JP2014152148A - Polyphenol compound - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a polyphenol compound which has an inhibitory activity for poly(ADP-ribose)glycohydrase (PARG) and is useful as an anticancer agent or the like.SOLUTION: There is provided a polyphenol compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (where, X represents a mono to tri-valent aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group or the like; Y represents -N(R)-, -NHCO- or a bond; Rand Rrepresent a hydrogen atom, an alkyl group or the like; n represents 1, 2 or 3; and m represents an integer of 2 to 5.)

Description

本発明は、ＰＡＲＧ阻害活性を有する新規なポリフェノール化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩に関する。   The present invention relates to a novel polyphenol compound having PARG inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof.

蛋白質の翻訳後修飾の一つであるＡＤＰ−リボシル化は、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（ＡＲＴ）によって触媒され、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）を基質として、核蛋白質残基にＡＤＰ−リボースを転移させる反応である。また、ポリＡＤＰ−リボシル化反応では、ポリ（ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を触媒として、さらに次々にＡＤＰ−リボース残基を伸張してポリ（ＡＤＰ−リボース）となる。他方、ポリ（ＡＤＰ−リボース）を特異的に分解する酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）は、核及び細胞質に局在し、ポリ（ＡＤＰ−リボース）のリボース−リボース結合を切断し、ＡＤＰ−リボースを生成する。ポリＡＤＰ−リボシル化反応は、細胞内では、ＰＡＲＰによる合成と、ＰＡＲＧによる分解によって調節されている。この反応は、細胞間の情報伝達やＤＮＡ修復、アポトーシスなど多くの細胞機能に関わっている。従って、ＰＡＲＰや、ＰＡＲＧの阻害剤は、抗がん剤や、抗がん剤の効果増強剤として期待される。 ADP-ribosylation, a post-translational modification of proteins, is catalyzed by ADP-ribosyltransferase (ART), and transfers ADP-ribose to nucleoprotein residues using nicotinamide adenine dinucleotide (NAD ⁺ ) as a substrate. Reaction. In the poly ADP-ribosylation reaction, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) is used as a catalyst to further extend ADP-ribose residues one after another to form poly (ADP-ribose). On the other hand, poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG), an enzyme that specifically degrades poly (ADP-ribose), is localized in the nucleus and cytoplasm and binds the ribose-ribose bond of poly (ADP-ribose). Cleave to produce ADP-ribose. The poly ADP-ribosylation reaction is regulated in cells by synthesis by PARP and degradation by PARG. This reaction is involved in many cell functions such as information transfer between cells, DNA repair, and apoptosis. Therefore, PARP and PARG inhibitors are expected as anticancer agents and effect enhancers of anticancer agents.

例えば、下記式（Ａ）で表わされるポリ（エテノＡＤＰ−リボース）は、ＰＡＲＧによる分解耐性を有し、ＰＡＲＧ阻害剤として知られている（例えば、特許文献１参照）。   For example, poly (ethenoADP-ribose) represented by the following formula (A) has a resistance to degradation by PARG and is known as a PARG inhibitor (see, for example, Patent Document 1).

また、対称的に二置換された下記式（Ｂ）や、（Ｃ）等で表わされる三環性化合物が、ＰＡＲＧ阻害活性を有していることが知られている（例えば、特許文献２参照）。   Further, it is known that symmetrically disubstituted tricyclic compounds represented by the following formulas (B) and (C) have PARG inhibitory activity (see, for example, Patent Document 2). ).

（式中、Ａは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓなど、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ_２、Ｃ（Ｃｌ）_２など、Ｙは、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなど、Ｑは、アリール、ヘテロアリールなど、ｎは、０〜４を表わす） (Wherein A is CH ₂ , O, S, etc., X is C═O, CH ₂ , C (Cl) _2, etc., Y is hydrogen, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc., Q is aryl , Heteroaryl, etc., n represents 0-4)

また、下記式（Ｄ）で表わされるグルコース誘導体（例えば、特許文献３、４及び非特許文献２参照）や、（Ｅ）で表わされるアデノシン誘導体（例えば、特許文献３及び５参照）や、リグニン配糖体（例えば、特許文献３、６及び７参照）が、ＰＡＲＧ阻害に基づく抗がん活性を有していることが知られている。   Further, a glucose derivative represented by the following formula (D) (for example, see Patent Documents 3 and 4 and Non-Patent Document 2), an adenosine derivative represented by (E) (for example, see Patent Documents 3 and 5), lignin It is known that glycosides (see, for example, Patent Documents 3, 6 and 7) have anticancer activity based on PARG inhibition.

（式中、Ｒ_１〜Ｒ_５は、ガロイル基などを表わす） (Wherein R _{1 to} R ₅ represent a galloyl group, etc.)

また、下記式（Ｆ）で表わされるアデノシン５’−二リン酸（ヒドロキシメチル）ピロリジンジオール（ＡＤＰ−ＨＰＤ）が、ＰＡＲＧ阻害剤として知られている（例えば、非特許文献１参照）。   In addition, adenosine 5'-diphosphate (hydroxymethyl) pyrrolidinediol (ADP-HPD) represented by the following formula (F) is known as a PARG inhibitor (for example, see Non-Patent Document 1).

また、ＰＡＲＧ阻害活性を有する下記式（Ｇ）等で表わされるサルチルアニリド誘導体（例えば、非特許文献３参照）や、下記式（Ｈ）等で表わされる化合物（例えば、非特許文献４参照）が知られている。   In addition, a saltylanilide derivative having a PARG inhibitory activity represented by the following formula (G) or the like (see, for example, Non-Patent Document 3) or a compound represented by the following formula (H) or the like (see, for example, Non-Patent Document 4) Are known.

（式中、Ｒはカルボキシル基又はテトラゾール、Ｘ_１は塩素又は臭素、Ｘ_２は１又は２のフッ素及び／又は塩素を表わす） (Wherein R represents a carboxyl group or tetrazole, X ₁ represents chlorine or bromine, X ₂ represents 1 or 2 fluorine and / or chlorine)

さらに、ベンジリデンヒドラジノ基を有する化合物として、下記式（Ｊ）で表わされるプリン化合物や、下記式（Ｋ）及び（Ｌ）で表わされるピラゾロピリミジン化合物が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として知られている（例えば、特許文献８、９及び１０参照）。   Further, as compounds having a benzylidenehydrazino group, purine compounds represented by the following formula (J) and pyrazolopyrimidine compounds represented by the following formulas (K) and (L) are known as xanthine oxidase inhibitors. (See, for example, Patent Documents 8, 9, and 10).

（式中、Ｒ^１及びＲ^３は、水素原子等を、Ｒ^２は、アリール基等を表わす） (Wherein R ¹ and R ³ represent a hydrogen atom and the like, and R ² represents an aryl group and the like)

また、下記式（Ｍ）で表わされるウラシル化合物が、アレルギー疾患治療薬として知られている（例えば、特許文献１１参照）。   A uracil compound represented by the following formula (M) is known as a therapeutic agent for allergic diseases (see, for example, Patent Document 11).

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５は、水素原子等を、Ｒ_３は、低級アルキル又は低級アルコキシ基を表わす） (Wherein R ₁ , R ₂ , R ₄ and R ₅ represent a hydrogen atom, etc., and R ₃ represents a lower alkyl or lower alkoxy group)

この他にも、下式（Ｎ）で表わされるピリドン化合物が、神経変性疾患治療薬として知られている（例えば、特許文献１２参照）。   In addition, a pyridone compound represented by the following formula (N) is known as a therapeutic drug for neurodegenerative diseases (see, for example, Patent Document 12).

（式中、Ｒは、炭素又は窒素、Ｙはアミノ基、アミン基、ハロゲン、アシル基等を、Ｚはアミノ基、アミン基、ハロゲン、アミド基等を、Ｘ_１〜Ｘ_５は、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基及びアルコキシル基を表わす） (Wherein R is carbon or nitrogen, Y is an amino group, amine group, halogen, acyl group, etc., Z is an amino group, amine group, halogen, amide group, etc., X _{1 to} X ₅ are hydrogen, (Represents halogen, alkyl group, halogenated alkyl group, hydroxyl group and alkoxyl group)

特開２００７−２２３９７４号公報JP 2007-223974 A 特表２００４−５３１４７４号公報Special table 2004-53474 gazette 特表２００２−５４００６０号公報Special Table 2002-540060 特開平４−２７５２２３号公報JP-A-4-275223 特開平４−２７５２９６号公報JP-A-4-275296 特開平４−１３６８４号公報JP-A-4-13684 特開平３−２０５４０２号公報JP-A-3-205402 ＷＯ９６／２６２０８号公報WO96 / 26208 Publication 特開平１１−１４００８６号公報Japanese Patent Laid-Open No. 11-140086 特開２０００−３８３８９号公報JP 2000-38389 A 特開平６−１３５９４３号公報JP-A-6-135943 ＷＯ２００７／０１４２２６号公報WO2007 / 014226

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５；３８；３８９−３９３J. et al. Med. Chem. , 1995; 38; 389-393. Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８；１５５；１２３５−１２４９British J. Org. Pharmacology, 2008; 155; 1235-1249. Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１；５４；５４０３−５４１３J. et al. Med. Chem. , 2011; 54; 5403-5413 ＡＣＳ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０１２；７；５６３−５７０ACS. Chem. Biol. 2012; 7; 563-570

本発明の課題は、ＰＡＲＧ阻害活性を有する新規のポリフェノール化合物を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a novel polyphenol compound having PARG inhibitory activity.

本発明者らは、これまでに合成した様々な化合物のＰＡＲＧ阻害活性についてスクリーニングを続けた結果、ポリヒドロキシベンジリデンアミノ基或いはポリヒドロキシベンジリデンヒドラジノ基を有するある種のポリフェノール化合物にＰＡＲＧ阻害活性があることを見出し、本発明を完成するに至った。   As a result of continuing screening for PARG inhibitory activity of various compounds synthesized so far, the present inventors have found that certain polyphenol compounds having a polyhydroxybenzylideneamino group or a polyhydroxybenzylidenehydrazino group have PARG inhibitory activity. As a result, the present invention has been completed.

すなわち本発明は、   That is, the present invention

（１）式（Ｉ） (1) Formula (I)

［式中、
ｎは、１、２又は３を表わし；
Ｘは、
（ｉ）ｎ＝１のとき、
置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、
（ii）ｎ＝２のとき、
置換若しくは非置換の二価の芳香族炭化水素基（アリーレン基）、置換若しくは非置換の二価の芳香族複素環基（ヘテロアリーレン基）、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ−を表わし、
（iii）ｎ＝３のとき、
置換若しくは非置換の三価の芳香族炭化水素基又は置換若しくは非置換の三価の芳香族複素環基を表わし；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ^２）−、−ＮＨＣＯ−又は結合を表わし；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし：
ｍは、２〜５の整数を表わし、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｍは、ｎが２以上の場合、同一又は異なっていてもよい］
で表わされるポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 [Where:
n represents 1, 2 or 3;
X is
(I) When n = 1
Represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
(Ii) When n = 2
Substituted or unsubstituted divalent aromatic hydrocarbon group (arylene group), substituted or unsubstituted divalent aromatic heterocyclic group (heteroarylene group), — (CH ₂ ) _p —W— (CH ₂ ) _q—wherein W represents —N (R ³ ) —, —O—, —S— or a bond, and p and q are the same or different and represent an integer of 0 to 8, or —N = C (R ⁴ ) -C (R ⁵ ) = N-
(Iii) When n = 3,
Represents a substituted or unsubstituted trivalent aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted trivalent aromatic heterocyclic group;
Y represents —N (R ² ) —, —NHCO— or a bond;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group:
m represents an integer of 2 to 5, and Y, R ¹ , R ² and m may be the same or different when n is 2 or more.
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

また、本発明は、
（２）ｎが１を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ^２）−を表わすとき、式（Ｉａ） The present invention also provides:
(2) When n represents 1 and Y represents —N (R ² ) —, formula (Ia)

（式中、Ｘ^ａは、置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、 (Wherein, X ^a represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and R ¹ and R ² are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. And m represents an integer of 2 to 5)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof described in (1) above,

（３）Ｘ^ａが、チエノピリミジニル基又はプリニル基である、上記（２）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、 (3) X ^a is a thienopyrimidinyl group or purinyl group, or acceptable salt above (2) polyphenol compounds described or a pharmaceutically,

（４）ｎが２を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ^２）−を表わすとき、式（Ｉｂ） (4) When n represents 2 and Y represents —N (R ² ) —, the formula (Ib)

（式中、Ｘ^ｂは、置換若しくは非置換のアリーレン基又は置換若しくは非置換のヘテロアリーレン基を表わし、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、 Wherein X ^b represents a substituted or unsubstituted arylene group or a substituted or unsubstituted heteroarylene group, and R ¹ and R ² are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. M represents an integer of 2 to 5)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof described in (1) above,

（５）Ｘ^ｂが、ピリミジニレン基、チエノピリミジニレン基又はプリニレン基である、上記（４）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、 (5) ^Xb is a pyrimidinylene group, a thienopyrimidinylene group or a plinylene group, the polyphenol compound according to (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof,

（６）ｎが３を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ^２）−を表わすとき、式（Ｉｃ） (6) When n represents 3 and Y represents —N (R ² ) —, the formula (Ic)

（式中、Ｘ^ｃは、置換若しくは非置換の三価芳香族炭化水素基又は置換若しくは非置換の三価芳香族複素環基を表わし、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、 (In the formula, X ^c represents a substituted or unsubstituted trivalent aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted trivalent aromatic heterocyclic group, and R ¹ and R ² are the same or different and represent a hydrogen atom; Or a substituted or unsubstituted alkyl group, and m represents an integer of 2 to 5)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof described in (1) above,

（７）Ｘ^ｃが、ピリミジン環又はトリアジン環から３個の水素原子を除いた三価の芳香族複素環基である、上記（６）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、 (7) The polyphenol compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (6), wherein X ^c is a trivalent aromatic heterocyclic group obtained by removing three hydrogen atoms from a pyrimidine ring or a triazine ring. Or

（８）ｎが２を表わし、Ｙが−ＮＨＣＯ−を表わすとき、式（Ｉｄ） (8) When n represents 2 and Y represents -NHCO-, formula (Id)

［式中、Ｘ^ｄは、置換若しくは非置換のアリーレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリーレン基又は−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）を表わし、Ｒ^１及びＲ^３は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす］
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（９）Ｘ^ｄが、フェニレン基、アルキレン基又は結合である、上記（８）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
（１０）ｎが１を表わし、Ｙが結合を表わすとき、式（Ｉｅ） [Wherein, X ^d represents a substituted or unsubstituted arylene group, a substituted or unsubstituted heteroarylene group, or — (CH ₂ ) _p —W— (CH ₂ ) _q — (wherein W represents —N ( R ³ ) —, —O—, —S— or a bond, p and q are the same or different and each represents an integer of 0 to 8, and R ¹ and R ³ are the same or different, Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, and m represents an integer of 2 to 5.]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof described in (1) above,
(9) The polyphenol compound according to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein X ^d is a phenylene group, an alkylene group or a bond,
(10) When n represents 1 and Y represents a bond, formula (Ie)

（式中、Ｘ^ｅは、置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、Ｒ^１は、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、 (Wherein X ^e represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R ¹ represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, and m represents 2 Represents an integer of ~ 5)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof described in (1) above,

（１１）Ｘ^ｅが、ナフチル基又はインダゾリル基である、上記（１０）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、 (11) The polyphenol compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to (10), wherein X ^e is a naphthyl group or an indazolyl group,

（１２）ｎが２を表わし、Ｙが結合を表わすとき、式（Ｉｆ） (12) When n represents 2 and Y represents a bond, the formula (If)

［式中、Ｘ^ｆは、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ−を表わし、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす］
で表わされる上記（１）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩や、 [Wherein, ^Xf represents — (CH ₂ ) _p —W— (CH ₂ ) _q — (wherein W represents —N (R ³ ) —, —O—, —S— or a bond; p and q are the same or different, 0-8 of an integer), or ^{-N = C (R 4) -C} (R 5) = N- and ^{represents, R 1, R 3, R} 4 and ^{R 5} Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, and m represents an integer of 2 to 5]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof described in (1) above,

（１３）Ｘ^ｆが、アルキレン基、−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−又は−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ−である上記（１２）記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び、 (13) The above (12) description, wherein X ^f is an alkylene group, — (CH ₂ ) ₃ —NH— (CH ₂ ) ₃ — or —N═C (CH ₃ ) —C (CH ₃ ) ═N—. A polyphenol compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, and

（１４）ｍが、２又は３である上記（１）〜（１３）の何れか一項記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 (14) The polyphenol compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (13), wherein m is 2 or 3.

また、本発明は、
（１５）式（Ｉ） The present invention also provides:
(15) Formula (I)

［式中、
ｎは、１、２又は３を表わし；
Ｘは、
（ｉ）ｎ＝１のとき、
置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、
（ii）ｎ＝２のとき、
置換若しくは非置換の二価の芳香族炭化水素基（アリーレン基）、置換若しくは非置換の二価の芳香族複素環基（ヘテロアリーレン基）、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ−を表わし、
（iii）ｎ＝３のとき、
置換若しくは非置換の三価の芳香族炭化水素基又は置換若しくは非置換の三価の芳香族複素環基を表わし；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ^２）−、−ＮＨＣＯ−又は結合を表わし；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし：
ｍは、２〜５の整数を表わし、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｍは、ｎが２以上の場合、同一又は異なっていてもよい］
で表わされるポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）の阻害剤に関する。 [Where:
n represents 1, 2 or 3;
X is
(I) When n = 1
Represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
(Ii) When n = 2
Substituted or unsubstituted divalent aromatic hydrocarbon group (arylene group), substituted or unsubstituted divalent aromatic heterocyclic group (heteroarylene group), — (CH ₂ ) _p —W— (CH ₂ ) _q—wherein W represents —N (R ³ ) —, —O—, —S— or a bond, and p and q are the same or different and represent an integer of 0 to 8, or —N = C (R ⁴ ) -C (R ⁵ ) = N-
(Iii) When n = 3,
Represents a substituted or unsubstituted trivalent aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted trivalent aromatic heterocyclic group;
Y represents —N (R ² ) —, —NHCO— or a bond;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group:
m represents an integer of 2 to 5, and Y, R ¹ , R ² and m may be the same or different when n is 2 or more.
And an inhibitor of poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) containing the polyphenol compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

本発明のポリフェノール化合物は、ＰＡＲＧに対して、これまで知られていなかった優れた阻害活性を示し、抗がん剤として期待される。   The polyphenol compound of the present invention exhibits excellent inhibitory activity that has not been known so far, and is expected as an anticancer agent.

以下に、式（Ｉ）で表わされるポリフェノール化合物［以下、化合物（Ｉ）という］における各基の定義について具体例について説明するが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。   Specific examples of the definition of each group in the polyphenol compound represented by the formula (I) [hereinafter referred to as the compound (I)] will be described below, but these are preferable examples of the present invention. It is not limited by.

アルキル基は、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。   The alkyl group is, for example, linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl. , Tert-pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.

アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。   Examples of the aryl group include aryl having 6 to 14 carbon atoms, specifically, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.

アルキレン基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等が挙げられる。   Examples of the alkylene group include linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, specifically methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene and the like. It is done.

二価の芳香族炭化水素基（アリーレン基）は、例えば、炭素数６〜１４のアリーレン、具体的には、フェニレン、ナフチレン、アントリレン、フェナントリレン等を挙げることができる。   Examples of the divalent aromatic hydrocarbon group (arylene group) include arylene having 6 to 14 carbon atoms, specifically, phenylene, naphthylene, anthrylene, phenanthrylene, and the like.

三価の芳香族炭化水素基は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等から三個の水素原子を除いた基を表わす。   The trivalent aromatic hydrocarbon group represents a group obtained by removing three hydrogen atoms from an aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms, for example, benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene and the like.

芳香族複素環基は、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員又は６員の芳香族複素環基からなり、該芳香族複素環基は、単環性又は該単環性芳香族複素環が複数又はアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性若しくは三環性芳香族複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等や、多環性の例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、チエノピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。   The aromatic heterocyclic group is the same or different and consists of a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one or more hetero atoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, etc., and the aromatic heterocyclic group Is a monocyclic or polycyclic fused aromatic heterocyclic group in which the monocyclic aromatic heterocyclic ring is condensed with plural or aryl groups, for example, a bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group, Also good. Specific examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include, for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl Triazinyl and the like and polycyclic such as benzofuryl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, carbazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, Cinnolinyl, naphthyridinyl, pyridopyrimidinyl, pyrimidopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, pteridinyl, acridin , It may be mentioned thianthrenyl, phenoxathiinyl, cycloalkenyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, and phenazinyl like.

二価の芳香族複素環基（ヘテロアリーレン基）は、芳香族複素環化合物から二個の水素原子を除いた二価の芳香族複素環基を表わす。   The divalent aromatic heterocyclic group (heteroarylene group) represents a divalent aromatic heterocyclic group obtained by removing two hydrogen atoms from an aromatic heterocyclic compound.

三価複素環基は、芳香族複素環化合物から三個の水素原子を除いた三価の芳香族複素環基を表わす。   The trivalent heterocyclic group represents a trivalent aromatic heterocyclic group obtained by removing three hydrogen atoms from an aromatic heterocyclic compound.

ここで、芳香族複素環化合物は、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員又は６員の芳香族複素環からなり、該芳香族複素環は、単環性又は該単環性芳香族複素環が複数又はアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環化合物、例えば、二環性若しくは三環性芳香族複素環化合物であってもよい。単環性の芳香族複素環化合物の具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環化合物としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、シンノリン、ナフチリジン、ピリドピリミジン、ピリミドピリミジン、チエノピリミジン、プテリジン、アクリジン、チアントレン、フェノキサチン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン等を挙げることができる。   Here, the aromatic heterocyclic compound is the same or different and consists of a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing at least one or more hetero atoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, etc. The ring is monocyclic or a polycyclic fused aromatic heterocyclic compound in which a plurality of the monocyclic aromatic heterocyclic rings or an aryl group is condensed, for example, a bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic compound. May be. Specific examples of monocyclic aromatic heterocyclic compounds include furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, thiadiazole, isothiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine , Pyridazine, triazine and the like, and polycyclic condensed aromatic heterocyclic compounds include benzofuran, benzothiophene, indole, isoindole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, benzoxazole, benzothiazole, carbazole, purine, Quinoline, isoquinoline, quinazoline, phthalazine, quinoxaline, cinnoline, naphthyridine, pyridopyrimidine, pyrimidopyrimidine, thienopyrimidine, pteridine, acrylic Emissions, may be mentioned thianthrene, phenoxazine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine and the like.

また、アルキル基、アリール基、アリーレン基、三価芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、ヘテロアリーレン基、三価芳香族複素環基における置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基又は芳香族複素環基を表す）、ＯＣＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、前記と同義である）、ＮＲ^ｂＲ^ｃ［式中、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、ＣＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、前記と同義である）、ＣＯＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基又はＲ^ｄ及びＲ^ｅが一緒になって、含窒素複素環基を表す）、ＳＯ_２Ｒ^ａ（式中、Ｒ^ａは、前記と同義である）、又はＲ^ｂ及びＲ^ｃが一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＣＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、前記と同義である）、ＣＯＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、前記と同義である）、ＣＯＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、前記と同義である）、Ｓ（Ｏ）_ｋＲⁱ（式中、Ｒ^ａは、前記と同義であり、ｋは、０、１又は２を表す）、ＳＯ_２ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、式中、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、前記と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子等から適宜選択される。 In addition, as the substituent in the alkyl group, aryl group, arylene group, trivalent aromatic hydrocarbon group, aromatic heterocyclic group, heteroarylene group, trivalent aromatic heterocyclic group, alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl Group, aryl group, alicyclic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, OR ^a (wherein R ^a is a hydrogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group, aryl group, alicyclic heterocyclic group Or represents an aromatic heterocyclic group), OCOR ^a (wherein, R ^a is as defined above), NR ^b R ^c , wherein R ^b and R ^c are the same or different, a hydrogen atom, An alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group, COR ^a (wherein R ^a is as defined above), CONR ^d R ^e (wherein , ^{R d} and ^{R e} are the same or different Te, a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group, or R ^d and R ^e together represent a nitrogen-containing heterocyclic group) , SO ₂ R ^a (wherein R ^a is as defined above), or R ^b and R ^c together represent a nitrogen-containing heterocyclic group], COR ^a (where R ^a is , COOR ^a (wherein R ^a is as defined above), CONR ^d R ^e (wherein R ^d and R ^e are as defined above), S (O ) _K R ⁱ (wherein, R ^a is as defined above, k represents 0, 1 or 2), SO ₂ NR ^d R ^e (wherein, R ^d and R ^e are As defined above), a nitro group, a cyano group, a halogen atom, or the like.

ここで、上記置換基としてのシクロアルキル基は、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基であり、単環性或いは該単環性のシクロアルキル基が複数又はアリール基若しくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。   Here, the cycloalkyl group as the substituent is a 3- to 12-membered cycloalkyl group in which a saturated or partially unsaturated bond may be present, and the monocyclic or monocyclic cycloalkyl group is A polycyclic fused cycloalkyl group condensed with a plurality of aryl groups or aromatic heterocyclic groups may be used. Examples of the monocyclic cycloalkyl group include monocyclic cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl, 1-cyclohexenyl, etc. Examples of the polycyclic cycloalkyl group include 5 to 12 carbon atoms. A polycyclic cycloalkyl, specifically, pinanyl, adamantyl, bicyclo [3.3.1] octyl, bicyclo [3.1.1] heptyl And the like.

アルケニル基は、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数２〜２０のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、イコセニル等が挙げられる。   The alkenyl group is, for example, linear or branched alkenyl having 2 to 20 carbon atoms, specifically vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, methacryl, butenyl, 1,3-butadienyl, crotyl, pentenyl, Examples include hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tetradecenyl, hexadecenyl, octadecenyl, icocenyl and the like.

脂環式複素環基としては、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環が、複数又はアリール基若しくは芳香族複素環と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。脂環式複素環基の具体例としては、単環性の例えば、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、ホモピペリジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等や、多環性の例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。   The alicyclic heterocyclic group is the same or different and contains at least one or more hetero atoms such as nitrogen, oxygen, sulfur and the like, and may have a saturated or partially unsaturated bond. A monocyclic or polycyclic condensed alicyclic heterocyclic group in which the monocyclic heterocyclic ring is condensed with an aryl group or an aromatic heterocyclic ring. Good. Specific examples of alicyclic heterocyclic groups include monocyclic, for example, aziridinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, dihydrothiazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, 1,3-dioxolanyl, thiolanyl, oxazolidyl , Thiazolidinyl, piperidino, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, oxathianyl, oxadiazinyl, thiadiazinyl, dithiazinyl, homopiperidinyl, azepinyl, dihydroazosinyl, etc. , Isochromanyl, quinuclidinyl and the like.

含窒素複素環基としては、前記脂環式複素環基又は芳香族複素環基であって、異項原子として少なくとも一つの窒素原子を含む複素環基であり、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等を挙げることができる。   The nitrogen-containing heterocyclic group is the alicyclic heterocyclic group or the aromatic heterocyclic group, and is a heterocyclic group containing at least one nitrogen atom as a hetero atom, specifically, aziridinyl, pyrrolidinyl , Piperidino, homopiperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzotriazolyl and the like.

ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アルキル基、アリール基及び芳香族複素環基は、前記各基の定義と同義である。 The halogen atom means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
An alkyl group, an aryl group, and an aromatic heterocyclic group are synonymous with the definition of each said group.

さらに、該アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、及び含窒素複素環基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。   Further, the alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group, aryl group, alicyclic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, nitrogen-containing heterocyclic group and the like may further have a substituent, Examples of the substituent include the same ones as described above.

また、例示したこれらの各基において位置異性体が存在する基は、特に断らない限り、全ての位置異性体を表わす。   Further, the groups in which positional isomers exist in each of these exemplified groups represent all positional isomers unless otherwise specified.

これら置換基の置換数としては、同一又は異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６である。   The number of these substituents may be the same or different, and may be up to the number of hydrogen atoms present in each group, but is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6.

化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。   Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts and the like, and acid addition salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Nitric acid, phosphoric acid, boric acid and other inorganic acid salts, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid and other carboxylic acids, methanesulfone Examples include acids, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, and amino acids such as glutamic acid and aspartic acid. As the metal salt, each alkali metal salt such as lithium, sodium, potassium, etc., each alkaline earth metal salt such as magnesium, calcium, etc., each metal salt such as aluminum, zinc, etc., as the ammonium salt, ammonium, tetramethylammonium, etc. Examples of the organic amine salt include salts of triethylamine, piperidine, morpholine, toluidine and the like.

本発明の化合物（Ｉ）は、ＰＡＲＧ阻害活性を有しており、ＰＡＲＧ阻害剤として使用できる化合物（Ｉ）としては、化合物（Ｉ）であれば特に制限されないが、特に、化合物（Ｉ）において、ｎ＝１で、Ｙが−Ｎ（Ｒ^２）−である式（Ｉａ）で表わされる化合物や、Ｙが結合である式（Ｉｅ）で表わされる化合物であることが好ましい。 Compound (I) of the present invention has a PARG inhibitory activity, and compound (I) that can be used as a PARG inhibitor is not particularly limited as long as it is compound (I). N = 1 and Y is —N (R ² ) —, and the compound represented by formula (Ia) where Y is a bond is preferred.

ここで、Ｘ^ａ及びＸ^ｅとしては、アリール基や、二環性芳香族複素環基が挙げられ、アリール基としてはナフチル等が、二環性芳香族複素環基としては、インダゾリル、チエノピリミジニル、プリニル等が、Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子であることが、ｍは、２又は３であることが好ましい。 Here, examples of X ^a and X ^e include an aryl group and a bicyclic aromatic heterocyclic group. Examples of the aryl group include naphthyl, and examples of the bicyclic aromatic heterocyclic group include indazolyl and thienopyrimidinyl. R ¹ and R ² are preferably a hydrogen atom, and m is preferably 2 or 3.

また、ｎ＝２で、Ｙが−Ｎ（Ｒ^２）−である式（Ｉｂ）で表わされる化合物や、Ｙが−ＮＨＣＯ−である式（Ｉｄ）で表わされ化合物や、Ｙが結合である式（Ｉｆ）で表わされる化合物であることが好ましい。 In addition, a compound represented by the formula (Ib) in which n = 2 and Y is —N (R ² ) —, a compound represented by the formula (Id) in which Y is —NHCO—, or Y is a bond. A compound represented by the formula (If) is preferable.

ここで、Ｘ^ｂとしては、単環性又は二環性ヘテロアリレーン基が挙げられ、単環性ヘテロアリレーン基としてはピリミジニレン等が、二環性ヘテロアリレーン基としては、チエノピリミジニレン、プリニレン等が、Ｘ^ｄとしては、アリーレン基や、炭素数１〜６のアルキレン基や、結合が挙げられ、アリーレン基としてはフェニレン等が、アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン等が、Ｘ^ｆとしては、炭素数１〜８のアルキレン基や、−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−や、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ−が挙げられ、アルキレン基としては、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘプタメチレン等であることが、Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子であることが、ｍは、２又は３であることが好ましい。 Here, examples of ^Xb include a monocyclic or bicyclic heteroarylene group, a monocyclic heteroarylene group such as pyrimidinylene, and a bicyclic heteroarylene group as thienopyrimidinylene. , purinylene. Examples of X ^d, and arylene group, or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, bond and the like, phenylene the arylene group, the alkylene group include methylene, ethylene, propylene and the like, the X ^f, and an alkylene group having 1 to 8 carbon _{atoms, - (CH 2) 3 -NH-} (CH 2) 3 - _{and, -N = C (CH 3)} -C (CH 3) = N- is Examples of the alkylene group include ethylene, propylene, tetramethylene, be a heptamethylene, etc., R ¹ and R ² are a hydrogen atom, m is preferred to be 2 or 3 There.

さらに、ｎ＝３で、Ｙが−Ｎ（Ｒ^２）−である式（Ｉｃ）で表わされる化合物であることが好ましい。 Furthermore, a compound represented by the formula (Ic) where n = 3 and Y is —N (R ² ) — is preferable.

ここで、Ｘ^ｃとしては、単環性複素環から３個の水素原子を除いた三価の芳香族複素環基が挙げられ、単環性複素環としては、ピリミジン、トリアジン等であることが、Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子であることが、ｍは、２又は３であることが好ましい。 Here, examples of ^Xc include a trivalent aromatic heterocyclic group obtained by removing three hydrogen atoms from a monocyclic heterocyclic ring. Examples of the monocyclic heterocyclic ring include pyrimidine, triazine and the like. , R ¹ and R ² are preferably a hydrogen atom, and m is preferably 2 or 3.

次に、本発明の化合物（Ｉ）の製造法について説明する。 Next, a method for producing the compound (I) of the present invention will be described.

製造法１．
化合物（Ｉ）において、Ｙが、−Ｎ（Ｒ^２）−である化合物（Ｉ−１）は、次の反応工程に従い製造することができる。 Manufacturing method 1.
In compound (I), compound (I-1) in which Y is —N (R ² ) — can be produced according to the following reaction step.

（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素の各ハロゲン原子を表わし、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同義である） (In the formula, Hal represents each halogen atom of chlorine, bromine or iodine, and X, R ¹ , R ² , m and n are as defined above.)

（工程１）
ヒドラジン化合物（ＩＶ）は、ハロゲン化合物（ＩＩ）とヒドラジン（ＩＩＩ）を、塩基の存在下に反応し得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 (Process 1)
The hydrazine compound (IV) can react the halogen compound (II) and hydrazine (III) in the presence of a base.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic bases such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, tripotassium phosphate, sodium hydroxide and sodium hydride, metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide, etc. Is mentioned.

（工程２）
目的化合物化合物（Ｉ−１）は、工程１で得られる化合物（ＩＶ）に、酸触媒の存在下に、カルボニル化合物（Ｖ）と反応することにより得ることができる。
酸触媒として用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が挙げられる。 (Process 2)
The target compound (I-1) can be obtained by reacting the compound (IV) obtained in Step 1 with the carbonyl compound (V) in the presence of an acid catalyst.
Examples of the acid used as the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, titanium tetrachloride, Examples include Lewis acids such as boron trifluoride and aluminum chloride.

製造法１で製造される化合物（Ｉ―１）の具体的化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を［表１］〜［表３］に示す。   Specific compounds (Ia), (Ib) and (Ic) of the compound (I-1) produced by Production Method 1 are shown in [Table 1] to [Table 3].

製造法２．
化合物（Ｉ）においてＹが、−ＮＨＣＯ−である化合物（Ｉ−２）は、次の反応工程に従い製造することができる。 Production method 2.
Compound (I-2) in which Y is —NHCO— in compound (I) can be produced according to the following reaction step.

（式中、Ｒ⁰は、前記と同義の低級アルキル基を表わし、Ｘ、Ｒ^１、ｍ及びｎは、前記と同義である） (Wherein R ⁰ represents a lower alkyl group as defined above, and X, R ¹ , m and n are as defined above).

（工程３）
ヒドラジド化合物（ＶＩＩ）は、エステル化合物（ＶＩ）とヒドラジン（ＩＩＩ）とを反応することにより得ることができる。 (Process 3)
The hydrazide compound (VII) can be obtained by reacting the ester compound (VI) with hydrazine (III).

(工程４）
目的化合物（Ｉ−２）は、工程３で得られる化合物（ＶＩＩ）とカルボニル化合物（Ｖ）から、工程２の方法に準じて得ることができる。 (Process 4)
The target compound (I-2) can be obtained from the compound (VII) obtained in Step 3 and the carbonyl compound (V) according to the method of Step 2.

製造法２で製造される化合物（Ｉ−２）の具体的化合物（Ｉｄ）を［表４］に示す。   Specific compounds (Id) of compound (I-2) produced by Production Method 2 are shown in [Table 4].

製造法３．
化合物（Ｉ）において、Ｙが結合を表わす化合物（Ｉ−３）は、次の反応工程に従い製造することができる。 Production method 3.
In compound (I), compound (I-3) in which Y represents a bond can be produced according to the following reaction step.

（式中、Ｘ、Ｒ^１、ｍ及びｎは、前記と同義である） (Wherein, X, R ¹ , m and n are as defined above)

（工程５）
目的化合物（Ｉ−３）は、アミン化合物（ＶＩＩＩ）とカルボニル化合物（Ｖ）とを反応することにより得ることができる。 (Process 5)
The target compound (I-3) can be obtained by reacting the amine compound (VIII) with the carbonyl compound (V).

製造法３で製造される化合物（Ｉ−３）の具体的化合物（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）を［表５］及び［表６］に示す。   Specific compounds (Ie) and (If) of compound (I-3) produced by Production Method 3 are shown in [Table 5] and [Table 6].

上記各工程における反応は、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒、及び水又はこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。   The reaction in each of the above steps is carried out by using a suitable inert solvent, for example, a halogenated hydrocarbon such as chloroform and dichloromethane, an aromatic hydrocarbon such as benzene and toluene, an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane. System solvents, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO), basic solvents such as pyridine and quinoline, and water or a mixed solvent thereof It can be obtained by reacting at a temperature between −78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.

上記各製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか又は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。   In each of the above production methods, when the defined group changes under the conditions of the method of implementation or is inappropriate for carrying out the method, the method for introducing and removing protecting groups commonly used in synthetic organic chemistry should be used. The target compound can be obtained. In addition, some compounds (I) can be further converted to other derivatives (I) as synthetic intermediates.

上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。   The intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. can do. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.

化合物（Ｉ）の中には、異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、全ての可能な異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。   Although some isomers may exist in Compound (I), the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof.

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。   When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it is obtained in a free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, the salt may be formed by suspending and adding an acid or a base by a usual method.

また、化合物（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に含まれる。   Further, Compound (I) and pharmacologically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.

化合物（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種若しくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
投与経路としては、経口投与又は吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。 Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to prepare various pharmaceutical preparations. It can be produced by a conventional method of pharmaceutics by mixing with one or two or more types of carriers that are acceptable.
Examples of the administration route include oral administration, inhalation administration and parenteral administration such as intravenous administration.

投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。   Examples of the dosage form include tablets, injections, etc. The tablets are mixed with various additives such as lactose, starch, magnesium stearate, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, surfactant, glycerin, etc. The inhalant may be produced according to a conventional method by adding, for example, lactose. An injection may be produced according to a conventional method by adding water, physiological saline, vegetable oil, solubilizer, preservative and the like.

化合物（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。   The effective amount and frequency of administration of Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, symptoms, etc., but usually 0.001 mg to 500 mg per adult, preferably Is administered in a dose of 0.1 mg to 300 mg, more preferably 1 mg to 200 mg, once a day or several times a day.

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention more concretely, the technical scope of this invention is not limited to these illustrations.

２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉａ−１）の製造
化合物（Ｉａ−１）は、下記反応スキームにより製造した。 Preparation of 2-chloro-4- (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [3,2-d] pyrimidine (Compound Ia-1) Compound (Ia-1) was prepared according to the following reaction scheme.

（１）２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＩａ−１）の合成
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＸ−１）（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３ｍＬをアセトニトリル２５ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、オキシ塩化リン１６ｍＬをゆっくり滴下した。得られた紫色のスラリーを８０〜８５℃に加熱し、２４時間撹拌した。さらに、オキシ塩化リン１０ｍＬを加え、２４時間加熱した。得られた紫色の透明な溶液を氷水に注ぎ、オキシ塩化リンを完全に分解させた。スラリーをろ過し、固体を４５℃で乾燥し、ついで酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、飽和重曹水で洗浄し、活性炭５ｇを入れて撹拌した。次いで、セライトを通してろ過し、濃縮し、ジクロロ化合物（ＩＩａ−１）を５．１１ｇ（収率８４％）得た。 (1) Synthesis of 2,4-dichlorothieno [3,2-d] pyrimidine (IIa-1) Thieno [3,2-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (IX-1) ( 5.0 g, 29.7 mmol) and 3 mL of N, N-dimethylaniline were dissolved in 25 mL of acetonitrile, cooled to 0 ° C., and 16 mL of phosphorus oxychloride was slowly added dropwise. The resulting purple slurry was heated to 80-85 ° C. and stirred for 24 hours. Further, 10 mL of phosphorus oxychloride was added and heated for 24 hours. The resulting purple transparent solution was poured into ice water to completely decompose phosphorus oxychloride. The slurry was filtered, and the solid was dried at 45 ° C., then dissolved in 100 mL of ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and stirred with 5 g of activated carbon. Subsequently, it filtered through celite and concentrated, and 5.11 g (yield 84%) of dichloro compounds (IIa-1) were obtained.

（２）２−クロロ−４−ヒドラジノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＶａ−１）の合成
ヒドラジン１水和物（１．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を上記（１）で得た化合物（ＩＩａ−１）（３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）、エタノール２５ｍＬ及び酢酸エチル１０ｍＬの溶液に加え、反応混合物を２日間室温で撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、ヒドラジノ化合物（ＩＶａ−１）を２．２６ｇ（収率７７％）得た。 (2) Synthesis of 2-chloro-4-hydrazinothieno [3,2-d] pyrimidine (IVa-1) Compound (IIa-1) obtained from (1) above of hydrazine monohydrate (1.5 g, 30 mmol) ) (3 g, 14.62 mmol), a solution of 25 mL ethanol and 10 mL ethyl acetate, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 2.26 g (yield 77%) of the hydrazino compound (IVa-1).

（３）２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｉａ−１）の合成
上記（２）で得た化合物（ＩＶａ−１）（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をメタノール２０ｍＬに溶解し、５０〜６０℃で撹拌しながら６時間加熱した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタノールを数滴加え、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥し、目的化合物（Ｉａ−１）を０．２７ｇ（収率８４％）得た。 (3) Synthesis of 2-chloro-4- (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [3,2-d] pyrimidine (Ia-1) Compound (IVa-1) (0) obtained in (2) above .20 g, 1 mmol), 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V-1) (0.14 g, 1 mmol) and 1 drop of acetic acid were dissolved in 20 mL of methanol and heated at 50-60 ° C. with stirring for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, a few drops of ethanol were added to the residue, the precipitated solid was collected by filtration, washed with hexane and dried to obtain 0.27 g (yield 84%) of the desired compound (Ia-1). It was.

化合物（Ｉａ−２）〜（Ｉａ−６）の製造
実施例１記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉａ−２）〜（Ｉａ−６）を収率７６〜９１％で得た。 Production of Compounds (Ia-2) to (Ia-6) Synthesized according to the method described in Example 1 to obtain compounds (Ia-2) to (Ia-6) in a yield of 76 to 91%.

４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｉａ−７）の製造
化合物（Ｉａ−７）は、下記反応スキームにより製造した。 Preparation of 4- (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [3,2-d] pyrimidin-2 (1H) -one (Compound Ia-7) Compound (Ia-7) was prepared according to the following reaction scheme. .

（１）３，４−ジヒドロ−４−チオキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｘ−１）の合成
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＸ−１）（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（２．５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２５ｍＬに加え、３０分間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで粉砕した後、濾取し、エタノールから再結晶した。淡黄色粉末の４−チオキソ化合物（Ｘ−１）を０．７２ｇ（収率７３％）得た。 (1) Synthesis of 3,4-dihydro-4-thioxothieno [3,2-d] pyrimidin-2 (1H) -one (X-1) thieno [3,2-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (IX-1) (1.0 g, 5.95 mmol) and Lawesson's reagent (2.5 g, 6.18 mmol) were added to 25 mL of 1,4-dioxane and heated to reflux for 30 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was pulverized with ethyl acetate, collected by filtration, and recrystallized from ethanol. 0.72 g (yield 73%) of 4-thioxo compound (X-1) as a pale yellow powder was obtained.

（２）４−ヒドラジノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＶａ−２）の合成
ヒドラジン１水和物（０．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び上記（１）で得た化合物（Ｘ−１）（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に加え、１．５時間加熱還流した。反応が、反応混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、水及びエタノールで洗浄後、水から再結晶した。無色粉末のヒドラジノ化合物（ＩＶａ−２）を０．７２ｇ（収率７３％）得た。 (2) Synthesis of 4-hydrazinothieno [3,2-d] pyrimidin-2 (1H) -one (IVa-2) Hydrazine monohydrate (0.8 g, 16 mmol) and the compound obtained in the above (1) ( X-1) (1.0 g, 5.43 mmol) was added to 10 mL of water and heated to reflux for 1.5 hours. In the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethanol, and recrystallized from water. As a result, 0.72 g (yield 73%) of a hydrazino compound (IVa-2) as a colorless powder was obtained.

（３）４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｉａ−７）の合成
上記（２）で得た化合物（ＩＶａ−２）（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をメタノール２０ｍＬに溶解し、５０〜６０℃で撹拌しながら６時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエタノールを数滴加え、析出した固体を濾取し、エタノール及びヘキサンで洗浄後、乾燥し、目的化合物（Ｉａ−７）を０．２８ｇ（収率８９％）得た。 (3) Synthesis of 4- (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [3,2-d] pyrimidin-2 (1H) -one (Compound Ia-7) Compound (IVa-) obtained in (2) above 2) (0.20 g, 1 mmol), 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V-1) (0.14 g, 1 mmol) and 1 drop of acetic acid are dissolved in 20 mL of methanol and heated at 50-60 ° C. with stirring for 6 hours. did. The solvent was distilled off under reduced pressure, a few drops of ethanol were added to the residue, the precipitated solid was collected by filtration, washed with ethanol and hexane, and dried to give 0.28 g (yield 89) of the target compound (Ia-7). %)Obtained.

化合物（Ｉａ−８）〜（Ｉａ−１１）の製造
実施例３記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉａ−８）〜（Ｉａ−１１）を収率８２〜９５％で得た。 Production of Compounds (Ia-8) to (Ia-11) Synthesized according to the method described in Example 3 to obtain compounds (Ia-8) to (Ia-11) in a yield of 82 to 95%.

２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉａ−１２）の製造
化合物（Ｉａ−１２）は、下記反応スキームにより製造した。 Preparation of 2-chloro-4- (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [2,3-d] pyrimidine (Compound Ia-12) Compound (Ia-12) was prepared according to the following reaction scheme.

（１）２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＩａ−２）の合成
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＸ−２）（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３ｍＬをアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。オキシ塩化リン１６ｍＬを反応温度を２５℃以下に保ちながら、ゆっくり滴下した。反応混合物を８０〜８５℃で２４時間加熱撹拌した。反応液を１５℃に冷却し、氷水７０ｍＬ中にゆっくり加えた。得られたスラリーを濾取し、冷水２０ｍＬで洗浄した。乾燥後、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：ジクロロメタン＝１：２）で精製し、ジクロロ化合物（ＩＩａ−２）を灰色結晶として３．４１ｇ（収率５６％）得た。 (1) Synthesis of 2,4-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidine (IIa-2) Thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (IX-2) ( 5.0 g, 29.7 mmol) and 3 mL of N, N-dimethylaniline were dissolved in 30 mL of acetonitrile and cooled to 0 ° C. While maintaining the reaction temperature at 25 ° C. or lower, 16 mL of phosphorus oxychloride was slowly added dropwise. The reaction mixture was heated and stirred at 80 to 85 ° C. for 24 hours. The reaction solution was cooled to 15 ° C. and slowly added to 70 mL of ice water. The resulting slurry was collected by filtration and washed with 20 mL of cold water. After drying, the residue was purified by column chromatography (elution solvent: hexane: dichloromethane = 1: 2) to obtain 3.41 g (yield 56%) of the dichloro compound (IIa-2) as gray crystals.

（２）２−クロロ−４−ヒドラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＶａ−３）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＩａ−２）（３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍＬ及び酢酸エチル１０ｍＬの溶液に溶解し、ヒドラジン１水和物（１．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、ヒドラジノ化合物（ＩＶａ−３）を１．９８ｇ（収率６７％）得た。 (2) Synthesis of 2-chloro-4-hydrazinothieno [2,3-d] pyrimidine (IVa-3) Compound (IIa-2) (3 g, 14.62 mmol) obtained in (1) above was added to 25 mL of ethanol and It melt | dissolved in the solution of ethyl acetate 10mL, The hydrazine monohydrate (1.5g, 30mmol) was added, and it stirred at room temperature for 24 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 1.98 g (yield 67%) of the hydrazino compound (IVa-3).

（３）２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｉａ−１２）の合成
上記（２）で得た化合物（ＩＶａ−３）（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をメタノール２０ｍＬに溶解し、５０〜６０℃で撹拌しながら６時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣にエタノールを数滴加え、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥し、目的化合物（Ｉａ−１２）を０．２８ｇ（収率８７％）得た。 (3) Synthesis of 2-chloro-4- (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [2,3-d] pyrimidine (Ia-12) Compound (IVa-3) (0) obtained in (2) above .20 g, 1 mmol), 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V-1) (0.14 g, 1 mmol) and 1 drop of acetic acid were dissolved in 20 mL of methanol and heated at 50-60 ° C. with stirring for 6 hours. The solvent was removed under reduced pressure, a few drops of ethanol were added to the residue, the precipitated solid was collected by filtration, washed with hexane and dried to obtain 0.28 g (yield 87%) of the desired compound (Ia-12). .

化合物（Ｉａ−１３）〜（Ｉａ−１７）の製造
実施例５記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉａ−１３）〜（Ｉａ−１７）を収率６９〜８６％で得た。 Production of Compounds (Ia-13) to (Ia-17) The compounds (Ia-13) to (Ia-17) were obtained in a yield of 69 to 86% by synthesis according to the method described in Example 5.

４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｉａ−１８）の製造
化合物（Ｉａ−１８）は、下記反応スキームにより製造した。 Preparation of 4- (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [2,3-d] pyrimidin-2 (1H) -one (Compound Ia-18) Compound (Ia-18) was prepared according to the following reaction scheme. .

（１）３，４−ジヒドロ−４−チオキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｘ−２）の合成
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＸ−２）（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（２．５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２５ｍＬに加え、３０分間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで粉砕した後、濾取し、エタノールから再結晶した。淡黄色粉末の４−チオキソ化合物（Ｘ−２）を０．７２ｇ（収率７３％）得た。 (1) Synthesis of 3,4-dihydro-4-thioxothieno [2,3-d] pyrimidin-2 (1H) -one (X-2) Thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (IX-2) (1.0 g, 5.95 mmol) and Lawesson's reagent (2.5 g, 6.18 mmol) were added to 25 mL of 1,4-dioxane and heated to reflux for 30 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was pulverized with ethyl acetate, collected by filtration, and recrystallized from ethanol. 0.72 g (yield 73%) of 4-thioxo compound (X-2) as a pale yellow powder was obtained.

（２）４−ヒドラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＶａ−４）の合成
上記（１）で得た化合物（Ｘ−２）（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン１水和物（０．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾取し、水及びエタノールで洗浄後、水から再結晶した。無色粉末のヒドラジノ化合物（ＩＶａ−４）を０．６８ｇ（収率６９％）得た。 (2) Synthesis of 4-hydrazinothieno [2,3-d] pyrimidin-2 (1H) -one (IVa-4) Compound (X-2) obtained in (1) above (1.0 g, 5.43 mmol) And hydrazine monohydrate (0.8 g, 16 mmol) were added to 10 mL of water and heated to reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and ethanol, and recrystallized from water. 0.68 g (yield 69%) of hydrazino compound (IVa-4) as a colorless powder was obtained.

（３）４−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｉａ−１８）の合成
上記（２）で得た化合物（ＩＶａ−４）（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をメタノール２０ｍＬに溶解し、５０〜６０℃で撹拌しながら６時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエタノールを数滴加え、析出した固体を濾取し、エタノール及びヘキサンで洗浄後、乾燥し、目的化合物（Ｉａ−１８）を０．２７ｇ（収率９０％）得た。 (3) Synthesis of 4- (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [2,3-d] pyrimidin-2 (1H) -one (Compound Ia-18) Compound (IVa-) obtained in (2) above 4) (0.18 g, 1 mmol), 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V-1) (0.14 g, 1 mmol) and 1 drop of acetic acid are dissolved in 20 mL of methanol and heated at 50-60 ° C. with stirring for 6 hours. did. The solvent was distilled off under reduced pressure, a few drops of ethanol were added to the residue, the precipitated solid was collected by filtration, washed with ethanol and hexane, and dried to give 0.27 g (yield 90) of the target compound (Ia-18). %)Obtained.

化合物（Ｉａ−１９）〜（Ｉａ−２３）の製造
実施例７記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉａ−１９）〜（Ｉａ−２３）を収率８０〜９２％で得た。 Production of Compounds (Ia-19) to (Ia-23) Synthesized according to the method described in Example 7 to obtain compounds (Ia-19) to (Ia-23) in a yield of 80 to 92%.

２−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−９Ｈ−プリン（Ｉａ−２４）の合成
化合物（Ｉａ−２４）は、下記反応スキームにより実施例１記載の方法に準じて製造した。 Synthesis of 2-chloro-6- (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) -9H-purine (Ia-24) Compound (Ia-24) was produced according to the method described in Example 1 according to the following reaction scheme. .

化合物（Ｉａ−２５）〜（Ｉａ−２９）の製造
実施例９記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉａ−２５）〜（Ｉａ−２９）を収率７７〜８５％で得た。 Production of Compounds (Ia-25) to (Ia-29) The compounds (Ia-25) to (Ia-29) were obtained in a yield of 77 to 85% by synthesis according to the method described in Example 9.

４，６−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）ピリミジン（化合物Ｉｂ−１）の製造
化合物（Ｉｂ−１）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of 4,6-bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) pyrimidine (Compound Ib-1) Compound (Ib-1) was produced by the following reaction scheme.

（１）４，６−ジヒドラジノピリミジン（ＩＶｂ−１）の合成
メタノール１２ｍＬをヒドラジン１水和物１４ｍＬに加え、５〜１０℃（内部温度）に冷却し、これに４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩｂ−１）（５．０ｇ、３３，６ｍｍｏｌ）を、内部温度を２０℃に保ちながら徐々に加えた。次いで、５０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応後、反応溶液を冷却し、析出した結晶を濾取し、イソプロパノールで洗浄後、乾燥した。白色粉末のジヒドラジノ化合物（ＩＶｂ−１） を４．４０ｇ（収率８６％）得た。 (1) Synthesis of 4,6-dihydrazinopyrimidine (IVb-1) Add 12 mL of methanol to 14 mL of hydrazine monohydrate, cool to 5-10 ° C. (internal temperature), and add 4,6-dichloropyrimidine to this (IIb-1) (5.0 g, 33.6 mmol) was gradually added while maintaining the internal temperature at 20 ° C. Subsequently, it heated at 50 degreeC and stirred for 5 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with isopropanol, and dried. 4.40 g (yield 86%) of white powdered dihydrazino compound (IVb-1) was obtained.

（２）４，６−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）ピリミジン（化合物Ｉｂ−１）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｂ−１）（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．１８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール２５ｍＬに溶解し、還流下に、撹拌しながら３時間加熱した。さらに、３時間加熱還流した後、室温で一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、少量のエタノール及びヘキサンで洗浄後、乾燥し、目的化合物（Ｉｂ−１）を０．３５ｇ（収率９１％）得た。 (2) Synthesis of 4,6-bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) pyrimidine (Compound Ib-1) Compound (IVb-1) (0.14 g, 1 mmol) obtained in (1) above, 2, 3-Dihydroxybenzaldehyde (V-1) (0.18 g, 2 mmol) and 2 drops of acetic acid were dissolved in 25 mL of methanol and heated for 3 hours with stirring under reflux. Further, the mixture was refluxed for 3 hours and then stirred overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of ethanol and hexane, and then dried to obtain 0.35 g (yield 91%) of the target compound (Ib-1).

化合物（Ｉｂ−２）〜（Ｉｂ−６）の製造
実施例１１記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｂ−２）〜（Ｉｂ−６）を収率８１〜９５％で得た。 Production of Compounds (Ib-2) to (Ib-6) Synthesized according to the method described in Example 11 to obtain compounds (Ib-2) to (Ib-6) in a yield of 81 to 95%.

２，６−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−４−クロロピリミジン（化合物Ｉｂ−７）の製造
化合物（Ｉｂ−７）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of 2,6-bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) -4-chloropyrimidine (Compound Ib-7) Compound (Ib-7) was produced by the following reaction scheme.

（１）４−クロロ−２，６−ジヒドラジノピリミジン（ＩＶｂ−２）の合成
２，４，６−トリクロロピリミジン（ＩＩｂ−２）（２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン５ｍｌをメタノール４０ｍｌに溶解し、氷冷した。この溶液に、ヒドラジン１水和物（３．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解した溶液を添加し、２時間加熱還流した後、室温に一夜放置した。析出した沈殿物を濾取し、水洗した後、エタノールで洗浄し、乾燥した。灰白色のジヒドラジノ化合物（ＩＶｂ−２） を１．６９ｇ（収率８９％）得た。 (1) Synthesis of 4-chloro-2,6-dihydrazinopyrimidine (IVb-2) 2,4,6-trichloropyrimidine (IIb-2) (2 g, 10.9 mmol) and 5 ml of triethylamine were dissolved in 40 ml of methanol. And cooled on ice. To this solution, a solution of hydrazine monohydrate (3.3 g, 82 mmol) dissolved in 10 mL of methanol was added, heated under reflux for 2 hours, and allowed to stand overnight at room temperature. The deposited precipitate was collected by filtration, washed with water, washed with ethanol, and dried. 1.69 g (89% yield) of off-white dihydrazino compound (IVb-2) was obtained.

（２）２，６−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−４−クロロピリミジン（化合物Ｉｂ−７）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｂ−２）（０．１７５ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、７０℃で２時間撹拌した。得られた透明な溶液を冷却し、次いで水２００ｍＬに注入した。析出した塊りを濾取し、乾燥した。ＤＭＦ−水から再結晶し、目的化合物（Ｉｂ−７）を０．３８ｇ（収率８６％）得た。 (2) Synthesis of 2,6-bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) -4-chloropyrimidine (Compound Ib-7) Compound (IVb-2) (0.175 g, 1 mmol) obtained in (1) above ), 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V-1) (0.28 g, 2 mmol) and 2 drops of acetic acid were dissolved in 5 mL of DMF and stirred at 70 ° C. for 2 hours. The resulting clear solution was cooled and then poured into 200 mL of water. The precipitated lump was collected by filtration and dried. Recrystallization from DMF-water gave 0.38 g (yield 86%) of the desired compound (Ib-7).

化合物（Ｉｂ−８）〜（Ｉｂ−１２）の製造
実施例１３記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｂ−８）〜（Ｉｂ−１２）を収率８８〜９３％で得た。 Production of Compounds (Ib-8) to (Ib-12) Synthesized according to the method described in Example 13 to obtain compounds (Ib-8) to (Ib-12) in a yield of 88 to 93%.

２，４−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉｂ−１３）の製造
化合物（Ｉｂ−７）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of 2,4-bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [3,2-d] pyrimidine (Compound Ib-13) Compound (Ib-7) was produced by the following reaction scheme.

（１）２，４−ジヒドラジノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＶｂ−３）の合成
ヒドラジン１水和物２０ｍＬ を氷水中で冷やしながら、これに実施例１（１）記載の方法で得られる２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＩａ−１）（２ｇ、９．７５ｍｍｏ）を一滴ずつ、撹拌しながら５分間で加えた。反応混合物を３時間加熱還流した後、一夜、冷蔵庫に放置した。析出した固形物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。ジヒドラジノ化合物（ＩＶｂ−３）を黄色の結晶として１．３８ｇ（収率７２％）を得た。 (1) Synthesis of 2,4-dihydrazinothieno [3,2-d] pyrimidine (IVb-3) While cooling 20 mL of hydrazine monohydrate in ice water, the method described in Example 1 (1) was used. 2,4-dichlorothieno [3,2-d] pyrimidine (IIa-1) (2 g, 9.75 mmol) obtained in 1 above was added dropwise over 5 minutes with stirring. The reaction mixture was heated to reflux for 3 hours and then left in the refrigerator overnight. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried. 1.38 g (yield 72%) of the dihydrazino compound (IVb-3) was obtained as yellow crystals.

（２）２，４−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉｂ−１３）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｂ−３）（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール２５ｍＬに溶解し、撹拌下に６時間加熱還流した。反応混合物を、一夜、室温で撹拌した。析出した固体物を濾取し、少量のエタノールとヘキサンで洗浄、乾燥した。目的化合物（Ｉｂ−１３）を０．３９ｇ（収率９０％）得た。 (2) Synthesis of 2,4-bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [3,2-d] pyrimidine (Compound Ib-13) Compound (IVb-3) (0) obtained in (1) above 20 g, 1 mmol), 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V-1) (0.28 g, 2 mmol) and 2 drops of acetic acid were dissolved in 25 mL of methanol and heated to reflux with stirring for 6 hours. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of ethanol and hexane, and dried. 0.39 g (yield 90%) of the target compound (Ib-13) was obtained.

化合物（Ｉｂ−１４）〜（Ｉｂ−１８）の製造
実施例１５記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｂ−１４）〜（Ｉｂ−１８）を収率７７〜９２％で得た。 Production of Compounds (Ib-14) to (Ib-18) Synthesized according to the method described in Example 15 to obtain compounds (Ib-14) to (Ib-18) in a yield of 77 to 92%.

２，４−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉｂ−１９）の製造
化合物（Ｉｂ−１９）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of 2,4-bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [2,3-d] pyrimidine (Compound Ib-19) Compound (Ib-19) was produced by the following reaction scheme.

（１）２，４−ジヒドラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＶｂ−４）の合成
ヒドラジン１水和物２０ｍＬ を氷水中で冷やしながら、これに実施例５（１）記載の方法で得られる２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＩａ−２）（２ｇ、９．７５ｍｍｏ）を一滴ずつ、撹拌しながら５分間で加えた。反応混合物を３時間加熱還流した後、一夜、冷蔵庫に放置した。析出した固形物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。ジヒドラジノ化合物（ＩＶｂ−４）を黄色の結晶として１．２４ｇ（収率６５％）を得た。 (1) Synthesis of 2,4-dihydrazinothieno [2,3-d] pyrimidine (IVb-4) While cooling 20 mL of hydrazine monohydrate in ice water, the method described in Example 5 (1) was used. 2,4-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidine (IIa-2) (2 g, 9.75 mmol) obtained in 1 above was added dropwise with stirring over 5 minutes. The reaction mixture was heated to reflux for 3 hours and then left in the refrigerator overnight. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried. 1.24 g (yield 65%) of the dihydrazino compound (IVb-4) was obtained as yellow crystals.

（２）２，４−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉｂ−１９）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｂ−４）（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール２０ｍＬに溶解し、撹拌下に７時間加熱還流した。反応混合物を、一夜、室温で撹拌した。析出した固体物を濾取し、少量のエタノールとヘキサンで洗浄、乾燥した。目的化合物（Ｉｂ−１９）を０．３８ｇ（収率８６％）得た。 (2) Synthesis of 2,4-bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) thieno [2,3-d] pyrimidine (Compound Ib-19) Compound (IVb-4) (0) obtained in (1) above 20 g, 1 mmol), 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V-1) (0.28 g, 2 mmol) and 2 drops of acetic acid were dissolved in 20 mL of methanol and heated to reflux with stirring for 7 hours. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of ethanol and hexane, and dried. 0.38 g (yield 86%) of the target compound (Ib-19) was obtained.

化合物（Ｉｂ−２０）〜（Ｉｂ−２４）の製造
実施例１７記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｂ−２０）〜（Ｉｂ−２４）を収率７３〜８８％で得た。 Production of Compounds (Ib-20) to (Ib-24) Synthesized according to the method described in Example 17 to obtain compounds (Ib-20) to (Ib-24) in a yield of 73 to 88%.

２，６−ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−９Ｈ−プリン（Ｉｂ−２５）の合成
化合物（Ｉｂ−２５）は、実施例９記載の化合物（ＩＩａ―３）より、下記反応スキームにより実施例１記載の方法に準じて製造した。 Synthesis of 2,6-bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) -9H-purine (Ib-25) Compound (Ib-25) was prepared from compound (IIa-3) described in Example 9 by the following reaction scheme. Was prepared according to the method described in Example 1.

化合物（Ｉｂ−２６）〜（Ｉｂ−３０）の製造
実施例１９記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｂ−２６）〜（Ｉｂ−３０）を収率７９〜９６％で得た。 Production of Compounds (Ib-26) to (Ib-30) Compounds (Ib-26) to (Ib-30) were obtained in a yield of 79 to 96%, according to the method described in Example 19.

２，４，６−トリス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）ピリミジン（化合物Ｉｃ−１）の製造
化合物（Ｉｃ−１）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of 2,4,6-tris (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) pyrimidine (Compound Ic-1) Compound (Ic-1) was produced by the following reaction scheme.

（１）２，４，６−トリヒドラジノピリミジン（ＩＶｃ−１）の合成
ヒドラジン１水和物３０ｍＬ を氷水中で冷やしながら、これに２，４，６−トリクロロピリミジン（ＩＩｂ−２）（２ｇ、１０．９ｍｍｏ）を一滴ずつ、撹拌しながら１０分間で加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後、一夜、冷蔵庫に放置した。析出した固形物を濾取し、エタノール、次いで水で洗浄し、乾燥した。トリヒドラジノ化合物（ＩＶｃ−１）を黄クリーム色の固体として１．２６ｇ（収率６８％）得た。 (1) Synthesis of 2,4,6-trihydrazinopyrimidine (IVc-1) While cooling 30 mL of hydrazine monohydrate in ice water, 2,4,6-trichloropyrimidine (IIb-2) (2 g 10.9 mmo) was added dropwise over 10 minutes with stirring. The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours and then left in the refrigerator overnight. The precipitated solid was collected by filtration, washed with ethanol and then with water, and dried. 1.26 g (68% yield) of trihydrazino compound (IVc-1) was obtained as a yellow cream solid.

（２）２，４，６−トリス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）ピリミジン（化合物Ｉｃ−１）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｃ−１）（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （２１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をＤＭＦ４ｍＬに加え、約１００℃に加熱し、原料化合物を溶解した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した後、室温に戻した。反応溶液は、ジエチルエーテル２０ｍｌ及びジクロロメタン８０ｍｌの混合溶液中に撹拌しながら注入した。分離した析出物をろ過し、ジクロロメタンでよく洗浄し、目的化合物（Ｉｃ−１）を０．２２ｇ（収率８２％）得た。 (2) Synthesis of 2,4,6-tris (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) pyrimidine (Compound Ic-1) Compound (IVc-1) (85 mg, 0.5 mmol) obtained in (1) above, 2,3-Dihydroxybenzaldehyde (V-1) (21 mg, 1.5 mmol) and 1 drop of acetic acid were added to 4 mL of DMF and heated to about 100 ° C. to dissolve the starting compound. The resulting solution was stirred at 80 ° C. for 2 hours and then returned to room temperature. The reaction solution was poured into a mixed solution of 20 ml of diethyl ether and 80 ml of dichloromethane with stirring. The separated precipitate was filtered and washed well with dichloromethane to obtain 0.22 g (yield 82%) of the target compound (Ic-1).

化合物（Ｉｃ−２）〜（Ｉｃ−６）の製造
実施例２１記載の方法に準じて合成し、化合物（Ｉｃ−２）〜（Ｉｃ−６）を収率８２〜８８％で得た。 Production of Compounds (Ic-2) to (Ic-6) Synthesized according to the method described in Example 21 to obtain compounds (Ic-2) to (Ic-6) in a yield of 82 to 88%.

２，４，６−トリス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−１，３，５−トリアジン（化合物Ｉｃ−７）の製造
化合物（Ｉｃ−７）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of 2,4,6-tris (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) -1,3,5-triazine (Compound Ic-7) Compound (Ic-7) was produced by the following reaction scheme.

（１）２，４，６−トリヒドラジノ−［１，３，５］−トリアジン（ＩＶｃ−２）の合成
２，４，６−トリクロロ−［１，３，５］−トリアジン（ＩＩｃ−１）（２ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）と水 ３０ｍＬの懸濁液を冷却し、水１０ｍＬに溶解したヒドラジン１水和物１４ｍＬを一滴ずつ、撹拌しながら１０分間で加えた後、反応混合物を１．５時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、沈殿した生成物を濾取し、水でよく洗い、乾燥した。トリヒドラジノ化合物（ＩＶｃ−２）の白色粉末を１．７１ｇ（収率９２％）得た。 (1) Synthesis of 2,4,6-trihydrazino- [1,3,5] -triazine (IVc-2) 2,4,6-trichloro- [1,3,5] -triazine (IIc-1) ( 2 g, 10.85 mmol) and 30 mL of water were cooled, and 14 mL of hydrazine monohydrate dissolved in 10 mL of water was added dropwise with stirring over 10 minutes, and the reaction mixture was then heated for 1.5 hours. Refluxed. After cooling the reaction solution, the precipitated product was collected by filtration, washed well with water and dried. 1.71 g (yield 92%) of a white powder of the trihydrazino compound (IVc-2) was obtained.

（２）２，４，６−トリス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−１，３，５−トリアジン（化合物Ｉｃ−７）の合成
上記（１）で得た化合物（ＩＶｃ−２）（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をＤＭＦ５ｍＬに加え、８０℃で１．５時間撹拌した後、室温に戻した。反応溶液は、ジエチルエーテル３０ｍｌ及びジクロロメタン８０ｍｌの混合溶液中に撹拌しながら注入した。分離した固体をろ過し、ジクロロメタンでよく洗浄し、乾燥した。目的化合物（Ｉｃ−７）を０．２２ｇ（収率８３％）得た。 (2) Synthesis of 2,4,6-tris (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazino) -1,3,5-triazine (Compound Ic-7) Compound (IVc-2) obtained in (1) above ( 86 mg, 0.5 mmol), 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V-1) (0.21 g, 1.5 mmol) and 1 drop of acetic acid were added to 5 mL of DMF, stirred at 80 ° C. for 1.5 hours, and then returned to room temperature. It was. The reaction solution was poured into a mixed solution of 30 ml of diethyl ether and 80 ml of dichloromethane with stirring. The separated solid was filtered, washed well with dichloromethane and dried. 0.22 g (yield 83%) of the target compound (Ic-7) was obtained.

化合物（Ｉｃ−８）〜（Ｉｃ−１２）の製造
実施例２３記載の方法に準じて合成し、（Ｉｃ−８）〜（Ｉｃ−１２）を収率７９〜８７％で得た。 Production of Compounds (Ic-8) to (Ic-12) Synthesized according to the method described in Example 23 to obtain (Ic-8) to (Ic-12) in 79 to 87% yield.

シュウ酸ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジド）（化合物Ｉｄ−１）の製造
化合物（Ｉｄ−１）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazide) oxalate (Compound Id-1) Compound (Id-1) was produced by the following reaction scheme.

（１）シュウ酸ジヒドラジド（ＶＩＩ−１）の合成
シュウ酸ジエチル（ＶＩ−１）（０．６５ｇ、２５ｍｍｏｌ） 及びヒドラジン１水和物（４．８６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解し、 ８時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、残渣をエタノールで粉砕し、分離した固体を濾取した。無色のジヒドラジド化合物（ＶＩＩ―１）を１．７７ｇ（収率６０％）得た。 (1) Synthesis of Oxalic Acid Dihydrazide (VII-1) Diethyl oxalate (VI-1) (0.65 g, 25 mmol) and hydrazine monohydrate (4.86 mL, 100 mmol) were dissolved in 50 ml of methanol for 8 hours. Heated to reflux. Methanol was distilled off under reduced pressure, the residue was pulverized with ethanol, and the separated solid was collected by filtration. 1.77 g (yield 60%) of colorless dihydrazide compound (VII-1) was obtained.

（２）シュウ酸ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジド）（化合物Ｉｄ−１）の合成
上記（１）で得た化合物（ＶＩＩ−１）（１１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．７８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール２５ｍＬに溶解し、撹拌しながら７時間加熱還流した。次いで、反応混合物を、室温で一夜撹拌した。析出した固体を濾取し、少量のエタノール及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、目的化合物（Ｉｄ−１）を０．２８ｇ（収率７８％）得た。 (2) Synthesis of bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazide) oxalate (Compound Id-1) Compound (VII-1) (118 mg, 1 mmol) obtained in (1) above, 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V -1) (0.78 g, 2 mmol) and 2 drops of acetic acid were dissolved in 25 mL of methanol and heated to reflux with stirring for 7 hours. The reaction mixture was then stirred overnight at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of ethanol and hexane, and dried to obtain 0.28 g (yield 78%) of the target compound (Id-1).

化合物（Ｉｄ−２）〜（Ｉｄ−２２）の製造
実施例２５記載の方法に準じて合成し、（Ｉｄ−２）〜（Ｉｄ−２２）を収率６４〜８８％で得た。 Production of Compounds (Id-2) to (Id-22) Synthesis was performed according to the method described in Example 25, and (Id-2) to (Id-22) were obtained in a yield of 64-88%.

テレフタール酸ビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラジド）（化合物Ｉｄ−２３）の製造
化合物（Ｉｄ−２３）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of bis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazide) terephthalate (Compound Id-23) Compound (Id-23) was produced by the following reaction scheme.

ジヒドラジド化合物（ＶＩＩ−２）（１９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール２５ｍＬに溶解し、撹拌しながら６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を、室温で一夜撹拌した。析出した固体を濾取し、少量のエタノール及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、目的化合物（Ｉｄ−２３）を０．３８２ｇ（収率８８％）得た。   Dihydrazide compound (VII-2) (194 mg, 1 mmol), 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V-1) (276 mg, 2 mmol) and 2 drops of acetic acid were dissolved in 25 mL of methanol and heated to reflux for 6 hours with stirring. The reaction mixture was then stirred overnight at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of ethanol and hexane, and dried to obtain 0.382 g (yield 88%) of the target compound (Id-23).

化合物（Ｉｄ−２４）〜（Ｉｄ−３４）の製造
実施例２７記載の方法に準じて合成し、（Ｉｄ−２４）〜（Ｉｄ−３４）を収率８４〜９４％で得た。 Production of Compounds (Id-24) to (Id-34) Synthesis was performed according to the method described in Example 27, and (Id-24) to (Id-34) were obtained in a yield of 84 to 94%.

１−アミノ−８−［Ｎ−（３，４，５−トリヒドロキシベンジリデン）アミノ］ナフタレン（化合物Ｉｅ−１）の製造
化合物（Ｉｅ−１）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of 1-amino-8- [N- (3,4,5-trihydroxybenzylidene) amino] naphthalene (Compound Ie-1) Compound (Ie-1) was produced by the following reaction scheme.

１，８−ジアミノナフタレン（ＶＩＩＩ−１）（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール１５ｍＬに溶解し、加熱沸騰した溶液に、２，３，４，−トリヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−２） （７２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解した溶液を、撹拌しながら加え、５時間加熱還流した。反応後、冷却し、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥した。目的化合物（Ｉｅ−１）を０．２２ｇ（収率７５％）得た。   1,8-diaminonaphthalene (VIII-1) (60 mg, 1 mmol) and 2 drops of acetic acid were dissolved in 15 mL of methanol, and 2,3,4, -trihydroxybenzaldehyde (V-2) (726 mg) was added to the solution boiled with heating. 2 mmol) in 10 ml of methanol was added with stirring and heated to reflux for 5 hours. After the reaction, the mixture was cooled and the precipitated solid was collected by filtration, washed with ethanol, and dried. 0.22 g (yield 75%) of the target compound (Ie-1) was obtained.

化合物（Ｉｅ−２）の製造
実施例２９記載の方法に準じて合成し、（Ｉｅ−２）を収率８０％で得た。 Production of Compound (Ie-2) Synthesis was performed according to the method described in Example 29, and (Ie-2) was obtained in a yield of 80%.

１，２−（２，３−ジヒドロキシベンジリデン）ジアミノエタン（化合物Ｉｆ−１）の製造
化合物（Ｉｆ−１）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of 1,2- (2,3-dihydroxybenzylidene) diaminoethane (Compound If-1) Compound (If-1) was produced by the following reaction scheme.

エチレンジアミン（ＶＩＩＩ−２）（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴をメタノール１５ｍＬに溶解し、加熱沸騰した溶液に、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１） （０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解した溶液を、撹拌しながら加え、５時間加熱還流した。反応後、冷却し、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥した。目的化合物（Ｉｆ−１）を０．２３ｇ（収率７７％）得た。   Ethylenediamine (VIII-2) (60 mg, 1 mmol) and 2 drops of acetic acid are dissolved in 15 mL of methanol, and 2,3-dihydroxybenzaldehyde (V-1) (0.28 g, 2 mmol) is dissolved in 10 mL of methanol. The dissolved solution was added with stirring and heated to reflux for 5 hours. After the reaction, the mixture was cooled and the precipitated solid was collected by filtration, washed with ethanol, and dried. 0.23 g (yield 77%) of the target compound (If-1) was obtained.

化合物（Ｉｆ−２）〜（Ｉｆ−２６）の製造
実施例３１記載の方法に準じて合成し、（Ｉｆ−２）〜（Ｉｆ−２６）を収率５９〜８４％で得た。 Production of Compounds (If-2) to (If-26) Synthesized according to the method described in Example 31 to obtain (If-2) to (If-26) in 59 to 84% yield.

２，３−ブタンジオンビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラゾン）（化合物Ｉf−２７）の製造
化合物（Ｉｆ−２７）は、下記反応スキームにより製造した。 Production of 2,3-butanedionebis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazone) (Compound If-27) Compound (If-27) was produced by the following reaction scheme.

（１）ビアセチルジヒドラゾン（ＶＩＩＩ−３）の合成
ヒドラジン１水和物（６．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに加え、還流しながら、これにビアセチル（ＩＸ−１）（５．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍＬ溶液を２時間かけて加えた。さらに、反応混合物を１３時間加熱還流した。水１００ｍＬを加え、メタノールを減圧下留去し、水溶液を氷浴で冷却した。析出する結晶を濾取し、少量の氷水で洗浄し、乾燥し、メタノールから再結晶し、ジヒドラゾン化合物（ＶＩＩＩ−３）を３．３ｇ（収率４８％）得た。 (1) Synthesis of biacetyl dihydrazone (VIII-3) Hydrazine monohydrate (6.0 g, 120 mmol) was added to 50 mL of methanol, and this was refluxed with biacetyl (IX-1) (5.17 g, 60 mmol). ) In 40 mL of methanol was added over 2 hours. Furthermore, the reaction mixture was heated to reflux for 13 hours. 100 mL of water was added, methanol was distilled off under reduced pressure, and the aqueous solution was cooled in an ice bath. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of ice water, dried and recrystallized from methanol to obtain 3.3 g (yield 48%) of dihydrazone compound (VIII-3).

（２）３−ブタンジオンビス（２，３−ジヒドロキシベンジリデンヒドラゾン）（化合物Ｉｆ−２７）の合成
上記（１）で得た化合物（ＶＩＩＩ−３）（１１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｖ−１）（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸２滴のメタノール２５ｍＬに溶解した混合物を６時間、撹拌下に還流した。メタノールを減圧化留去し、残渣をエタノールで砕いて粉にし、濾取し、少量のエタノールとヘキサンで洗浄し、目的化合物（Ｉｆ−２７）を２５５ｍｇ（収率７２％）得た。 (2) Synthesis of 3-butanedionebis (2,3-dihydroxybenzylidenehydrazone) (Compound If-27) Compound (VIII-3) (114 mg, 1 mmol) obtained in (1) above, hydroxybenzaldehyde (V-1) ) (276 mg, 2 mmol) and 2 drops of acetic acid in 25 mL of methanol were refluxed with stirring for 6 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was crushed with ethanol to a powder, collected by filtration and washed with a small amount of ethanol and hexane to obtain 255 mg (yield 72%) of the target compound (If-27).

化合物（Ｉｆ−２８）〜（Ｉｆ−３２）の製造
実施例３３記載の方法に準じて合成し、（Ｉｆ−２８）〜（Ｉｆ−３２）を収率５９〜８４％で得た。 Production of Compounds (If-28) to (If-32) Synthesized according to the method described in Example 33 to obtain (If-28) to (If-32) in 59 to 84% yield.

ＰＡＲＧ阻害試験   PARG inhibition test

ＰＡＲＧ活性は、リコンビナントＰＡＲＧを下記の方法で調製して用いた。
ＰＡＲＧのＮ末端側にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ融合型の完全長１３６ｋＤａ（ＲＰＧ３００−ＰＧＥＸ４Ｔ＃１１）を用い大腸菌で発現させ、下川らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｍ（Ｔｏｋｙｏ）１９９９、１２６：７４８−７５５）を参考に下記のようＧＳＨ−セファロースを用いてアフィニティー精製を行った。まず、ＬＢ培地−１００μｇ／ｍｌアンピシリンの ５００ｍＬ 培養液を調製し、最後に １ｍＬ イソプロピル−β−チオガラクトピラノシドを加えて発現誘導し、３時間培養した。６０００ｇ、４℃、１５分間遠心分離し、沈殿させ、緩衝液Ａ［２０ｍＬ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０ｍＬ β−メルカプトエタノール、１５０ｍＬ ＮａＣｌ]で洗浄して、７０００ｇ、４℃、１０分間遠心分離し、沈殿に、緩衝液ＡにＣｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社）及び終濃度１ｍｇ／ｍＬ 卵白リゾチーム（Ｓｉｇｍａ社）を加え、氷上で１０分間保温後 、トリトンＸ−１００を終濃度１％、ＮａＣｌを０．４Ｍとなるように加え、よく攪拌後、超音波破砕を氷水中で１０秒間、３回行った。１０，０００ｇで３０分間遠心して、上清と沈殿に分けた。上清に０．１％硫酸プロタミンを加え、４℃で１時間攪拌した後、１０，０００ｇで１時間遠心し、上清に緩衝液Ｂ［２０ｍＬ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０ｍＬ β−メルカプトエタノール、０．１％ トリトンＸ−１００］を１５０ｍＬ ＮａＣｌ濃度となるように加え、ＧＳＨ−セファロース ４Ｂ樹脂（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）１０ｍｌを添加後、１時間、４℃で転倒混和した。５００ｇで５分遠心分離後、上清を除去し、緩衝液Ｃ［２０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール、１５０ｍＬ ＮａＣｌ］を加え、転倒混和後、５００ｇで５分遠心分離後、上清除去を４回繰り返した。次に、溶出緩衝液を加えて５００ｇで５分遠心分離後、上清除去を４回繰り返して溶出した後、セントリコン−５０（Ａｍｉｃｏｎ社）を用いて濃縮した。緩衝液Ｄ［５０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、１０％グリセロール、０．０５％トリトンＸ−１００、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール］を入れて−８０℃において保存した。 For PARG activity, recombinant PARG was prepared by the following method and used.
It was expressed in Escherichia coli using glutathione-S-transferase fusion full length 136 kDa (RPG300-PGEX4T # 11) on the N-terminal side of PARG, and the method of Shimokawa et al. (J. Biochm (Tokyo) 1999, 126: 748-755). As shown below, affinity purification was performed using GSH-Sepharose. First, a 500 mL culture solution of LB medium-100 μg / ml ampicillin was prepared, and finally, 1 mL isopropyl-β-thiogalactopyranoside was added to induce expression, followed by culturing for 3 hours. Centrifuge at 6000 g, 4 ° C. for 15 minutes, precipitate, wash with buffer A [20 mL potassium phosphate (pH 7.5), 10 mL β-mercaptoethanol, 150 mL NaCl], and centrifuge at 7000 g, 4 ° C., 10 minutes. The precipitate was separated, and Complete (Roche) and final concentration of 1 mg / mL egg white lysozyme (Sigma) were added to Buffer A. After incubation on ice for 10 minutes, Triton X-100 was adjusted to a final concentration of 1% and NaCl to 0%. Then, the mixture was stirred well and then ultrasonically crushed in ice water for 3 seconds for 10 seconds. Centrifugation was performed at 10,000 g for 30 minutes to separate the supernatant and the precipitate. To the supernatant was added 0.1% protamine sulfate, and the mixture was stirred at 4 ° C. for 1 hour, centrifuged at 10,000 g for 1 hour, and buffer B [20 mL potassium phosphate (pH 7.5), 10 mL β- Mercaptoethanol, 0.1% Triton X-100] was added to a concentration of 150 mL NaCl, 10 ml of GSH-Sepharose 4B resin (Amersham) was added, and the mixture was mixed by inversion at 4 ° C. for 1 hour. After centrifuging at 500 g for 5 minutes, the supernatant is removed, buffer C [20 mM potassium phosphate (pH 7.5), 10 mM β-mercaptoethanol, 150 mL NaCl] is added, and the mixture is inverted and centrifuged at 500 g for 5 minutes. Thereafter, supernatant removal was repeated 4 times. Next, an elution buffer was added, and the mixture was centrifuged at 500 g for 5 minutes, and then supernatant removal was repeated 4 times for elution, followed by concentration using Centricon-50 (Amicon). Buffer D [50 mM potassium phosphate (pH 7.5), 10% glycerol, 0.05% Triton X-100, 10 mM β-mercaptoethanol] was added and stored at −80 ° C.

［^３２Ｐ］ポリ（ＡＤＰ−リボース）は、下川らの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ、２００９、２：１−５）を用いて、［^３２Ｐ］−ＮＡＤを用いて作成した。反応混合液［２０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、５０ｍＬ ＫＣｌ、４．０μＭ ［^３２Ｐ］ポリ（ＡＤＰ−リボース）］に、ＰＡＲＧ阻害の試験化合物を加え、ＧＳＴ−ＰＡＲＧ １５ｎｇを加えて２０μＬとした。３０℃で３０分間インキュベーション後に、最終濃度１％になるようにＳＤＳを加えて反応を終了させた。反応液をポリエチレンイミン−セルロースＴＬＣプレート（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社）に２μＬをスポットし、展開溶液（０．１Ｍ ＬｉＣｌ、３Ｍ 酢酸、３Ｍ 尿素）で展開を行った。放射能を富士イメージングプレート（富士フイルム社）に感光し、ＢＡＳ−２５００（富士フイルム社）によって解析を行った。 [ ³² P] poly (ADP-ribose) was prepared using [ ³² P] -NAD using the method of Shimokawa et al. (Organic Chemistry Insights, 2009, 2: 1-5). To the reaction mixture [20 mM potassium phosphate (pH 7.5), 50 mL KCl, 4.0 μM [ ³² P] poly (ADP-ribose)], a test compound for PARG inhibition was added, and 15 μg of GST-PARG was added to obtain 20 μL. did. After incubation at 30 ° C. for 30 minutes, SDS was added to a final concentration of 1% to terminate the reaction. 2 μL of the reaction solution was spotted on a polyethyleneimine-cellulose TLC plate (Machery-Nagel) and developed with a developing solution (0.1 M LiCl, 3 M acetic acid, 3 M urea). Radioactivity was exposed to Fuji Imaging Plate (Fuji Film) and analyzed by BAS-2500 (Fuji Film).

放射能の強さは、そのまま検出されるスポットの濃度に反映されるため、反応液をスポットした原点と、反応生成物が検出される領域の濃度を計測し、全体に占める分解産物の割合を計測した。すなわち未分解物は反応液をスポットした原点に残り、ＰＡＲＧにより分解された［^３２Ｐ］ＡＤＰ−リボースはＲｆ０．２２のスポットとなる。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）分解活性は下記［式１］より算出した。 Since the intensity of radioactivity is reflected directly in the concentration of the spot detected, measure the origin where the reaction solution was spotted and the concentration of the area where the reaction product is detected, and determine the proportion of degradation products in the total. Measured. That is, the undegraded product remains at the origin of spotting the reaction solution, and [ ³² P] ADP-ribose decomposed by PARG becomes a spot of Rf 0.22.
The poly (ADP-ribose) degradation activity was calculated from the following [Formula 1].

式１Formula 1

ポリ（ＡＤＰ−リボース）分解活性（ａｒｂｉｔａｒｙ ｕｎｉｔ）
＝（分解産物の放射能）／（全放射能） Poly (ADP-ribose) degradation activity (arbitrary unit)
= (Radioactivity of degradation products) / (Total radioactivity)

各試験化合物のポリ（ＡＤＰ−リボース）分解を５０％阻害する濃度（ＩＣ_５０）を算出した。その結果を［表２４］に示す。 The concentration (IC ₅₀ ) at which 50% inhibition of poly (ADP-ribose) degradation of each test compound was calculated. The results are shown in [Table 24].

細胞増殖阻害試験 Cell growth inhibition test

肺がん細胞の一種であるＡ５４９細胞を培養用の９６穴ウエルプレートに等量ずつ播種した。３７℃、ＣＯ_２５％条件下に一昼夜培養後、各試験化合物を適切な濃度に希釈し，プレートの各ウエルに添加した。７２時間培養した後、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）試薬を各ウエルに加えて４時間培養した。プレートを遠心し，培養上清を除去した。ＤＭＳＯを各ウエルに加えて撹拌し、吸光光度計で５７０ｎｍの吸光度を測定した。細胞の培養は３７℃、ＣＯ_２５％条件下行った。
各試験化合物における増殖抑制率から、５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ_５０）を算出した。その結果を［表２５］に示す。 A549 cells, which are a type of lung cancer cell, were seeded in equal amounts in a 96-well plate for culture. After overnight culture at 37 ° C. and 5% CO ₂ , each test compound was diluted to an appropriate concentration and added to each well of the plate. After culturing for 72 hours, 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) reagent was added to each well and cultured for 4 hours. The plate was centrifuged and the culture supernatant was removed. DMSO was added to each well and stirred, and the absorbance at 570 nm was measured with an absorptiometer. The cells were cultured under conditions of 37 ° C. and 5% CO ₂ .
The 50% cell growth inhibitory concentration (IC ₅₀ ) was calculated from the growth inhibition rate of each test compound. The results are shown in [Table 25].

本発明のポリフェノール化合物は、ＰＡＲＧ阻害活性を有しており、各種の癌に対して抗がん剤等として使用することができる。   The polyphenol compound of the present invention has PARG inhibitory activity and can be used as an anticancer agent or the like for various cancers.

Claims (15)

式（Ｉ）

［式中、
ｎは、１、２又は３を表わし；
Ｘは、
（ｉ）ｎ＝１のとき、
置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、
（ii）ｎ＝２のとき、
置換若しくは非置換の二価の芳香族炭化水素基（アリーレン基）、置換若しくは非置換の二価の芳香族複素環基（ヘテロアリーレン基）、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ−を表わし、
（iii）ｎ＝３のとき、
置換若しくは非置換の三価の芳香族炭化水素基又は置換若しくは非置換の三価の芳香族複素環基を表わし；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ^２）−、−ＮＨＣＯ−又は結合を表わし；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし：
ｍは、２〜５の整数を表わし、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｍは、ｎが２以上の場合、同一又は異なっていてもよい］
で表わされるポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 Formula (I)

[Where:
n represents 1, 2 or 3;
X is
(I) When n = 1
Represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
(Ii) When n = 2
Substituted or unsubstituted divalent aromatic hydrocarbon group (arylene group), substituted or unsubstituted divalent aromatic heterocyclic group (heteroarylene group), — (CH ₂ ) _p —W— (CH ₂ ) _q—wherein W represents —N (R ³ ) —, —O—, —S— or a bond, and p and q are the same or different and represent an integer of 0 to 8, or —N = C (R ⁴ ) -C (R ⁵ ) = N-
(Iii) When n = 3,
Represents a substituted or unsubstituted trivalent aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted trivalent aromatic heterocyclic group;
Y represents —N (R ² ) —, —NHCO— or a bond;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group:
m represents an integer of 2 to 5, and Y, R ¹ , R ² and m may be the same or different when n is 2 or more.
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. ｎが１を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ^２）−を表わすとき、式（Ｉａ）

（式中、Ｘ^ａは、置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 When n represents 1 and Y represents —N (R ² ) —, the formula (Ia)

(Wherein, X ^a represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and R ¹ and R ² are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. And m represents an integer of 2 to 5)
The polyphenol compound of Claim 1 represented by these, or its pharmacologically acceptable salt. Ｘ^ａが、チエノピリミジニル基又はプリニル基である、請求項２記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 X ^a is thieno pyrimidinyl group or a purinyl group, claim 2 polyphenol compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. ｎが２を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ^２）−を表わすとき、式（Ｉｂ）

（式中、Ｘ^ｂは、置換若しくは非置換のアリーレン基又は置換若しくは非置換のヘテロアリーレン基を表わし、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 When n represents 2 and Y represents —N (R ² ) —, the formula (Ib)

Wherein X ^b represents a substituted or unsubstituted arylene group or a substituted or unsubstituted heteroarylene group, and R ¹ and R ² are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. M represents an integer of 2 to 5)
The polyphenol compound of Claim 1 represented by these, or its pharmacologically acceptable salt. Ｘ^ｂが、ピリミジニレン基、チエノピリミジニレン基又はプリニレン基である、請求項４記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 The polyphenol compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 4, wherein ^Xb is a pyrimidinylene group, a thienopyrimidinylene group or a plinylene group. ｎが３を表わし、Ｙが−Ｎ（Ｒ^２）−を表わすとき、式（Ｉｃ）

（式中、Ｘ^ｃは、置換若しくは非置換の三価芳香族炭化水素基又は置換若しくは非置換の三価芳香族複素環基を表わし、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 When n represents 3 and Y represents —N (R ² ) —, the formula (Ic)

(In the formula, X ^c represents a substituted or unsubstituted trivalent aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted trivalent aromatic heterocyclic group, and R ¹ and R ² are the same or different and represent a hydrogen atom; Or a substituted or unsubstituted alkyl group, and m represents an integer of 2 to 5)
The polyphenol compound of Claim 1 represented by these, or its pharmacologically acceptable salt. Ｘ^ｃが、ピリミジン環又はトリアジン環から３個の水素原子を除いた三価の芳香族複素環基である、請求項６記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 The polyphenol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6, wherein ^Xc is a trivalent aromatic heterocyclic group obtained by removing three hydrogen atoms from a pyrimidine ring or a triazine ring. ｎが２を表わし、Ｙが−ＮＨＣＯ−を表わすとき、式（Ｉｄ）

［式中、Ｘ^ｄは、置換若しくは非置換のアリーレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリーレン基又は−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）を表わし、Ｒ^１及びＲ^３は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす］
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 When n represents 2 and Y represents -NHCO-, the formula (Id)

[Wherein, X ^d represents a substituted or unsubstituted arylene group, a substituted or unsubstituted heteroarylene group, or — (CH ₂ ) _p —W— (CH ₂ ) _q — (wherein W represents —N ( R ³ ) —, —O—, —S— or a bond, p and q are the same or different and each represents an integer of 0 to 8, and R ¹ and R ³ are the same or different, Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, and m represents an integer of 2 to 5.]
The polyphenol compound of Claim 1 represented by these, or its pharmacologically acceptable salt. Ｘ^ｄが、フェニレン基、アルキレン基又は結合である、請求項８記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 The polyphenol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8, wherein X ^d is a phenylene group, an alkylene group or a bond. ｎが１を表わし、Ｙが結合を表わすとき、式（Ｉｅ）

（式中、Ｘ^ｅは、置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表わし、Ｒ^１は、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす）
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 When n represents 1 and Y represents a bond, the formula (Ie)

(Wherein X ^e represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R ¹ represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, and m represents 2 Represents an integer of ~ 5)
The polyphenol compound of Claim 1 represented by these, or its pharmacologically acceptable salt. Ｘ^ｅが、ナフチル基又はインダゾリル基である、請求項１０記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 X ^e is a naphthyl group or an indazolyl group, claim 10 polyphenol compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. ｎが２を表わし、Ｙが結合を表わすとき、式（Ｉｆ）

［式中、Ｘ^ｆは、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｑ−（式中、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は結合を表わし、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０〜８の整数を表わす）又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ−を表わし、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル基を表わし、ｍは、２〜５の整数を表わす］
で表わされる請求項１記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 When n represents 2 and Y represents a bond, the formula (If)

[Wherein, ^Xf represents — (CH ₂ ) _p —W— (CH ₂ ) _q — (wherein W represents —N (R ³ ) —, —O—, —S— or a bond; p and q are the same or different, 0-8 of an integer), or ^{-N = C (R 4) -C} (R 5) = N- and ^{represents, R 1, R 3, R} 4 and ^{R 5} Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, and m represents an integer of 2 to 5.]
The polyphenol compound of Claim 1 represented by these, or its pharmacologically acceptable salt. Ｘ^ｆが、アルキレン基、−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−又は−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ−である、請求項１２記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 X ^f is an alkylene _{group, - (CH 2) 3 -NH-} (CH 2) 3 - or _{-N = C (CH 3) -C} (CH 3) = a N-, claim 12 polyphenol compound according Or a pharmacologically acceptable salt thereof. ｍが、２又は３である請求項１〜１３の何れか一項記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。   m is 2 or 3, The polyphenol compound as described in any one of Claims 1-13, or its pharmacologically acceptable salt. 請求項１〜１４の何れか一項記載のポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）の阻害剤。   The inhibitor of poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) which contains the polyphenol compound as described in any one of Claims 1-14, or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.