JP2014201592A - 臭化チオトロピウムの結晶形態 - Google Patents
臭化チオトロピウムの結晶形態 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014201592A JP2014201592A JP2014078446A JP2014078446A JP2014201592A JP 2014201592 A JP2014201592 A JP 2014201592A JP 2014078446 A JP2014078446 A JP 2014078446A JP 2014078446 A JP2014078446 A JP 2014078446A JP 2014201592 A JP2014201592 A JP 2014201592A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- crystalline tiotropium
- crystalline
- crystalline form
- nmp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCC1(C)C(C2)[C@]3OC3C1CC2OC(C(C1=CC=C*1)(c1ccc[n]1)O)=* Chemical compound CCC1(C)C(C2)[C@]3OC3C1CC2OC(C(C1=CC=C*1)(c1ccc[n]1)O)=* 0.000 description 2
- LHZYQFHSHTXESQ-NNSQQDGLSA-N CN(C[C@H](C1)[C@H]1C(C1)C2)C1CC2OC(C(c1ccc[s]1)(c1ccc[s]1)O)=O Chemical compound CN(C[C@H](C1)[C@H]1C(C1)C2)C1CC2OC(C(c1ccc[s]1)(c1ccc[s]1)O)=O LHZYQFHSHTXESQ-NNSQQDGLSA-N 0.000 description 1
- YYPPBNNLZDCVKO-GGCIFQRASA-N CN1C(C2)[C@@H](C3)[C@@H]3C1CC2O Chemical compound CN1C(C2)[C@@H](C3)[C@@H]3C1CC2O YYPPBNNLZDCVKO-GGCIFQRASA-N 0.000 description 1
- SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N COC(C(c1ccc[s]1)(c1ccc[s]1)O)=O Chemical compound COC(C(c1ccc[s]1)(c1ccc[s]1)O)=O SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWLTEIVQJWDIV-KDJGIRDZSA-N C[N+]1(C)C(C2)[C@@H](C3)[C@@H]3C1CC2OC(C(c1ccc[s]1)(c1ccc[s]1)O)=O Chemical compound C[N+]1(C)C(C2)[C@@H](C3)[C@@H]3C1CC2OC(C(c1ccc[s]1)(c1ccc[s]1)O)=O VRWLTEIVQJWDIV-KDJGIRDZSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【課題】ムスカリン受容体に対する特異性及び大きな長期間効果を有する非常に効率的な抗コリン薬である臭化チオトロピウムの安定な結晶形態、及び高い純度でそれを製造する方法の提供。
【解決手段】Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中でアルキル化反応を行うことによって得られる臭化チオトロピウム（（１α，２β，４β，７β）−７−［（ヒドロキシ−ジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミド）の溶液から、臭化チオトロピウムを結晶化させる方法及びその方法により得られる結晶形態。更には、結晶化を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ギ酸エチル、及びアセトニトリルの中から選択される１種類以上の更なる溶媒の存在下で行う、結晶質臭化チオトロピウムを製造する方法。
【選択図】なし
【解決手段】Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中でアルキル化反応を行うことによって得られる臭化チオトロピウム（（１α，２β，４β，７β）−７−［（ヒドロキシ−ジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミド）の溶液から、臭化チオトロピウムを結晶化させる方法及びその方法により得られる結晶形態。更には、結晶化を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ギ酸エチル、及びアセトニトリルの中から選択される１種類以上の更なる溶媒の存在下で行う、結晶質臭化チオトロピウムを製造する方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、臭化チオトロピウムの安定な結晶形態、及び高い純度でそれを製造する方法に関する。
臭化チオトロピウム（１）
として知られる１α，２β，４β，７β）−７−［（ヒドロキシ−ジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミドは、ムスカリン受容体に対する特異性及び大きな長期間効果を有する非常に効率的な抗コリン薬である。それは、気管支拡張剤として慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息の治療において治療上の有利性を与える。
この薬剤成分は、低い１０〜２０ｍｇの治療用量で用いられ、好ましくは吸入によって投与され、SPIRIVAとして商業的に入手できる。
最初に、塩化メチレン／アセトニトリル中に溶解した対応する環式第３級アミンを、室温においてアセトニトリル中の臭化メチルの溶液と２４時間反応させることによって臭化チオトロピウム（１）を製造する方法が、ＥＰ−０４１８７１６において報告された。ＥＰ−０４１８７１６において記載されている手順にしたがって得られる無水結晶形態は、その後にＵＳ−８１６３９１３Ｂ２において記載されたものと同一である。
最初に、塩化メチレン／アセトニトリル中に溶解した対応する環式第３級アミンを、室温においてアセトニトリル中の臭化メチルの溶液と２４時間反応させることによって臭化チオトロピウム（１）を製造する方法が、ＥＰ−０４１８７１６において報告された。ＥＰ−０４１８７１６において記載されている手順にしたがって得られる無水結晶形態は、その後にＵＳ−８１６３９１３Ｂ２において記載されたものと同一である。
臭化チオトロピウム一水和物は、ＷＯ−２００２／３０９２８において、無水臭化チオトロピウムを水中で加熱することによるその製造方法と共に開示されている。
臭化チオトロピウム一水和物を真空下８０〜１００℃において加熱することによって無水臭化チオトロピウムを製造する方法が、ＵＳ−６６０８０５５において開示されている。
臭化チオトロピウム一水和物を真空下８０〜１００℃において加熱することによって無水臭化チオトロピウムを製造する方法が、ＵＳ−６６０８０５５において開示されている。
ＷＯ−２００７／０７５８５８において開示されている無水臭化チオトロピウムを製造する別の方法は、臭化チオトロピウムメタノレート又はヘミ−ｎ−ブタノレート若しくはヘミアセテートをオーブン内で１６０℃において加熱することを含む。これは、非常に高い温度、及び出発物質として特定の溶媒和物が必要である。
幾つかの溶媒和物が、Boehringer IngelheimのＷＯ２００６／１１７２９９及びＷＯ２００６／１１７３００、並びにSicor／TevaのＷＯ２００７／０７５８３８及びＷＯ−２００７／０７５８５８に記載されている。
高い化学的純度及び安定な結晶形態を有する生成物を確保する、商業的な規模で臭化チオトロピウムを製造する効率的な工業プロセスを開発することが特に重要である。
同じ出願人の名義のヨーロッパ特許出願１１１９５４１９．４においては、第３級アミンをアルキル化する連続プロセスが記載されている。特に、この連続プロセスはデスメチルチオトロピウムの４級化のために有用である。
同じ出願人の名義のヨーロッパ特許出願１１１９５４１９．４においては、第３級アミンをアルキル化する連続プロセスが記載されている。特に、この連続プロセスはデスメチルチオトロピウムの４級化のために有用である。
このプロセスは長い反応時間及び更なる精製を必要とせず、高収量で、医薬用途のために好適な高純度の生成物が得られる。
ヨーロッパ特許出願１１９５４１９．４において連続アルキル化プロセスのために有用であると報告されている溶媒の１つはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。しかしながら、この先の出願においてはＮＭＰを単独で用いることは記載されておらず、新規な結晶形態を得ることは言及されていない。
ヨーロッパ特許出願１１９５４１９．４において連続アルキル化プロセスのために有用であると報告されている溶媒の１つはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。しかしながら、この先の出願においてはＮＭＰを単独で用いることは記載されておらず、新規な結晶形態を得ることは言及されていない。
驚くべきことに、純粋なＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中でアルキル化反応を行うことによって純粋な臭化チオトロピウム溶液が得られることが見出された。この所望の生成物は、直接結晶化して新規な結晶形態を生成させることができる。
本発明の対象は、臭化チオトロピウムの新規な結晶形態、及びＮＭＰ中の臭化チオトロピウムの溶液から結晶化することによってそれを製造する方法である。
本発明の対象は、約９．４４、１２．６５、１５．２３、１６．９１、１７．７１、１７．８７、１８．８６、２１．０８、２２．３５、２２．７０、２２．８３、２２．９１、２４．０９、２５．３９、２５．５７、２７．４７、３０．６２±０．２°の２θ角のピークから選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶質臭化チオトロピウムである。
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図１に示すＸＲＰＤスペクトルを有する。
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図２に示すＤＳＣスペクトルを有する。
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図２に示すＤＳＣスペクトルを有する。
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図３に示すＴＧＡスペクトルを有する。
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図４に示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図４に示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
好ましくは、本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、図５に示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、９９．０％より高い純度を有し、０．１５％より高い単一不純物を有しない。
本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、９９．０％より高い純度を有し、０．１５％より高い単一不純物を有しない。
不純物プロファイル及びＸ線スペクトルは、２５℃／６０％相対湿度及び４０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも６ヶ月間変化しなかった。
本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、微量の残留溶媒（ＮＭＰ）を含む可能性がある。残留溶媒としてのＮＭＰの含量は、一般に３％（ｗ／ｗ）より低く、好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）より低い。
本発明による結晶質臭化チオトロピウムは、微量の残留溶媒（ＮＭＰ）を含む可能性がある。残留溶媒としてのＮＭＰの含量は、一般に３％（ｗ／ｗ）より低く、好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）より低い。
本発明の他の対象は、臭化チオトロピウムの新規な結晶形態の形成をもたらす結晶化方法である。この結晶化方法は、ＮＭＰ中の臭化チオトロピウムの溶液を用いて開始する。この溶液は、ＮＭＰ中においてデスメチルチオトロピウムを４級化（メチル化）することによるか、又は臭化チオトロピウムをＮＭＰ中に溶解することによって得ることができる。結晶化は、直接か、又は場合によってはアセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、又はギ酸エチルのような第２の溶媒を加えた後に起こる。結晶化を行うために、制御された冷却プロファイルを用いることができる。濾過し、アセトニトリル、ＴＢＭＥ、又はギ酸エチルのような第２の溶媒で洗浄し、窒素流下で乾燥した後に、純粋な生成物が回収される。
本発明による結晶質臭化チオトロピウムの高純度プロファイル及び安定性によって、それは医薬用途のために特に好適である。
ここで、以下の実施例によってそれを限定することなく本発明を例示する。出発物質のデスメチルチオトロピウム（４）の製造を、実施例１及び２において式１にしたがって記載する。
実施例１：
スコピン（３）遊離塩基からのＮＭＰ中のデスメチルチオトロピウム（４）の製造：
１２ｍＬのＮＭＰ中の４．０ｇ（２５．８ミリモル）のスコピン（３）及び３．０ｇ（２１．７ミリモル、０．８４当量）の無水炭酸カリウムの混合物を、ＲＴにおいて１時間撹拌した。６０℃に加熱した後、混合物に８ｍＬのＮＭＰ中の６．５６ｇ（２５．８ミリモル、１．００当量）のジ（２−チエニル）グリコール酸メチル（２）を充填し、次に１．７ｇ（１２．３ミリモル、０．４８当量）の無水炭酸カリウムを加えた。温度を７０℃に上昇させ、反応容器を真空（２０ｍｂａｒ）に１９時間接続した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、グリコレートが完全に転化したことを示した。０℃に冷却した後、約３のｐＨになるまで３２ｍＬの９％ＨＣｌをゆっくりと加えた。高密度の沈殿物を２０ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬのトルエンで２回洗浄した。水性層を０℃に冷却し、約９のｐＨになるまで４．０ｇの炭酸カリウムで塩基性化した。１時間後、沈殿物を濾過し、洗浄液が中性になるまで水で洗浄した。デスメチルチオトロピウムの純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％。
スコピン（３）遊離塩基からのＮＭＰ中のデスメチルチオトロピウム（４）の製造：
１２ｍＬのＮＭＰ中の４．０ｇ（２５．８ミリモル）のスコピン（３）及び３．０ｇ（２１．７ミリモル、０．８４当量）の無水炭酸カリウムの混合物を、ＲＴにおいて１時間撹拌した。６０℃に加熱した後、混合物に８ｍＬのＮＭＰ中の６．５６ｇ（２５．８ミリモル、１．００当量）のジ（２−チエニル）グリコール酸メチル（２）を充填し、次に１．７ｇ（１２．３ミリモル、０．４８当量）の無水炭酸カリウムを加えた。温度を７０℃に上昇させ、反応容器を真空（２０ｍｂａｒ）に１９時間接続した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、グリコレートが完全に転化したことを示した。０℃に冷却した後、約３のｐＨになるまで３２ｍＬの９％ＨＣｌをゆっくりと加えた。高密度の沈殿物を２０ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬのトルエンで２回洗浄した。水性層を０℃に冷却し、約９のｐＨになるまで４．０ｇの炭酸カリウムで塩基性化した。１時間後、沈殿物を濾過し、洗浄液が中性になるまで水で洗浄した。デスメチルチオトロピウムの純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％。
LCMS EI+ 378.0; EI- 376.0。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.50 (dd, J=5.1Hz, 1.1, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (dd, J=3.6, 1.2Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.0, 3.7Hz, 2H), 4.95 (t, J=5.3Hz, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.45 (s, 1H)。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.50 (dd, J=5.1Hz, 1.1, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (dd, J=3.6, 1.2Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.0, 3.7Hz, 2H), 4.95 (t, J=5.3Hz, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.45 (s, 1H)。
13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.5, 147.4, 127.1, 126.5, 126.1, 76.7, 69.1, 57.9, 56.4, 43.4, 31.6。
実施例２：
スコピンヒドロクロリドからのデスメチルチオトロピウム（４）の製造：
３５０ｍＬのＤＭＦ中の１００ｇ（０．５２２モル）のスコピンヒドロクロリドの懸濁液に、７２ｇ（０．５２１モル、１．０当量）の無水炭酸カリウムを充填した。気体の発生が終了した後、３００ｍＬのＤＭＦ中の１５９ｇ（０．６２５モル、１．２当量）のジ（２−チエニル）グリコール酸メチル（２）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、真空（４０ｍｂａｒ）を加えた。１日後、氷を用いて混合物を冷却し、９％のＨＣｌを用いてｐＨを３に低下させ、温度を２５℃より低く保持した。混合物を４００ｍＬのトルエンで２回洗浄した。水性層を炭酸カリウムで塩基性化し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、中性のｐＨになるまで水で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルから結晶化することによって精製して、１４２ｇ（７２％）の生成物を明褐色の結晶として得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％。
実施例２：
スコピンヒドロクロリドからのデスメチルチオトロピウム（４）の製造：
３５０ｍＬのＤＭＦ中の１００ｇ（０．５２２モル）のスコピンヒドロクロリドの懸濁液に、７２ｇ（０．５２１モル、１．０当量）の無水炭酸カリウムを充填した。気体の発生が終了した後、３００ｍＬのＤＭＦ中の１５９ｇ（０．６２５モル、１．２当量）のジ（２−チエニル）グリコール酸メチル（２）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、真空（４０ｍｂａｒ）を加えた。１日後、氷を用いて混合物を冷却し、９％のＨＣｌを用いてｐＨを３に低下させ、温度を２５℃より低く保持した。混合物を４００ｍＬのトルエンで２回洗浄した。水性層を炭酸カリウムで塩基性化し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、中性のｐＨになるまで水で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルから結晶化することによって精製して、１４２ｇ（７２％）の生成物を明褐色の結晶として得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.50 (dd, J=5.1Hz, 1.1, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (dd, J=3.6, 1.2Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.0, 3.7Hz, 2H), 4.95 (t, J=5.3Hz, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.36 (s,3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.45 (s, 1H)。
13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.5, 147.4, 127.1, 126.5, 126.1, 76.7, 69.1, 57.9, 56.4, 43.4, 31.6。
実施例３：
ＮＭＰ中での臭化チオトロピウム（１）の製造：
３０ｍＬのＮＭＰ中の１３．２ｇ（３９．１ミリモル）のデスメチルチオトロピウム（４）の溶液に、ＮＭＰ中の１６．５ｍＬ（１１５ミリモル、２．９３当量）の臭化メチルの１：１（ｗ／ｗ）溶液を加えた。混合物を室温において一晩撹拌することによって、高濃度の懸濁液が形成された。２０ｍＬのアセトニトリルを加えた後、懸濁液を濾過し、２０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、高真空を用いて３０℃において一晩乾燥して、１５．５１ｇの灰白色の粉末を得た。ＧＣ分析によって残留溶媒が検出された。ＸＲＰＤパターンは図１に示すものに適合していた。
実施例３：
ＮＭＰ中での臭化チオトロピウム（１）の製造：
３０ｍＬのＮＭＰ中の１３．２ｇ（３９．１ミリモル）のデスメチルチオトロピウム（４）の溶液に、ＮＭＰ中の１６．５ｍＬ（１１５ミリモル、２．９３当量）の臭化メチルの１：１（ｗ／ｗ）溶液を加えた。混合物を室温において一晩撹拌することによって、高濃度の懸濁液が形成された。２０ｍＬのアセトニトリルを加えた後、懸濁液を濾過し、２０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、高真空を用いて３０℃において一晩乾燥して、１５．５１ｇの灰白色の粉末を得た。ＧＣ分析によって残留溶媒が検出された。ＸＲＰＤパターンは図１に示すものに適合していた。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.52 (dd, J=5.0Hz, 1.1, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=3.6, 1.1Hz, 2H), 7.01 (dd, J=5.0, 3.7Hz, 2H), 5.12 (t, J=5.8Hz, 1H), 4.13 (bd, J=5.8Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.87(s, 1H)。
13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.2, 147.1, 127.3, 126.7, 126.3, 76.8, 65.0, 64.2, 56.5, 54.1, 47.6, 28.7。
実施例４：
ＮＭＰ及びＴＢＭＥからの臭化チオトロピウム（１）の結晶化：
６０℃において、３ｍＬのＮＭＰを少しずつ加えることによって臭化チオトロピウム（０．６０ｇ）を溶解した。３ｍＬのＴＢＭＥを加えた後に白色の結晶体が形成され、これを次に５時間かけて−１０℃に冷却し、その温度に一晩保持した。懸濁液を濾過し、２ｍＬ及び１ｍＬのＴＢＭＥで２回洗浄し、窒素流下で７０分間乾燥した。ＧＣによる残留溶媒の分析は３％より低いＮＭＰ含量を与えた。ＸＲＰＤパターンは図１に示すものと適合していた。
実施例４：
ＮＭＰ及びＴＢＭＥからの臭化チオトロピウム（１）の結晶化：
６０℃において、３ｍＬのＮＭＰを少しずつ加えることによって臭化チオトロピウム（０．６０ｇ）を溶解した。３ｍＬのＴＢＭＥを加えた後に白色の結晶体が形成され、これを次に５時間かけて−１０℃に冷却し、その温度に一晩保持した。懸濁液を濾過し、２ｍＬ及び１ｍＬのＴＢＭＥで２回洗浄し、窒素流下で７０分間乾燥した。ＧＣによる残留溶媒の分析は３％より低いＮＭＰ含量を与えた。ＸＲＰＤパターンは図１に示すものと適合していた。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.52 (dd, J=5.0Hz, 1.1, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=3.6, 1.1Hz, 2H), 7.01 (dd, J=5.0, 3.7Hz, 2H), 5.12 (t, J=5.8Hz, 1H), 4.13 (bd, J=5.8Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.87(s,1H)。
13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.2, 147.1, 127.3, 126.7, 126.3, 76.8, 65.0, 64.2, 56.5, 54.1, 47.6, 28.7。
実施例５：
臭化チオトロピウム（１）に関する安定性の研究：
上記の実施例において記載したようにして製造した医薬物質を４０±２℃／７５±５％ＲＨにおいて貯蔵して、臭化チオトロピウムの加速安定性研究を行った。安定性は、スクリューキャップを有する暗色のガラスバイアル内で評価した。行った分析の頻度は、５つの試験点：０日、７日、１月、３月、及び６月を含んでいた。Ｅｕｒ．Ｐｈ．手順（０７／２０１０：２４２０）にしたがって、臭化チオトロピウムの関連物質の量をＨＰＬＣによって測定した。
実施例５：
臭化チオトロピウム（１）に関する安定性の研究：
上記の実施例において記載したようにして製造した医薬物質を４０±２℃／７５±５％ＲＨにおいて貯蔵して、臭化チオトロピウムの加速安定性研究を行った。安定性は、スクリューキャップを有する暗色のガラスバイアル内で評価した。行った分析の頻度は、５つの試験点：０日、７日、１月、３月、及び６月を含んでいた。Ｅｕｒ．Ｐｈ．手順（０７／２０１０：２４２０）にしたがって、臭化チオトロピウムの関連物質の量をＨＰＬＣによって測定した。
結果を表１に示す。
Claims (10)
- 約９．４４、１２．６５、１５．２３、１６．９１、１７．７１、１７．８７、１８．８６、２１．０８、２２．３５、２２．７０、２２．８３、２２．９１、２４．０９、２５．３９、２５．５７、２７．４７、３０．６２±０．２°の２θ角のピークから選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶質臭化チオトロピウム。
- 図１に示すＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶質臭化チオトロピウム。
- 図２に示すＤＳＣスペクトルを有する、請求項１〜２のいずれかに記載の結晶質臭化チオトロピウム。
- 図３に示すＴＧＡスペクトルを有する、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶質臭化チオトロピウム。
- 図４及び５に示すＦＴ−ＩＲ又はＦＴ−ラマンスペクトルを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶質臭化チオトロピウム。
- ９９．０％より高いＨＰＬＣ純度を有し、０．１５％より高い低い不純物を有しない、請求項１に記載の結晶質臭化チオトロピウム。
- ３％以下のＮ−メチルピロリドンを含む、請求項１に記載の結晶質臭化チオトロピウム。
- ０．３％以下のＮ−メチルピロリドンを含む、請求項１及び７に記載の結晶質臭化チオトロピウム。
- Ｎ−メチルピロリドン溶液から臭化チオトロピウムを結晶化させることを含む、請求項１に記載の結晶質臭化チオトロピウムを製造する方法。
- 結晶化を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ギ酸エチル、及びアセトニトリルの中から選択される１種類以上の更なる溶媒の存在下で行う、請求項９に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20130162817 EP2789611A1 (en) | 2013-04-08 | 2013-04-08 | A crystalline form of tiotropium bromide |
| EP13162817.4 | 2013-04-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014201592A true JP2014201592A (ja) | 2014-10-27 |
Family
ID=48045349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014078446A Pending JP2014201592A (ja) | 2013-04-08 | 2014-04-07 | 臭化チオトロピウムの結晶形態 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140303373A1 (ja) |
| EP (1) | EP2789611A1 (ja) |
| JP (1) | JP2014201592A (ja) |
| CN (1) | CN104098560A (ja) |
| AU (1) | AU2014201169A1 (ja) |
| BR (1) | BR102014008463A2 (ja) |
| CA (1) | CA2843697A1 (ja) |
| IL (1) | IL231612A0 (ja) |
| RU (1) | RU2014112315A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| CN114890997A (zh) * | 2022-04-20 | 2022-08-12 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6908928B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US7968717B2 (en) * | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| KR20080007656A (ko) * | 2005-05-02 | 2008-01-22 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 형태 |
| EP1966196A2 (en) * | 2005-12-19 | 2008-09-10 | Sicor, Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| DK1869035T4 (en) * | 2005-12-19 | 2015-11-16 | Sicor Inc | HIS UNKNOWN CRYSTALLIC FORM OF THIOTROPIUM BROMIDE AND PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF |
| EP2607351B1 (en) * | 2011-12-22 | 2017-03-15 | Cerbios-Pharma S.A. | Continuous process for the alkylation of cyclic tertiary amines |
-
2013
- 2013-04-08 EP EP20130162817 patent/EP2789611A1/en not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-02-21 CA CA2843697A patent/CA2843697A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-25 US US14/189,515 patent/US20140303373A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-04 AU AU2014201169A patent/AU2014201169A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-19 IL IL231612A patent/IL231612A0/en unknown
- 2014-03-31 RU RU2014112315/04A patent/RU2014112315A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-04-04 CN CN201410135387.1A patent/CN104098560A/zh active Pending
- 2014-04-07 JP JP2014078446A patent/JP2014201592A/ja active Pending
- 2014-04-08 BR BRBR102014008463-0A patent/BR102014008463A2/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL231612A0 (en) | 2014-08-31 |
| AU2014201169A1 (en) | 2014-10-23 |
| RU2014112315A (ru) | 2015-10-10 |
| CN104098560A (zh) | 2014-10-15 |
| EP2789611A1 (en) | 2014-10-15 |
| CA2843697A1 (en) | 2014-10-08 |
| US20140303373A1 (en) | 2014-10-09 |
| BR102014008463A2 (pt) | 2015-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013217467B2 (en) | Process for preparing tiotropium bromide | |
| JP5902774B2 (ja) | スコピンエステルを調製するための新規プロセス | |
| JP7124035B2 (ja) | アクリジニウム臭化物の製造方法 | |
| US20080287677A1 (en) | Salts of Aripiprazole | |
| JP2008063319A (ja) | 臭化チオトロピウムの調製方法 | |
| JP2014516072A (ja) | アピキサバン製造方法 | |
| JP2021119142A (ja) | キサンチンをベースとする化合物の調製方法 | |
| JP5351157B2 (ja) | μオピオイドレセプターアンタゴニストに対する中間体を調製するためのプロセス | |
| JP2014201592A (ja) | 臭化チオトロピウムの結晶形態 | |
| JP2018510189A5 (ja) | ||
| ITMI20090663A1 (it) | Procedimento per la purificazione di paliperidone | |
| CN108586450B (zh) | 一种胆碱m受体抗结剂的重结晶纯化方法 | |
| US20120165527A1 (en) | process for the preparation of pure paliperidone | |
| KR101752449B1 (ko) | 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 그 제조방법 | |
| JP5863846B2 (ja) | イリノテカンの製造方法 | |
| PL213902B1 (pl) | Chlorowodorek N-benzoilo-N-1-[(2R,S)-fenylopropylo]piperazyny i sposób jego wytwarzania |