JP2014517048A - 癌疾患の処置に適する7−アザインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、A、CH2CN、CH2CONH2、CH2CONHA’、CH2CONA’2、CH2COOH、CH2COOA’またはCH2COHet1を示し、
R2は、(CH2)nAr、COAr、(CH2)nHet、Cyc、AlkまたはAを示し、
R3は、CH3または(CH2)nNHCOOA’を示し、
R4は、フェニルを示し、
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つもしくは2つの隣接していないCH2および/もしくはCH基は、O、Nおよび/またはS原子によって置き換えられていてもよく、かつ/または1〜7個のH原子は、Fおよび/もしくはClによって置き換えられていてもよく、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Het1は、1〜4個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはAによって単置換もしくは二置換されている、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
式Iで表される化合物ならびにそれらの塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物が極めて有用な薬理学的特性を有し、一方良好に耐容されることが、見出された。
抗増殖作用を、増殖アッセイ/成長力アッセイにおいて試験することができる。
当該化合物はさらに、HIV−1(ヒト免疫不全ウイルス1型)によって誘発された免疫不全の処置において有用である。
WO 2009/071577には、神経学的、精神医学的および胃腸疾患の処置のための他のオキサジアゾール誘導体が記載されている。
他のアザインドール誘導体は、US 2008/0021217およびWO 2006/004984に開示されている。
本発明は、当然また本発明の化合物の塩の溶媒和物に関する。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
R1は、Hであり、
R2は、請求項1に示した意味を有する、
化合物の調製のために、
式II
で表される化合物を、
式III
R2−N=C=S III、
式中、R2は、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
R1は、A、CH2CN、CH2CONH2、CH2CONHA’、CH2CONA’2、CH2COOH、CH2COOA’またはCH2COHet1を示し、
R2は、請求項1に示した意味を有する、
化合物の調製のために、
式IV
で表される化合物を、
式V
R1−L V
式中、Lは、Cl、Br、I、トシラートまたはメシラートを示す、
で表される化合物と反応させ、
アミノ保護基を、同時に、またはその後切断し、
かつ/または式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
Cycは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにシクロヘプチルを示す。
Arは、好ましくは、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)2CN、(CH2)2COOH、(CH2)2COOA、(CH2)2OH、(CH2)2OA、COHet1、O(CH2)2R4、NO2、CONHHet1、NHCOCyc、CONH(CH2)2CONH2、CONH(CH2)2CONHA’、CONH(CH2)2CONA’2、CONH2、CONHA’、CONA’2、NHCOAlk、CONHCH(R4)CONH2、CONH(CH2)nCONHHet1、CONH(CH2)nCOHet1および/もしくはCONH(CH2)nCycによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
R2は、(CH2)nAr、COAr、(CH2)nHet、Cyc、AlkまたはAを示し、
R3は、CH3または(CH2)nNHCOOA’を示し、
R4は、フェニルを示し、
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つもしくは2つの隣接していないCH2および/もしくはCH基は、O、Nおよび/またはS原子によって置き換えられていてもよく、かつ/または1〜7個のH原子は、Fおよび/もしくはClによって置き換えられていてもよく、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
nは、0、1または2を示す、
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
R1は、Hであり、
R2は、請求項1に示した意味を有する
化合物を、
好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式IIおよびIIIで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを、自体知られている方法によって調製することができる。
特に好ましいのは、tert−ブタノールである。
R1は、A、CH2CN、CH2CONH2、CH2CONHA’、CH2CONA’2、CH2COOH、CH2COOA’またはCH2COHet1を示し、
R2は、請求項1に示した意味を有する、
化合物を、
好ましくは式IVで表される化合物を式Vで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式IVおよびVで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを、自体知られている方法によって調製することができる。
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30°〜140°、通常0°〜110°、特に約60°〜約100°である。
特に好ましいのは、DMFである。
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加はまた、有利であり得る。
Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基を使用して、Argを保護する。それを、例えばジクロロメタン中のTFAを使用して切断する。
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で使用することができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で使用することを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
局所投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物ならびに/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性化合物の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本化合物は、癌疾患の処置および抑制における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性化合物として好適である。
本発明はさらに、腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および/またはAIDSの処置のための使用のための、式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
固形腫瘍は、好ましくは扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
好ましいのは、さらに血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の処置のための使用である。
1.0 背景
本実験記載において、腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞成長力の活性化合物による阻害を、記載する。
細胞を、好適な細胞密度においてマイクロタイタープレート(96ウェル様式)中に播種し、試験物質を、濃度系列の形態において加える。血清含有培地中での培養のさらに4日後に、腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞成長力を、Alamar Blue試験システムによって決定することができる。
2.1 細胞培養
例えば商業的に入手できる結腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または***細胞株など。
細胞を、培地中で培養する。数日の間隔で、細胞を、培養皿からトリプシン溶液の補助によって剥離させ、好適な希釈において新鮮な培地中に播種する。細胞を、摂氏37°および10%CO2で培養する。
180μlの培養培地の容積における培養物/ウェルあたりの所定の数の細胞(例えば2000個の細胞)を、マイクロタイタープレート(96ウェル細胞培養プレート)中に、多チャンネルピペットを使用して播種する。細胞を、その後CO2インキュベーター中で培養する(37℃および10%CO2)。
試験物質を、例えばDMSOに溶解し、その後対応する濃度において(所望により希釈系列において)細胞培養培地中で使用する。希釈ステップを、活性化合物の効能および濃度の所望の拡散に依存して適合させることができる。細胞培養培地を、試験物質に対応する濃度において加える。試験物質の細胞への添加を、細胞の播種と同一の日に行うことができる。このために、各場合において、前希釈(predilution)プレートからの20μlの物質溶液を、培養物/ウェルに加える。細胞を、さらに4日間、摂氏37°および10%CO2で培養する。
各場合において、20μlのAlamar Blue試薬を、ウェルあたり加え、マイクロタイタープレートを、例えばさらに7時間、CO2インキュベーター中で(37℃および10%CO2で)インキュベートする。プレートを、蛍光フィルターを有する読取機において540nmの波長で測定する。プレートを、測定の直前に穏和に振盪することができる。
培地対照(細胞および使用する試験物質なし)の吸光度値を、すべての他の吸光度値から減ずる。当該対照(試験物質を有しない細胞)を、100パーセントに等しく設定し、すべての他の吸光度値を、それに関連して設定する(例えば対照の%において):
計算:
100*(細胞および試験物質を有する値−培地対照の値)
(細胞を有する値−培地対照の値)
IC50値(50%阻害)を、統計プログラム、例えばRS1の補助によって決定する。
実験的バッチを、384ウェル/微量滴定プレートを有するフラッシュプレート(flashplate)システムにおいて行う。
ブランク値(スタウロスポリンの存在において試験物質の使用なし)の放射能(毎分の分解)を、すべての他の放射能値から減ずる。対照(試験物質を有しないキナーゼ活性)を、100パーセントに等しく設定し、すべての他の放射能値(ブランク値を減じた後)を、それに関連して設定して表す(例えば対照の%において)。
計算:
100*(試験物質を有するキナーゼ活性の値−ブランク値)
(対照の値−ブランク値)
=対照の%
IC50値(50%阻害)を、統計プログラム、例えばRS1の補助によって決定する。本発明の化合物のIC50データを、表1に示す。
キナーゼアッセイを、384ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
1nMのIKKε、800nMのビオチン化IκBα(19−42)ペプチド(ビオチン−C6−C6−GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE)および10μMのATP(0.3μCiの33P−ATP/ウェルを有する)を、50μlの合計容積(10mMのMOPS、10mMの酢酸マグネシウム、0.1mMのEGTA、1mMのジチオトレイトール、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、0.1%のBioStab、pH7.5)において、試験物質と共に、または試験物質なしで30℃で120分間インキュベートする。反応を、25μlの200mMのEDTA溶液を使用して停止し、30分後に室温で吸引しながら濾別し、ウェルを、100μlの0.9%のNaCl溶液で3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率(ブランク)を、3μMのEMD 1126352(BX−795)を使用して決定する。放射能を、Topcountにおいて測定する。IC50値を、RS1を使用して計算する。
キナーゼアッセイを、384ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
0.6nMのTANK結合キナーゼ(TBK1)、800nMのビオチン化MELK誘導ペプチド(ビオチン−Ah−Ah−AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR)および10μMのATP(0.25μCiの33P−ATP/ウェルを有する)を、50μlの合計容積(10mMのMOPS、10mMの酢酸マグネシウム、0.1mMのEGTA、1mMのDTT、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、pH7.5)において、試験物質と共に、または試験物質なしで30℃で120分間インキュベートする。反応を、25μlの200mMのEDTA溶液を使用して停止し、30分後に室温で吸引しながら濾別し、ウェルを、100μlの0.9%のNaCl溶液で3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率(ブランク)を、100nMのスタウロスポリンを使用して決定する。放射能を、Topcountにおいて測定する。IC50値を、RS1を使用して計算する。
例として、阻害剤がTGFベータ媒介成長阻害を解消する能力を、試験する。
肺上皮細胞系Mv1Luの細胞を、定義された細胞密度において、96ウェルマイクロタイター(microtitre)プレート中に播種し、標準条件の下で一晩培養する。翌日、培地を、0.5%のFCSおよび1ng/mlのTGFベータを含む培地と交換し、試験物質を、定義された濃度において、一般的に5倍ステップを有する希釈系列の形態において加える。溶媒DMSOの濃度は、0.5%で一定である。さらに2日後、細胞のクリスタルバイオレット染色を、行う。クリスタルバイオレットの固定された細胞からの抽出の後、吸収を、550nmにて分光光度法で測定する。それを、存在する付着細胞の、およびしたがって培養中の細胞増殖の定量的尺度として使用することができる。
装置:Agilent 1200シリーズ
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e、50×4.6mm2
流量:2.4ml/分
溶離剤A:水+0.05%のギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
方法:極性
勾配:
0分:4%のB、2.8分:100%のB;3.3分 100%のB;3.4分 4%のB
質量分析:正のモード
m.p.=融点
MS(ESI):質量分析(エレクトロスプレーイオン化)
スキーム1
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 2の合成
25gの5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 1および40gの1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、350mlのDMFに溶解し、20gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、保護ガスの下で加える。190mlの2N炭酸ナトリウム溶液の添加の後、バッチを100℃で12時間撹拌する。すべての揮発性成分を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割する。不溶性成分を濾別する。水性相の抽出の後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で1/4の容積に蒸発させる。0℃で12時間後に生成した結晶バッチを濾別し、第1の固体画分と合わせ、22.7gの化合物2を得る;HPLC−MS:Rt=1.400分;[M+H+]:199.1。
2,2,2−トリクロロ−1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エタノン 3の合成
76.3gのAlCl3を、600mlのジクロロエタンに、アルゴンの下で懸濁させ、上で調製した22.7gの生成物2を、分割して包含させる。この添加中に、オレンジ色溶液は、色が暗褐色に変化する。10分後、19.2mlのトリクロロアセチルクロリドを、ゆっくり滴加する。反応バッチをここで、水浴を使用して冷却する。添加が完了した際に、混合物をRTでさらに6時間撹拌し、その後懸濁液を吸引により濾別し、フィルターケークをジクロロメタンおよび水で洗浄する。フィルターケークをフラスコ中に移送し、水を氷水で冷却しながら注意深く加える。ベージュ色固体を吸引により濾別し、同様にすすぎ、その後70℃で真空乾燥キャビネット中で3時間乾燥し、20.6gを得る。酸性の母液を氷水中に注ぎ、懸濁液を同様に上に記載したように吸引により濾別し、乾燥し、10.3gを得る。母液を12時間放置し、沈殿した生成物を吸引により濾別し、乾燥し、0.4gを得る。固体を合わせる;HPLC−MS:Rt=2.132分;[M+H+]:345.0。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボヒドラジド 4の合成
上で調製した8gのトリクロロエタノン 3を150mlのメタノールに懸濁させ、34mlのヒドラジン水和物を5〜10℃にてゆっくり滴加する。添加が完了した際に、混合物をRTでさらに1時間撹拌する。液体コンポーネントの半分を、その後真空中で除去し、残留物を0℃に冷却する。沈殿した結晶を吸引により濾別し、メタノールで洗浄する。残留物を、その後80℃で真空中で乾燥し、5.4gのヒドラジド 4を得る。HPLC−MS:Rt=1.263分;[M+H+]:257.1
(3−フルオロベンジル)−{5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミン(確認例表からの番号48、一般的スキーム1からの代表例5の例として)の合成
100mgの上で調製したヒドラジド 4および67mgの3−フルオロベンジルイソチオシアネートを、5mlのtert−ブタノールに溶解し、次に100℃で10分およびその後60℃で1時間撹拌する。反応混合物をその後蒸発乾固させ、5mlのアセトニトリルおよび112mgのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。懸濁液を還流において1.5時間加温する。
((2−クロロフェニル)−{5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)アセトニトリル(確認例表からの番号49)の合成
a){5−[1−ベンゼンスルホニル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−クロロフェニル)アミン(一般的スキーム1からの物質6の例としての)の合成
1.3gの(2−クロロフェニル)−{5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミンを、15mlのDMFに60℃で溶解する。溶液をRTに再冷却した際に、1.4mlのトリエチルアミンおよび40mgのジメチルアミノピリジンを加える。この溶液を次に0℃に冷却し、その後0.5mlのベンゼンスルホニルクロリドを滴加する。添加が完了した際に、バッチをRTでさらに4時間撹拌する。未溶解の成分を濾別した後、残留する溶液を完全に蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分割し、結晶が短時間の後に沈殿する。生成物を吸引により濾別し、第2の結晶バッチと合わせ、1.3gの表題化合物を得る。HPLC−MS:Rt=2.567分;[M+H+]:532.1
上のa)の下で調製した250mgの{5−[1−ベンゼンスルホニル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−クロロフェニル)アミン、400mgのヨードアセトニトリルおよび400μlのN−エチルジイソプロピルアミンを、5mlのDMF中で合わせ、反応混合物を100℃で2時間加温する。RTに冷却した後に、バッチを酢酸エチル/水間で分割し、水相を抽出して枯渇させ、合わせた有機相を乾燥し、蒸発させる。残留物を、酢酸エチルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、230mgの非結晶質生成物を得る。HPLC−MS:Rt=2.442分;[M+H+]:571.1
a)メチル3−クロロ−4−{5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアミノ}ベンゾエートの合成(番号18、表から)
D)と同様にして、280mgの表題化合物(分析は表を参照)を、190mgのヒドラジドおよび170mgのイソチオシアネートから得る。
上で調製した1.8gのエステルを、30mlのメタノールに溶解し、2mlの32%水酸化ナトリウム溶液を加える。反応混合物を50℃にて4時間撹拌する。反応が完了した際に、バッチを、37%HClを使用してpH=3に調整し、沈殿する結晶を吸引により濾別する。80℃にて真空中で乾燥することによって、1.6gの対応する酸が得られる。
PDK1の阻害
本発明の化合物およびWO 2010/020308からの比較の化合物のIC50
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性化合物を含む。
20gの式Iで表される活性化合物の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性化合物を含む。
1gの式Iで表される活性化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を製造する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性化合物を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性化合物を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性化合物を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性化合物を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性化合物を含む。
Claims (10)
- 式I
R1は、H、A、CH2CN、CH2CONH2、CH2CONHA’、CH2CONA’2、CH2COOH、CH2COOA’またはCH2COHet1を示し、
R2は、(CH2)nAr、COAr、(CH2)nHet、Cyc、AlkまたはAを示し、
R3は、CH3または(CH2)nNHCOOA’を示し、
R4は、フェニルを示し、
Alkは、2〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルケニルを示し、
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つもしくは2つの隣接していないCH2および/もしくはCH基は、O、Nおよび/またはS原子によって置き換えられていてもよく、かつ/または1〜7個のH原子は、Fおよび/もしくはClによって置き換えられていてもよく、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Arは、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)2CN、(CH2)2COOH、(CH2)2COOA、(CH2)2OH、(CH2)2OA、COHet1、O(CH2)2R4、NO2、CONHHet1、NHCOCyc、CONH(CH2)2CONH2、CONH(CH2)2CONHA’、CONH(CH2)2CONA’2、CONH2、CONHA’、CONA’2、NHCOAlk、CONHCH(R4)CONH2、CONH(CH2)nCONHHet1、CONH(CH2)nCOHet1および/もしくはCONH(CH2)nCycによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Hetは、1〜4個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはHalおよび/もしくはAによって単置換もしくは二置換されている、単環式の、または二環式の芳香族複素環を示し、
Het1は、1〜4個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはAによって単置換もしくは二置換されている、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetがフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリルを示し、その各々が非置換であるか、またはHalおよび/もしくはAによって単置換もしくは二置換されている、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1がピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロイソインドリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々が非置換であるか、またはAによって単置換もしくは二置換されている、
請求項1または2に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、H、A、CH2CN、CH2CONH2、CH2CONHA’、CH2CONA’2、CH2COOH、CH2COOA’またはCH2COHet1を示し、
R2が、(CH2)nAr、COAr、(CH2)nHet、Cyc、AlkまたはAを示し、
R3が、CH3または(CH2)nNHCOOA’を示し、
R4が、フェニルを示し、
Alkが、2〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルケニルを示し、
Aが、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つもしくは2つの隣接していないCH2および/もしくはCH基が、O、Nおよび/またはS原子によって置き換えられていてもよく、かつ/または1〜7個のH原子が、Fおよび/もしくはClによって置き換えられていてもよく、
A’が、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Cycが、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Arが、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)2CN、(CH2)2COOH、(CH2)2COOA、(CH2)2OH、(CH2)2OA、COHet1、O(CH2)2R4、NO2、CONHHet1、NHCOCyc、CONH(CH2)2CONH2、CONH(CH2)2CONHA’、CONH(CH2)2CONA’2、CONH2、CONHA’、CONA’2、NHCOAlk、CONHCH(R4)CONH2、CONH(CH2)nCONHHet1、CONH(CH2)nCOHet1および/もしくはCONH(CH2)nCycによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Hetが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、またはHalおよび/もしくはAによって単置換もしくは二置換されており、
Het1が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロイソインドリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはAによって単置換もしくは二置換されており、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1または2を示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体の調製方法であって、
a)式Iで表され、式中
R1は、Hであり、
R2は、請求項1に示した意味を有する、
化合物の調製のために、
式II
で表される化合物を、
式III
R2−N=C=S III、
式中、R2は、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
b)式Iで表され、式中
R1は、A、CH2CN、CH2CONH2、CH2CONHA’、CH2CONA’2、CH2COOH、CH2COOA’またはCH2COHet1を示し、
R2は、請求項1に示した意味を有する、
化合物の調製のために、
式IV
で表される化合物を、
式V
R1−L V
式中、Lは、Cl、Br、I、トシラートまたはメシラートを示す、
で表される化合物と反応させ、
アミノ保護基を、同時に、またはその後切断し、
かつ/または
式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物および/またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および/またはAIDSの処置のための使用のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
- 治療的に有効な量の式Iで表される化合物を、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性薬、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生抑制剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置のための使用のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体。
- 化合物
[3−クロロ−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピリジン−(4E)−イリデン]−{5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミン
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