JP2014512338A - ベニコウジ菌(Monascus)発酵米から分離された化合物、その調製方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、ヒドロキシル、C1-6の直鎖又は分岐のアルコキシル、
R2は、水素又はC1-6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、及びC1-6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシルから成る群から選択され、1又は2以上の同一の又は異なる基である)
の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
1)ベニコウジ菌(Monascus)発酵米又はそのアルコール抽出物を1-10倍の体積の有機溶媒に加え、少なくとも1回の10-60分の超音波抽出を行い、抽出溶液を混合し、減圧下で濃縮し、濃縮溶液を得る工程、
2)濃縮溶液を分離のためにシリカゲルカラムに負荷し、石油エーテル、酢酸エチル及びメタノールから成る群から選択される1又は2以上で勾配で溶出する工程、及び
3)工程2)における溶出によって得られる式I又は式IIの化合物を含有する前記画分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、セファデックスLH-20カラムクロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィーの精製に供し、化合物を得る工程、
を含む本発明化合物の調製方法に関する。
a.ベニコウジ菌(Monascus)発酵米又はそのアルコール抽出物{例えば、シウズカン(Xuezhikang)カプセルの内容物の乾燥粉末}を取出し、20-40分間の超音波抽出を2-6倍の体積のn-ヘキサン溶媒で3回行い、抽出溶液を混合し、減圧下で濃縮し、濃縮溶液を得る工程、
b.工程a)の濃縮溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離に供し、勾配で石油エーテル-酢酸エチルで溶出し、石油エーテル-酢酸エチル(25: 75)の画分を回収する工程、及び
c.石油エーテル-酢酸エチル(25: 75)の画分をセファデックスLH-20カラムクロマトグラフィー及びC-18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、モナコリンLを含有する画分を回収し、最終的に高速液体クロマトグラフィーで精製しモナコリンLを得る工程、
を含む方法によって調製できる。
本発明の化合物は、HMG-CoA還元酵素を抑制する有効な活性を有し、血中脂質減少させる又はコレステロール減少させる医薬の製造において使用できる。
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の保護範囲を限定するものではないことを当業者は理解できるであろう。実施例に特に記載されない技術又は条件については、それらは当技術分野の文書に記載される技術又は条件、又は製品仕様書に従って行った。製造者が記載していない試薬及び装置に関しては、全て市販の従来品であった。
1)シウズカン(Xuezhikang)カプセルの内容物の1-2 kgの乾燥粉末を取り、超音波抽出を20-40分間、溶媒としての2-6倍体積のn-ヘキサンで3回行い、全抽出溶液を結合し、減圧下で濃縮し濃縮溶液を得た。
2)工程1)で得た50 gの濃縮溶液をシリカゲルカラムに負荷し、クロマトグラフィー分離を行い、勾配で石油エーテル及び酢酸エチル並びにメタノールで溶出した。石油エーテルの酢酸エチルに対する最初の体積比は75: 25であった。
3)石油エーテル-酢酸エチル(75: 25)の溶出された画分を3部に分け、第一カラム体積部はH-1であり、第二カラム体積部はH-2であり、第三カラム体積部はH-3であった。
4)5.2 gのH-2部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、セファデックスLH-20カラムクロマトグラフィー、及びセミ分取高速液体クロマトグラフィーの精製に供し、10 mgの化合物を得た。
5.2 gのH-2部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、石油エーテル-ジクロロメタン-メタノール(10: 10: 1)で溶出し、TLCで分析し同一の結果を有する画分を組合せ、6部を得て、ジクロロメタン-メタノール(1: 1)を移動相として使用して第二部の1.38 gをセファデックスLH-20ゲルカラムで分離した。TLC分析結果に従って、化合物を含有する画分を回収し、濃縮し続いてセミ分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、そこではアセトニトリル-水溶液(79: 21)を移動相として使用し、C18セミ分取クロマトグラフィーカラム(10×250 mm、5μm)を固定相として使用し、16.08 minピークの画分を回収し、結合し濃縮して10 mgの化合物を得た。
1.化合物の物理及び化学データ
UVスペクトルは3つの最大吸収ピークを有し、各々λmax(CH2Cl2) = 232.6 nm、240.20 nm、249.0 nmであった。
UVスペクトルは、232.6 nm、240.20 nm及び249.0 nmに3つの最大吸収ピークを示し、斯かる化合物は典型的なスタチン化合物である。化合物の炭素スペクトル(13C-NMR及びDEPT)は、19個の炭素原子が存在することを示し、スタチン化合物モナコリンLと酷似する。それらの2つの化合物の分子量及び分子式の比較によると、本発明化合物は1つ少ない水分子を有した。2つの化合物の炭素スペクトルのさらなる比較によって、本発明の化合物はさらに、アルケン炭素領域に2つのシグナル、C2’及びC3’(121.5 ppm及び145.0 ppm)を有し、酸素と結合した炭素がモナコリンLより1つ少ないことが分かった。2つの化合物の1H-NMRの比較において、より低いフィールド領域にさらに2つのアルケン水素H2’及びH3’(6.06 ppm及び6.93 ppm)を有することが分かった。まとめると、斯かる化合物はモナコリンLより水分子が1つ少なく二重結合が1つ多い。よって、化合物はおそらくモナコリンL(式IIIに示す構造)
1.実験材料
実施例1によって調製された式IIの化合物
モナコリンL(購入又は本発明中の方法によって調製)
ロバスタチンの標準試料(Sigmaから購入)
ラットの肝臓のミクロソーム(HMG-CoA還元酵素)を購入又は次の方法によって調製:オスラットの肝臓を取り出し、KESD緩衝液で洗浄し、1,200 gで15分間遠心分離し、上清を取り、105,000 gで90分間2度遠心分離し、遠心分離沈殿物を回収した。遠心分離沈殿物を8.3% グリセロールと加え、37°Cのバスで1時間加熱した。ラット肝臓のミクロソームを飽和硫酸アンモニウムで精製し、33-50%の精製画分を回収した。ラット肝臓の得られたミクロソームを冷蔵庫で-80°Cで貯蔵した。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADPH)(Merckから購入)
3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A(HMG-CoA)及びクレモフォアEL(Sigmaから購入)。
実施例1で調製された化合物を50%クレモフォアELエタノール溶液で溶解し、濃度は2 mg/mLであり、系の総体積を測定し、250 μLであり、各成分の濃度は、塩化カリウム200 mM、りん酸二水素カリウム160 mM、エチレンジアミン四酢酸4 mM、ジチオスレイトール10 mM、2つの基質、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド及び3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aの濃度は、各々200 μM及び50 μM、pH6.8、酵素30 μLの添加、酵素阻害剤5 μL、盲検対照群5 μL(試料溶解用の溶媒)であった。Versamax ELIASAで37°CでOD340の動的変化を検出した。5分内のOD340の減少率(勾配値で表される)は、HMG-CoA還元酵素の活性評価のために、続いて酵素阻害剤の活性評価のために使用した。
試験結果を表2に示す。
表2: 酵素阻害剤活性の試験結果
Claims (15)
- 請求項1又は2の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、及び医薬的に許容される賦形剤、を含んでなる、医薬組成物。
- 錠剤、顆粒、カプセル、丸剤、坐剤、散剤、軟膏、点滴剤、噴霧剤、吸入可能粉末、溶液、懸濁剤、バッカル錠、凍結乾燥粉末、又は乳濁液の形態である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の化合物の調製方法であって、
1) ベニコウジ菌(Monascus)発酵米又はそのアルコール抽出物を体積が1-10倍の有機溶媒に加え、少なくとも1回10-60分間の超音波抽出を行い、抽出溶液を混合し、減圧下で濃縮し濃縮溶液を得る工程;
2) 濃縮溶液を分離のためにシリカゲルカラムに負荷し、石油エーテル、酢酸エチル及びメタノールから成る群から選択される1又は2以上の溶出剤で勾配で溶出する工程;及び、
3) 2)の溶出により得られた式I又は式IIの化合物を含有する画分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、セファデックスLH-20カラムクロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィーの精製へ供し、化合物を得る工程、
を含む、方法。 - 以下の項目(1)-(8):
(1)工程1)において、前記有機溶媒がn-ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、n-ブタノール、メタノール、50%-95%(v/v)メタノール水溶液、エタノール、及び50%-95%(v/v)エタノール水溶液から成る群から選択される1又は2以上であること;
(2)工程1)において、前記添加有機溶媒が2-6倍の体積であること;
(3)工程1)において、前記超音波抽出が20-40分を3-5回行われる; 好ましくは、工程1)において、超音波抽出が20-40分を3回行われること;
(4)工程1)において、前記ベニコウジ菌(Monascus)発酵米のアルコール抽出物が、シウズカン(Xuezhikang) の内容物の乾燥粉末であること;及び
(5)工程2)において、体積比が順に75: 25、50: 50、及び0: 100の石油エーテル及び酢酸エチル、及び/又は体積比が順に100: 0、95: 5、70: 30、及び50: 50の酢酸エチル及びメタノールが勾配溶出のために使用されること;
(6)工程3)において、前記シリカゲルカラムクロマトグラフィーが石油エーテル-ジクロロメタン-メタノール(10: 10: 1)で溶出されること;
(7)工程3)において、分離のための前記セファデックスLH-20ゲルカラムが、ジクロロメタン-メタノール(1: 1)を移動相として使用すること;
(8)工程3)において、セミ分取高速液体クロマトグラフィーの前記精製が、アセトニトリル-水溶液(79:21)を移動相として、C18セミ分取クロマトグラフィーカラムを固定相として使用し、16.08 minのクロマトグラフィーのピークの画分が回収され濃縮されること、
のいずれか1つを満たす、請求項5に記載の方法。 - ベニコウジ菌(Monascus)発酵米の有機溶媒抽出物又はそのカラムクロマトグラフィー画分であって、
上記抽出物又はカラムクロマトグラフィー画分が、請求項1又は2の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含んでなり; 特に、有機溶媒がn-ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、n-ブタノール、メタノール、50%-95%(v/v)メタノール水溶液、エタノール、及び50%-95%(v/v)エタノール水溶液から成る群から選択され; 特に、カラムクロマトグラフィーがシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び/又はセファデックスLH-20カラムクロマトグラフィーである、
ことを特徴とする、ベニコウジ菌(Monascus)発酵米の有機溶媒抽出物又はそのカラムクロマトグラフィー画分。 - 請求項1又は2の化合物又は医薬的に許容されるその塩、或いは請求項3又は4の医薬組成物、或いは請求項7のベニコウジ菌(Monascus)発酵米の有機溶媒抽出物又はそのカラムクロマトグラフィー画分の、HMG-CoA還元酵素阻害剤の製造における、使用。
- 請求項1又は2の化合物又は医薬的に許容されるその塩、或いは請求項3又は4の医薬組成物、或いは請求項7のベニコウジ菌(Monascus)発酵米の有機溶媒抽出物又はそのカラムクロマトグラフィー画分の、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、又はアテローム性動脈硬化の治療又は予防のため、或いは血中脂質を制御する又は減少させるため、或いはコレステロールを制御する又は減少させるため、或いは高脂血症及びアテローム性動脈硬化によって生じる循環器及び脳血管疾患の補助的治療のための医薬の製造における、使用。
- 請求項1又は2の化合物又は医薬的に許容されるその塩、或いは請求項3又は4の医薬組成物、或いは請求項7のベニコウジ菌(Monascus)発酵米の有機溶媒抽出物又はそのカラムクロマトグラフィー画分の、湿気を除去し痰を排出する、血液循環を活性化し貯留されたうっ血を溶解する、又は脾臓を活発化し消化を促進するための医薬の製造における、使用。
- ホ乳類における、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、又はアテローム性動脈硬化の治療又は予防、或いは高脂血症及びアテローム性動脈硬化によって生じる循環器及び脳血管疾患の補助的治療のための方法であって、
請求項1又は2の化合物又は医薬的に許容されるその塩、或いは請求項3又は4の医薬組成物、或いは請求項7のベニコウジ菌(Monascus)発酵米の有機溶媒抽出物又はそのカラムクロマトグラフィー画分の有効量を投与する工程を含む、方法。 - 対象としてのホ乳類において血中脂質を制御する又は血中脂質を減少させるための方法であって、請求項1又は2の化合物又は医薬的に許容されるその塩、或いは請求項3又は4の医薬組成物、或いは請求項7のベニコウジ菌(Monascus)発酵米の有機溶媒抽出物又はそのカラムクロマトグラフィー画分の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 対象としてのホ乳類においてコレステロールを制御する、又はコレステロールを減少させるための方法であって、請求項1又は2の化合物又は医薬的に許容されるその塩、或いは請求項3又は4の医薬組成物、或いは請求項7のベニコウジ菌(Monascus)発酵米の有機溶媒抽出物又はそのカラムクロマトグラフィー画分の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 対象としてのホ乳類において、湿気を除去し痰を排出する、血液循環を活性化し貯留されたうっ血を溶解する、又は脾臓を活発化し消化を促進するための方法であって、請求項1又は2の化合物又は医薬的に許容されるその塩、或いは請求項3又は4の医薬組成物、或いは請求項7のベニコウジ菌(Monascus)発酵米の有機溶媒抽出物又はそのカラムクロマトグラフィー画分の有効量を投与する工程を含む、方法。
- インビボ(in vivo)又はインビトロ(in vitro)におけるHMG-CoA還元酵素を抑制するための方法であって、請求項1又は2の化合物又は医薬的に許容されるその塩、或いは請求項3又は4の医薬組成物、或いは請求項7のベニコウジ菌(Monascus)発酵米の有機溶媒抽出物又はそのカラムクロマトグラフィー画分の有効量を投与する工程を含む、方法。
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