JP2014227371A

JP2014227371A - Inhalation pharmaceutical composition

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Publication number: JP2014227371A
Application number: JP2013107778A
Authority: JP
Inventors: 誠良尾上; Masayoshi Onoe; 静雄山田; Shizuo Yamada
Original assignee: Shionogi and Co Ltd; University of Shizuoka
Current assignee: Shionogi and Co Ltd; University of Shizuoka
Priority date: 2013-05-22
Filing date: 2013-05-22
Publication date: 2014-12-08
Anticipated expiration: 2033-05-22
Also published as: JP6174374B2

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a powder formulation which reduces an adverse reaction risk of pirfenidone expressing the adverse reaction of drug-induced photodermatosis, and increases a therapeutic effect.SOLUTION: There are provided a solid dispersing element containing pirfenidone and a sustained-release base material, and a powder formulation containing the solid dispersing element and a carrier. The formulation can reduce a dosage amount by enhancing medicinal value in local lung by readily converting to aerosol to enable an inhalation therapy. A lung specific delivery technique can inhibit skin transition of the drug and can inhibit photodermatosis which is an adverse reaction.

Description

本発明は、薬剤性光線過敏症の副作用を示す薬物の全身暴露、特に皮膚への移行を制御することができる医薬組成物に関する。本発明はまた、製剤学上ハンドリングが容易で且つ分散性向上のため薬剤含量の均一保持が可能である粉末吸入製剤に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition capable of controlling systemic exposure of a drug exhibiting side effects of drug-induced photosensitivity, in particular, transfer to the skin. The present invention also relates to a powder inhalation formulation that is easy to handle in pharmacology and can maintain a uniform drug content for improved dispersibility.

吸入療法は、経呼吸器の薬剤使用法として、肺および気道疾患への治療はもとより、疾病の診断、経気道および経肺全身薬剤投与、疾患の予防、並びに経気道免疫減感作療法などに適応されている。しかし、いずれの場合にも、この療法の適応決定法が十分に検討されておらず、また対応する吸入製剤の開発が望まれているところである。
一般的な吸入製剤の特徴としては、１）薬効が迅速に発現、２）漸進的な副作用の低減、３）小用量投与が可能、４）初回通過効果の回避等が認知されている。標的部位が肺である場合、小腸に匹敵するほどの広い表面積を有していることで、さらに優れた性質を備えている。
ターゲッティング療法として適用するにあたり、吸入製剤の選択基準方法は疾患への有効性だけではなく、薬剤粒子の発生法と到達部位、ならびにそれらと薬剤の基礎物性の関連性から考える必要がある。現在、吸入製剤は、気管支拡張剤、粘膜溶解剤、抗生物質、抗アレルギー剤、ステロイド剤、ワクチン、生理食塩水などに使用されており、これらの臨床への応用の際には吸入剤の作用部位、作用機構、組成と用法などが重要な因子と考えられている。 Inhalation therapy is used as a medication for the respiratory organs, not only for treating lung and airway diseases, but also for diagnosing diseases, administering airway and transpulmonary systemic drugs, preventing diseases, and transrespiratory immune desensitization therapy. Have been adapted. However, in any case, the method for determining the indication of this therapy has not been sufficiently studied, and the development of a corresponding inhalation preparation is desired.
The characteristics of general inhalation preparations are recognized as 1) rapid onset of drug efficacy, 2) progressive reduction of side effects, 3) small dose administration, 4) avoidance of first-pass effects, etc. In the case where the target site is the lung, the surface has a surface area comparable to that of the small intestine.
When applied as a targeting therapy, it is necessary to consider the selection criteria method for inhalation preparations not only from the effectiveness on diseases, but also from the generation method and the arrival site of drug particles, and the relationship between them and the basic physical properties of the drug. Currently, inhalation preparations are used for bronchodilators, mucosal solubilizers, antibiotics, antiallergic agents, steroids, vaccines, physiological saline, etc., and the action of inhalants in these clinical applications Site, mechanism of action, composition and usage are considered important factors.

近年、気管支喘息や慢性肺疾患の治療において、粉末吸入剤（ＤｒｙＰｏｗｄｅｒＩｎｈａｌｅｒ、ＤＰＩ）が注目されるようになってきた。この形態は、上述の吸入製剤としての特長のほか、薬剤を長期間安定な形態で保存できるという利点を有する。ＤＰＩにおいては、患者が吸入する薬物粒子の粒径と気道への沈着に密接な関係があり、どのような薬物粒径が気管および肺内部に沈着するかという空気動力学的な相関が認められている（ファルマシア（１９９７）Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，９８−１０２）。具体的には、気管支又は肺まで到達できる薬物粒子の最適サイズは、約１−６μｍの空気力学径を有する粒子であることが一般的に知られている（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９４）１０１，１−１３）。
好ましくは、数μｍ以下の粒子は肺胞に到達し、効率的に肺粘膜から吸収され血中に移行するため、この粒子サイズが重要となる。しかしながら、粒子を細かくすればするほど、粉体の流動性は悪化し、それに伴う生産時の充填精度やハンドリング性の低下が懸念される。そこでＤＰＩ製剤を取り扱う中でこれらの問題を克服すべく、後述する微細化粒子を、担体となる乳糖、エリスリトール等の粗い粒子と混和する方法が良く知られている。これは微細化粒子を担体表面に分子間相互作用により吸着させることにより、微細化粒子の凝集力が弱められ、さらに全体として粒径が大きくなり、製剤として流動性が向上するものである。その他の方法としては薬物の造粒、表面改質法があげられる（WO９９／２７９１１号）。 In recent years, in the treatment of bronchial asthma and chronic lung disease, powder inhalers (Dry Powder Inhaler, DPI) have attracted attention. This form has the advantage that the drug can be stored in a stable form for a long period of time, in addition to the above-mentioned features as an inhalation preparation. In DPI, there is a close relationship between the particle size of the drug particles inhaled by the patient and the deposition in the respiratory tract, and there is an aerodynamic correlation of what drug particle size is deposited in the trachea and lungs. (Pharmacia (1997) Vol. 33, No. 6, 98-102). Specifically, the optimal size of drug particles that can reach the bronchus or lung is generally known to be particles having an aerodynamic diameter of about 1-6 μm (Int. J. Pharm. (1994). 101, 1-13).
Preferably, particles of several μm or less reach the alveoli, are efficiently absorbed from the lung mucosa and migrate into the blood, so this particle size is important. However, the finer the particles, the worse the fluidity of the powder, and there is a concern about the accompanying decrease in filling accuracy and handling during production. In order to overcome these problems in handling DPI preparations, a method of mixing fine particles described later with coarse particles such as lactose and erythritol as carriers is well known. In this method, fine particles are adsorbed on the surface of the carrier by intermolecular interaction, whereby the cohesive force of the fine particles is weakened, the particle size is increased as a whole, and the fluidity of the preparation is improved. Other methods include drug granulation and surface modification (WO 99/27911).

ここで、ピルフェニドン（以下、「ＰＦＤ」ともいう。）は、特発性肺線維症に対して世界で初めて承認取得された抗線維化剤である。化学名は５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンであり、下記の構造を有する。

その作用機序は、炎症性サイトカイン、抗炎症性サイトカイン等の各種サイトカインおよび線維化形成に関与する増殖因子に対する産生調節作用であり、線維芽細胞増殖抑制作用やコラーゲン産生抑制作用等複合的な作用に基づき抗線維化作用を示す。本剤とステロイド系抗炎症剤であるプレドニゾロン：

との比較により、プレドニゾロンは抗炎症作用のみを示したのに対し、本剤は抗炎症作用と抗線維化作用との両方を示し、それ故、ステロイドよりも有効な治療結果をもたらすことができると期待されている。既に日本でも２００８年より販売され、広く肺線維症に用いられているものの、本剤を服用した患者の多くが薬剤性光線過敏症の副作用を示しており、その発現頻度は約６割にも至る。この問題を回避するために肺局所で作用を示しやすい適切な投与形態が望まれるところであるが、現在までのところ、経口製剤のみが上市されており、安定かつ局所投与を目的としたより好ましい製剤設計についてはその高い需要にも拘わらず検討されていない。すなわち、ピルフェニドンの副作用である光線過敏症リスクを低減させ、より安全な肺線維症治療をもたらす新しい剤形の開発が強く望まれている。微細化粒子を担体表面に吸着させたＤＰＩ製剤としては、担体として乳糖を用いた製剤（特許第４１２５５１２号）、シクロスポリン製剤（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ（２００９），１３８（１），１６−２３）、トラニラスト製剤（特開２０１１−９３８４９号；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（２０１１），１００（２），６２２−６３３；ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２０１１），７７（１），１７８−１８１）などが報告されている。しかし、これらの文献には、前記ＤＰＩ製剤による薬物の皮膚への移行制御、および光線過敏症リスク低下については記載されていない。
一方、ポリマーおよび線維化組織抑制化合物をリンカーにより化学結合させた線維組織抑制剤が薬物の放出を持続させ、薬物送達を増進させる技術（特表２００６−５２２１４０号）、高分子化合物とそれに吸着された状態で存在する医薬化合物とを含む、高分子−医薬複合体が難溶性薬物の溶解度を向上させ、薬物投与量を減少させる技術（特開２０１０−１３２６０５号）、並びに、ピルフェニドンとポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポロキサマーから選択される担体とを含有する固体分散体が、ピルフェニドンの溶出速度を向上させる技術（ＣＮ１０２００８４４６号）が報告されている。しかし、これらの文献には、前記ＤＰＩ製剤による薬物の皮膚への移行制御、および光線過敏症リスク低下については何ら言及も示唆もない。
これに対して、最近、本発明者らは、ピルフェニドン等の薬剤性光線過敏症の副作用を示す薬物および賦形剤を含有する平均粒径２０μｍ以下の微細化粒子、並びに平均粒径が１０〜２００μｍの担体を含有するＤＰＩ製剤が、薬物の皮膚への移行を制御し光線過敏症リスクの低下をもたらすことを報告した（ＷＯ２０１３／０３９１６７号）；ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１３），30（６），１５８６−１５９６） Here, pirfenidone (hereinafter also referred to as “PFD”) is the world's first antifibrotic agent approved and acquired for idiopathic pulmonary fibrosis. The chemical name is 5-methyl-1-phenyl-1H-pyridin-2-one and has the following structure.

The mechanism of action is production regulation of various cytokines such as inflammatory cytokines and anti-inflammatory cytokines and growth factors involved in fibrosis formation, and complex actions such as fibroblast proliferation inhibition and collagen production inhibition. Shows antifibrotic activity based on This drug and prednisolone, a steroidal anti-inflammatory agent:

, Prednisolone showed only anti-inflammatory action, whereas the drug shows both anti-inflammatory and anti-fibrotic action, and therefore can provide more effective treatment results than steroids It is expected. Although already sold in Japan since 2008 and widely used for pulmonary fibrosis, many patients taking this drug have shown side effects of drug-induced photosensitivity, and the frequency of its occurrence is about 60%. It reaches. In order to avoid this problem, an appropriate dosage form that is likely to show an action in the local lung is desired, but to date, only oral preparations are on the market, and more preferable preparations intended for stable and local administration. The design has not been studied despite its high demand. That is, development of a new dosage form that reduces the risk of photosensitivity, which is a side effect of pirfenidone, and provides safer pulmonary fibrosis treatment is strongly desired. Examples of DPI preparations in which fine particles are adsorbed on the carrier surface include preparations using lactose as a carrier (Japanese Patent No. 4125512), cyclosporine preparations (Journal of Controlled Release (2009), 138 (1), 16-23), Tranilast formulation (JP 2011-93849; Journal of Pharmaceutical Sciences (2011), 100 (2), 622-633; European Journal of Pharmaceuticals and Biopharmaceutics (2011), 81-1 (81), 77-1 ing. However, these documents do not describe control of drug transfer to the skin by the DPI preparation and reduction of the risk of photosensitivity.
On the other hand, a fiber tissue inhibitor obtained by chemically bonding a polymer and a fibrotic tissue inhibitor compound by a linker maintains a drug release and enhances drug delivery (Japanese Patent Publication No. 2006-522140). A polymer-pharmaceutical complex containing a pharmaceutical compound existing in a state of increasing the solubility of a poorly soluble drug and reducing the dose of the drug (Japanese Patent Laid-Open No. 2010-132605), and pirfenidone and polyvinylpyrrolidone, A technique (CN102008446) in which a solid dispersion containing polyethylene glycol and a carrier selected from poloxamers improves the elution rate of pirfenidone has been reported. However, these references do not mention or suggest any control of the transfer of drugs to the skin by the DPI preparations and the reduction of the risk of photosensitivity.
On the other hand, recently, the present inventors have refined particles having an average particle size of 20 μm or less containing drugs and excipients that exhibit side effects of drug-induced photosensitivity such as pirfenidone, and an average particle size of 10 to 10 μm. It has been reported that DPI formulations containing 200 μm carriers control the transfer of drugs to the skin and result in a reduced risk of photosensitivity (WO2013 / 039167); Pharmaceutical Research (2013), 30 (6), 1586. -1596)

WO９９／２７９１１号WO99 / 27911 特許第４１２５５１２号Japanese Patent No. 4125512 特開２０１１−９３８４９号JP 2011-93849 A 特表２００６−５２２１４０号Special table 2006-522140 特開２０１０−１３２６０５号JP 2010-132605 A ＣＮ１０２００８４４６号CN102008446 ＷＯ２０１３／０３９１６７号WO2013 / 039167

ファルマシア（１９９７）Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，９８−１０２Pharmacia (1997) Vol. 33, no. 6,98-102 Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９４）１０１，１−１３Int. J. et al. Pharm. (1994) 101, 1-13 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ（２００９），１３８（１），１６−２３Journal of Controlled Release (2009), 138 (1), 16-23 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（２０１１），１００（２），６２２−６３３Journal of Pharmaceutical Sciences (2011), 100 (2), 622-633 ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２０１１），７７（１），１７８−１８１European Journal of Pharmaceuticals and Biopharmaceutics (2011), 77 (1), 178-181 ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１３），30（６），１５８６−１５９６Pharmaceutical Research (2013), 30 (6), 1586-1596.

薬物は、一般に経口投与により血液を介して全身に移行し、従って、皮膚にもある程度移行し、これにより副作用を発現すると考えられている。そこで、本発明の課題は、薬剤性光線過敏症の副作用を示す薬物であるピルフェニドンの全身暴露、特に皮膚への移行を十分に制御することができる製剤の提供である。さらに好ましくは、ピルフェニドンが十分な薬効を示し、かつ優れた吸入特性を示す吸入製剤の提供である。 Drugs are generally transferred to the whole body via blood by oral administration, and thus to some extent also to the skin, thereby causing side effects. Accordingly, an object of the present invention is to provide a preparation capable of sufficiently controlling systemic exposure of pirfenidone, which is a drug exhibiting side effects of drug-induced photosensitivity, in particular, transfer to the skin. More preferably, pirfenidone has a sufficient medicinal effect and provides an inhalation preparation exhibiting excellent inhalation characteristics.

本発明者らは上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、薬剤性光線過敏症の副作用を示す薬物であるピルフェニドンおよび徐放性基剤を含有する平均粒径２０μｍ以下の固体分散体が前記課題を解決し得ることを発見し、本発明を完成した。
本発明はまた、前記固体分散体および担体を含有する粉末製剤に関する。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have surprisingly found that an average particle diameter of 20 μm containing pirfenidone, which is a drug exhibiting side effects of drug-induced photosensitivity, and a sustained-release base. The present inventors have found that the following solid dispersion can solve the above-mentioned problems and completed the present invention.
The present invention also relates to a powder formulation comprising the solid dispersion and a carrier.

具体的に云えば、ピルフェニドンと徐放性基剤とを混和した後、ジェットミル等の粉砕器により空気力学的に肺に到達できる粒径の固体分散体を製造し、得られた固体分散体と適合性のよい空気力学的に呼吸器系まで到達不可能な粒径を有する担体とを混和することにより、極めて含量均一性の高い製剤を得ることに成功し、本発明を完成するに至った。ピルフェニドンと徐放性基剤とを混和する方法は特に限定されるものではなく、均一混合法、湿式混合法または乾式混合法等、通常の混和方法によって行うことができる。これらの内、均一混合法が好ましい。均一混合法としては、例えば、溶媒または分散媒の存在下にピルフェニドンと徐放性基剤とを均一に混和し、その後、溶媒または分散媒を除去し乾燥する方法等が挙げられる。実験的肺炎症モデルラットに本製剤を気道内投与したとき、コントロール群が極めて高い肺障害性と好中球性炎症を認めたのに対し、ピルフェニドン吸入製剤投与群ではこれらを強力に抑制することができた。さらに、抗炎症作用を示さない用量のピルフェニドン（３０ｍｇ／ｋｇ）をラットに経口投与すると、光線過敏症を起こさないものの速やかに皮膚への移行を認めた。これに対し、薬理学的に有効な投与量、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ以上のピルフェニドン粉末吸入製剤を気道内投与したとき、その皮膚移行率は経口投与と比較し、顕著に抑制された。 Specifically, after mixing pirfenidone and a sustained-release base, a solid dispersion having a particle size that can be aerodynamically reached to the lungs by a pulverizer such as a jet mill is manufactured, and the obtained solid dispersion And a compatible aerodynamically compatible carrier having a particle size that cannot reach the respiratory system, the present inventors have succeeded in obtaining a highly uniform formulation and completed the present invention. It was. The method for mixing pirfenidone and the sustained-release base is not particularly limited, and can be performed by a normal mixing method such as a uniform mixing method, a wet mixing method, or a dry mixing method. Of these, the uniform mixing method is preferred. Examples of the uniform mixing method include a method in which pirfenidone and a sustained release base are uniformly mixed in the presence of a solvent or a dispersion medium, and then the solvent or the dispersion medium is removed and dried. When this product was administered to the experimental lung inflammation model rat in the respiratory tract, the control group showed extremely high pulmonary damage and neutrophilic inflammation, whereas the pirfenidone inhalation product group strongly suppressed these. I was able to. Furthermore, when a dose of pirfenidone (30 mg / kg) having no anti-inflammatory effect was orally administered to rats, although it did not cause photosensitivity, it was rapidly transferred to the skin. In contrast, when a pharmacologically effective dose, for example, 0.01 mg / kg or more of pirfenidone powder inhalation preparation was administered into the respiratory tract, the skin transfer rate was significantly suppressed compared to oral administration.

より具体的には、例えば炎症抑制効果については、同じ粉末吸入製剤であっても、徐放性基剤による固体分散体を含有する本願発明の粉末吸入製剤は、例えば０．１ｍｇ／ｋｇのピルフェニドン粉末吸入製剤投与量で顕著に炎症抑制効果が発現するのに対して、非徐放性基剤を含有する粉末吸入製剤では、１ｍｇ／ｋｇの粉末吸入製剤投与量が必要であった。この様に、徐放性基剤を賦形剤として用いることにより、薬理活性の大幅な向上が図られることから、本願発明の粉末吸入製剤ではピルフェニドンの投与量を大幅に削減することができる（上記の例では、１／１０の削減率）。そのため、皮膚への移行量も削減することができて、光線過敏症の副作用を低減することができる。更に、徐放性基剤を賦形剤として用いた場合の皮膚への移行率は、非徐放性基剤を賦形剤に用いた場合に比べて、前記投与量の削減（１／１０）以上に低下することが実証され、ピルフェニドンの光線過敏症副作用の抑制に一層効果的であることが判った。以上のデータから、本発明の粉末吸入製剤は、徐放性基剤の作用によってその薬理学的な標的組織に直接薬剤を送達することにより投与量を著しく減少させ、なおかつそれに伴って重篤な副作用である薬剤性光線過敏症リスクを低下させうる顕著な効果を示す製剤であるといえる。すなわち、本発明は以下の（１）〜（１３）を提供する。 More specifically, for example, with regard to the inflammation-inhibiting effect, even if the same powder inhalation preparation, the powder inhalation preparation of the present invention containing a solid dispersion with a sustained release base is, for example, 0.1 mg / kg of pirfenidone. Inflammation-inhibiting effects are remarkably exhibited at the dose of the powder inhalation preparation, whereas the powder inhalation preparation containing a non-sustained release base requires a dose of 1 mg / kg of the powder inhalation preparation. Thus, since the pharmacological activity is greatly improved by using the sustained release base as an excipient, the dose of pirfenidone can be greatly reduced in the powder inhalation preparation of the present invention ( In the above example, 1/10 reduction rate). Therefore, the transfer amount to the skin can be reduced, and the side effects of photosensitivity can be reduced. Furthermore, when the sustained-release base is used as an excipient, the rate of transfer to the skin can be reduced (1/10) compared to the case where a non-sustained-release base is used as the excipient. ) It was proved to be reduced more than the above, and it was found that pirfenidone is more effective in suppressing the side effects of photosensitivity. From the above data, the powder inhalation formulation of the present invention significantly reduces the dose by delivering the drug directly to its pharmacological target tissue by the action of the sustained-release base, and severely accompanies it. It can be said that it is a preparation that exhibits a remarkable effect that can reduce the risk of drug-induced photosensitivity, which is a side effect. That is, the present invention provides the following (1) to (13).

（１）ピルフェニドンおよび徐放性基剤を含有する平均粒径が２０μm以下の固体分散体。
（２）徐放性基剤がポリビニルアセテートおよびポリビニルピロリドンから成る混合物である、（１）に記載の固体分散体。
（３）徐放性基剤が、アクリル酸誘導体のポリマーである、（１）に記載の固体分散体。
（４）アクリル酸誘導体のポリマーがメタクリル酸コポリマーである、（３）に記載の固体分散体。
（５）メタクリル酸コポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマーである、（４）に記載の固体分散体。
（６）ピルフェニドンと徐放性基剤との比率が重量比で１：５０００〜１０：１の範囲である、（１）から（５）のいずれか１つに記載の固体分散体。

（７）（１）〜（６）のいずれか１つに記載の固体分散体および担体を含有する、粉末製剤。
（８）担体が糖類および／または糖アルコール類である、（７）に記載の粉末製剤。
（９）担体が乳糖またはエリスリトールである、（８）に記載の粉末製剤。
（１０）担体の平均粒径が１０〜２００μｍである、（７）〜（９）のいずれか１つに記載の粉末製剤。
（１１）固体分散体と担体との比率が重量比で１：１００〜１０：１の範囲である、（７）〜（１０）のいずれか１つに記載の粉末製剤。
（１２）経肺吸入用である、（７）〜（１１）のいずれか１つに記載の粉末製剤。 (1) A solid dispersion having an average particle size of 20 μm or less, containing pirfenidone and a sustained-release base.
(2) The solid dispersion according to (1), wherein the sustained-release base is a mixture comprising polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone.
(3) The solid dispersion according to (1), wherein the sustained-release base is a polymer of an acrylic acid derivative.
(4) The solid dispersion according to (3), wherein the polymer of the acrylic acid derivative is a methacrylic acid copolymer.
(5) The solid dispersion according to (4), wherein the methacrylic acid copolymer is an aminoalkyl methacrylate copolymer.
(6) The solid dispersion according to any one of (1) to (5), wherein the ratio of pirfenidone to the sustained release base is in the range of 1: 5000 to 10: 1 by weight.

(7) A powder formulation comprising the solid dispersion according to any one of (1) to (6) and a carrier.
(8) The powder formulation according to (7), wherein the carrier is a saccharide and / or a sugar alcohol.
(9) The powder formulation according to (8), wherein the carrier is lactose or erythritol.
(10) The powder formulation according to any one of (7) to (9), wherein the carrier has an average particle size of 10 to 200 μm.
(11) The powder formulation according to any one of (7) to (10), wherein the weight ratio of the solid dispersion to the carrier is in the range of 1: 100 to 10: 1.
(12) The powder formulation according to any one of (7) to (11), which is for transpulmonary inhalation.

本発明の徐放性基剤を賦形剤として用いるピルフェニドン医薬組成物によれば、薬剤性光線過敏症の副作用を示すピルフェニドン粉末を容易にエアゾール化することが可能であり、肺に極めて特異的にピルフェニドンを送達することによって、経口投与と比べて著しく低用量で炎症性肺疾患や肺線維症等の治療を可能とすると同時に、非徐放性基剤を賦形剤として用いる吸入投与の場合に比べても、かなりの低用量で炎症性肺疾患や肺線維症等の治療を可能とする。この用量の低減は、薬物の皮膚移行量の低減に繋がり、ピルフェニドンの主要な副作用である光線過敏症リスクを大幅に低減することが可能である。この副作用低減効果も、非徐放性基剤を賦形剤として用いる場合に比べて、徐放性基剤を賦形剤として用いる本発明では、用量の低下率を上回る率で皮膚への移行率が低減し、光線過敏症リスクの低減に寄与する。また本発明の医薬組成物は、より好ましくは含量均一な製剤として製造することができる。 According to the pirfenidone pharmaceutical composition using the sustained-release base of the present invention as an excipient, it is possible to easily aerosolize pirfenidone powder showing the side effects of drug-induced photosensitivity, which is extremely specific to the lungs. In the case of inhalation administration using a non-sustained-release base as an excipient while delivering pirfenidone to an inflammatory lung disease and pulmonary fibrosis at a significantly lower dose than oral administration Compared to the above, it is possible to treat inflammatory lung disease, pulmonary fibrosis and the like at a considerably low dose. This reduction in dose leads to a reduction in the amount of drug transferred to the skin, and can greatly reduce the risk of photosensitivity, which is a major side effect of pirfenidone. Compared to the case where a non-sustained release base is used as an excipient, this side effect reduction effect is also achieved in the present invention using a sustained release base as an excipient at a rate exceeding the dose reduction rate. The rate decreases and contributes to the reduction of photosensitivity risk. Moreover, the pharmaceutical composition of the present invention can be more preferably produced as a uniform content preparation.

図１は、ピルフェニドン（以下、「ＰＦＤ」と略すことあり。）およびピルフェニドンが徐放性基剤中に分散した固体分散体（以下、「ＰＦＤ／ＳＲ」と略すことあり。）の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。FIG. 1 shows powder X-rays of pirfenidone (hereinafter sometimes abbreviated as “PFD”) and a solid dispersion in which pirfenidone is dispersed in a sustained release base (hereinafter abbreviated as “PFD / SR”). A diffraction spectrum is shown. 図２は、ＰＦＤ（Ａ）およびその固体分散体１（ＰＦＤ／ＳＲ）（Ｂ）の偏光顕微鏡写真を示す。FIG. 2 shows polarized micrographs of PFD (A) and its solid dispersion 1 (PFD / SR) (B). 図３は、ＰＦＤ（Ａ）およびその固体分散体１（ＰＦＤ／ＳＲ）（Ｂ）の電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。倍率：２０００倍。FIG. 3 shows an electron microscope (SEM) photograph of PFD (A) and its solid dispersion 1 (PFD / SR) (B). Magnification: 2000 times. 図４は、ピルフェニドン原薬（ＰＦＤ）あるいは各固体分散体（ＰＦＤ／ＳＲ）からの経時的なＰＦＤ溶出率（全量に対する％）を示す。FIG. 4 shows the dissolution rate of PFD over time (% relative to the total amount) from pirfenidone drug substance (PFD) or each solid dispersion (PFD / SR). 図５は、ＰＦＤが徐放性基剤中に分散した微細化固体分散体と担体とを混和したＰＦＤ吸入製剤の粒度分布を示す。FIG. 5 shows the particle size distribution of a PFD inhalation preparation in which a finely divided solid dispersion in which PFD is dispersed in a sustained release base and a carrier are mixed. 図６は、ＰＦＤが徐放性基剤中に分散した微細化固体分散体と担体とを混和したＰＦＤ吸入製剤を用いた、カスケードインパクター本体における各ステージ上のＰＦＤ量（全体に対する割合）を示す。FIG. 6 shows the amount of PFD on each stage in the cascade impactor body using a PFD inhalation preparation in which a finely divided solid dispersion in which PFD is dispersed in a sustained release base and a carrier are mixed. Show. 図７は、喘息・慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）モデルラットへのＰＦＤ吸入製剤の気道内投与による炎症抑制効果を示す。FIG. 7 shows the inflammation-inhibiting effect of intraperitoneal administration of a PFD inhalation preparation to asthma / chronic obstructive pulmonary disease (COPD) model rats. 図８は、ＰＦＤ吸入製剤を吸入投与したＣＯＰＤモデルラットの抗原最終感作２４時間後の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の肺炎症障害バイオマーカーを示す。（Ａ）ＭＰＯ活性；（Ｂ）ＬＤＨ活性。ＰＦＤ製剤の投与量はすべて０．１ｍｇ／ｋｇ。FIG. 8 shows pulmonary inflammation disorder biomarkers in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) 24 hours after the final antigen sensitization of COPD model rats administered by inhalation with a PFD inhalation preparation. (A) MPO activity; (B) LDH activity. All doses of PFD preparations are 0.1 mg / kg. 図９は、経口および吸入での単回投与における、血漿および皮膚へのＰＦＤ移行量変化を示す。（Ａ）：血漿ＰＦＤ量、（Ｂ）：皮膚ＰＦＤ量。FIG. 9 shows changes in the amount of PFD transferred to plasma and skin in a single dose by oral and inhalation. (A): Plasma PFD amount, (B): Skin PFD amount.

以下、本発明を詳細に説明する。
［１］ピルフェニドン（ＰＦＤ）
本発明の製剤原料として用いる薬物、ピルフェニドンは、薬剤性光線過敏症の副作用を示す。ピルフェニドン薬物としてとしては、その製法が特に限定されるものではなく、結晶、非晶質、塩、水和物、溶媒和物等医薬品として使用され、または将来使用されるものが包含される。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[1] Pirfenidone (PFD)
The drug, pirfenidone, used as the drug substance of the present invention exhibits side effects of drug-induced photosensitivity. The pirfenidone drug is not particularly limited in its production method, and includes those used as pharmaceuticals such as crystals, amorphous substances, salts, hydrates and solvates, or those used in the future.

［２］徐放性基剤
本発明では、徐放性基剤を賦形剤として用いる点が最大のポイントである。賦形剤は、通常、散剤、錠剤などの固形製剤の増量、希釈、充填、補形等の目的で加えられるものが使用される。賦形剤は、薬剤の溶解性を高めるため、および／または自己凝集能を低減させるために効果的である。賦形剤は、生物学的に不活性であり、かつある程度の代謝が期待されるものを用いても良い。
本発明で用いる徐放性基剤は、そこに分散しているピルフェニドンが徐々に放出されて、その結果として肺（肺胞）細胞にピルフェニドンが効果的に有効に取り込まれて、皮膚等への移行する割合が減少する機能が期待される。 [2] Sustained-release base In the present invention, the greatest point is that the sustained-release base is used as an excipient. As the excipient, those usually added for the purpose of increasing the amount of solid preparations such as powders and tablets, dilution, filling, and prosthesis are used. Excipients are effective to increase drug solubility and / or reduce self-aggregation ability. An excipient that is biologically inactive and that is expected to have a certain degree of metabolism may be used.
In the sustained-release base used in the present invention, pirfenidone dispersed therein is gradually released, and as a result, pirfenidone is effectively and effectively taken up by lung (alveolar) cells, and is applied to the skin and the like. Functions that reduce the rate of migration are expected.

以下、徐放性基剤を具体的に例示する。
ポリビニルピロリドン・酢酸ビニル樹脂（ＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲなど）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ９０など）、遊離のカルボキシル基を有する重合体、例えば、α−ヒドロキシカルボン酸類（例、グリコール酸、乳酸等）、ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸等）、ヒドロキシトリカルボン酸（例、クエン酸等）等の１種以上から無触媒脱水重縮合で合成され、遊離のカルボキシル基を有する重合体あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系重合体（例、スチレン−マレイン酸重合体等）等のポリマー類、が挙げられる。重合の形式は、ランダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい Hereinafter, the sustained release base is specifically exemplified.
Polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate resin (such as Kollidon SR), polyvinylpyrrolidone (such as PVP K90), polymers having a free carboxyl group, such as α-hydroxycarboxylic acids (eg, glycolic acid, lactic acid, etc.), hydroxydicarboxylic acids ( Eg, malic acid, etc.), hydroxytricarboxylic acid (eg, citric acid, etc.) and the like, synthesized by non-catalytic dehydration polycondensation and having a free carboxyl group or a mixture thereof, poly-α-cyano And polymers such as acrylic acid esters, polyamino acids (eg, poly-γ-benzyl-L-glutamic acid, etc.), and maleic anhydride polymers (eg, styrene-maleic acid polymer, etc.). The type of polymerization may be random, block or graft

セルロース誘導体：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース類、セルロースエーテル類（例えば、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースアルキルエーテル類、ベンジルセルロースなどのセルロースアラルキルエーテル類、シアノエチルセルロースなどのセルロースシアノアルキルエーテル類等）、セルロースエステル類（例えば、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート等のセルロース脂肪酸エステル類、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のセルロース芳香族カルボン酸エステル類等）等、並びに、ヒアルロン酸、プルラン等の多糖類が例示できる。 Cellulose derivatives: hydroxyalkyl celluloses such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, cellulose ethers (eg, cellulose alkyl ethers such as ethylcellulose, ethylmethylcellulose, ethylpropylcellulose, isopropylcellulose, butylcellulose, and cellulose aralkyl such as benzylcellulose) Ethers, cellulose cyanoalkyl ethers such as cyanoethyl cellulose, etc.), cellulose esters (for example, cellulose fatty acid esters such as cellulose acetate, cellulose propionate, hydroxymethyl cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, etc.) Of cellulose Group carboxylic acid esters) etc., as well as hyaluronic acid, polysaccharides pullulan and the like.

（メタ）アクリル系重合体：（メタ）アクリル系単量体（（メタ）アクリル酸又はその塩（例えば、アンモニウム塩、アミン塩、アルカリ金属塩など）；（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチルなどの（メタ）アクリル酸Ｃ_１−１０アルキルエステル単量体；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレートなどのジＣ_１−４アルキルアミノＣ_２−４アルキル（メタ）アクリレート又はその塩（例えば、４級アンモニウム塩、塩酸塩など）等の単独または共重合体、（メタ）アクリル系単量体と共重合性単量体（例えば、スチレン系単量体、ビニルエステル系単量体、複素環式ビニル系単量体、重合性不飽和ジカルボン酸又はその誘導体などのビニル系単量体）との共重合体などが挙げられる。具体的には、ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ社製、商品名「オイドラギットＲＳＰＯ」、商品名「オイドラギットＮＥ３０Ｄ」、商品名「オイドラギットＲＳ３０Ｄ」、商品名「オイドラギットＲＬ３０Ｄ」、商品名「オイドラギットＥＰＯ」等が例示され、これらのうち、「オイドラギットＥＰＯ」が好ましく使用できる。 (Meth) acrylic polymer: (meth) acrylic monomer ((meth) acrylic acid or a salt thereof (for example, ammonium salt, amine salt, alkali metal salt, etc.); (meth) methyl acrylate, (meth) (Meth) acrylic acid C _1-10 alkyl ester monomers such as ethyl acrylate; di-C _1-4 alkylamino C _2-4 alkyl (meth) acrylate such as N, N-dimethylaminoethyl (meth) acrylate or Such salts (eg, quaternary ammonium salts, hydrochlorides, etc.) or copolymers, (meth) acrylic monomers and copolymerizable monomers (eg, styrene monomers, vinyl ester monomers) And a copolymer with a vinyl monomer such as a polymerizable vinyl monomer, polymerizable unsaturated dicarboxylic acid or a derivative thereof, etc. Specifically, Rohm P The product name “Eudragit RSPO”, the product name “Eudragit NE30D”, the product name “Eudragit RS30D”, the product name “Eudragit RL30D”, the product name “Eudragit EPO”, etc. are exemplified. Among these, “Eudragit EPO” Can be preferably used.

徐放性基剤として好ましくは、ポリビニルピロリドン・酢酸ビニル樹脂（ＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲなど）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（商品名「オイドラギットＥＰＯ」など）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ９０など）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸等が挙げられる。
より好ましくは、ポリビニルピロリドン・酢酸ビニル樹脂（ＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲなど）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（商品名「オイドラギットＥＰＯ」など）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ９０など）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。 As the sustained-release base, polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate resin (such as Kollidon SR), aminoalkyl methacrylate copolymer (such as “Eudragit EPO”), polyvinylpyrrolidone (such as PVP K90), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose And hyaluronic acid.
More preferably, polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate resin (such as Kollidon SR), aminoalkyl methacrylate copolymer (such as “Eudragit EPO”), polyvinylpyrrolidone (such as PVP K90), hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose can be used.

特に好ましくは、ポリビニルピロリドン・酢酸ビニル樹脂（特に、ＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲ）およびアミノアルキルメタクリレートコポリマー（特に、商品名「オイドラギットＥＰＯ」）、が挙げられる。中でも、特にＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲが好ましく、これは徐放性基剤としてＢＡＳＦ社から販売されている商品であり、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ３０）＝８／２のプレミックスである。 Particularly preferred are polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate resin (particularly Kollidon SR) and aminoalkyl methacrylate copolymer (particularly the trade name “Eudragit EPO”). Among these, Kollidon SR is particularly preferable, which is a product sold by BASF as a sustained-release base, and is a premix of polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone (Povidone K30) = 8/2.

［３］担体
本発明において、担体は、薬剤および賦形剤と複合体（後述）を形成することにより粉末製剤投与までの薬剤の凝集を防ぐと共に、投与時には、経肺吸入製剤として、吸収効率を高めるために使用する。特に、気管支又は肺への適用を目的とした吸入器を用いた吸入操作の際には、吸入後に薬剤と効率良く分離し、その結果、薬物の吸収効率を高めるために使用する。ＤＰＩ処方設計に担体を使用する際は、薬剤がカプセルまたはデバイスから確実に放出され、担体表面から高い確率で薬物が分離されることが望ましく、十分配慮して製剤設計を行う必要がある。担体の使用に際しては、製剤の流動性および薬物凝集の予防、投与量増減の可否等が重要になる。この観点から、本発明において担体は粉末状であることが好ましい。さらに、担体の選択基準として毒性や物理化学的安定性はもちろんのこと、ハンドリングの際の容易性や作業性が問われる。この問題点をクリアすべく、従来その安定性も確立され、中性で反応性が少なくやや甘みもある乳糖は多くの点において有用であり、ＤＰＩ用の担体として有用性が確認されている［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９８）１７２，１７９−１８８］。本発明において使用し得る担体として、乳糖の他、ブドウ糖、果糖、蔗糖、麦芽糖およびデキストラン類の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マンニトールなどの糖アルコール類、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン等の一般的な賦形剤も挙げることができ、特に限定するものではない。好ましい担体は、糖類または糖アルコール類であり、より好ましい担体は、乳糖またはエリスリトールであり、特に好ましくは乳糖である。 [3] Carrier In the present invention, the carrier prevents the aggregation of the drug until administration of the powder formulation by forming a complex (described later) with the drug and excipient, and at the time of administration, as a transpulmonary inhalation formulation, the absorption efficiency Used to enhance. In particular, in inhalation operation using an inhaler intended for application to the bronchus or lung, it is efficiently separated from the drug after inhalation, and as a result, used to increase the absorption efficiency of the drug. When a carrier is used for DPI formulation design, it is desirable that the drug is reliably released from the capsule or device and the drug is separated from the carrier surface with a high probability, and the formulation design needs to be carefully considered. When using a carrier, the fluidity of the preparation, prevention of drug aggregation, the possibility of dose increase / decrease, etc. are important. From this viewpoint, the carrier is preferably in the form of powder in the present invention. Furthermore, as a selection criterion for the carrier, not only toxicity and physicochemical stability but also ease of handling and workability are required. In order to clear this problem, the stability has been established in the past, and lactose with neutrality, low reactivity and slightly sweetness is useful in many respects, and its usefulness as a carrier for DPI has been confirmed [ Int. J. et al. Pharm. (1998) 172, 179-188]. As carriers that can be used in the present invention, in addition to lactose, sugars such as glucose, fructose, sucrose, maltose and dextran, sugar alcohols such as erythritol, sorbitol, mannitol, calcium sulfate, calcium carbonate, talc, titanium oxide, etc. Specific excipients can also be mentioned and are not particularly limited. Preferred carriers are sugars or sugar alcohols, more preferred carriers are lactose or erythritol, particularly preferred is lactose.

本発明の医薬組成物が吸入器を用いて投与される形態である場合には、担体は、空気力学的に許容される粒径を有するものである。具体的には、担体の平均粒径は１０〜２００μｍの範囲である。
担体としてのみ製剤設計上作用させたい際には、その粒径を大きくすればよいことが知られているが、同時に粒径を大きくすれば担体は咽喉あるいは口腔にて留まることも周知の事実である。従って、担体自体は生物学的にみて不活性であるものの、肺にまで到達するのを防ぐ方が望ましい場合は、その平均粒径を少なくとも１０μｍ以上にすれば問題ない。さらに最良の条件を求める場合には主剤と混和した賦形剤との適合性等をも考慮したうえでの素材選択が望まれるが、特に大きな問題が認められない限りは賦形剤と同様の材質の担体を選択することが好ましい。 When the pharmaceutical composition of the present invention is in a form to be administered using an inhaler, the carrier has an aerodynamically acceptable particle size. Specifically, the average particle size of the carrier is in the range of 10 to 200 μm.
It is known that the particle size should be increased when it is desired to act on the formulation design only as a carrier, but it is also a well-known fact that the carrier can remain in the throat or mouth if the particle size is increased at the same time. is there. Accordingly, although the carrier itself is biologically inert, it is not a problem if the average particle size is at least 10 μm or more when it is desirable to prevent reaching the lungs. Furthermore, when seeking the best conditions, it is desirable to select materials considering the compatibility with the excipient mixed with the main agent. It is preferable to select a material carrier.

［４］薬剤性光線過敏症の副作用を示す薬物であるピルフェニドンと賦形剤としての徐放性基剤との混和・粉砕工程
本発明の吸入投与用の粉末製剤の製造は、まず、薬剤性光線過敏症の副作用を示す薬物であるピルフェニドンと賦形剤としての徐放性基剤との混和・粉砕工程を含む。
この工程の内、ピルフェニドンと徐放性基剤との混和工程は、前述の通り、種々の物理的ないし物理化学的手法で行うことができる。例えば、溶媒もしくは分散媒を用いる均一溶解もしくは均一分散混合法（合わせて、「均一混合法」と称する）や、少量の溶媒を用いる湿式混合法、或いは、溶媒を用いない乾式混合法などである。この内、均一混合法がピルフェニドンの徐放性基在中に於ける高分散性が得やすいという点で好ましい。均一混合法で用いる溶媒は、ピルフェニドンおよび／または徐放性基剤を溶解もしくは分散させ得る溶媒であれば特に限定されない。具体的には、ジオキサン等の環状エーテル類、エチルセルソルブ等の鎖状ポリエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられる。均一混合法では具体的に、ピルフェニドンおよび／または徐放性基剤を、超音波等の混合手段により均一に溶解・分散させ、その後、溶媒を、例えば真空乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥等の手段により除去し、粉末状の固体を得る。得られた固体の粉砕は、例えば、ジェットミル、ロールミル等の粉砕手段により行うことができる。乾式混合法を用いる場合には、例えば、ピルフェニドンおよび徐放性基剤を空気力学的粉砕器によって混和と同時に粉砕をおこなってもよい。本発明の粉末製剤の製造方法は特に限定されるものではなく、当業者が通常使用する方法を適宜使用することができる。いずれの方法を使用するかは、ピルフェニドンおよび徐放性基剤の種類、最終的な粒子の大きさ等によって適宜決定することができる。 [4] Step of mixing and pulverizing pirfenidone, which is a drug showing side effects of drug-induced photosensitivity, and a sustained-release base as an excipient. It includes a process of mixing and crushing pirfenidone, which is a drug showing side effects of photosensitivity, and a sustained-release base as an excipient.
Among these steps, the mixing step of pirfenidone and the sustained-release base can be performed by various physical or physicochemical methods as described above. For example, a uniform dissolution or uniform dispersion mixing method using a solvent or a dispersion medium (collectively referred to as “uniform mixing method”), a wet mixing method using a small amount of solvent, or a dry mixing method using no solvent. . Among these, the uniform mixing method is preferable in that high dispersibility can be easily obtained in the presence of a sustained-release group of pirfenidone. The solvent used in the homogeneous mixing method is not particularly limited as long as it can dissolve or disperse pirfenidone and / or a sustained-release base. Specific examples include cyclic ethers such as dioxane, chain polyethers such as ethyl cellosolve, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, and the like. In the homogeneous mixing method, specifically, pirfenidone and / or a sustained-release base are uniformly dissolved and dispersed by mixing means such as ultrasonic waves, and then the solvent is, for example, means such as vacuum drying, freeze drying, spray drying, etc. To obtain a powdered solid. The obtained solid can be pulverized by pulverizing means such as a jet mill and a roll mill. When the dry mixing method is used, for example, pirfenidone and a sustained-release base may be pulverized simultaneously with mixing with an aerodynamic pulverizer. The manufacturing method of the powder formulation of this invention is not specifically limited, The method normally used by those skilled in the art can be used suitably. Which method is used can be appropriately determined depending on the kind of pirfenidone and sustained-release base, the final particle size, and the like.

本発明で好ましい態様は、ジオキサン等の環状エーテル系溶媒を用いてピルフェニドンと徐放性基剤とを混合して均一溶液状態とし、凍結乾燥または噴霧乾燥後にジェットミル等で粉砕する方法である。この方法によれば、徐放性基剤中にピルフェニドンが均一に分散した固体分散体を効率よく得ることが可能である。 A preferred embodiment of the present invention is a method in which pirfenidone and a sustained-release base are mixed using a cyclic ether solvent such as dioxane to form a homogeneous solution, and pulverized with a jet mill or the like after freeze drying or spray drying. According to this method, it is possible to efficiently obtain a solid dispersion in which pirfenidone is uniformly dispersed in a sustained-release base.

本発明において、薬剤および徐放性基剤の粉砕には一般的な乾燥粉砕を用いることが出来るが、特に空気力学的粉砕器を使用することが好ましい。具体的には、一般的な乾燥粉砕器として、実験室用に乳鉢やボールミル等少量を効率的に粉砕する装置が繁用されている。ボールミルとしては転動ボールミル、遠心ボールミル、振動ボールミル、遊星ボールミルが知られており、これらは摩砕・回転・振動・衝撃などの原理で粉砕化を行うことが出来る。工業用としては媒体撹拌型ミル、高速回転摩砕・衝撃ミル、ジェットミルなどの大量の原料を効率的に粉砕することを目的とした装置が多い。高速回転摩砕ミルには、ディスクミル、ローラーミルがあり、高速回転衝撃ミルにはカッターミル（ナイフミル）、ハンマーミル（アトマイザー）、ピンミル、スクリーンミル等回転衝撃に加え、剪断力によっても粉砕を行うものが存在する。ジェットミルは主に衝撃にて粉砕を行うものが多いが、その種類としては最もオーソドックスな粒子・粒子衝突型、粒子・衝突板衝突型、ノズル吸い込み型（吹き出し）型がある。特に、ジェットミルで粉砕を行うのが好ましい。 In the present invention, general dry pulverization can be used for pulverization of the drug and the sustained-release base, but it is particularly preferable to use an aerodynamic pulverizer. Specifically, as a general dry pulverizer, an apparatus for efficiently pulverizing a small amount such as a mortar or a ball mill is frequently used for a laboratory. As the ball mill, a rolling ball mill, a centrifugal ball mill, a vibration ball mill, and a planetary ball mill are known, and these can be pulverized on the principle of grinding, rotation, vibration and impact. For industrial use, there are many apparatuses for efficiently crushing a large amount of raw materials such as a medium stirring mill, a high-speed rotary milling / impact mill, and a jet mill. High-speed rotary grinding mills include disk mills and roller mills. High-speed rotary impact mills include cutter mills (knife mills), hammer mills (atomizers), pin mills, screen mills, etc. in addition to rotational impacts, and grinding is also performed by shearing force. There is something to do. Many jet mills are mainly pulverized by impact, but the most orthodox particle / particle collision type, particle / collision plate collision type, and nozzle suction type (blowing) type are available. It is particularly preferable to perform pulverization with a jet mill.

本発明の製剤において、ピルフェニドンと徐放性基剤との重量比は、１：５０００〜１０：１の範囲であるのが好ましい。この範囲よりもピルフェニドンが多くなると含量均一性に支障が生じる可能性があり、徐放性基剤が多過ぎると薬理活性の消失するおそれがある。ピルフェニドンと徐放性基剤との重量比は、より好ましくは、１：１００〜５：１であり、さらに好ましくは、１：１０〜２：１であり、例えば、１：４である。
固体分散体の形成によって、ピルフェニドンは徐放性基剤と均一に混和され、更に、粉砕工程を経ることによって、固体分散体の平均粒径が２０μｍ以下になるように粉砕される。この粒径とすることで、投与後に担体から分離し、気管支や肺等の目的の部位まで到達することができる。固体分散体の平均粒径は、好ましくは、１０μｍ以下であり、より好ましくは、１〜９μｍであり、最も好ましくは、３〜８μｍである。 In the preparation of the present invention, the weight ratio of pirfenidone and sustained-release base is preferably in the range of 1: 5000 to 10: 1. If the amount of pirfenidone is larger than this range, the content uniformity may be hindered. If the amount of the sustained-release base is too much, the pharmacological activity may be lost. The weight ratio of pirfenidone and sustained-release base is more preferably 1: 100-5: 1, still more preferably 1: 10-2: 1, for example 1: 4.
By the formation of the solid dispersion, pirfenidone is uniformly mixed with the sustained-release base, and further, pulverized so that the average particle size of the solid dispersion becomes 20 μm or less. By setting it as this particle size, it can isolate | separate from a support | carrier after administration and can reach | attain target sites, such as a bronchi and a lung. The average particle size of the solid dispersion is preferably 10 μm or less, more preferably 1 to 9 μm, and most preferably 3 to 8 μm.

本発明で用いる固体分散体とは、固体（粉体等）状態の分散媒体（本発明では、徐放性基剤）中に、活性薬剤たるピルフェニドンが非晶質状態で分子分散している状態を指す。本発明で特に好ましく用いられるピルフェニドンの徐放性基剤中に於ける固体分散体は本明細書中に於いて、「ＰＦＤ／ＳＲ」で表される。この固体分散体は、非晶質ＰＦＤのＸ線回折パターンを示し、結晶質ＰＦＤに特有の回折パターンは見られなかった。更に、本発明の固体分散体は、ＰＦＤ溶出試験に於いて、ＰＦＤ原薬のみに比べて抑制された溶出パターンを示した。この抑制された溶出パターンは、ピルフェニドン（ＰＦＤ）が肺（肺胞）細胞に長く止まり、少量で大きな薬効（抗肺線維化効果および抗炎症障害効果など）を発揮する結果を説明すると同時に、皮膚への移行性を抑制して、薬剤性光線過敏症の副作用を低減させるものと推定される。 The solid dispersion used in the present invention is a state in which pirfenidone as an active agent is molecularly dispersed in an amorphous state in a dispersion medium (in the present invention, a sustained release base) in a solid (powder etc.) state. Point to. The solid dispersion in the sustained release base of pirfenidone particularly preferably used in the present invention is represented by “PFD / SR” in the present specification. This solid dispersion showed an X-ray diffraction pattern of amorphous PFD, and no diffraction pattern specific to crystalline PFD was found. Furthermore, the solid dispersion of the present invention exhibited a dissolution pattern that was suppressed in the PFD dissolution test as compared to the PFD drug substance alone. This suppressed elution pattern explains the result that pirfenidone (PFD) stays in the lung (alveolar) cells for a long time and exerts a large medicinal effect (such as anti-pulmonary fibrosis effect and anti-inflammatory disorder effect) at a small amount, while at the same time It is presumed that the side effect of drug-induced photosensitivity is reduced by suppressing the migration to the drug.

なお、従来から固体分散体の概念は知られているが、例えば、特許文献５（特開２０１０−１３２６０５号）では難溶性薬物を生体内で迅速に溶出させることを目的としており、本発明とは逆の狙いであり、また同様に、特許文献６（ＣＮ１０２００８４４６号）はピルフェニドンの溶出速度向上を目的としている。即ち、本願発明の課題であるピルフェニドンの溶出抑制および皮膚への移行抑制については、記載も示唆も無い。 In addition, although the concept of a solid dispersion is conventionally known, for example, Patent Document 5 (Japanese Patent Laid-Open No. 2010-132605) aims to quickly dissolve a poorly soluble drug in a living body. Is the opposite aim, and similarly, Patent Document 6 (CN102008446) aims to improve the elution rate of pirfenidone. That is, there is no description or suggestion about the suppression of elution of pirfenidone and the suppression of migration to the skin, which are the problems of the present invention.

［５］担体と固体分散体の混和工程
上記混和・粉砕工程で得られた固体分散体は、次いで担体と混和し、投与時まで安定な複合体を形成するようにする。本明細書中、複合体は、薬物の分子間相互作用による自己凝集能により、薬物が賦形剤および担体と凝集して生じる分子集合体を表す。担体と固体分散体の混和は、一般的に知られている混合機を用いることが出来る。主に回分式と連続式があり、回分式にはさらに回転型と固定型の二種が存在する。回転型には水平円筒型混合機、Ｖ型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機があり、固定型にはスクリュー型（垂直、水平）混合機、旋回スクリュー型混合機、リボン型（垂直、水平）混合機が存在する。連続式もやはり回転型と固定型の二種に分かれ、回転型は水平円筒型混合機、水平円錐型混合機、そして固定型にはスクリュー型（垂直、水平）混合機、リボン型（垂直、水平）混合機、回転円盤型混合機が知られている。この他に、媒体撹拌型ミル、高速回転摩砕・衝撃ミル、ジェットミル等の空気力学的粉砕器を利用した混和方法や、ナイロン製、ポリエチレン製、またはそれに準ずる性質からなる容器を利用し、撹拌することにより均一な混合製剤を作ることが可能である。 [5] Mixing step of carrier and solid dispersion The solid dispersion obtained in the above mixing / pulverization step is then mixed with the carrier so as to form a stable complex until administration. In the present specification, a complex represents a molecular assembly formed by aggregation of a drug with an excipient and a carrier due to self-aggregation ability due to intermolecular interaction of the drug. For mixing the carrier and the solid dispersion, a generally known mixer can be used. There are mainly batch type and continuous type. There are two types of batch type: rotary type and fixed type. There are horizontal cylindrical type mixer, V type mixer, double cone type mixer and cubic type mixer as rotary type, and screw type (vertical and horizontal) mixer, swivel type mixer, ribbon as fixed type There are type (vertical, horizontal) mixers. The continuous type is also divided into a rotary type and a fixed type. The rotary type is a horizontal cylindrical mixer, a horizontal cone type mixer, and the fixed type is a screw type (vertical, horizontal) mixer, ribbon type (vertical, Horizontal) mixers and rotary disk mixers are known. In addition to this, a mixing method using an aerodynamic pulverizer such as a medium agitating mill, a high-speed rotary milling / impact mill, a jet mill, and a container made of nylon, polyethylene, or similar properties are used, It is possible to make a uniform mixed preparation by stirring.

固体分散体と担体の重量比は、１：１００〜１０：１の範囲とすることが好ましい。この範囲よりも固体分散体が多くなると含量均一性に支障が生じる可能性があり、担体が多くなるとある種の薬剤では薬理活性の消失の恐れがある。固体分散体と担体の重量比は、より好ましくは、１：５０〜１：１であり、さらに好ましくは、１：２０〜１：５であり、例えば、１：１０である。 The weight ratio of the solid dispersion to the carrier is preferably in the range of 1: 100 to 10: 1. If the amount of the solid dispersion is larger than this range, the content uniformity may be hindered, and if the amount of the carrier is increased, the pharmacological activity may be lost in certain drugs. The weight ratio of the solid dispersion to the carrier is more preferably 1:50 to 1: 1, still more preferably 1:20 to 1: 5, for example 1:10.

固体分散体と担体の平均粒径の比率は、１：１〜１：５０の範囲が好ましく、１：５〜１：２０の範囲がより好ましい。 The ratio of the average particle size of the solid dispersion and the carrier is preferably in the range of 1: 1 to 1:50, more preferably in the range of 1: 5 to 1:20.

［６］吸入器
上記工程で得られた本発明を吸入投与用の粉末製剤（Respirable Powder: 以下、「ＲＰ」と略する場合あり。）として投与する場合は、経肺投与、経鼻投与などの経粘膜投与により、被験体に投与することができる。具体的には、投与経路が経肺投与である場合、当分野で使用されるいずれかの吸入器を使用して投与することができる。
吸入器としては、スピンヘラー、イーヘラー、ＦｌｏｗＣａｐｓ、ジェットヘラー、ディスクヘラー、ローターヘーラー、インスパイヤーイース、インハレーションエイト等の吸入経肺用デバイスや定量的噴霧器等を使用することができるが、これらに限定されるものではない。 [6] Inhaler When the present invention obtained in the above process is administered as a powder formulation for inhalation administration (Respirable Powder: hereinafter abbreviated as “RP”), transpulmonary administration, nasal administration, etc. Can be administered to a subject by transmucosal administration. Specifically, if the route of administration is pulmonary administration, it can be administered using any inhaler used in the art.
As an inhaler, an inhalation pulmonary device such as a spin heller, an eherer, a flow caps, a jet hella, a disc heller, a rotor heller, an inspire Ys, an inhalation eight, a quantitative nebulizer, and the like can be used. It is not something.

［実施例１−１］固体分散体の調製
ＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲ（BASF）４００ｍｇとピルフェニドン（ＰＦＤ）１００ｍｇを１，４−ジオキサン１０ｍＬに溶解し、超音波処理後にディープフリーザー（−８０℃）内で２時間静置して凍結させた。凍結乾燥機によって１，４−ジオキサンを留去して固体分散体１を得た。他の徐放性基剤（ヒドロキシプロピルセルロース（和光純薬）、プルラン（林原商事）、ヒアルロン酸（和光純薬）、ＰＶＰ K９０（BASF）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学）、ＥｕｄａｇｉｔＥＰＯ（エボニックデグザジャパン））による固体分散体も同様に調製した。
固体分散体１（ＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲ）
固体分散体２（ヒドロキシプロピルセルロース）
固体分散体３（プルラン）
固体分散体４（ヒアルロン酸）
固体分散体５（ＰＶＰ K９０）
固体分散体６（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
固体分散体７（ＥｕｄａｇｉｔＥＰＯ） [Example 1-1] Preparation of solid dispersion 400 mg of Kollidon SR (BASF) and 100 mg of pirfenidone (PFD) were dissolved in 10 mL of 1,4-dioxane and subjected to ultrasonic treatment for 2 hours in a deep freezer (−80 ° C.). Let stand and freeze. 1,4-Dioxane was distilled off by a freeze dryer to obtain a solid dispersion 1. Other sustained release bases (hydroxypropylcellulose (Wako Pure Chemical Industries), pullulan (Hayashibara Shoji), hyaluronic acid (Wako Pure Chemical Industries), PVP K90 (BASF), hydroxypropyl methylcellulose (Shin-Etsu Chemical), Eudagit EPO (Evonik deg) A solid dispersion according to The Japan)) was prepared in the same manner.
Solid dispersion 1 (Kollidon SR)
Solid dispersion 2 (hydroxypropylcellulose)
Solid dispersion 3 (Pullan)
Solid dispersion 4 (hyaluronic acid)
Solid dispersion 5 (PVP K90)
Solid dispersion 6 (hydroxypropylmethylcellulose)
Solid dispersion 7 (Eudagit EPO)

［実施例１−２］固体分散体の調製
ヒドロキシプロピルセルロース 360 mg、ピルフェニドン 40 mg を秤量し、150 mL の精製水に攪拌し、完全溶解させた。これを、Buchi mini spray dryer B-290 (Buchi, Switzerland) を用いて噴霧乾燥することで固体分散体８を得た。 [Example 1-2] Preparation of solid dispersion Hydroxypropylcellulose 360 mg and pirfenidone 40 mg were weighed and stirred in 150 mL of purified water to completely dissolve them. This was spray-dried using a Buchi mini spray dryer B-290 (Buchi, Switzerland) to obtain a solid dispersion 8.

［実施例２］固体分散体の物性
ピルフェニドン（ＰＦＤ）およびその固体分散体１（ＰＦＤ／ＳＲ）の物性を評価するため、粉末Ｘ線回折（Ｄ８ＡＤＶＡＮＣＥ，ＢｒｕｋｅｒＡＸＳＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により分析した。得られたＸ線回折パターンを図１に示す。ピルフェニドンでは特徴的な鋭いピークを認め、高い結晶性を示したものの、固体分散体１においてはこれらのピークは消失し、すなわち固体分散体１内のピルフェニドンは非晶質の状態で存在していること確認した。この結果は、偏光顕微鏡観察でも同様であり（図２（Ａ）および（Ｂ））、すなわち、ピルフェニドン（Ａ）は明瞭な偏光を示したものの、固体分散体１（Ｂ）では偏光を認めなかった。また、固体分散体１を４０℃／７５％相対湿度にて４週間保存後、ピルフェニドンは非晶質の状態を保持していた。また、他の徐放性基剤を用いて調製した固体分散体について偏光顕微鏡にて観察したところ偏光を認めず、すなわち本結果と同様にいずれも非晶質化されていることを示唆した。 [Example 2] Physical properties of solid dispersion In order to evaluate the physical properties of pirfenidone (PFD) and solid dispersion 1 (PFD / SR), analysis by powder X-ray diffraction (D8 ADVANCE, Bruker AXS GmbH, Karlsruhe, Germany) did. The obtained X-ray diffraction pattern is shown in FIG. Although pirfenidone has characteristic sharp peaks and high crystallinity, these peaks disappear in solid dispersion 1, that is, pirfenidone in solid dispersion 1 exists in an amorphous state. I confirmed that. This result is the same in observation with a polarizing microscope (FIGS. 2 (A) and (B)), that is, pirfenidone (A) showed clear polarization but solid dispersion 1 (B) showed no polarization. It was. Further, after the solid dispersion 1 was stored at 40 ° C./75% relative humidity for 4 weeks, the pirfenidone maintained an amorphous state. Moreover, when the solid dispersion prepared using another sustained-release base was observed with a polarizing microscope, no polarized light was observed, suggesting that all of the solid dispersion was amorphized as in the present results.

［実施例３］電子顕微鏡観察
ピルフェニドン（ＰＦＤ）及びその固体分散体１（ＰＦＤ／ＳＲ）を、２本鎖炭素テープを使ってアルミニウムサンプルホルダーに固定し、表面形態をＳＥＭで観察した。ＳＥＭはＶＥ−７８００（ＫｅｙｅｎｃｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）の金あるいは白金でコーティングしていないものを使用した。得られた電子顕微鏡写真を図３（（Ａ）：ＰＦＤ；（Ｂ）：ＰＦＤ／ＳＲ）に示す。ピルフェニドンは結晶に特徴的な外観を示したが、固体分散体１では結晶粉末が消失しており、ピルフェニドンが徐放性基剤中に分散していることを示唆した。 [Example 3] Electron microscope observation Pirfenidone (PFD) and its solid dispersion 1 (PFD / SR) were fixed to an aluminum sample holder using a double-stranded carbon tape, and the surface morphology was observed by SEM. SEM used was VE-7800 (Keyence Corporation, Osaka, Japan) not coated with gold or platinum. The obtained electron micrograph is shown in FIG. 3 ((A): PFD; (B): PFD / SR). Pirfenidone showed a characteristic appearance in the crystals, but in the solid dispersion 1, the crystal powder disappeared, suggesting that pirfenidone was dispersed in the sustained-release base.

［実施例４］各固体分散体の溶出試験
各固体分散体からのピルフェニドン溶出挙動を確認するために溶出試験を実施した。サンプル中ピルフェニドンの定量はＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳを用いて行った。
（方法）
溶出試験
溶出試験液：超純水（ミリＱ水）９００ｍＬ
試験に用いた製剤量：ピルフェニドン量として３０ｍｇ
攪拌速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃
サンプル処理：採取後０．２２μｍメンブレンフィルターにて処理
薬物定量方法（ＵＰＬＣ−ＭＳ分析条件）
使用カラム：ＡｃｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ）
検出器：ＳＱＤｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ）
ポンプ：ＢｉｎａｒｙＳｏｌｖｅｎｔＭａｎａｇｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ）
移動相流速：０．２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：５ｍＭ酢酸アンモニウム
グラジュエントは以下の通りである：
０−１分：Ａ２０％
１−３分：Ａ２０−９５％
３−４分：Ａ９５％
カラム温度：４０℃ [Example 4] Dissolution test of each solid dispersion A dissolution test was conducted to confirm the dissolution behavior of pirfenidone from each solid dispersion. Quantification of pirfenidone in the sample was performed using UPLC / ESI-MS.
(Method)
Dissolution test <br/> Dissolution test solution: 900 mL of ultrapure water (Milli-Q water)
Formulation amount used in the test: 30 mg as the amount of pirfenidone
Stirring speed: 100rpm
Temperature: 37 ° C
Sample processing: processed with 0.22 μm membrane filter after collection
Drug quantification method (UPLC-MS analysis conditions)
Column used: Accuracy UPLC BEH C18 column (Waters)
Detector: SQ Detector (Waters)
Pump: Binary Solvent Manager (Waters)
Mobile phase flow rate: 0.25 mL / min
Mobile phase: A: 100% acetonitrile, B: 5 mM ammonium acetate The gradient is as follows:
0-1 minutes: A 20%
1-3 minutes: A 20-95%
3-4 minutes: A 95%
Column temperature: 40 ° C

（結果）
本溶出試験の結果を図４（ピルフェニドン原薬（ＰＦＤ）あるいは各固体分散体（ＰＦＤ／ＳＲ）からのＰＦＤ溶出パターン）に示す。ピルフェニドンは水中への速やかな溶出を認めたが、徐放性基剤を利用した各種固体分散体はピルフェニドンの放出が制御される傾向にあった。特に、ＥｕｄｒａｇｉｔＥＰＯ（○印）ならびにＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲ（●印）を利用した固体分散体からのピルフェニドン溶出パターンは顕著に制御されており、薬理作用の持続性が期待されるところである。 (result)
The results of this dissolution test are shown in FIG. 4 (PFD dissolution pattern from pirfenidone drug substance (PFD) or each solid dispersion (PFD / SR)). Pirfenidone was rapidly dissolved in water, but various solid dispersions using sustained-release bases tended to control the release of pirfenidone. In particular, the elution pattern of pirfenidone from the solid dispersion using Eudragit EPO (◯ mark) and Kollidon SR (● mark) is remarkably controlled, and the persistence of the pharmacological action is expected.

［実施例５］粉末吸入製剤の調製
固体分散体１（約１００ｍｇ）をジェットミルによって微細化を行った。
（粉砕条件）
使用機器：Ａ−Ｏ−ＪｅｔＭｉｌｌ（セイシン企業）
原料供給方法：オートフィーダー
供給エアー圧力：６．０ｋｇ／ｃｍ^２Ｇ
粉砕エアー圧力：６．５ｋｇ／ｃｍ^２Ｇ
集塵方法：アウトレットバグ（ポリエチレン）
微細化した固体分散体と粉末状担体とともに、ポリエチレン製のＳＴＡＴ−３Ｓ帯電防止袋（２０×３０ｃｍ、浅沼産業株式会社）に入れ、空気を満たした後に密封し、約３分間手でふって混和した。混和後、任意に４カ所からサンプリングし、含有薬物量をＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳによって測定し、含量が均一であることを確認した。この時、粉末状担体としては、エリスリトール（日研化成、平均粒径：２０〜３０μｍ）または乳糖（ＤＭＶ、平均粒径：５０〜６０μｍ）を用いた。また、微細化した固体分散体と担体との重量比は１：１０であった。 [Example 5] Preparation of powder inhalation formulation Solid dispersion 1 (about 100 mg) was refined by a jet mill.
(Crushing conditions)
Equipment used: AO-Jet Mill (Seishin company)
Raw material supply method: Auto-feeder supply air pressure: 6.0 kg / cm ² G
Crushing air pressure: 6.5 kg / cm ² G
Dust collection method: Outlet bug (polyethylene)
Along with the finely divided solid dispersion and powdered carrier, put it in a polyethylene STAT-3S antistatic bag (20 x 30 cm, Asanuma Sangyo Co., Ltd.), fill it with air, seal it, and mix it by hand for about 3 minutes. did. After mixing, samples were arbitrarily sampled from four locations, and the amount of drug contained was measured by UPLC / ESI-MS to confirm that the content was uniform. At this time, erythritol (Niken Kasei, average particle size: 20 to 30 μm) or lactose (DMV, average particle size: 50 to 60 μm) was used as the powder carrier. The weight ratio of the finely divided solid dispersion to the carrier was 1:10.

［実施例６］粉末吸入製剤の粒度分布測定
微細化した固体分散体と粉末状担体との混合物を乾式レーザー回折装置（ＬＭＳ−３００、セイシン企業）にて評価したところ、０．２ＭＰａの圧力下でいずれの製剤も容易にエアゾール化した。図５にＰＦＤ吸入製剤の粒度分布を示す。主に２つの主要なピークを示し、平均粒径４．５μｍのピークが固体分散体に、そして平均粒径５５μｍのピークは担体に由来するものと考える。両者の平均粒径を考慮すれば、吸入時に担体は気道内にとどまり、微細化した固体分散体は吸入時に気管支又は肺に到達しうると考えられる。 [Example 6] Measurement of particle size distribution of powder inhalation preparation A mixture of a finely divided solid dispersion and a powder carrier was evaluated by a dry laser diffractometer (LMS-300, Seishin Enterprise). All of the preparations were easily aerosolized. FIG. 5 shows the particle size distribution of the PFD inhalation preparation. Two main peaks are shown, and it is considered that the peak having an average particle diameter of 4.5 μm is derived from the solid dispersion and the peak having an average particle diameter of 55 μm is derived from the carrier. Considering the average particle size of both, it is considered that the carrier stays in the airway during inhalation, and the finely divided solid dispersion can reach the bronchi or lungs during inhalation.

［実施例７］カスケードインパクターによる粉末吸入製剤評価
粉体の空気力学的粒径に関して調査を行うため、人工気道および肺モデルであるカスケードインパクターにて検討を行った。本体は８段のステージと最終フィルターを重ねたものであり、これに流速計と吸引ポンプを組み合わせたものである。基本的な方法はＵＳＰ２０００”ＰｈｙｓｉｃａｌＴｅｓｔｓａｎｄＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ／Ａｅｒｏｓｏｌｓ”中の”ＭｕｌｔｉｓｔａｇｅＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒＡｐｐａｒａｔｕｓ”に記載の手法を適用した。具体的な方法は次の通りである。
（方法）
装置：アンダーセンサンプラー（ＡＮ−２００、柴田化学製）
ポンプ流量：２８．３Ｌ／ｍｉｎ
使用デバイス：ジェットヘラー（（株）ユニシアジェックス製）
薬物定量方法：（ＵＰＬＣ−ＭＳ分析条件）
使用カラム：ＡｃｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ）
検出器：ＳＱＤｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ）
ポンプ：ＢｉｎａｒｙＳｏｌｖｅｎｔＭａｎａｇｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ）
移動相流速：０．２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：５ｍＭ酢酸アンモニウム
グラジュエントは以下の通りである：
０−１分：Ａ２０％
１−３分：Ａ２０−９５％
３−４分：Ａ９５％
カラム温度：４０℃ Example 7 Evaluation of Powder Inhalation Formulation Using Cascade Impactor In order to investigate the aerodynamic particle size of the powder, examination was performed using a cascade impactor which is an artificial airway and a lung model. The main body is an eight-stage stage and a final filter, which are combined with a current meter and a suction pump. As a basic method, the method described in “Multistage Cascade Impactor Apparatus” in USP 2000 “Physical Tests and Determinations / Aerosols” was applied. The specific method is as follows.
(Method)
Equipment: Under Sensor Sampler (AN-200, manufactured by Shibata Chemical)
Pump flow rate: 28.3 L / min
Device used: Jet Heller (manufactured by Unisia Jex Co., Ltd.)
Drug quantification method: (UPLC-MS analysis conditions)
Column used: Accuracy UPLC BEH C18 column (Waters)
Detector: SQ Detector (Waters)
Pump: Binary Solvent Manager (Waters)
Mobile phase flow rate: 0.25 mL / min
Mobile phase: A: 100% acetonitrile, B: 5 mM ammonium acetate The gradient is as follows:
0-1 minutes: A 20%
1-3 minutes: A 20-95%
3-4 minutes: A 95%
Column temperature: 40 ° C

（結果）カスケードインパクター本体における各ステージ上のピルフェニドン量を図６に示す。カスケードインパクターによる空気力学的粒径の評価から、粉末吸入製剤は主にステージ０とステージ２〜４に分布していることが示された。ステージ０に分布する粒子は解離していない固体分散体と担体の複合体に含まれるピルフェニドンであると推測される。解離した固体分散体は主にステージ２〜４に分布していることが示された。ステージ２〜７に分布する粒子に対するパーセント量は、「固体分散体が標的部位である気管支又は肺にたどりつく割合」としてＲＦ値で定義される。本実施例におけるＲＦ値は約４３％であり、このことから固体分散体及び担体の複合体である本吸入製剤は、気道内にとどまり、複合体から解離した固体分散体のみが、標的部位である気管支又は肺に十分に到達するものと考えられる。固体分散体また、カプセルからの放出についても、製剤の９０％以上がカプセルから排出されていることが確認され、その高い流動性・分散性も示された。 (Results) The amount of pirfenidone on each stage in the cascade impactor body is shown in FIG. Evaluation of the aerodynamic particle size by a cascade impactor showed that the powder inhalation formulation was distributed mainly in stage 0 and stages 2-4. The particles distributed in stage 0 are presumed to be pirfenidone contained in a complex of a solid dispersion and a carrier that has not been dissociated. It was shown that the dissociated solid dispersion was mainly distributed in stages 2-4. The percent amount for particles distributed in stages 2-7 is defined by the RF value as “the rate at which the solid dispersion reaches the target site bronchi or lung”. In this example, the RF value is about 43%. Therefore, the inhalation preparation which is a complex of the solid dispersion and the carrier stays in the respiratory tract, and only the solid dispersion dissociated from the complex is present at the target site. It is thought that a certain bronchus or lung is fully reached. Regarding the release from the solid dispersion and capsule, it was confirmed that 90% or more of the preparation was discharged from the capsule, and its high fluidity and dispersibility were also shown.

［実施例８］卵白由来ｏｖａｌｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）感作モデル動物の作製および粉末吸入製剤の気道内投与
典型的な喘息・慢性閉塞性肺疾患モデルであるＯＶＡ感作動物モデルを用いて粉末吸入製剤の薬効を評価した。本モデルは、抗原となるＯＶＡで感作した動物に対し、ＯＶＡ粉末吸入製剤を気道内投与することで呼吸器における局所的な炎症を惹起させるモデルである。以下にモデル作製および粉末吸入製剤（ＲＰ：Respirable Powder）の気道内投与の具体的な方法を示す。
（方法）
動物：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙｒａｔ（７−１０週齢）
試薬：卵白由来ｏｖａｌｂｕｍｉｎ（ＳＩＧＭＡ）、水酸化アルミニウムゲル（ＳＩＧＭＡ）
気道内投与器具：ＤＰ−４（株式会社イナリサーチ）
０、７、１４日目において、ＯＶＡ溶液（ＯＶＡ：１００μｇ／ラット、水酸化アルミニウム：５ｍｇ／ラットを含む）を腹腔内投与し、最終感作の２４時間後に、ＯＶＡ粉末吸入製剤６ｍｇ（ＯＶＡ量として１００μｇ）を気道内投与した。気道内投与は、ペントバルビタール麻酔下、ＤＰ−４を気道内に挿入し、圧縮空気を送ることで行った。なお、コントロール群に対しては、乳糖を用いて作製した粉末吸入製剤を用いた。吸入製剤の前投与は、ＯＶＡ粉末吸入製剤の投与１時間前に行った。
〈投与群〉
Ｖｅｈｉｃｌｅ群：ピルフェニドンを含有しない乳糖のみの吸入製剤
ＰＦＤ−ＲＰ群：ピルフェニドンとエリスリトール混合物を粉砕し、乳糖（担体）と混和した粉末吸入製剤
ＰＦＤ／ＳＲ−ＲＰ群：実施例５に記載の微細化された固体分散体１および乳糖（担体）を混和した徐放性粉末吸入製剤 [Example 8] Production of egg white-derived ovalbumin (OVA) sensitized model animal and administration of powder inhalation preparation into airway Using powdered inhalation preparation model using OVA sensitized animal model as typical asthma / chronic obstructive pulmonary disease model The efficacy was evaluated. This model is a model in which local inflammation in the respiratory tract is induced by intravaginally administering an OVA powder inhalation preparation to animals sensitized with OVA as an antigen. Specific methods for model preparation and intra-respiratory administration of a powder inhalation preparation (RP: Respirable Powder) are shown below.
(Method)
Animal: Sprague-Dawley rat (7-10 weeks old)
Reagent: Egg white derived ovalbumin (SIGMA), aluminum hydroxide gel (SIGMA)
Intra-airway administration device: DP-4 (Ina Research Inc.)
On days 0, 7, and 14, an OVA solution (OVA: 100 μg / rat, including aluminum hydroxide: 5 mg / rat) was intraperitoneally administered. After 24 hours from the final sensitization, OVA powder inhalation preparation 6 mg (OVA amount) As 100 μg). Intra-airway administration was performed by inserting DP-4 into the airway under pentobarbital anesthesia and sending compressed air. For the control group, a powder inhalation preparation prepared using lactose was used. The pre-administration of the inhalation preparation was performed 1 hour before the administration of the OVA powder inhalation preparation.
<Administration group>
Vehicle group: Lactose-only inhalation formulation containing no pirfenidone PFD-RP group: Powder inhalation formulation in which a mixture of pirfenidone and erythritol is pulverized and mixed with lactose (carrier) PFD / SR-RP group: Refinement as described in Example 5 Sustained-release powder inhalation formulation containing mixed solid dispersion 1 and lactose (carrier)

気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）採取、ＢＡＬＦ中総細胞数
ＢＡＬＦは呼吸器疾患の診断に有用であるとされ、本実施例ではＢＡＬＦ中総細胞数の計数を行うことにより炎症・組織障害の評価を行った。ＯＶＡ投与２４時間後にネンブタール麻酔下、腹部大動脈より脱血させた後、気道にカニューレを挿入し生理食塩水５ｍＬにて洗浄を行い、ＢＡＬＦを採取した。採取したＢＡＬＦは１０００ｒｐｍで５分間遠心にかけ上清を除き、ＰＢＳ１ｍＬで再び懸濁した。ＢＡＬＦ中総細胞数の計数は、手動血球計数器を用いて鏡検下で行った。図７に実験的喘息・慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）モデル動物における炎症性細胞浸潤抑制活性を測定した結果を示す。縦軸は、ＢＡＬＦ中細胞計数を示す。
ＢＡＬＦ中総細胞数の計数の結果、ＯＶＡ群においては総細胞数の増大が示され、吸入製剤の投与によりその上昇が抑制された。また、本願発明の吸入製剤（ＰＦＤ／ＳＲ−ＲＰ）を投与した際にはＰＦＤ−ＲＰに比して約１／１０の投与量で同様の抗炎症作用を認めた。すなわち、肺線維症や喘息等において認められる肺局所での炎症を本発明製剤は有意に抑制できることを示唆している。 Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) collection, BALF total cell count BALF is considered to be useful for the diagnosis of respiratory diseases. In this example, the total cell count in BALF is counted to evaluate inflammation and tissue damage. went. 24 hours after administration of OVA, blood was removed from the abdominal aorta under Nembutal anesthesia, and then a cannula was inserted into the airway and washed with 5 mL of physiological saline to collect BALF. The collected BALF was centrifuged at 1000 rpm for 5 minutes, the supernatant was removed, and the suspension was resuspended in 1 mL of PBS. The total number of cells in BALF was counted under a microscope using a manual hemocytometer. FIG. 7 shows the results of measuring the inflammatory cell infiltration inhibitory activity in experimental asthma / chronic obstructive pulmonary disease (COPD) model animals. The vertical axis shows the cell count in BALF.
As a result of counting the total number of cells in BALF, an increase in the total number of cells was shown in the OVA group, and the increase was suppressed by administration of the inhalation preparation. Further, when the inhalation preparation (PFD / SR-RP) of the present invention was administered, the same anti-inflammatory action was observed at a dose of about 1/10 compared to PFD-RP. In other words, it suggests that the preparation of the present invention can significantly suppress inflammation in the lung area observed in pulmonary fibrosis, asthma and the like.

ＢＡＬＦ中肺炎症・傷害バイオマーカーの測定
本願発明の吸入製剤（０．１ｍｇ／ｋｇ）の薬理効果をより詳細に検討するため、ＢＡＬＦ中の各種バイオマーカーを測定した。肺傷害のバイオマーカーとしてＬＤＨを、好中球性炎症のバイオマーカーとしてＭＰＯをそれぞれ選択した。バイオマーカー測定結果を図８に示す。図中、（Ａ）はＢＡＬＦ中のＭＰＯ活性、（Ｂ）はＢＡＬＦ中のＬＤＨ活性を示す。実験的喘息・慢性閉塞性肺疾患モデル動物ではいずれのマーカーも増大を示したが、ＰＦＤ／ＳＲ−ＲＰの投与によってそれぞれが抑制される傾向にあった。しかしながら、ＰＦＤ−ＲＰではその効果は極めて限定的であった。 Measurement of BALF pulmonary inflammation / injury biomarker In order to examine the pharmacological effect of the inhalation preparation (0.1 mg / kg) of the present invention in more detail, various biomarkers in BALF were measured. LDH was selected as a biomarker for lung injury and MPO was selected as a biomarker for neutrophilic inflammation. The biomarker measurement results are shown in FIG. In the figure, (A) shows MPO activity in BALF, and (B) shows LDH activity in BALF. In the experimental asthma / chronic obstructive pulmonary disease model animals, all the markers showed an increase, but they tended to be suppressed by the administration of PFD / SR-RP. However, the effect of PFD-RP was extremely limited.

［実施例９］粉末吸入製剤の体内動態
また、ＰＦＤは１６０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．：経口投与）でラットにおいて光毒性を示し、また、３０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）では光毒性が認められないことが既に検証されている。ラットにそれぞれの投与量でＰＦＤを経口投与した際、図９に示すような結果となった。光線過敏症を起こさない投与量３０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）のピルフェニドンをラットに経口投与すると速やかに皮膚への移行を認めたが、薬理学的に有効な投与量１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｔ．：吸入投与）のＰＦＤ−ＲＰを気道内投与したとき、その皮膚移行率は約１／６０程度となっており、さらに薬理学的に有効な投与量０．１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｔ．）μｇ／ｒａｔ）のＰＦＤ／ＳＲ−ＲＰでは極めて低値であった。本データにより、本願発明の吸入製剤は、その薬理学的な標的組織に直接薬剤を送達することによって投与量を著しく減少させ、なおかつそれに伴って最大の副作用である光線過敏症リスクを低下させる可能性がある興味深い投与形態であることを明らかにした。 [Example 9] Pharmacokinetics of powder inhalation formulation PFD showed phototoxicity in rats at 160 mg / kg (po: oral administration), and phototoxicity at 30 mg / kg (po). It has already been verified that this is not allowed. When PFD was orally administered to rats at each dose, the results shown in FIG. 9 were obtained. When rats were orally administered 30 mg / kg (po) of pirfenidone at a dose that does not cause photosensitivity, rapid transition to the skin was observed, but a pharmacologically effective dose of 1 mg / kg (i. t .: Inhalation administration) When PFD-RP was administered into the respiratory tract, the skin transfer rate was about 1/60, and a pharmacologically effective dose of 0.1 mg / kg (it .) Μg / rat) PFD / SR-RP was extremely low. Based on this data, the inhalation preparation of the present invention can significantly reduce the dose by delivering the drug directly to its pharmacological target tissue and, at the same time, reduce the risk of photosensitivity, which is the greatest side effect. It was revealed that this is an interesting dosage form.

本発明は、薬剤性光線過敏症の副作用を示す薬物の副作用リスクを低下させ、治療効果を高める粉末製剤およびその製造方法を提供する。容易にエアゾール化できることで吸入療法を可能にし、肺局所での薬理効果を高めることから、投与量を減少させることが可能となる。また肺特異的送達技術によって前記薬物の皮膚移行を抑制し、副作用である光線過敏症を抑制することが出来る。 The present invention provides a powder preparation that reduces the risk of side effects of drugs that exhibit side effects of drug-induced photosensitivity and increases the therapeutic effect, and a method for producing the same. Easily aerosolized enables inhalation therapy and enhances the pharmacological effect in the local lung, so that the dose can be reduced. In addition, the lung-specific delivery technique can suppress the migration of the drug to the skin, thereby suppressing photosensitivity, which is a side effect.

図４において記号は、■：原薬；●：固体分散体１（ＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲ）；□：固体分散体２（ヒドロキシプロピルセルロース）；▲：固体分散体３（プルラン）；△：固体分散体４（ヒアルロン酸）；▽：固体分散体５（ＰＶＰＫ９０）；▼：固体分散体６（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；○：固体分散体７（ＥｕｄｒａｇｉｔＥＰＯ）を表す。 In FIG. 4, the symbols are: ■: drug substance; ●: solid dispersion 1 (Kollidon SR); □: solid dispersion 2 (hydroxypropylcellulose); ▲: solid dispersion 3 (pullulan); Δ: solid dispersion 4 (Hyaluronic acid); ▽: solid dispersion 5 (PVP K90); ▼: solid dispersion 6 (hydroxypropylmethylcellulose); ◯: solid dispersion 7 (Eudragit EPO).

図９において、△：経口１６０ｍｇ／ｋｇ、▽：経口３０ｍｇ／ｋｇ、●：吸入（非徐放性基剤（乳糖）使用）１ｍｇ／ｋｇ、○：吸入（徐放性基剤（ＫｏｌｌｉｄｏｎＳＲ）使用）０．１ｍｇ／ｋｇを表す。 In FIG. 9, Δ: oral 160 mg / kg, ▽: oral 30 mg / kg, ●: inhalation (use of non-sustained release base (lactose)) 1 mg / kg, ○: inhalation (sustained release base (Kollidon SR)) Use) 0.1 mg / kg.

Claims

ピルフェニドンおよび徐放性基剤を含有する平均粒径が２０μm以下の固体分散体。 A solid dispersion containing pirfenidone and a sustained-release base and having an average particle size of 20 μm or less.

徐放性基剤がポリビニルアセテートおよびポリビニルピロリドンから成る混合物である、請求項１に記載の固体分散体。 The solid dispersion according to claim 1, wherein the sustained-release base is a mixture comprising polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone.

徐放性基剤が、アクリル酸誘導体のポリマーである、請求項１に記載の固体分散体。 The solid dispersion according to claim 1, wherein the sustained-release base is a polymer of an acrylic acid derivative.

アクリル酸誘導体のポリマーがメタクリル酸コポリマーである、請求項３に記載の固体分散体。 The solid dispersion according to claim 3, wherein the polymer of the acrylic acid derivative is a methacrylic acid copolymer.

メタクリル酸コポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマーである、請求項４に記載の固体分散体。 The solid dispersion of claim 4, wherein the methacrylic acid copolymer is an aminoalkyl methacrylate copolymer.

ピルフェニドンと徐放性基剤との比率が重量比で１：５０００〜１０：１の範囲である、請求項１から５のいずれか１項に記載の固体分散体。 The solid dispersion according to any one of claims 1 to 5, wherein the ratio of pirfenidone to the sustained-release base is in the range of 1: 5000 to 10: 1 by weight.

請求項１〜６のいずれか１項に記載の固体分散体および担体を含有する、粉末製剤。 The powder formulation containing the solid dispersion and carrier of any one of Claims 1-6.

担体が糖類および／または糖アルコール類である、請求項７に記載の粉末製剤。 The powder formulation according to claim 7, wherein the carrier is a saccharide and / or a sugar alcohol.

担体が乳糖またはエリスリトールである、請求項８に記載の粉末製剤。 The powder formulation according to claim 8, wherein the carrier is lactose or erythritol.

担体の平均粒径が１０〜２００μｍである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の粉末製剤。 The powder formulation of any one of Claims 7-9 whose average particle diameter of a support | carrier is 10-200 micrometers.

固体分散体と担体との比率が重量比で１：１００〜１０：１の範囲である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の粉末製剤。 The powder formulation according to any one of claims 7 to 10, wherein the weight ratio of the solid dispersion to the carrier is in the range of 1: 100 to 10: 1.

経肺吸入用である、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の粉末製剤。 The powder formulation according to any one of claims 7 to 11, which is for transpulmonary inhalation.