する方法であって、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で、ガネテスピブあるいはその互変異体または薬学的に許容されうるその塩を投与することを含み、前記対象がＡＬＫにおいて突然変異を持つ癌を有する、前記方法。
  22. 前記癌が非小細胞肺癌である、請求項２１の方法。
  23. 前記対象にクリゾチニブを投与することをさらに含む、請求項２１または２２の方法。
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