JP2014514297A - 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン類の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
・ 癌、例えばホルモン受容体陽性乳癌、Her2受容体陽性乳癌、三重陰性乳癌および炎症性乳癌のような臨床上いくつかのサブタイプに分類される乳癌の治療もしくは予防用医薬の製造のための、単一薬剤としてもしくは1種類以上の他の活性薬剤と組み合わせた、2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物の使用、または唯一の活性薬剤としてかかる化合物を含有する医薬組成物の使用、またはa)当該化合物もしくは当該化合物を含有する医薬組成物とb)1種類以上のさらなる活性薬剤との組合せの使用;
・ a)当該化合物とb)1種類以上のさらなる活性薬剤との組合せ;
・ 唯一の活性薬剤として当該化合物を含む、癌治療用医薬組成物;
・ a)当該化合物とb)1種類以上のさらなる活性薬剤との組合せを含む医薬組成物;
・ 癌患者の当該化合物に対する感受性および/または耐性を予測して、感受性の増強および/または耐性の克服のために本明細書にて定義されている論理的根拠に基づく相乗的な組合せを提供するための、Bcl発現、HERファミリー発現および/または活性化、PIK3CAシグナル伝達および/またはPTENの損失の変化に関連するバイオマーカーの使用;
ならびに
・ Bcl発現、HERファミリー発現および/または活性化、PIK3CAシグナル伝達および/またはPTENの損失のうち1種以上のものの成分のレベルを測定する方法
に関する。
a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せに関する。
a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを含む医薬組成物に関する。
a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用に関する。
該Bcl発現において、該成分が例えばBclであり、
該HERファミリー発現および/または活性化、PIK3CAシグナル伝達において、該成分が例えばEGF−Rであり、
該PTENの損失において、該成分が例えばPTENである、
方法に関する。
本発明の第1の態様は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Her2受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての一般式(A):
Xは、CR5R6またはNHを表し;
Y1は、CR3またはNを表し;
ただし、
Z1、Z2、Z3およびZ4は、独立して、CH、CR2またはNを表し;
R1は、R11から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいアリール、R11から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1-6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
または
飽和または不飽和であり、R11から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく、N、OおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、3〜15員単環式または二環式複素環
を表し、
ここで、
R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ、N−(C1-6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1-6アルキル)アミノ、N−(C1-6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1-6アルキル)−N−(C1-6アルキル)アミノ、N−(C1-6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ(C1-6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノC2-6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1-6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(ここで、アリール部分は、R101から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい)、N−(アリールC1-6アルキル)アミノ(ここで、アリール部分は、R101から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい)、アリールC1-6アルコキシカルボニル(ここで、アリール部分は、R101から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい)、
モノ、ジもしくはトリハロゲン、アミノ、N−(C1-6アルキル)アミノまたはN,N−ジ(C1-6アルキル)アミノによって置換されていてもよい、C1-6アルキル、
モノ、ジもしくはトリハロゲン、N−(C1-6アルキル)スルホンアミドまたはN−(アリール)スルホンアミドによって置換されていてもよい、C1-6アルコキシ、
または
N、OおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、R101から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい、5〜7員飽和または不飽和環
を表し、
ここで、
R101は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1-6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
シアノまたはモノ、ジもしくはトリハロゲンによって置換されていてもよい、C1-6アルキル
および
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1-6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルまたはモノ、ジもしくはトリハロゲンによって置換されていてもよい、C1-6アルコキシ
を表し;
R2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1-6アルキル)−N−(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アシルオキシ、アミノC1-6アシルオキシ、C2-6アルケニル、アリール、
ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1-6アルキル、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ、N−(C1-6アシル)アミノ、N−(C1-6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1-6アルキル、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1-6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノまたは−C(O)−R20によって置換されていてもよい、O、SおよびNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和または不飽和複素環
を表し、
ここで、
R20は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノまたはN−(C1-6アシル)アミノを表すか、またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ、N−(C1-6アシル)アミノ、フェニルまたはベンジルによって置換されていてもよい、O、SおよびNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和または不飽和複素環、
R21によって置換されていてもよいC1-6アルキル
または
R21によって置換されていてもよいC1-6アルコキシ
を表し、
ここで、
R21は、シアノ、モノ、ジもしくはトリハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1-6アルキル)アミノ、アミノC2-6アルキレニル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3-8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニルまたはアリールを表すか、またはヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1-6アルキル、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ、N−(C1-6アシル)アミノまたはベンジルによって置換されていてもよい、O、SおよびNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員飽和または不飽和複素環を表し、
ここで、
R201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、アミノC2-6アルキレニルまたはC1-6アルコキシを表すか、またはヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1-6アルキル)アミノ、N−(C1-6アシル)アミノまたはベンジルによって置換されていてもよい、O、SおよびNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員飽和または不飽和複素環を表し;
R3は、水素、ハロゲンまたはアミノカルボニルを表すか、またはアリールC1-6アルコキシまたはモノ、ジもしくはトリハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルを表し;
R4は、水素またはC1-6アルキルを表し;
R5は、水素またはC1-6アルキルを表し;
R6は、ハロゲン、水素またはC1-6アルキルを表す]
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物
に関する。
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用;
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
に関する:
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
2−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシアミド;
6−(アセトアミド)−N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{5−[2−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−[7−メトキシ−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
2−[8−(2−ヒドロキシエトキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)酢酸;
4−({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)ブタン酸;
({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)アセトニトリル;
2−[7−メトキシ−8−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
2−[7−メトキシ−8−(4−モルホリン−4−イル−4−オキソブトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
5−[1−ヒドロキシ−2−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ビニル]ピリジン−3−オール;
N−(2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
6−(アセトアミド)−N−(7,9−ジメトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
5−ヒドロキシ−N−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ニコチンアミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
5−ヒドロキシ−N−[8−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(7−ブロモ−8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
6−アミノ−N−(8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)エチレノール;
2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチレノール;
N−(9−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシアミド;
N−(8−ブロモ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−ブロモ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシアミド;
N−(8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシアミド;
N−(8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシアミド;
N−[8−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシアミド;
N−(7−フルオロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシアミド;
N−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−クロロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシアミド;
6−(アセトアミド)−N−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)エチレノール;
N−{5−[1−ヒドロキシ−2−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
6−メチル−N−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−[8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]エチレノール;
N−(2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシアミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシアミド;
N−[7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシアミド;
N−(7,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシアミド;
N−{5−[2−(7,9−ジメトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
N−{5−[2−(7−ブロモ−9−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;および
2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ピリジン−3−イルエチレノール。
R1は、−(CH2)n−(CHR4)−(CH2)m−N(R5)(R5')を表し;
R2は、1個、2個または3個のR6基によって置換されていてもよいヘテロアリールを表し;
R3は、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R4は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシを表し;
R5およびR5'は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルを表すか、またはR5およびR5'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員窒素含有複素環(1個以上のR6'基で置換されていてもよい)を形成してもよいか、またはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、1個以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有していてもよい5〜6員窒素含有複素環(1個以上のR6'基で置換されていてもよい)を形成してもよく;
R6は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−OR7、アルキル−SR7、アルキル−N(R7)(R7')、アルキル−COR7、−CN、−COOR7、−CON(R7)(R7')、−OR7、−SR7、−N(R7)(R7')または−NR7COR7であり、これらは、各々、1個以上のR8基で置換されていてもよく;
R6'は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルキル−OR7であり;
R7およびR7'は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R8は、各々、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
nは、1〜4の整数であり、mは、0〜4の整数であり、ただし、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員窒素含有環を形成する場合、n+m≦4である]
を有する化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤との組合せの使用;
または、当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または、当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用;
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せ;
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または、当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用;
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用;
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
R2は、上記の定義のとおりである]
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
R2は、上記の定義のとおりである]
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−プロピルピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−{8−[2−(4−エチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−
ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド1−オキシド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ニコチンアミド;
6−(シクロペンチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[8−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(3−メチルモルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{2−[4−(シクロブチルメチル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{2−[4−(2−メトキシエチル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[(4−エチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{[4−(2−メトキシエチル)モルホリン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[(4−メチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−6−メチルニコチンアミド;
rel−6−アセトアミド−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチルニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキシアミド;
6−アミノ−5−ブロモ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(モルホリン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
6−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−ピロリジン−1−イルピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−モルホリン−4−イルピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピペラジン−1−イルニコチンアミド・塩酸塩;
6−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド・塩酸塩・水和物;
6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド・塩酸塩;
6−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−フリルメチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(1H−ピロール−1−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−モルホリン−4−イルニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
6−(イソブチリルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−6−メチルニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピロリジン−1−イルニコチンアミド;
6−(ジメチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−フルオロ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキシアミド;
2−(エチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピラジン−2−カルボキシアミド;
N−[8−(2−アミノエトキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[8−(3−アミノプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−2−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
2−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−3−フルアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−3−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキシアミド;
6−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
6−(アセチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
を有する化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド
を有する化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
a)当該2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミドを有する化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または、当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物の使用
を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用、
を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)ABT−737である、1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)ラパマイシン(シロリムス)である1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
「アルキル」という用語は、炭素原子と水素原子だけからなり、炭素原子と水素原子だけを含有し、不飽和を含まず、1〜8個の炭素原子を有し、単結合によって当該分子の残部と結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチルおよび1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)である。
上記のとおり、本発明は、
a)上記で定義された2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せに関する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)ABT−737である1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)ラパマイシン(シロリムス)である1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを包含する。
(1)いずれかの薬剤を単独で投与した場合と比べて、腫瘍の増殖の低下に優れた効果を与えるか、または腫瘍の消滅さえ引き起こすこと、
(2)投与される化学療法薬の投与量をより少なくすること、
(3)薬理学的合併症が少ない患者において、単一薬剤化学療法およびある種の他の併用される療法で観察されるよりも耐容性に優れている化学療法を提供すること、
(4)哺乳動物、特にヒトにおける広範囲の様々なタイプの癌の治療を提供すること、
(5)治療患者の間で、より高い奏効率を提供すること、
(6)治療患者の間で、標準的な化学療法と比べてより長い生存期間を提供すること、
(7)腫瘍の進行に、より長い時間がかかること、および/または
(8)他の癌剤併用が拮抗作用を引き起こすことが知られている場合と比べて、少なくとも単独で使用された薬剤のものと同程度に優れた効力および耐容性をもたらすこと。
上記のとおり、本発明は、
癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Her2受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療のための唯一の活性薬剤としての2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物;および
a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを含む医薬組成物
に関する。
る。
50mg/mlの所望の本発明の水不溶性化合物
5mg/mlのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mlのツイーン80
9mg/mlの塩化ナトリウム
9mg/mlのベンジルアルコール。
本発明は、また、哺乳動物における、癌、例えば、ホルモン受容体陽性乳癌、Her2受容体陽性乳癌、三重陰性乳癌および炎症性乳癌のような臨床的にいくつかのサブタイプに分類される乳癌の治療または予防方法であって、唯一の活性薬剤としての本明細書にて定義されている2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはこれを含有する医薬組成物を投与すること、またはa)当該化合物または該化合物を含有する医薬組成物とb)本明細書にて定義される1種以上のさらなる活性薬剤との組合せを投与することを含む、方法に関する。
乳癌の治療または予防に有用な化合物を評価するための公知の標準的実験室法に基づき、標準的毒性試験により、および哺乳動物における上記で特定された状態の治療の決定のための標準的薬理学的アッセイにより、ならびにこれらの結果をこれらの状態の治療に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効用量は、当該適応症の治療のために容易に決定され得る。当該状態の治療で投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および投与単位、投与様式、治療期間、治療患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度のような事項に従って広く変化し得る。
本発明に従って、72時間薬物曝露後に腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞ベースのアッセイで当該化合物を評価した。細胞生存率は、Invitrogen(breast Oncopanel、Invitrogen、米国)によって行われたか、または以下のとおりCellTiter−Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を使用して決定された。96ウェルマイクロタイタープレート中にて増殖培地100μL中に、および384ウェルマイクロタイタープレート中にて増殖培地20μL中に、細胞株またはマイクロタイタープレート(96ウェルまたは384ウェル)に応じて300〜5000細胞/ウェルで細胞を蒔いた。アッセイされる各細胞株について、t=0時およびt=72時間目の時点での発光の測定のために別のプレートに細胞を蒔いた。37℃で一夜インキュベートした後、t=0サンプルの発光値を決定した。t=72時間目の時点の投与プレートを、増殖培地で希釈した化合物で処理した。次いで、細胞を37℃で72時間インキュベートした。t=72時サンプルの発光値を測定した。データ解析のために、処理サンプルおよび非処理サンプルの両方について、簡単に、t=72時間目の時点で測定した値からt=0値を差し引いた。薬物処理データと対照データとの発光の差異パーセントを使用して増殖の阻害パーセントを決定した。
組合せインデックス=[D1×]/D1’+[D2×]/D2’
(式中、D1×およびD2×は、それぞれ、組合せにおけるEC50/IC50またはEC90/IC90の薬物1および薬物2の濃度を表し;D1’およびD2’は、それぞれ、単一薬剤としてのD1およびD2のEC50/IC50またはEC90/IC90値を表す)
を用いて組合せインデックスを算出した。この分析において、1.0未満の数値は、相乗的相互作用を示し、1.0を超える数値は、拮抗性相互作用を示し、約1.0の数値は、付加的相互作用を示す。
撹拌しながら、室温での式Iで示される化合物(400g)の水(1,1L)中懸濁液に32%塩酸水溶液を添加してpHを3〜4にした。さらに水(90mL)および32%塩酸を添加してpHを1.8〜2.0にした。該混合物にエタノール(160mL)を添加し、次いで、種晶を添加した。30分間撹拌した後、該混合物にさらなるエタノール1740g(2,2L)を5時間にわたって添加し、次いで、得られた混合物を1時間撹拌した。該懸濁液を濾過し、残渣をまず水130gとエタノール215gの混合物で洗浄し、次いで、水80gとエタノール255gの混合物で洗浄し、次いで、純粋なエタノール320gで洗浄した。濾過ケーキを真空下にて40℃で乾燥させて、生成物457g(理論値の99%)を得た。
記載の構造分析法を用いて化合物Aの化学構造を確認した。
b)S=一重項;bS=幅広い一重項;D=二重項;T=三重項;M=多重項
b)S=一重項(C);D=二重項(CH);T=三重項(CH2);Q=四重項(CH3)
元素分析は、Bayer Industry Services(独国Leverkusen)によって行われた。
温度を20℃(±2℃)に維持しながら、式(I)で示される化合物366gの水1015g中懸濁液に塩酸水溶液(32%)183gを添加してpHを3〜4にした。得られた混合物を室温でさらの10分間以上にわたって撹拌し、濾過し、濾過ケーキをさらなる水82gで洗浄した。塩酸水溶液(32%)を使用して濾液のpHを1.8〜2.0に調整した。該混合物を室温で10分間撹拌し、エタノール(100%)146gを添加しさらに10分間撹拌した。種晶1gを添加した後、5時間以内にエタノール1592gを添加した。得られた物質を濾過により除去し、水−エタノール混合物で洗浄し、真空乾燥させて、HPLCによる純度が>99%の化合物A 410g(97%)を得た。
参照阻害剤として、Sigma(米国ミズーリ州セントルイス)から入手したラパマイシンを使用した。ABT−737は、Selleck Chemicals(米国テキサス州ヒューストン)から入手した。
該Bcl発現において、該成分が例えばBclであり、
該HERファミリー発現および/または活性化、PIK3CAシグナル伝達において、該成分が例えばEGF−Rであり、
該PTENの損失において、該成分が例えばPTENである、
方法に関する。
a)上記で定義された2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)1種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せに関する。
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Claims (15)
- 乳癌、特に、炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Her2受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての一般式:
R2は、1個、2個または3個のR6基によって置換されていてもよいヘテロアリールを表し;
R3は、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R4は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシを表し;
R5およびR5'は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルであるか、またはR5およびR5'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員窒素含有複素環(1個以上のR6'基で置換されていてもよい)を形成してもよいか、またはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、1個以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有していてもよい5〜6員窒素含有複素環(1個以上のR6'基で置換されていてもよい)を形成してもよく;
R6は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−OR7、アルキル−SR7、アルキル−N(R7)(R7')、アルキル−COR7、−CN、−COOR7、−CON(R7)(R7')、−OR7、−SR7、−N(R7)(R7')または−NR7COR7であり、これらは、各々、1個以上のR8基で置換されていてもよく;
R6'は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルキル−OR7であり;
R7およびR7'は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R8は、各々、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
nは、1〜4の整数であり、mは、0〜4の整数であり、ただし、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員窒素含有環を形成する場合、n+m≦4である]
で示される2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用。 - 式(I)で示される化合物において、R4がヒドロキシである、請求項1記載の使用。
- 式(I)で示される化合物において、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、1個以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有していてもよい5〜6員窒素含有複素環(1個以上のR6'基で置換されていてもよい)を形成する、請求項1記載の使用。
- 式(I)で示される化合物において、R2が、1個、2個または3個のR6基によって置換されていてもよい、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェンである、請求項1記載の使用。
- 該化合物において、R2が、1個、2個または3個のR6基によって置換されていてもよい、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェンである、請求項1記載の使用。
- 該化合物が、
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−プロピルピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−{8−[2−(4−エチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド1−オキシド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ニコチンアミド;
6−(シクロペンチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[8−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(3−メチルモルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{2−[4−(シクロブチルメチル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{2−[4−(2−メトキシエチル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[(4−エチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{[4−(2−メトキシエチル)モルホリン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[(4−メチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−6−メチルニコチンアミド;
rel−6−アセトアミド−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチルニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキシアミド;
6−アミノ−5−ブロモ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(モルホリン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
6−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−ピロリジン−1−イルピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−モルホリン−4−イルピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピペラジン−1−イルニコチンアミド・塩酸塩;
6−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド・塩酸塩・水和物;
6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド・塩酸塩;
6−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−フリルメチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(1H−ピロール−1−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−モルホリン−4−イルニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミドN−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
6−(イソブチリルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−6−メチルニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピロリジン−1−イルニコチンアミド;
6−(ジメチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−フルオロ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキシアミド;
2−(エチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピラジン−2−カルボキシアミド;
N−[8−(2−アミノエトキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[8−(3−アミノプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−2−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
2−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−3−フルアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−3−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキシアミド;
6−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
6−(アセチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
好ましくは、
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキシアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキシアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミド;
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である、請求項1記載の使用。 - a)請求項1〜7いずれか1項記載の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せ。 - 2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物が、2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキシアミドである、請求項8記載の組合せ。
- さらなる活性薬剤がラパマイシンである、請求項8または9記載の組合せ。
- さらなる活性薬剤がABT−737である、請求項8または9記載の組合せ。
- a)請求項1〜7いずれか1項記載の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
b)Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを含む、医薬組成物。 - 癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Her2受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、
a)請求項1〜7いずれか1項記載の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
b)Bcl阻害剤、例えば、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、EM20−25、YC137、GX−015−070(オバトクラックス)、テトロカルシンA、UCB−1350883、AT−101((−)−ゴシポール)、SPC−2004(Beclanorsen)、IG−105、WL−276、BI−97C1、I−VRL(イムノビノレルビン)、DATS(アリトリジン)、CNDO−103(アポゴシポール)、D−G−3139(ジェナセンス)、Evotec、PIB−1402、EU−517;
Bcl結合ペプチド;
BclsiRNA、例えば、PNT−2258;
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、BclKlex;および
mTOR経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン(シロリムス)、エベロリムス(RAD−001、アフィニトール)、ゾタロリムス(ABT−578、エンデバー)、テムシロリムス(CCI−779、トーリセル)、リダフォロリムス(AP−23576、MK−8669)、TAFA−93、またはmTORキナーゼの阻害剤、例えば、WYE−132、OSI−027、INK−128、OSI−027、AZD−2014、AZD−8055、CC−223、ABI−009、EXEL−3885、EXEL−4451、NV−128、OXA−01、PKI−402、SB−2015、WYE−354、KU−0063794、X−387、BEZ−235
からなる群から選択される1種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用;または
該組合せを含有する医薬組成物の使用。 - 癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Her2受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の患者の請求項1〜7いずれか1項記載の化合物に対する感受性および/または耐性を予測して、耐性の克服のために請求項8〜10いずれか1項記載の論理的根拠に基づく相乗的な組合せを提供するための(患者の層別化)、Bcl発現、HERファミリー発現および/または活性化、PIK3CAシグナル伝達および/またはPTENの損失のようなバイオマーカーの使用。
- Bcl発現、HERファミリー発現および/または活性化、PIK3CAシグナル伝達および/またはPTENの損失のうち1種以上のものの成分のレベルを決定する方法であって、
該Bcl発現において、該成分が例えばBclであり、
該HERファミリー発現および/または活性化、PIK3CAシグナル伝達において、該成分が例えばEGF−Rであり、
該PTENの損失において、該成分が例えばPTENである、
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