JP2014214089A - Pyrroloquinoline quinone composition with low leachability - Google Patents

Pyrroloquinoline quinone composition with low leachability Download PDF

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pyrroloquinoline quinone composition in which the leachability of pyrroloquinoline quinone is reduced and discoloration is hard to occur in combination with ascorbic acid, and a method of producing the same.SOLUTION: A composition comprises one or more of cyclodextrin, starch or agarose, and pyrroloquinoline quinone salt. There is also provided a method of producing the same.

Description

本発明は、一般式（１）で表される構造のピロロキノリンキノンの塩を含む組成物に関する。

Figure 2014214089
The present invention relates to a composition comprising a salt of pyrroloquinoline quinone having a structure represented by the general formula (1).
Figure 2014214089

ピロロキノリンキノン（以下、ＰＱＱと記すことがある）は健康補助食品、化粧品などに有用な物質として注目を集めている。さらには細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母に存在し、補酵素として重要な働きを行っている。また、ＰＱＱについて近年までに細胞の増殖促進作用、抗白内障作用、肝臓疾患予防治療作用、創傷治癒作用、抗アレルギ−作用、逆転写酵素阻害作用およびグリオキサラーゼＩ阻害作用−制癌作用など多くの生理活性が明らかにされている。 Pyrroloquinoline quinone (hereinafter sometimes referred to as PQQ) has attracted attention as a useful substance for health supplements, cosmetics and the like. Furthermore, it exists not only in bacteria but also in eukaryotic molds and yeasts and plays an important role as a coenzyme. In addition, PQQ has many cell proliferation promoting effects, anti-cataract effects, liver disease preventive and therapeutic effects, wound healing effects, anti-allergic effects, reverse transcriptase inhibitory effects and glyoxalase I inhibitory effects-anticancer effects, etc. Physiological activity has been elucidated.

一方、シクロデキストリン（以下、CDと略す場合がある）とはデンプンに酵素を作用させて得られる天然環状分子であり、例えばグルコースが６個繋がったαーシクロデキストリン、グルコースが７個繋がったβーシクロデキストリン、及びグルコースが８個繋がったγーシクロデキストリン等が知られている。 On the other hand, cyclodextrin (hereinafter sometimes abbreviated as “CD”) is a natural cyclic molecule obtained by allowing an enzyme to act on starch. There are known -cyclodextrin and γ-cyclodextrin in which 8 glucoses are connected.

シクロデキストリンは、分子内に他の機能性成分を取り込み、包接体と呼ばれる複合体を形成する。シクロデキストリンの分子内は疎水性であり、一般的に疎水性物質を包接し、包接体として親水性が向上し、疎水性物質の吸収性が向上することが考えられている。
更に、熱や紫外線等の外部環境に対して不安定な機能性成分であっても、シクロデキストリン包接体を構成することにより、化学的に安定性が向上することが一般的に知られ、経口、皮膚に塗布する用途で広く使用されている。 Cyclodextrins incorporate other functional components into the molecule and form a complex called an inclusion body. It is considered that the cyclodextrin molecule is hydrophobic and generally includes a hydrophobic substance to improve the hydrophilicity of the inclusion body and improve the absorbability of the hydrophobic substance.
Furthermore, even if it is a functional component unstable to the external environment such as heat and ultraviolet rays, it is generally known that by constituting the cyclodextrin inclusion body, chemical stability is improved, Widely used for oral and skin application.

ＰＱＱは還元性物質、カルボニル化合物やアミノ基を有する化合物と反応しやすく、食品や薬のような多成分を混合した際の安定性の確保に懸念があるとされている。食品にはアスコルビン酸のような還元剤やアミノ酸が含まれることが多く、ＰＱＱとの反応が心配される。また、ＰＱＱは濃い赤色をしており、嗜好性の高い食品分野ではそれを弱める必要がある。 PQQ easily reacts with a reducing substance, a carbonyl compound or an amino group-containing compound, and there is a concern about ensuring stability when a multi-component such as food or medicine is mixed. Foods often contain reducing agents such as ascorbic acid and amino acids, and there is concern about reaction with PQQ. Moreover, PQQ has a deep red color, and it is necessary to weaken it in the food field with high palatability.

これまでにシクロデキストリンとＰＱＱを同時に使用することによりＰＱＱを要求する酵素が安定化されるとして多くの報告がある（例えば、特許文献１）。しかし、これは酵素の安定化を目的とするものである。ＰＱＱのシクロデキストリン包接体は特許文献２に記載されているが、ＰＱＱのフリー体の形成が必要でありその製造方法は困難であった。特許文献３にＰＱＱを含む食品にシクロデキストリンを添加することが記載されているが、具体的な安定性に関する記載はない。 There have been many reports that enzymes that require PQQ are stabilized by using cyclodextrin and PQQ simultaneously (for example, Patent Document 1). However, this is intended to stabilize the enzyme. Although the cyclodextrin inclusion body of PQQ is described in Patent Document 2, formation of a free body of PQQ is necessary, and the production method thereof is difficult. Patent Document 3 describes that cyclodextrin is added to a food containing PQQ, but there is no description regarding specific stability.

特開２００６−１４９３７８号公報JP 2006-149378 A 特開２０１２−１８０３１９号公報JP 2012-180319 A 特開２００５−０８０５０２号公報JP-A-2005-080502

ピロロキノリンキノンはアルカリ金属塩で提供されることが多く、すぐに溶解してしまう。これは他の物質との反応性がある場合には変色する原因となりやすい。また、その反応性は単純な物質にとどまらず、生体組織への着色を起こしてしまう問題がある。ゆっくりと溶出してくる組成物が求められている。本発明は溶解速度を落としたピロロキノリンキノンの提供とその効率的な製造方法を提供することにある。 Pyrroloquinoline quinone is often provided as an alkali metal salt and dissolves quickly. This is likely to cause discoloration when there is reactivity with other substances. In addition, the reactivity is not limited to a simple substance, and there is a problem that coloring of living tissue occurs. There is a need for compositions that slowly elute. An object of the present invention is to provide a pyrroloquinoline quinone having a reduced dissolution rate and an efficient production method thereof.

アスコルビン酸はビタミンＣとして知られ、多くの食品、サプリメントで使用されており、ＰＱＱと併用して使用される可能性が非常に高い。粉末での混合だけでなく、溶液として接触する可能性が高い。本発明者がこれらを混合した組成物を作製した際に黒く変色してしまい、経口摂取等の際に口の中が黒くなってしまう等の問題がある。そのため、アスコルビン酸とＰＱＱを併用した際でも変色しない組成物が求められている。 Ascorbic acid is known as vitamin C and is used in many foods and supplements, and is very likely to be used in combination with PQQ. There is a high possibility of contact as a solution as well as powder mixing. There is a problem that when the present inventor makes a composition in which these are mixed, the color changes to black, and the mouth becomes black when taken orally. Therefore, there is a demand for a composition that does not change color even when ascorbic acid and PQQ are used in combination.

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、以下に示す項目によって解決できることを見出した。
［１］シクロデキストリン、アガロースまたはデンプンの１種以上とピロロキノリンキノン塩とを含む組成物。
［２］ピロロキノリンキノン塩がジアルカリ金属塩である［１］記載の組成物。
［３］シクロデキストリンがβーシクロデキストリン又はγーシクロデキストリンのいずれかである［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］ピロロキノリンキノン1に対してシクロデキストリン、アガロースまたはデンプンが１から５０倍である［１］から［３］いずれかに記載の組成物。
［５］水を含むことを特徴とする［１］から［４］いずれかに記載の組成物。
［６］ピロロキノリンキノン塩とシクロデキストリン、アガロースまたはデンプンの１種以上とを水の存在下で混合した後、乾燥して水を除去することを特徴とするピロロキノリンキノン組成物の製造方法。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor has found that the following items can be solved.
[1] A composition comprising at least one of cyclodextrin, agarose or starch and a pyrroloquinoline quinone salt.
[2] The composition according to [1], wherein the pyrroloquinoline quinone salt is a dialkali metal salt.
[3] The composition according to [1] or [2], wherein the cyclodextrin is either β-cyclodextrin or γ-cyclodextrin.
[4] The composition according to any one of [1] to [3], wherein cyclodextrin, agarose, or starch is 1 to 50 times the amount of pyrroloquinoline quinone 1.
[5] The composition according to any one of [1] to [4], comprising water.
[6] A method for producing a pyrroloquinoline quinone composition, comprising mixing a pyrroloquinoline quinone salt and one or more of cyclodextrin, agarose or starch in the presence of water and then drying to remove water.

本発明により、溶出性の改善したピロロキノリンキノン組成物の提供とその効率的な製造方法も提供することを可能とした。これによりアスコルビン酸と併用した際の変色を抑えることも可能になる。 According to the present invention, it is possible to provide a pyrroloquinoline quinone composition with improved dissolution and an efficient production method thereof. This also makes it possible to suppress discoloration when used in combination with ascorbic acid.

本発明は、シクロデキストリン、アガロースまたはデンプンいずれか１種以上とピロロキノリンキノン塩とを含む組成物である。 The present invention is a composition comprising at least one of cyclodextrin, agarose or starch and a pyrroloquinoline quinone salt.

ＰＱＱの塩は下記式（１）で表される構造式の塩である。

Figure 2014214089
The salt of PQQ is a salt of the structural formula represented by the following formula (1).
Figure 2014214089

ＰＱＱの塩としては、金属塩、とくにジアルカリ金属塩が好ましい。使用できる物質はモノナトリウム塩、ジナトリウム塩、トリナトリウム塩、モノカリウム塩、ジカリウム塩、トリカリウム塩、モノリチウム塩、ジリチウム塩、トリリチウム塩等が挙げられる。特に入手しやすい、ジナトリウム体、ジカリウム体が使用しやすい。
フリー体をアルカリ金属化合物と混合して塩を形成させて使用することもできる。 The salt of PQQ is preferably a metal salt, particularly a dialkali metal salt. Substances that can be used include monosodium salt, disodium salt, trisodium salt, monopotassium salt, dipotassium salt, tripotassium salt, monolithium salt, dilithium salt, trilithium salt and the like. Particularly easy to use are disodium and dipotassium bodies.
The free form can also be used by mixing with an alkali metal compound to form a salt.

シクロデキストリンはα、β、γーシクロデキストリンのどれでも特に制限はない。より好ましくは本発明の効果が高いことからγーシクロデキストリンである。
デンプンはどの種類のデンプンでも使用できる。デンプンの由来はトウモロコシ、じゃがいも、小麦、コメ、サツマイモ、タピオカ等、どれでも問題がない。
アガロースは精製したものだけでなく棒寒天等も使用できる。 The cyclodextrin is not particularly limited as long as it is α, β, or γ-cyclodextrin. More preferred is γ-cyclodextrin because the effect of the present invention is high.
The starch can be any type of starch. There are no problems with starch, such as corn, potato, wheat, rice, sweet potato, tapioca.
Agarose can be used not only purified but also stick agar.

本発明の組成物は、溶出速度の観点より、ＰＱＱの塩１に対してシクロデキストリン、アガロースまたはデンプンのいずれか１種以上を重量比で１から５０倍で含むことが好ましい。より好ましくは５倍から３０倍である。 From the viewpoint of dissolution rate, the composition of the present invention preferably contains one or more of cyclodextrin, agarose, and starch with respect to PQQ salt 1 in a weight ratio of 1 to 50 times. More preferably, it is 5 to 30 times.

本発明の組成物は水を含んでも効果を有する。溶液状態においても効果的であり、水の存在量に特に制限はないが、粉末状態の場合は５０重量％以下であることが好ましい。 The composition of the present invention is effective even if it contains water. It is effective even in a solution state, and the amount of water is not particularly limited, but in the case of a powder state, it is preferably 50% by weight or less.

本発明の組成物は、ＰＱＱの塩とシクロデキストリン、アガロースまたはデンプンのいずれか１種以上を混合することにより製造することが出来る。混合方法としては湿式混合で行うことで混合性が高い状態となり好ましい。湿式混合の際は、水の存在が必要であり、ＰＱＱの塩とシクロデキストリン、アガロースまたはデンプンのいずれか１種以上をより混合性が高い状態を作ることができる。水存在下でＰＱＱの塩とシクロデキストリンを２分〜数時間攪拌混合して、続いて、乾燥させて水を蒸発させることで、当該組成物を得ることが出来る。
若しくはＰＱＱの塩とシクロデキストリン、アガロースまたはデンプンのいずれか１種以上との混合物に水を少量加えてペースト状にして、よく攪拌し、続いて乾燥させて水を蒸発させる方法でも可能である。乾燥には、減圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥法等の一般的な乾燥方法を用いることができる。 The composition of the present invention can be produced by mixing a salt of PQQ and one or more of cyclodextrin, agarose and starch. As a mixing method, it is preferable to carry out the wet mixing to obtain a high mixing state. In the case of wet mixing, the presence of water is necessary, and a PQQ salt and any one or more of cyclodextrin, agarose, and starch can be made in a more mixed state. The composition can be obtained by stirring and mixing the PQQ salt and cyclodextrin in the presence of water for 2 minutes to several hours, followed by drying to evaporate the water.
Alternatively, a method of adding a small amount of water to a mixture of a salt of PQQ and one or more of cyclodextrin, agarose, or starch to form a paste, stirring well, followed by drying to evaporate the water is also possible. For drying, a general drying method such as reduced-pressure drying, spray drying, or freeze-drying can be used.

本発明の組成物を製造する方法について具体的に説明する。
ＰＱＱの金属塩、例えばＰＱＱのアルカリ金属塩を原料として用いた場合、ＰＱＱのアルカリ金属塩の水溶液とγーシクロデキストリンを混合させ、エバポレーター等の乾燥器で水分を蒸発させることで得ることができる。 The method for producing the composition of the present invention will be specifically described.
When a metal salt of PQQ, for example, an alkali metal salt of PQQ is used as a raw material, it can be obtained by mixing an aqueous solution of an alkali metal salt of PQQ and γ-cyclodextrin and evaporating water with a dryer such as an evaporator. .

本発明の組成物は、溶解性を制御された組成物である。溶解性が制御されるのは包接作用だけではなく、糖鎖による網目の中に閉じ込められ、溶解速度が下がるためと考えられる。 The composition of the present invention is a composition with controlled solubility. It is thought that the solubility is controlled not only by the inclusion effect but also because it is trapped in the network of sugar chains and the dissolution rate decreases.

本発明の組成物は、薬剤学的に許容されている他の製剤素材を常法により適宜添加混合してもよい。添加しうる製剤素材としては特に限定されず、例えば、乳化剤、緊張化剤、緩衝剤、溶解補助剤、矯臭剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤などが挙げられる。 In the composition of the present invention, other pharmaceutical materials that are pharmaceutically acceptable may be appropriately added and mixed by a conventional method. The preparation material that can be added is not particularly limited, and examples thereof include emulsifiers, tensioning agents, buffering agents, solubilizing agents, flavoring agents, preservatives, stabilizers, and antioxidants.

本発明の組成物の保存方法としては、特に限定されず、低温保存、密閉容器による嫌気的保存、遮光保存などを用いることができる。これにより、析出物なく安定に保存できる。 The method for storing the composition of the present invention is not particularly limited, and low temperature storage, anaerobic storage using a sealed container, light shielding storage, and the like can be used. Thereby, it can preserve | save stably without a deposit.

本発明の組成物は、医療用、化粧用、食品用、園芸用、酪農用など広い範囲で使用できる。具体的な形態としては注射剤、輸液、液剤、点眼剤、内服用液剤、ローション剤、ヘヤートニック、化粧用乳液、スプレー液、エアロゾル、ドリンク液、液体肥料、保存用溶液などが挙げられる。 The composition of the present invention can be used in a wide range such as medical use, cosmetic use, food use, horticulture use, and dairy use. Specific forms include injections, infusions, liquids, eye drops, liquids for internal use, lotions, hair tonics, cosmetic emulsions, sprays, aerosols, drinks, liquid fertilizers, preservatives and the like.

以下に実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例及び比較例のみに限定されるものではない。
ＰＱＱジナトリウムは三菱ガス化学製を使用した。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to these Examples and Comparative Examples.
PQQ disodium was manufactured by Mitsubishi Gas Chemical.

実施例１ ２０倍量γ―シクロデキストリン組成物の製造
２ｇ／Ｌ ＰＱＱジナトリウム水溶液: ＰＱＱジナトリウム１ｇを水５００ｍｌに溶かす。
ナスフラスコに２ｇ／ＬＰＱＱジナトリウム水溶液５０ｇ加える。ここにγ―シクロデキストリン２ｇを混合する。エバポレーターで水を除去した。さらに減圧乾燥した。ピンク色の粉末２.1ｇを得た。 Example 1 Preparation of 20-fold γ-cyclodextrin composition 2 g / L PQQ disodium aqueous solution: 1 g of PQQ disodium is dissolved in 500 ml of water.
Add 50 g of 2 g / LPQQ aqueous disodium solution to the eggplant flask. Here, 2 g of γ-cyclodextrin is mixed. Water was removed with an evaporator. Furthermore, it dried under reduced pressure. 2.1 g of a pink powder was obtained.

実施例２ー５ ＰＱＱ含有湿式混合組成物の製造
実施例1と同様に２ｇ／Ｌ ＰＱＱジナトリウム水溶液５０ｍｌと表１に示す粉末状の各糖類を混合してエバポレーターで水を除去した。さらに減圧乾燥した。
サンプル名と混合比率等を以下の表１に示す。

Figure 2014214089
エバプレーターで混合することで均一な粉末組成物が得られた。本発明の組成物は安価で入手しやすいピロロキノリンジナトリウムを使用して、ｐＨ調整や特殊な単離操作もなしに製造することができた。 Example 2-5 Production of PQQ-containing wet mixed composition In the same manner as in Example 1, 50 ml of a 2 g / L PQQ disodium aqueous solution and each powdery saccharide shown in Table 1 were mixed, and water was removed with an evaporator. Furthermore, it dried under reduced pressure.
Sample names and mixing ratios are shown in Table 1 below.
Figure 2014214089
 A uniform powder composition was obtained by mixing with an evaporator. The composition of the present invention could be produced using pyrroloquinoline disodium, which is inexpensive and easily available, without pH adjustment or special isolation operation.

実施例６、比較例１ ＰＱＱ含有乾式混合組成物の製造
ＰＱＱジナトリウム粉末と表２に示す粉末状の各糖類をポリ袋に入れ、手でよくふって混合した。塊がある場合、手で押しつぶし、混合を均一になるように行った。混合物は容易に製造することができた。

Figure 2014214089
Example 6 and Comparative Example 1 Production of PQQ-containing dry mixed composition PQQ disodium powder and powdered saccharides shown in Table 2 were placed in a plastic bag and mixed well by hand. If there were lumps, they were crushed by hand and mixed evenly. The mixture could be easily manufactured.
Figure 2014214089

溶出速度測定
上記の調製した各サンプル２０ｍｇを水２ｍｌに加え、混合した後に1時間後にサンプリングして遠心分離し、固形分を除去した後に濾過してリン酸バッファーで１００倍から２００００倍に希釈して溶解量（２４時間後の吸光度を１００として算出）をＵＶスペクトルメーターで吸光度が０−２に範囲に入る波長（おもに２５０nm）で測定した。その結果を以下の表３に示す。

Figure 2014214089
本発明の組成物は溶解性を抑えることができた。とくにγ―シクロデキストリンとデンプンは有効であった。乾式混合よりも湿式混合の方が効果が高い。ショ糖やα―シクロデキストリンは溶解性の制御に有効でなかった。 Elution rate measurement Add 20 mg of each of the above prepared samples to 2 ml of water, mix, sample 1 hour later, centrifuge, remove solids, filter, and dilute 100 to 20000 times with phosphate buffer. The amount of dissolution (calculated with the absorbance after 24 hours as 100) was measured with a UV spectrum meter at a wavelength (mainly 250 nm) where the absorbance falls within the range of 0-2. The results are shown in Table 3 below.
Figure 2014214089
 The composition of the present invention was able to suppress solubility. In particular, γ-cyclodextrin and starch were effective. Wet mixing is more effective than dry mixing. Sucrose and α-cyclodextrin were not effective in controlling solubility.

アスコルビン酸との反応性試験 実施例１２
Ｌ−アスコルビン酸（和光純薬製）を水にとかし、２０重量％の水溶液を作製した。実施例1で得られた湿式２０倍γ−CD粉末１０ｍｇと２０重量％アスコルビン酸水溶液１００μＬを混合し、室温で色の変化を観察した。３０分後、溶けだした溶液の色は赤色であった。1時間後も変化がなく、安定な組成物であった。 Example 12 Reactivity Test with Ascorbic Acid
L-ascorbic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) was dissolved in water to prepare a 20% by weight aqueous solution. 10 mg of the wet 20-fold γ-CD powder obtained in Example 1 and 100 μL of a 20 wt% ascorbic acid aqueous solution were mixed, and the color change was observed at room temperature. After 30 minutes, the color of the dissolved solution was red. There was no change after 1 hour, and the composition was stable.

比較例５
ピロロキノリンキノンジナトリウム粉末１０ｍｇと２０重量％アスコルビン酸水溶液１００μＬを混合し、室温で色の変化を観察した。混合してすぐ黒く変化し始め、３０分後、黒色の混合物になった。1時間後も黒色の混合物で析出物があった。 Comparative Example 5
10 mg of pyrroloquinoline quinone disodium powder and 100 μL of a 20 wt% ascorbic acid aqueous solution were mixed, and the color change was observed at room temperature. Immediately after mixing, it started to turn black, and after 30 minutes it became a black mixture. Even after 1 hour, there was a precipitate in the black mixture.

実施例１３、１４
実施例２の湿式２０倍デンプン、実施例５の湿式２０倍アガロースについても実施例１２と同様にそれぞれ試験した。３０分後、上澄みはやや黄色く、黒い析出物等は存在しなかった。
本発明の組成物は変質を抑える効果があることが分かった。 Examples 13 and 14
The wet 20-fold starch of Example 2 and the wet 20-fold agarose of Example 5 were also tested in the same manner as in Example 12. After 30 minutes, the supernatant was slightly yellow and no black precipitates were present.
It has been found that the composition of the present invention has an effect of suppressing deterioration.

本発明は、ヒト用または動物用として、医薬品、医薬部外品、食品、機能性食品又は飼料等として幅広く利用することができる。 The present invention can be widely used as a medicine, quasi-drug, food, functional food or feed for humans or animals.

Claims (6)

シクロデキストリン、アガロースまたはデンプンいずれか１種以上とピロロキノリンキノン塩とを含む組成物。 A composition comprising at least one of cyclodextrin, agarose or starch and a pyrroloquinoline quinone salt. ピロロキノリンキノン塩がジアルカリ金属塩である請求項1記載の組成物。 2. The composition according to claim 1, wherein the pyrroloquinoline quinone salt is a dialkali metal salt. シクロデキストリンがβーシクロデキストリン又はγーシクロデキストリンのいずれかである請求項１又は２に記載の組成物。 The composition according to claim 1 or 2, wherein the cyclodextrin is either β-cyclodextrin or γ-cyclodextrin. ピロロキノリンキノン塩1に対してシクロデキストリン、アガロースまたはデンプンが１から５０重量倍である請求項１から３いずれかに記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein cyclodextrin, agarose or starch is 1 to 50 times by weight with respect to pyrroloquinoline quinone salt 1. 水を含むことを特徴とする請求項１から４いずれかに記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 4, comprising water. ピロロキノリンキノン塩とシクロデキストリン、アガロースまたはデンプンの１種以上とを水の存在下で混合した後、乾燥して水を除去することを特徴とするピロロキノリンキノン組成物の製造方法。 A method for producing a pyrroloquinoline quinone composition, comprising mixing a pyrroloquinoline quinone salt and one or more of cyclodextrin, agarose or starch in the presence of water and then drying to remove the water.
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