JP2014513703A5

JP2014513703A5 -

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Publication number: JP2014513703A5
Application number: JP2014510758A
Authority: JP
Filing date: 2012-05-14
Publication date: 2015-07-02

Description

用語「フェノキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がフェノキシ基により置き換わっている、アルキル基を表す。典型的なフェノキシアルキル基としては、フェノキシメチル、フェノキシエチル及びフェノキシプロピルが含まれる。特定のフェノキシアルキル基は、フェノキシメチルである。

本発明のさらなる実施態様は、Ｒ^１が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリジニルアルキル又は置換ピリジニルアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ピリジニル及び置換ピリジニルアルキルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらなる実施態様においては、Ｒ^１が、アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ^２が、４−トリフルオロメトキシフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらなる実施態様は、ＥとＧの両方が、結合であり、そして、式（Ｉａ）で表される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

（式中、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ａ及びｎは、本明細書に定義されるとおりである）

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^２は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、ここで、Ｒ^３が、ヒドロキシ又はアルコキシである場合、Ｅは、−Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）−であり；
Ｒ^４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ａは、−Ｎ又は−ＣＲ^３であり；
Ｅは、結合又は−Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）−であり；
Ｇは、−Ｏ−、−ＮＲ^４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４−又は結合であり；
ここで、ＥとＧの両方が、結合である場合、Ｒ^１は、Ａに直接連結している］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ^１が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリジニルアルキル又は置換ピリジニルアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ピリジニル及び置換ピリジニルアルキルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、アルキル、ハロアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^１が、アルキル、置換フェニル又はフェニルアルキルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、フェニルアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロゲン及びハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、１又は２個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１〜４又は７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、２−クロロフェニル又は２，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜４、７又は８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、アルキル及びハロアルコキシから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、１個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、４−トリフルオロメトキシフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ａが、−Ｎである、請求項１又は１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ａが、−ＣＲ^３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅが、−Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅが、結合である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｇが、−Ｏ−、−ＮＲ^４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４−又は結合である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｇが、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｇが、−Ｓ（Ｏ）_２−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、水素又はヒドロキシであり、ここで、Ｒ^３が、ヒドロキシである場合、Ｅが、−Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）−である、請求項１〜１２又は１４〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、水素である、請求項１〜１２又は１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、水素又はアルキルである、請求項１〜１５又は１７〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、水素である、請求項１〜１５又は１７〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、水素である、請求項１〜１５又は１７〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
ＥとＧの両方が、結合であり、そして、式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ａ及びｎは、請求項１に定義されるとおりである）
で表される、請求項１〜１４、１６、１７又は２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが、２である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
以下の化合物から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
（３ａＲ，７ａＳ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（３−メチル−ブチリル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−フェニルメタンスルホニル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−ベンゼンスルホニル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−ｐ−トリル−アセチル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−フェニルアセチル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−｛（３ａＲ，７ａＳ）−４−オキソ−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ブチルアミド；
（３ａＲ，７ａＳ）−４−オキソ−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−エチル−フェニル）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−フェニルアミノメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
２−クロロ−Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−プロポキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ブトキシメチル−５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
以下の化合物から選択される、１〜２９請求項のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
（３ａＳ，７ａＲ）−２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ブトキシメチル−５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
請求項１〜１３、１５〜３０のいずれか一項に記載の化合物の調製プロセスであって、
ａ）式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｅ、Ｇ及びｎは、請求項１に定義されるとおりであり、そして、Ａは、−Ｎである）
で表される化合物を反応させることを含む、プロセス。
治療活性物質として使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
ホルモン感受性リパーゼ酵素と関連する障害により引き起こされる病気の治療又は予防のための、請求項３３に記載の医薬組成物。
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３３に記載の医薬組成物。
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項３５に記載の医薬組成物。
糖尿病の治療又は予防のための、請求項３５又は３６に記載の医薬組成物。
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３５に記載の医薬組成物。
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３５又は３９に記載の医薬組成物。
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１に記載の使用。
糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１又は４２に記載の使用。
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の使用。
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１に記載の使用。
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１又は４５に記載の使用。
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項４７に記載の化合物。
糖尿病の治療又は予防のための、請求項４７又は４８に記載の化合物。
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４７に記載の化合物。
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４７又は５１に記載の化合物。
請求項３１に記載のプロセスに従って製造される、請求項１〜１３、１５〜３０のいずれか一項に記載の化合物。