JP2014500883A - 放射性コンジュゲーション方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
R1は、アルデヒド基、ケトン基、アセタールのような保護アルデヒド、ケタールのような保護ケトン、或いは酸化剤を用いてアルデヒド又はケトンに迅速かつ効率的に酸化することのできる官能基(例えばジオール又はN末端セリン残基)であり、
R2は、第一アミン、第二アミン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド及びチオセミカルバジドから選択される基であって、好ましくはヒドラジン、ヒドラジド又はアミノオキシ基であり、
R3は、第一アミン、第二アミン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジドから選択される基であって、好ましくはヒドラジン、ヒドラジド又はアミノオキシ基であり、
R4はアルデヒド基、ケトン基、アセタールのような保護アルデヒド、ケタールのような保護ケトン、或いは酸化剤を用いてアルデヒド又はケトンに迅速かつ効率的に酸化することのできる官能基(例えばジオール又はN末端セリン残基)である。
式(II)、(IV)、(V)及び(VI)のリンカー基は以下のものから選択される。
本発明は、アミノオキシ官能基を介して生体ターゲティング分子(BTM)を放射性標識するための改良方法を提供する。本発明は、
(i)4℃での長期保存を伴う「カルボニル捕獲剤」、
(ii)N−Bocアミノオキシで保護された保護基を除去するための強酸性条件、
(iii)過剰のN−Bocアミノオキシ保護出発物質の使用
を必要とすることなく、従来技術で認識されている不純物の問題を克服する保護基アプローチを提供する。
第三に、従来技術は、5倍モル過剰のBoc保護アミノオキシ−BTM前駆体を使用するべきであることを教示している−選択肢(iii)。これは、Boc−脱保護が不完全であり、[18F]−フルオロベンズアルデヒド反応物質の全てを消費することが重要であるからである。このアプローチは放射性医薬品目的には望ましくない。なぜなら、製品中に過剰の未標識BTM前駆体が存在すると、インビボで生物学的に重要な部位において放射性標識BTMと競合する可能性が高く、従って目的とする造影剤の取り込みを阻害する危険性がある。その結果、使用前に過剰の非放射性前駆体を放射性標識生成物から除去するのが必要になろう。対照的に、本発明の方法では温和な条件下で効率的で完全な脱保護が可能になるので、保護出発物質を過剰に使用する必要がない。
(i)以下の式(IA)又は(IB)の保護化合物を用意するステップと、
[BTM]−X1 (IA)
Q−[リンカー]−X1 (IB)
(ii)ステップ(i)の式(IA)又は(IB)の保護化合物を脱保護してそれぞれ以下の式(IIA)又は(IIB)のアミノオキシ化合物を得るステップと、
[BTM]−O−NH2 (IIA)
Q−[リンカー]−O−NH2 (IIB)
(iii)式(IIA)のアミノオキシ化合物と以下の式(IIIA)のカルボニル化合物との縮合又は式(IIB)のアミノオキシ化合物と以下の式(IIIB)のカルボニル化合物との縮合によって、それぞれ以下の式(IVA)又は(IVB)の放射性標識コンジュゲートを得るステップと
Q−[リンカー]−(C=O)Y1 (IIIA)
[BTM]−(C=O)Y1 (IIIB)
[BTM]−O−N=(CY1)−[リンカー]−Q (IVA)
[BTM]−(CY1)=N−O−[リンカー]−Q (IVB)
を含む方法を提供する。
式中、
[BTM]は生体ターゲティング分子であり、
X1は次式の保護アミノオキシ基であり、
QはインビボでのPET又はSPECTイメージングに適した放射性同位体を含む基であり、
Y1は、H、C1-6アルキル又はC4-10アリールであり、
[リンカー]は、リンカー基である。
「保護基」(PGPと略す。)という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない程度に温和な条件下で問題の官能基から脱離させるのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の生成物が得られる。保護基の使用については、Protective Groups in Organic Synthesis,4th Edition,Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts,[Wiley Blackwell,(2006)]に記載されている。
第1の態様では、R1及びR2は好ましくはいずれも独立にC1-2アルキルである。さらに好ましくは、R1及びR2はメチル及びエチルから選択され、最も好ましくはR1がメチルでR2がエチルのもの、すなわちエトキシエチリジン(「Eei」)保護基である。
−ソマトスタチン、オクトレオチド及び類似体。
−STレセプターに結合するペプチド(ここで、STとは大腸菌(E.coli)その他の微生物によって産生される耐熱性毒素をいう。)。
−ボンベシン。
−血管作用性小腸ペプチド。
−ニューロテンシン。
−ラミニンフラグメント、例えば、YIGSR、PDSGR、IKVAV、LRE及びKCQAGTFALRGDPQG。
−白血球集積部位をターゲティングするためのN−ホルミル走化性ペプチド。
−血小板第4因子(PF4)及びそのフラグメント。
−RGD(Arg−Gly−Asp)含有ペプチド。例えば、血管新生をターゲティングし得るもの。[R.Pasqualini et al., Nat Biotechnol. 1997 Jun;15(6):542−6]、[E. Ruoslahti, Kidney Int. 1997 May;51(5):1413−7]。
−α2−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのペプチドフラグメント。α2−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのアミノ酸配列は、以下の参考文献に見出すことができる。α2−抗プラスミン前駆体[M.Tone et al.,J.Biochem,102,1033(1987)]、β−カゼイン[L.Hansson et al,Gene,139,193(1994)]、フィブロネクチン[A.Gutman et al,FEBS Lett.,207,145(1996)]、トロンボスポンジン1前駆体[V.Dixit et al,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,83,5449(1986)]、R.F.Doolittle,Ann.Rev.Biochem.,53,195(1984)。
−アンギオテンシンII:Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe(E.C.Jorgensen et al,J.Med.Chem.,1979,Vol 22,9,1038−1044)及び[Sar,Ile]アンギオテンシンII:Sar−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Ile(R.K.Turker et al.,Science,1972,177,1203)のようなアンギオテンシンの基質又は阻害剤であるペプチド。
−アンギオテンシンI:Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu。
(i)ペプチドA=Arg−Gly−Aspペプチド。
(ii)ペプチドB=次式のフラグメントを含むArg−Gly−Aspペプチド。
(式中、X1はAsn、His又はTyrであり、
X2はGly、Ser、Thr又はAsnであり、
X3はThr又はArgであり、
X4はAla、Asp、Glu、Gly又はSerであり、
X5はSer又はThrであり、
X6はAsp又はGluであり、
Cysa-dの各々はシステイン残基であって、残基a及びb並びに残基c及びdは環化して2つの独立したジスルフィド結合を形成している。)。
(iv)ペプチドD=次式のランチビオティックペプチド。
(式中、
XaaはArg又はLysであり、
Cysa−Thra、Serb−Cysb及びCysc−Thrcはチオエーテル結合を介して共有結合しており、
Serd−Lysdはリシノアラニン結合を介して共有結合しており、
HO−Aspはβ−ヒドロキシアスパラギン酸である。)。
Ala−Gly−Ser−Cysa−Tyr−Cysc−Ser−Gly−Pro−Pro−Arg−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−Glu−Thr−Glu−Gly−Thr−Gly−Gly−Gly−Lys。
a)クリーンルーム環境でステップを実施する無菌製造技術、
b)第1の態様のステップ(i)−(iii)を無菌製造を使用しないで実施し、その後最後のステップとして滅菌する[例えば、ガンマ線照射、オートクレーブ乾式加熱又は化学的処理(例えば酸化エチレン)]最終滅菌、
c)式(IA)又は(IIIB)の適切な非放射性前駆体及び任意の添加物を含む無菌の非放射性キット製剤をそれぞれ式(IIIA)又は(IB)の放射性化合物と反応させるキット法、
d)自動合成装置を用いてステップを実施する無菌製造技術。
従来のアミノ酸の一文字又は三文字略語を使用する。
Ac:アセチル
Acm:アセトアミドメチル
ACN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
tBu:第三−ブチル
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Eei:エトキシエチリジン;
Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル
HBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
NHS:N−ヒドロキシ−スクシンイミド
NMM:N−メチルモルホリン
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
tBu:tert−ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TIS:トリイソプロピルシラン
Trt:トリチル。
ステップ(a):保護前駆体線状ペプチドの合成
前駆体の線状ペプチドは次の構造を有する。
Ac−Ala−Gly−Ser−Cys−Tyr−Cys(Acm)−Ser−Gly−Pro−Pro−Arg−Phe−Glu−Cys(Acm)−Trp−Cys−Tyr−Glu−Thr−Glu−Gly−Thr−Gly−Gly−Gly−Lys−NH2
0.1mmolのRink Amide Novagel樹脂から出発してFmoc化学を用いてApplied Biosystems 433Aペプチド合成装置でペプチジル樹脂H−Ala−Gly−Ser(tBu)−Cys(Trt)−Tyr(tBu)−Cys(Acm)−Ser(tBu)−Gly−Pro−Pro−Arg(Pbf)−Phe−Glu(OtBu)−Cys(Acm)−Trp(Boc)−Cys(Trt)−Tyr(tBu)−Glu(OtBu)−Thr(ΨMe,Mepro)−Glu(OtBu)−Gly−Thr(tBu)−Gly−Gly−Gly−Lys(Boc)−ポリマーを組み立てた。過剰の1mmolの予備活性化アミノ酸(HBTUを用いる)をカップリングステップに適用した。Glu−Thrプソイドプロリン(Novabiochem 05−20−1122)を配列中に導入した。樹脂を窒素バブラー装置に移し、DCM(5mL)に溶解した無水酢酸(1mmol)とNMM(1mmol)の溶液で60min処理した。無水物溶液を濾過により除去し、樹脂をDCMで洗浄し、窒素流下で乾燥した。
Cys4−16;Ac−Ala−Gly−Ser−Cys−Tyr−Cys(Acm)−Ser−Gly−Pro−Pro−Arg−Phe−Glu−Cys(Acm)−Trp−Cys−Tyr−Glu−Thr−Glu−Gly−Thr−Gly−Gly−Gly−Lys−NH2
ステップ(a)の線状前駆体(100mg)を5%DMSO/水(200mL)に溶解し、アンモニアを用いて溶液をpH6に調整した。反応混合物を5日攪拌した。次に、溶液をTFAを用いてpH2に調整し、殆どの溶媒を真空中で蒸発により除去した。残渣(40mL)を生成物精製のために少しずつ分取HPLCカラムに注入した。
ステップ(b)の単環式前駆体(72mg)を窒素雰囲気下で75%AcOH/水(72mL)に溶解した。1MのHCl(7.2mL)及びAcOH(4.8mL)中の0.05MのI2をこの順に加え、混合物を45min攪拌した。1Mアスコルビン酸(1mL)を加えて無色の混合物を得た。溶媒の殆どを真空中で蒸発させ、残渣(18mL)を水/0.1%TFA(4mL)で希釈しし、生成物を分取HPLCで精製した。残渣の分取HPLC(勾配:0%Bで10min、次いで20〜30%Bで40min、A=H2O/0.1%TFA、B=ACN/0.1%TFA、流量:10mL/min、カラム:Phenomenex Luna 5μ C18(2) 250×21.20mm、検出:UV 214nm、生成物保持時間:43−53min)による精製で52mgの純粋なペプチド1を得た。純粋な生成物を分析用HPLC(勾配:10〜40%B、10min、A=H2O/0.1%TFA、B=ACN/0.1%TFA、流量:0.3mL/min、カラム:Phenomenex Luna 3μ C18(2) 50×2mm、検出:UV 214nm、生成物保持時間:6.54min)で分析した。さらにエレクトロスプレー質量分析(MH2 2+計算値:1391.5、MH2 2+実測値:1392.5)を用いて生成物を特性決定した。
ペプチド1(0.60g、0.22mmol)及びEei−AOAc−Osu(IRIS Biotech;83mg、0.32mmol)をDMF(5mL)に溶解した。DIPEA(75μL、2mmol)を加え、反応混合物を30min振盪した。DIPEAの第2の試料(75μL、2mmol)を加え、反応混合物を1hr振盪した。次に、反応混合物を10%ACN/水/0.l%酢酸アンモニウム(10mL)で希釈し、生成物を分取HPLCで精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、生成物を凍結乾燥して550mg(89%収率)の化合物1を得た。
化合物1(実施例2;461mg、158μmol)を2.5%TFA/水(46mL)の溶液に懸濁させ、溶液を60min振盪/超音波処理した。懸濁液を水(414mL)で希釈し、溶液を凍結乾燥して472mg(105%)の化合物2を得た。
エタノール(0.5mL)中のアセトアルデヒド(1μL、17μmol)を1M HCl(0.5mL)中の化合物1(実施例2;5mg、1.7μmol)の混合物に加え、反応混合物を30min振盪/超音波処理した。次に、反応混合物を10%ACN/水/0.1%TFA(7mL)で希釈し、生成物を半調製用HPLCで精製して3.8mg(78%)の化合物3を得た。
Claims (20)
- 生体ターゲティング分子の放射性標識方法であって、
(i)以下の式(IA)又は(IB)の保護化合物を用意するステップと、
[BTM]−X1 (IA)
Q−[リンカー]−X1 (IB)
(ii)ステップ(i)の式(IA)又は(IB)の保護化合物を脱保護してそれぞれ以下の式(IIA)又は(IIB)のアミノオキシ化合物を得るステップと、
[BTM]−O−NH2 (IIA)
Q−[リンカー]−O−NH2 (IIB)
(iii)式(IIA)のアミノオキシ化合物と以下の式(IIIA)のカルボニル化合物との縮合又は式(IIB)のアミノオキシ化合物と以下の式(IIIB)のカルボニル化合物との縮合によって、それぞれ以下の式(IVA)又は(IVB)の放射性標識コンジュゲートを得るステップと
Q−[リンカー]−(C=O)Y1 (IIIA)
[BTM]−(C=O)Y1 (IIIB)
[BTM]−O−N=(CY1)−[リンカー]−Q (IVA)
[BTM]−(CY1)=N−O−[リンカー]−Q (IVB)
を含む方法。
式中、
[BTM]は、生体ターゲティング分子であり、
X1は、次式の保護アミノオキシ基であり、
QはインビボでのPET又はSPECTイメージングに適した放射性同位体を含む基であり、
Y1はH、C1-6アルキル又はC4-10アリールであり、
[リンカー]はリンカー基である。 - R1及びR2が独立にC1-2アルキルである、請求項1記載の方法。
- ステップ(i)で式(IA)の化合物を使用し、ステップ(ii)のアミノオキシ化合物が式(IIA)のものであり、放射性標識コンジュゲートが式(IVA)のものである、請求項1又は請求項2記載の方法。
- Y1がHである、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- Qが18F、123I、99mTc、68Ga又は64Cuから選択される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。
- Qが18Fである、請求項5記載の方法。
- BTMが単一アミノ酸、3〜100残基ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又はレセプター結合化合物を含む、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。
- BTMがAffibody(商標)を含む、請求項7記載の方法。
- BTMが、以下で定義されるペプチドA、ペプチドB、ペプチドC及びペプチドDから選択される3〜100残基ペプチドを含む、請求項7記載の方法。
(i)ペプチドA=Arg−Gly−Aspペプチド、
(ii)ペプチドB=次式のフラグメントを含むArg−Gly−Aspペプチド、
−Cysa−X1−Cysc−X2−Gly−Pro−Pro−X3−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−X4−X5−X6−
(式中、X1はAsn、His又はTyrであり、
X2はGly、Ser、Thr又はAsnであり、
X3はThr又はArgであり、
X4はAla、Asp、Glu、Gly又はSerであり、
X5はSer又はThrであり、
X6はAsp又はGluであり、
Cysa-dの各々はシステイン残基であって、残基a及びb並びに残基c及びdは環化して2つの独立したジスルフィド結合を形成している。)
(iv)ペプチドD=次式のランチビオティックペプチド、
Cysa−Xaa−Gln−Serb−Cysc−Serd−Phe−Gly−Pro−Phe−Thrc−Phe−Val−Cysb−(HO−Asp)−Gly−Asn−Thra−Lysd
(式中、
XaaはArg又はLysであり、
Cysa−Thra、Serb−Cysb及びCysc−Thrcはチオエーテル結合を介して共有結合しており、
Serd−Lysdはリシノアラニン結合を介して共有結合しており、
HO−Aspはβ−ヒドロキシアスパラギン酸である。)。 - ステップ(ii)及び(iii)が同時に実施される、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。
- 縮合ステップ(iii)がアニリンの存在下で実施される、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の方法。
- 自動合成装置を用いて実施される、請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の方法。
- 放射性医薬組成物の製造方法であって、放射性医薬組成物が請求項1乃至請求項9のいずれか1項で定義された式(IVA)又は(IVB)の放射性標識コンジュゲートを生体適合性担体と共に哺乳類への投与に適した形態で含んでおり、当該製造方法が請求項1乃至請求項12のいずれか1項記載の放射性標識方法を含んでいる、方法。
- 式(IA)の保護化合物を滅菌形態で含む、請求項13記載の方法に有用な前駆体。
- 請求項1乃至請求項11又は請求項13のいずれか1項記載の方法を行うための、自動合成装置の使用。
- 合成装置が請求項14記載の前駆体を含む単回使用の使い捨てカセットを含む、請求項15記載の使用。
- カセットが請求項14の前駆体を含む、請求項12又は請求項15に定義した自動合成装置に使用するのに適した単回使用の使い捨てカセット。
- X1が請求項1又は請求項2に定義された通りであり、BTMが請求項8又は請求項9に定義された通りである、式(IA)の保護化合物。
- X1が請求項1又は請求項2に定義された通りであり、Qが請求項1、請求項5又は請求項6に定義された通りである、式(IB)の保護化合物。
- 請求項1乃至請求項9のいずれか1項に定義された式(IA)又は(IB)の保護化合物の、請求項1又は請求項7乃至請求項9のいずれか1項に定義された生体ターゲティング分子を放射性標識するための使用。
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