JP2014508751A - Bace1及び/又はbace2阻害剤としての1,4−オキサゼピン類 - Google Patents
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Abstract
Description
アルツハイマー病(AD)は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ADは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
本発明は、BACE1及び/又はBACE2阻害性を有する、2,5,6,7―テトラヒドロ―[1,4]オキサゼピン―3―イルアミン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用に関する。
したがって、本発明の目的は、BACE1及び/又はBACE2阻害性を有する、式Iで示される新規な化合物、それらの製造、本発明の化合物を含む医薬、かかる医薬の製造並びにアルツハイマー病及び2型糖尿病のような疾患の治療又は予防における式Iで示される化合物の使用である。
[式中、
R1は、H又はFであり;
R2は、C1−7−アルキルであり;そして
R3は、−(C=O)−R4又はR5であり、ここで、
R4は、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルコキシ−、C3−7−シクロアルキル−C2−7−アルキニル−、C1−7−アルコキシ−C2−7−アルキニル−、非置換のヘテロアリール、非置換のC3−7−シクロアルキル及びC1−7−アルキル−S−からなる群より選択される、1個の置換基で置換されているヘテロアリールであるか、又は
R4は、1個のハロゲン及び1個のアミジルで置換されているヘテロアリールであり;
R5は、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル−である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
R1が、Fであり;
R2が、Meであり;そして
R3が、−(C=O)−R4であり、ここで、
R4が、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルコキシ−、C3−7−シクロアルキル−C2−7−アルキニル−、C1−7−アルコキシ−C2−7−アルキニル−からなる群より選択される1個の置換基で置換されているピリジニルであるか、又は
R4が、1個のF及び1個のアミジルで置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Iで示される化合物あるいはその薬学的に許容しうる塩である。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(チアゾール−2−イル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルエチニル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルピコリンアミドホルマート、及び
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(3−メトキシプロピ−1−イニル)ピコリンアミドホルマート
からなる群より選択される、本明細書に記載したとおりの式Iで示される化合物である。
(R)−N2−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピリジン−2,5−ジカルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルエチニル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(3−メトキシプロピ−1−イニル)ピコリンアミドホルマート、及び
(5R,6R)−5−[5−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン
からなる群より選択される、本明細書に記載したとおりの式Iで示される化合物である。
(R)−N2−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピリジン−2,5−ジカルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルエチニル)ピコリンアミドホルマート、及び
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(3−メトキシプロピ−1−イニル)ピコリンアミドホルマート
からなる群より選択される、本明細書に記載したとおりの式Iで示される化合物である。
a)塩基性条件下のカップリング試薬の存在下であるか、又はトリアジン誘導体を用いて、式IIで示されるアミンを、式IIIで示されるカルボン酸と反応させて、式Iaで示される化合物を得ること
[式中、R1、R2及びR4は、本明細書において定義したとおりである]、またあるいは、
b)酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、式IIで示されるアミンを式IV[式中、Rは、水素又はC1−7−アルキルである]で示される化合物と反応させて、式Ibで示される化合物を得ること
[式中、R1、R2、R3及びR5は、本明細書において定義したとおりである]を含む、方法。
式Iで示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、BACE1及び/又はBACE2活性の阻害に関連することが見出された。下記に示した試験に従って化合物を調査した。
ヒトAPPwt遺伝子(APP695)のcDNAを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトHEK293細胞を使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地(Iscove、+10%(v/v)ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン)中96穴マイクロタイタープレートに播種して約80%コンフルエンスにし、そして化合物を、8% DMSOを含有するFCSを含まない1/10容量の培地中で10×濃度で加えた(DMSOの最終濃度は0.8% v/vに保持した)。加湿インキュベーター中37℃及び5% CO2で18〜20時間インキュベーション後、Aβ40濃度の測定のために培養上清を回収した。96穴ELISAプレート(例えば、Nunc MaxiSorb)を、Aβ40のC−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした(Brockhaus et al.、NeuroReport 9、1481−1486; 1998)。例えば、1% BSAによる非特異結合部位のブロッキング及び洗浄後、培養上清を適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Aβ検出抗体(例えば、抗体4G8、Senetek、Maryland Heights、MO)と一緒に加え、5〜7時間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートの穴を、0.05%トゥイーン20を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイは、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン/H2O2により発色させた。1N H2SO4 1容量により反応を停止後、反応液をELISAリーダー中で450nm波長で測定した。培養上清中のAβの濃度は、既知量の純粋なAβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
本アッセイは、Ins1eラット細胞株における内因性細胞内BACE2によるヒトTMEM27切断及び細胞表面から培地への脱落の阻害の原理を利用しており、次にELISAアッセイにおいて検出する。BACE2の阻害は、用量依存的にこの切断及び脱落を妨げる。
式Iで示される化合物および薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式Iで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
坐薬用錬剤を、ガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後すぐに、微粉砕した式Iで示される化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
式Iで示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
式Iで示される化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
一般事項:
MS:質量スペクトル(MS)は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー正イオン又は負イオン(ISP又はISN)法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法(EI、70eV)のいずれかで測定した。
DCC=N,N’−ジイソプロピル−カルボジイミド、DCE=1,2−ジクロロエタン、DCM=ジクロロメタン、DIEA=ジイソプロピルエチルアミン、DMAc=ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、HATU=ヘキサフルオロリン酸1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシド、HCl=塩化水素、HPLC=高性能液体クロマトグラフィー、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、MS=質量スペクトル、NMR=核磁気共鳴、TEA=トリエチルアミン、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、及びTHF=テトラヒドロフラン。
−30℃に冷却した濃硫酸(80ml)中の1−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン(99mmol)の溶液に、発煙硝酸(8ml)を20分かけて徐々に加え、そして溶液を−30℃で15分間撹拌した。混合物を水200mlと氷400gとの撹拌した混合物に徐々に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び1M NaHCO3水溶液で再び抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ヘプタンと酢酸エチルとの混合物を溶離剤として使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なニトロ中間体Jを得た。MS (ISP): m/z = 198.1 [M+H]+。
一般手順:
THF(350ml)中の(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド
(66mmol)の溶液に、ケトンA1(72.6mmol)及びチタン(IV)エトキシド(132mmol)を続けて加え、そして溶液を還流温度で5時間撹拌した。混合物を22℃に冷却し、ブライン(400ml)で処理し、懸濁液を10分間撹拌し、そしてジカライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィニルイミンA2を得た。
1−(2−フルオロフェニル)−エタノンから出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロフェニル)−(E)−エチリデン]−アミドを、淡褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 242.3 [M+H]+。
1−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オンから出発して、生成物2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−プロパ−(E)−イリデン]−アミドを、淡黄色の油状物として得た。MS: m/z = 256.2 [M+H]+。
一般手順:
乾燥装置中で、乾燥THF(70ml)中の新たに活性化した亜鉛粉末(1.63g、24.9mmol)の懸濁液を、不活性雰囲気下で還流加熱した。乾燥THF(15ml)中のスルフィニルイミンA2(24.9mmol)及びブロモ−アセタート(24.9mmol)の溶液を15分間かけて滴下し、そして懸濁液を5時間還流加熱した。冷却した混合物を、飽和NH4Cl水溶液と酢酸エチルとに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質を、ヘプタン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルA3を得た。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロフェニル)−(E)−エチリデン]−アミド及びエチル2−ブロモ−2−フルオロアセタートから出発して、早く溶離した僅少の異性体(2S,3R)−エチル3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)ブタノアート(中間体A3A)を、暗褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 348.2 [M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロフェニル)−(E)−エチリデン]−アミドから出発して、生成物(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステルを、淡黄色の油状物として得た。MS: m/z = 366.1 [M+H]+。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−プロパ−(E)−イリデン]−アミドから出発して、生成物(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸エチルエステルを、無色の油状物としてとして得た。MS: m/z = 380.2 [M+H]+。
一般手順:
乾燥THF(50ml)中のスルフィンアミドエステルA3(12.7mmol)の溶液を、0℃で、リチウムボロヒドリド(25.3mmol)を用いて処理し、そして0℃で4時間撹拌を続けた。反応混合物を、酢酸(2ml)及び水(50ml)を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、n−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体スルフィンアミドアルコールA4を得た。
(2R,3R)−エチル3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)ブタノアートから出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(1R,2R)−2−フルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミドを、淡赤色の結晶として得た。 MS (ISP): m/z = 306.1 [M+H]+.
(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステルから出発して、生成物2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミドを、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 324.2 [M+H]+。
(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸エチルエステルから出発して、生成物2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−エチル−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドを、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 338.1 [M+H]+。
一般手順:
ジクロロメタン(23ml)中のスルフィンアミドアルコールA4(4.1mmol)の溶液に、22℃で、2−ブロモアセトニトリル(6.2mmol)、酸化銀(I)(1.9g)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(0.30g)を続けて加え、そして2時間撹拌を続けた。懸濁液を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させて、粗スルフィンアミドニトリルA5を得て、これをさらに精製することなく用いた。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(1R,2R)−2−フルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミドから出発して、生成物(R)−N−((2R,3R)−4−(シアノメトキシ)−3−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを、淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 345.2 [M+H]+。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミドから出発して、生成物2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−3−シアノメトキシ−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]−アミドを、淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 363.2 [M+H]+。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−エチル−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドから出発して、生成物2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−3−シアノメトキシ−1−エチル−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミドを、淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 377.3 [M+H]+。
一般手順:
1,4−ジオキサン(20ml)中のスルフィンアミドニトリルA5(4.25mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン中のHCl溶液(4M、5.3ml)で処理し、そして22℃で1時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質をn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカ上で精製して、純粋なアミノニトリルA6を得た。
(R)−N−((2R,3R)−4−(シアノメトキシ)−3−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから出発して、生成物2−((2R,3R)−3−アミノ−2−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)ブトキシ)アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 241.1 [M+H]+。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−3−シアノメトキシ−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]−アミドから出発して、生成物[(R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 259.1 [M+H]+。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−3−シアノメトキシ−1−エチル−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミドから出発して、生成物[(R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−ペンチルオキシ]−アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。 MS: m/z = 273.1 [M+H]+.
一般手順:
トルエン(38ml)中のアミノニトリルA6(2.20mmol)の溶液に、22℃で、トルエン中のAlMe3の溶液(2M、1.2ml)を加え、そして混合物を80℃に1時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、飽和Na2CO3水溶液で希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、n−ヘプタン/酢酸エチルを用いたNH2−シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な1,4−オキサゼピンA7を得た。
2−((2R,3R)−3−アミノ−2−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)ブトキシ)アセトニトリルから出発して、生成物(5R,6R)−6−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミンを、淡黄色の固体として得た。 MS (ISP): m/z = 241.2 [M+H]+.
[(R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−アセトニトリルから出発して、生成物(R)−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、白色の固体として得た。 MS (ISP): m/z = 259.1 [M+H]+.
[(R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−ペンチルオキシ]−アセトニトリルから出発して、生成物(R)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、褐色の油状物として得た。 MS: m/z = 273.1 [M+H]+.
一般手順:
硫酸(5.0ml)中の中間体1,4−オキサゼピンA7(1.2mmol)の溶液に、0℃で赤色発煙硝酸(1.9mmol)を、20分間かけて加え、そして撹拌を30分間続けた。溶液を徐々に氷/水(60ml)中に滴下し、4N NaOH水溶液を加えることによりpHを9に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、n−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカ−NH2のクロマトグラフィーにより精製して、ニトロベンゼンA8を得た。
(5R,6R)−6−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミンから出発して、生成物(5R,6R)−6−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 286.2 [M+H]+。
(R)−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンから出発して、生成物(R)−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 304.1 [M+H]+。
(R)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンから出発して、生成物(R)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。 MS: m/z = 318.1 [M+H]+.
一般手順:
エタノール(9ml)及びPd/C(10%、100mg)中の中間体ニトロベンゼンA8(1.0mmol)の懸濁液を、22℃及び大気圧下で2時間水素化した。懸濁液を濾過し、そして残留物を蒸発させて、粗アニリンA10を得て、これをさらに精製することなく用いた。
(5R,6R)−6−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンから出発して、生成物(5R,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミンを、淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 256.3 [M+H]+。
(R)−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンから出発して、生成物(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 274.1 [M+H]+。
(R)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンから出発して、生成物(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。MS: m/z = 288.1 [M+H]+。
一般手順:
MeOH(1ml)中の酸(0.16mmol)の溶液に、22℃で4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2イル)−4−メチル−モルホリニウムクロリド(0.19mmol)を加え、そして0℃で30分間撹拌を続けた。混合物に、MeOH(2ml)中のアニリンA9(0.15mmol)の溶液を加え、そして0℃で2時間撹拌を続けた。混合物を飽和水溶液Na2CO3で希釈し、MeOHを蒸発させ、そして水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、水/HCOOH(99.9:0.1)→MeOHの勾配を用いた分取HPLCRP18カラムで精製して、ギ酸塩(formiate salt)を、又は水/NEt3(99.9:0.1)→CH3CNの勾配で、アミドIaの遊離塩基を得た。
一般手順:
ジクロロメタン(0.7ml)中のアニリンA9(0.1mmol)の溶液に、22℃で、カルボニル化合物(0.11mmol)、酢酸(0.2mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.14mmol)を続けて加え、そして混合物の撹拌を18時間続けた。混合物を水(1ml)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンを用いたシリカ−NH2カラムのクロマトグラフィーにより精製して、アミン類Ibを得た。
(R)−N2−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピリジン−2,5−ジカルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A9B)及び5−カルバモイル−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(Hori, A. et al.、国際特許出願公報第WO2009151098号に従い調製した)のカップリングにより、標記化合物を、オフホワイトの無定形物質として得た。MS (ISP): m/z = 440.2 [M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A9B)及び6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を、オフホワイトの無定形物質として得た。MS (ISP): m/z = 449.2 [M+H]+。
乾燥ジメチルスルホキシド(5ml)中の6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(9.46mmol)の溶液を、シクロプロピル−メタノール(14.1mmol)で、続いて粉末カリウムヒドロキシド(37.8mmol)で処理した。次に反応混合物を、マイクロ波オーブン中、100℃で90分間照射した。後処理のために、反応混合物をクエン酸水溶液(10%、pH4〜5)でクエンチし、次に酢酸エチル(5x30ml)で抽出し、続いてメタノール及びジクロロメタン
(20%;5x100ml)の混合物で抽出した。合わせた有機層をブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物の凍結乾燥により、6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸を、褐色の固体(理論値の48%)として得た。MS (ISP): m/z = 195.0 [M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(チアゾール−2−イル)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A9B)及び5−チアゾール−2−イル−ピリジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al.、国際特許出願公報第WO2009091016号に従い調製した)のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形物質として得た。MS (ISP): m/z = 462.2 [M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルオキサゾール−4−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A9C)及び5−シクロプロピル−オキサゾール−4−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。 MS: m/z = 423.2 [M+H]+.
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(メチルチオ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A9B)及び5−メチルスルファニル−ピラジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al.、国際特許出願公報第WO2009091016号により調製した)のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 426.1 [M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルエチニル)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A9B)及び5−シクロプロピルエチニル−ピリジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al.、国際特許出願公報第WO2009091016号に従い調製した)のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 443.3 [M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A9B)及び5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al.、国際特許出願公報第WO2009091016号に従い調製した)のカップリングにより、標記化合物を無定形の明黄色の物質として得た。MS (ISP): m/z = 419.2 [M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(3−メトキシプロピ−1−イニル)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A9B)及び5−(3−メトキシプロピ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al.、国際特許出願公報第WO2009091016号に従い調製した)のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 410.2 [M+H]+。
Claims (26)
- 式:
[式中、
R1は、H又はFであり;
R2は、C1−7−アルキルであり;そして
R3は、−(C=O)−R4又はR5であり、ここで、
R4は、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルコキシ−、C3−7−シクロアルキル−C2−7−アルキニル−、C1−7−アルコキシ−C2−7−アルキニル−、非置換のヘテロアリール、非置換のC3−7−シクロアルキル及びC1−7−アルキル−S−からなる群より選択される、1個の置換基で置換されているヘテロアリールであるか、又は
R4は、1個のハロゲン及び1個のアミジルで置換されているヘテロアリールであり;
R5は、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル−である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、Fである、請求項1記載の化合物。
- R1が、Hである、請求項1記載の化合物。
- R2が、Meである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、Etである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル−である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、シクロプロピル−CH2−である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- (5R,6R)−5−[5−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンである、請求項7記載の化合物。
- R3が、−(C=O)−R4である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、ハロゲン及び1個のアミジルで置換されているピリジニルである、請求項9記載の化合物。
- (R)−N2−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピリジン−2,5−ジカルボキサミドホルマートである、請求項9記載の化合物。
- R4が、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルコキシ−、C3−7−シクロアルキル−C2−7−アルキニル−、C1−7−アルコキシ−C2−7−アルキニル−、非置換のヘテロアリール及び非置換のC3−7−シクロアルキルからなる群より選択される、1個の置換基で置換されているピリジニルである、請求項9記載の化合物。
- 以下:
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(チアゾール−2−イル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルエチニル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルピコリンアミドホルマート、及び
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(3−メトキシプロピ−1−イニル)ピコリンアミドホルマート
からなる群より選択される、請求項12記載の化合物。 - R4が、C1−7−アルキル−S−で置換されているピラジニルである、請求項9記載の化合物。
- (R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(メチルチオ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマートである、請求項14記載の化合物。
- R4が、C3−7−シクロアルキルで置換されているオキサゾリルである、請求項9記載の化合物。
- (R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルオキサゾール−4−カルボキサミドである、請求項16記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に定義したとおりの式Iで示される化合物の製造方法であって、
a) 塩基性条件下のカップリング試薬の存在下であるか、又はトリアジン誘導体を用いて、式IIで示されるアミンを、式IIIで示されるカルボン酸と反応させて、式Iaで示される化合物を得ること
[式中、R1、R2及びR4は、請求項1に定義したとおりである]、またあるいは、
b) 酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、式IIで示されるアミンを式IV[式中、Rは、水素又はC1−7−アルキルである]で示される化合物と反応させて、式Ibで示される化合物を得ること
[式中、R1、R2、R3及びR5は、請求項1に定義したとおりである]を含む、方法。 - 請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iで示される化合物及び薬学的に許容しうる担体及び/又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- アルツハイマー病及び/又は2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜17に記載の式Iで示される化合物。
- アルツハイマー病及び/又は2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の調製のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iで示される化合物の使用。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害により改善されうる疾患の治療的及び/又は予防的処置のための、特にアルツハイマー病及び2型糖尿病の処置のための方法であって、治療上活性な量の請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iで示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害により改善されうる疾患の治療的及び/又は予防的処置のための、特に、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病又はウィルソン病の処置のための方法であって、治療上活性な量の請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iで示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法。
- 先に記載の発明。
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