JP2014156555A - ナノ粒子の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】親水性ブロックと疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーから構成されるナノ粒子の製造方法であって、親水性ブロックと疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーを有機溶媒中に含む溶液をポリマー溶液供給流路に導入してポリマー溶液の層流を形成すると共に、水系液を少なくとも2つの水系液供給流路に導入して少なくとも2つの水系液の層流を形成し、前記ポリマー溶液の層流が、前記少なくとも2つの水系液の層流に挟まれるように合流させて両親媒性ブロックポリマーからなるナノ粒子を形成する、ナノ粒子の製造方法。
【選択図】図1
Description
(1) 親水性ブロックと疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーから構成されるナノ粒子の製造方法であって、
親水性ブロックと疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーを有機溶媒中に含む溶液をポリマー溶液供給流路に導入してポリマー溶液の層流を形成すると共に、
水系液を少なくとも2つの水系液供給流路に導入して少なくとも2つの水系液の層流を形成し、
前記ポリマー溶液の層流が、前記少なくとも2つの水系液の層流に挟まれるように合流させて両親媒性ブロックポリマーからなるナノ粒子を形成する、ナノ粒子の製造方法。
前記ポリマー溶液入口に接続した前記ポリマー溶液供給流路と、
少なくとも2つの水系液入口と、
前記水系液入口にそれぞれ接続した前記少なくとも2つの水系液供給流路と、
前記ポリマー溶液供給流路と前記少なくとも2つの水系液供給流路とが合流する合流部と、
前記合流部の下流側に位置するナノ粒子形成流路と、
前記ナノ粒子形成流路の下流端のナノ粒子含有液出口と、
を有し、
前記合流部は、前記少なくとも2つの水系液供給流路が前記ポリマー溶液供給流路を挟むように配置されて形成されているマイクロフローセルを用いて、
前記両親媒性ブロックポリマー含有溶液を前記ポリマー溶液入口から導入し、前記ポリマー溶液供給流路を介して前記ポリマー溶液の層流を前記合流部に供給すると共に、
水系液を前記少なくとも2つの水系液入口から導入し、前記少なくとも2つの水系液供給流路を介して前記少なくとも2つの水系液の層流を前記合流部に供給し、
前記合流部から前記ナノ粒子形成流路の下流側に向かって前記ポリマー溶液の層流と前記水系液の層流とを互いに接触させながら、両親媒性ブロックポリマーからなるナノ粒子を形成し、
前記ナノ粒子含有液出口から前記形成されたナノ粒子を含有する液を得る、請求項1に記載のナノ粒子の製造方法。
基板と、
前記基板上に配置され、前記ポリマー溶液供給流路、前記少なくとも2つの水系液供給流路、前記合流部、及び前記ナノ粒子形成流路が形成された樹脂フィルムと、
前記樹脂フィルム上に配置され、前記ポリマー溶液供給流路の上流端に対応する位置に前記ポリマー溶液入口が形成され、前記少なくとも2つの水系液供給流路のそれぞれの上流端に対応する位置に少なくとも2つの水系液入口が形成され、前記ナノ粒子形成流路の下流端に対応する位置に前記ナノ粒子含有液出口が形成されたカバーシートと、
を有し、
前記基板と前記樹脂フィルムと、及び前記樹脂フィルムと前記カバーシートとは、液密状態に接合されている、上記(2)に記載のナノ粒子の製造方法。
少なくとも1つのポリマー溶液入口と、
前記ポリマー溶液入口に接続した少なくとも1つのポリマー溶液供給流路と、
少なくとも2つの水系液入口と、
前記水系液入口にそれぞれ接続した少なくとも2つの水系液供給流路と、
前記ポリマー溶液供給流路と前記少なくとも2つの水系液供給流路とが合流する合流部と、
前記合流部の下流側に位置するナノ粒子形成流路と、
前記ナノ粒子形成流路の下流端のナノ粒子含有液出口と、
を有し、
前記合流部は、前記少なくとも2つの水系液供給流路が前記ポリマー溶液供給流路を挟むように配置されて形成されているマイクロフローセル。
基板と、
前記基板上に配置され、前記ポリマー溶液供給流路、前記少なくとも2つの水系液供給流路、前記合流部、及び前記ナノ粒子形成流路が形成された樹脂フィルムと、
前記樹脂フィルム上に配置され、前記ポリマー溶液供給流路の上流端に対応する位置に前記ポリマー溶液入口が形成され、前記少なくとも2つの水系液供給流路のそれぞれの上流端に対応する位置に少なくとも2つの水系液入口が形成され、前記ナノ粒子形成流路の下流端に対応する位置に前記ナノ粒子含有液出口が形成されたカバーシートと、
を有し、
前記基板と前記樹脂フィルムと、及び前記樹脂フィルムと前記カバーシートとは、液密状態に接合されている、上記のナノ粒子の製造用マイクロフローセル。
親水性ブロックと疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーを有機溶媒中に含む溶液をポリマー溶液供給流路に導入してポリマー溶液の層流を形成すると共に、
水系液を少なくとも2つの水系液供給流路に導入して少なくとも2つの水系液の層流を形成し、
前記ポリマー溶液の層流が、前記少なくとも2つの水系液の層流に挟まれるように合流させて均一粒径を有する両親媒性ブロックポリマーからなるナノ粒子を形成する、ナノ粒子の粒径制御方法。
本発明において、両親媒性ブロックポリマーは、親水性ブロックと疎水性ブロックとを有し、水系液(水又は水溶液)との接触により自己組織化してナノ粒子を形成し得るものであれば、特に限定されることなく用いることができる。ナノ粒子とは、サイズがナノオーダーの粒子であり、ミセル、ベシクル等の分子集合体が含まれる。
本発明において、両親媒性ブロックポリマーの親水性ブロックが有する「親水性」という物性の具体的な程度としては、特に限定されるものではないが、少なくとも、親水性ブロックの全体が、後述の疎水性ブロックとしてのポリ乳酸鎖に対して相対的に親水性が強い性質をいう。或いは、親水性ブロックが疎水性ブロックとコポリマーを形成することによって、コポリマー分子全体として両親媒性を実現することが可能となる程度の親水性をいう。さらに或いは、両親媒性ブロックポリマーが溶媒中で自己組織化して、自己集合体、特に粒子状の自己集合体を形成することが可能となる程度の親水性をいう。
本発明において、疎水性ブロックが有する「疎水性」という物性の具体的な程度としては、特に限定されるものではないが、少なくとも、疎水性ブロックが、上記の親水性ブロックの全体に対して相対的に疎水性が強い領域であり、当該親水性ブロックとコポリマーを形成することによって、コポリマー分子全体として両親媒性を実現することが可能となる程度の疎水性を有していれば良い。或いは、当該両親媒性ブロックポリマーが溶媒中で自己組織化して、自己集合体、好ましくは粒子状の自己集合体を形成することが可能となる程度の疎水性を有していれば良い。
ポリ乳酸は、優れた生体適合性及び安定性を有するものである。このため、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体は、生体、特に人体への応用性という点で非常に有用である。
また、ポリ乳酸は、優れた生分解性を有することから代謝が早く、生体内においてがん組織以外への組織への集積性が低い。このため、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体は、がん組織への特異的な集積性という点で非常に有用である。
そして、ポリ乳酸は、低沸点溶媒への溶解性に優れるものであることから、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から分子集合体を得る際に、有害な高沸点溶媒の使用を回避することが可能である。このため、このような分子集合体は、生体への安全性という点で非常に有用である。
両親媒性ブロックポリマーにおいて、サルコシン単位数(すなわち、親水性ブロックに含まれるサルコシン単位の数、又は、親水性ブロックが分岐している場合には分岐全てに含まれるサルコシン単位の数の合計)をNSとし、ポリ乳酸単位数(すなわち、疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数、又は、疎水性ブロックが分岐している場合には分岐全てに含まれる乳酸単位数の合計)をNLとすると、それらの比NS/NLは、例えば0.05〜5又は0.05〜4でありうる。さらに好ましくは、NS/NLは、0.05以上1.8未満、例えば0.05以上1.7以下、0.05以上1.67以下、0.1以上1.7以下、又は0.1以上1.67以下であってよい。
親水性ブロックと疎水性ブロックとを連結するリンカー部位の構造は、化学的に許容可能な構造であれば特に限定されるものではない。当業者が適宜分子設計できる。
直鎖型両親媒性ブロックポリマーの合成は、当業者が適宜行うことができる。例えば、疎水性ブロック部(ポリ乳酸部)の合成を行うと共に、ポリ乳酸鎖の一端に、親水性ブロック部(ポリサルコシン部)を連結するリンカーとなり得る官能基(例えば、アミノ基)を導入する。次に、このアミノ基にポリサルコシンを導入するとよい。
ペプチド合成は、例えば、リンカー試薬におけるアミノ基などの塩基性基を開始剤として、N−カルボキシサルコシン無水物(サルコシンNCA)を開環重合することなどによって行うことが好ましい。
ポリエステル合成は、例えば、リンカー試薬におけるアミノ基などの塩基性基を開始剤として、ラクチドを開環重合することなどによって行うことが好ましい。
本発明において、親水性ブロックと疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーの凝集により、或いは自己集合的な配向により、サイズがナノオーダーであるミセル、多重ミセル、ベシクル等の分子集合体(ナノ粒子)が形成される。
親水性ブロックと疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーから構成される分子集合体(ナノ粒子)の製造について図面を参照して説明する。
ポリマー溶液入口Ipと、
前記ポリマー溶液入口Ipに接続したポリマー溶液供給流路Cpと、
少なくとも2つの水系液入口Iw1,Iw2と、
前記水系液入口Iw1,Iw2にそれぞれ接続した少なくとも2つの水系液供給流路Cw1,Cw2と、
前記ポリマー溶液供給流路Cpと前記少なくとも2つの水系液供給流路Cw1,Cw2とが合流する合流部Jと、
前記合流部Jの下流側に位置するナノ粒子形成流路Cnと、
前記ナノ粒子形成流路Cnの下流端のナノ粒子含有液出口Onと、
を有し、
前記合流部Jは、前記少なくとも2つの水系液供給流路Cw1,Cw2が前記ポリマー溶液供給流路Cpを挟むように配置されて形成されているものである。
前記マイクロフローセル1は、上記の要素を具備しているものであればよく、特に限定されることはない。より具体的には、図3を参照して、前記マイクロフローセル1は、
基板101と、
前記基板101上に配置され、前記ポリマー溶液供給流路Cp、前記少なくとも2つの水系液供給流路Cw1,Cw2、前記合流部J、及び前記ナノ粒子形成流路Cnが形成された樹脂フィルム102と、
前記樹脂フィルム102上に配置され、前記ポリマー溶液供給流路Cpの上流端に対応する位置に前記ポリマー溶液入口Ipが形成され、前記少なくとも2つの水系液供給流路Cw1,Cw2のそれぞれの上流端に対応する位置に少なくとも2つの水系液入口Iw1,Iw2が形成され、前記ナノ粒子形成流路Cnの下流端に対応する位置に前記ナノ粒子含有液出口Onが形成されたカバーシート103と、
を有し、
前記基板101と前記樹脂フィルム102と、及び前記樹脂フィルム102と前記カバーシート103とは、液密状態に接合されているものである。
本発明で製造される分子集合体(ナノ粒子)の粒子径は、例えば10〜200nmである。ここで「粒子径」とは、粒子分布で最も出現頻度の高い粒径、すなわち中心粒径をいう。本発明の分子集合体の大きさを測定するための方法は特に限定されるものではなく、当業者によって適宜選択されるものである。例えば、透過型電子顕微鏡(Transmission Electron Microscope;TEM)又は原子間力顕微鏡(Atomic Force Microscope;AFM)による観察法や、動的光散乱(Dynamic Light Scattering;DLS)法などが挙げられる。DLS法においては、溶液中でブラウン運動している粒子の移動拡散係数を測定する。本明細書の実施例においては、動的光散乱法を用いている。
本発明において、ナノ粒子を作製するに際して、前記ポリマー溶液中に薬剤及び/又は標識剤を含有させて、薬剤及び/又は標識剤を含有するナノ粒子を得ることができる。この場合、薬剤及び/又は標識剤は、有機溶剤に対して溶解性を有するものである。また、ナノ粒子を作製するに際して、前記水系液中に、薬剤及び/又は標識剤を含有させて、薬剤及び/又は標識剤を含有するナノ粒子を得ることができる。この場合、薬剤及び/又は標識剤は、水に対して溶解性を有するものである。薬剤及び/又は標識剤については、当業者が、目的に応じて適宜選択するとよい。
本発明において、薬剤搬送システム及び分子イメージングは、上記の分子集合体を生体内に投与することを含む。分子集合体を投与される生体としては特に限定されないが、ヒト又は非ヒト動物でありうる。非ヒト動物としては特に限定されないが、ヒト以外の哺乳類、より具体的には、霊長類、齧歯類(マウス、ラットなど)、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、及びウマなどが挙げられる。
生体内への投与の方法としては特に限定されず、当業者が適宜決定することができる。従って、投与の方法としては、全身投与及び局所投与とを問わない。すなわち、分子プローブの投与は、注射(針有型、針無型)、内服、外用のいずれの方法によっても行うことができる。
本発明において、分子イメージングにおいては、投与された分子集合体に由来するシグナルを検出する工程を含む。投与された分子集合体を検出することによって、体外から投与ターゲットの様子(特にがんなどの組織の位置・大きさ)を観測することができる。検出方法としては、投与された分子集合体を可視化させることができるあらゆる手段を用いることができる。検出手段としては、分子集合体が有する標識剤の種類に応じて、当業者が適宜決定することができる。
実施例において、サルコシン単位74個からなる親水性ブロックとL−乳酸単位39個からなる疎水性ブロックとを有する直鎖型両親媒性ブロックポリマー(PLLA39-PSar74)を用いた。ポリマーの合成は、WO2009/148121号公報、WO2012/176885公報に記載の方法を参照して、サルコシン−NCA(Sar-NCA)とアミノ化ポリL−乳酸(a-PLLA)とから、グリコール酸、O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて行った。
図1〜3に示した装置を用いて、直鎖型両親媒性ブロックポリマー(PLLA39-PSar74)から次のようにしてナノ粒子を作製した。
ポリマー溶液の流量をQp、
水の流量をQwとして、
FRR=Qw/Qp
で表される。実施例において、FRR=9とした。ポリマー溶液と水の流量を合わせた液の総流量Qt=Qw+Qpである。また、各水系液供給流路Cw1,Cw2への水の流量が等しくなるように、管路25から二又コネクタを介して各管路26,27に水を分配した。
図1〜3に示した装置のマイクロフローセル1に変えて、流路の合流構造がY字構造となっているマイクロフローセルを用いたこと以外は、実施例1と同様の操作を行った。マイクロフローセルの概略流路構造を図5(d)に示す。また、図6に、ポリマー溶液の層流と水系液の層流との合流を模式的に表す平面図を示す。
図1〜3に示した装置のマイクロフローセル1に変えて、流路の合流構造は同じであるが、ナノ粒子形成流路Cnのターン数が2倍とされたマイクロフローセルを用いたこと以外は、実施例1と同様の操作を行った。マイクロフローセルの概略流路構造を図6(d)に示す。
図1〜3に示した装置のマイクロフローセル1に変えて、比較例1と同じように流路の合流構造がY字構造となっており、ナノ粒子形成流路Cnのターン数が2倍とされたマイクロフローセルを用いたこと以外は、実施例1と同様の操作を行った。マイクロフローセルの概略流路構造を図8(d)に示す。
[本発明に合致する流路の合流構造]
以上のように、本発明に合致する流路の合流構造を有する場合には、液の総流量Qtを増加させることによって、ナノ粒子の微細化、単峰性が達成されたことを例証した。この結果について、シミュレーション手法によって検討を加えた。シミュレーションには、COMSOL Multiphysics 4.2aを用いて、2Dシミュレーションを行った。各種パラメータは、COMSOL Multiphysics 4.2aに従って入力した。ポリマー溶液の濃度は8mg/mLとして、FRR=Qw/Qp=9とした。
本発明に合致しない図6に示したY字型の流路の合流構造についてのシミュレーションを図10に示す。図10(a)は、図6に示したものと基本的に同じである。合流部Jからすぐ下流側のナノ粒子形成流路Cnの矢印Bで示した辺りの管路Cnの内径幅方向の位置に対する、ポリマー溶液の層流Fp、及び水系液の層流Fwの流速についてのシミュレーションを行った。図10(b)は、シミュレーション結果を表すグラフであり、横軸は、管路Cnの内径幅方向の矢印B側から見た内径幅方向位置[Channel Width,Wc(μm)]を表し、縦軸は、幅方向位置における層流(流れ)の速度[Flow Rate, Vt(m/sec)]を表す。
Cp:ポリマー溶液供給流路
Cw1,Cw2:水系液供給流路
Cn:ナノ粒子形成流路
Fw1,Fw2:水系液の層流
Fp:ポリマー溶液の層流
Claims (13)
- 親水性ブロックと疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーから構成されるナノ粒子の製造方法であって、
親水性ブロックと疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーを有機溶媒中に含む溶液をポリマー溶液供給流路に導入してポリマー溶液の層流を形成すると共に、
水系液を少なくとも2つの水系液供給流路に導入して少なくとも2つの水系液の層流を形成し、
前記ポリマー溶液の層流が、前記少なくとも2つの水系液の層流に挟まれるように合流させて両親媒性ブロックポリマーからなるナノ粒子を形成する、ナノ粒子の製造方法。 - ポリマー溶液入口と、
前記ポリマー溶液入口に接続した前記ポリマー溶液供給流路と、
少なくとも2つの水系液入口と、
前記水系液入口にそれぞれ接続した前記少なくとも2つの水系液供給流路と、
前記ポリマー溶液供給流路と前記少なくとも2つの水系液供給流路とが合流する合流部と、
前記合流部の下流側に位置するナノ粒子形成流路と、
前記ナノ粒子形成流路の下流端のナノ粒子含有液出口と、
を有し、
前記合流部は、前記少なくとも2つの水系液供給流路が前記ポリマー溶液供給流路を挟むように配置されて形成されているマイクロフローセルを用いて、
前記両親媒性ブロックポリマー含有溶液を前記ポリマー溶液入口から導入し、前記ポリマー溶液供給流路を介して前記ポリマー溶液の層流を前記合流部に供給すると共に、
水系液を前記少なくとも2つの水系液入口から導入し、前記少なくとも2つの水系液供給流路を介して前記少なくとも2つの水系液の層流を前記合流部に供給し、
前記合流部から前記ナノ粒子形成流路の下流側に向かって前記ポリマー溶液の層流と前記水系液の層流とを互いに接触させながら、両親媒性ブロックポリマーからなるナノ粒子を形成し、
前記ナノ粒子含有液出口から前記形成されたナノ粒子を含有する液を得る、請求項1に記載のナノ粒子の製造方法。 - 前記マイクロフローセルは、
基板と、
前記基板上に配置され、前記ポリマー溶液供給流路、前記少なくとも2つの水系液供給流路、前記合流部、及び前記ナノ粒子形成流路が形成された樹脂フィルムと、
前記樹脂フィルム上に配置され、前記ポリマー溶液供給流路の上流端に対応する位置に前記ポリマー溶液入口が形成され、前記少なくとも2つの水系液供給流路のそれぞれの上流端に対応する位置に少なくとも2つの水系液入口が形成され、前記ナノ粒子形成流路の下流端に対応する位置に前記ナノ粒子含有液出口が形成されたカバーシートと、
を有し、
前記基板と前記樹脂フィルムと、及び前記樹脂フィルムと前記カバーシートとは、液密状態に接合されている、請求項2に記載のナノ粒子の製造方法。 - 前記マイクロフローセルの前記合流部は、前記ポリマー溶液供給流路の下流端において、上流から下流に向かう前記ポリマー溶液の流れ方向に対して左右両側から前記水系液の層流が前記ポリマー溶液の層流を挟むように、前記ポリマー溶液供給流路に対して前記2つの水系液供給流路が配置されて形成されている、請求項2又は3に記載のナノ粒子の製造方法。
- 前記両親媒性ブロックポリマーは、アルキレンオキシド単位及び/又はサルコシン単位を有する親水性ブロックと、ヒドロキシ酸単位を有する疎水性ブロックとを有する、請求項1〜4のいずれかに記載のナノ粒子の製造方法。
- 前記両親媒性ブロックポリマーは、サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する、請求項1〜5のいずれかに記載のナノ粒子の製造方法。
- 前記親水性ブロックに含まれるサルコシン単位の合計は2〜300個である、請求項6に記載のナノ粒子の製造方法。
- 前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位は5〜400個である、請求項6又は7に記載のナノ粒子の製造方法。
- 形成されるナノ粒子の粒子径が10〜200nmである、請求項1〜8のいずれかに記載のナノ粒子の製造方法。
- 形成されるナノ粒子の粒度分布は単峰性を示す、請求項1〜9のいずれかに記載のナノ粒子の製造方法。
- 前記ポリマー溶液中に薬剤及び/又は標識剤を含有させて、薬剤及び/又は標識剤を含有するナノ粒子を得る、請求項1〜10のいずれかに記載のナノ粒子の製造方法。
- 前記水系液中に、薬剤及び/又は標識剤を含有させて、薬剤及び/又は標識剤を含有するナノ粒子を得る、請求項1〜11のいずれかに記載のナノ粒子の製造方法。
- 親水性ブロックと疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーから構成されるナノ粒子を製造するためのマイクロフローセルであって、
少なくとも1つのポリマー溶液入口と、
前記ポリマー溶液入口に接続した少なくとも1つのポリマー溶液供給流路と、
少なくとも2つの水系液入口と、
前記水系液入口にそれぞれ接続した少なくとも2つの水系液供給流路と、
前記ポリマー溶液供給流路と前記少なくとも2つの水系液供給流路とが合流する合流部と、
前記合流部の下流側に位置するナノ粒子形成流路と、
前記ナノ粒子形成流路の下流端のナノ粒子含有液出口と、
を有し、
前記合流部は、前記少なくとも2つの水系液供給流路が前記ポリマー溶液供給流路を挟むように配置されて形成されているマイクロフローセル。
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