JP2014145621A - 自動分析装置 - Google Patents

Abstract

【課題】試料または試薬の液面に存在する泡の検出および消泡を行うことができ、分析結果の信頼性向上や、ユーザによる泡の確認作業の手間を軽減することができる自動分析装置を提供する。
【解決手段】自動分析装置において、試料格納容器１０１と、試料格納容器１０１内の試料を撮像する撮像部１１０と、撮像部１１０で撮像された画像に基づいて、試料の表面に発生した泡１０３、または試料格納容器１０１内に発生した液膜１０４を検出する画像解析部１１５と、試料格納容器１０１内に超音波を照射する超音波発生源１０５およびホーン１０６と、画像解析部１１５で検出された検出結果に基づいて、超音波発生源１０５およびホーン１０６から、試料格納容器１０１内に超音波を照射させ、試料格納容器１０１内の泡１０３または液膜１０４を消滅させる装置制御部１１６とを備えた。
【選択図】図１

Description

本発明は、試薬等を使用して分析対象である血液、尿等の生体試料の成分分析を行う自動分析装置に関し、特に試料、試薬、反応液表面における泡を検出し、消泡する技術に関するものである。

自動分析装置では、血液や尿等の生体試料の成分分析を行うために、試料および試薬を反応させて発色や発光の測定を行っている。

試料と試薬を反応させるために、それぞれが提供されている容器から反応させるための容器に分取し分析を行うが、分取する際に対象液に分注プローブを接触および浸漬させて対象液を吸引する必要があり、分注プローブの浸漬量が大きい場合、分注プローブの外壁への液体付着量が増し、次の分取動作を行う対象への持込（クロスコンタミネーション）が増大する。

また、分注プローブの浸漬量を低減するために、対象液の液面を検出し、液面近傍で液体の吸引を行うのが一般的であるが、液接触時に変化する物理量である抵抗、静電容量、プローブ内圧、ノズル振動量等を測定することにより液面検出する場合、液面上部に膜や泡が存在している場合にもこれらの物理量は変化してしまう。

この場合、膜や泡で液面と判定され、分析対象に触れずに吸引を行うこととなり、本来の必要な量の分取が行われず、正確な分析結果を出力できない可能性を有していた。

一般的に、自動分析装置においては、ユーザへの注意喚起により泡が存在する試料での分析を回避するようにしている。

しかし、処理すべき試料が多いユーザでは充分に試料の状態を確認し切れずに自動分析装置に投入してしまう可能性もあり、自動前処理システムを導入している場合には、自動分析装置用の容器に試料を分取する際に泡を発生させてしまう可能性もある。

この問題を解決するために、従来、消泡の方法として、加熱、加圧、電界作用といった物理的消泡の方法が考えられている。

物理的消泡の方法としては、特開昭５８−７４１０５号公報（特許文献１）に記載されたヒータ等の加熱体を泡に接触させて消泡させる方法、特開昭５６−１１７３０号公報（特許文献２）に記載された超音波やマイクロ波を用いた消泡方法、特開昭６３−１０４６２０号公報（特許文献３）に記載されたレーザ照射による消泡方法、および特開昭５５−１５６３９号公報（特許文献４）に記載された放電により消泡させる方法が知られている。

また、中村末茂他著、「超音波消泡システムの開発」、三菱重工技報Ｖｏｌ．３３、Ｎｏ．５、１９９６年（非特許文献１）においては、具体的に食品機械プラント向けの飲料充填機における充填時の液発泡に伴う液こぼれの防止を目的とした具体的な検証を伴った報告があり、これは、集音を行って消泡する技術である。

特開昭５８−７４１０５号公報 特開昭５６−１１７３０号公報 特開昭６３−１０４６２０号公報 特開昭５５−１５６３９号公報

中村末茂他著、「超音波消泡システムの開発」、三菱重工技報Ｖｏｌ．３３、Ｎｏ．５、１９９６年

しかしながら、特許文献１〜４、非特許文献１に記載のものは、いずれも、容器内の広範囲にわたる消泡が必要な用途に対するものであり、自動分析装置のように分注プローブが泡に触れないよう消泡範囲を最低限で済ませるような用途を意図していなかった。

また、血液、尿等の生体試料の成分分析を行う自動分析装置の分野においては、前述の通り、泡に対してはユーザへの注意喚起にとどまっており、安価に消泡する機能を実現することができなかった背景からも、泡を検出する機能や消泡機能を搭載する自動分析装置は存在していない。

そこで、本発明は、正確に液面を検出することを要求される自動分析装置において、泡や膜を液面と誤検出することにより分析に必要な試料や試薬を分析に必要な量を分取することができず引き起こされる分析結果不良の発生を抑制することを根本的な課題とし、その原因の１つに挙げられる試料または試薬の液面に存在する泡の検出および消泡を行うことができ、分析結果の信頼性向上や、ユーザによる泡の確認作業の手間を軽減することができる自動分析装置を提供することを目的とする。

本発明の前記ならびにその他の目的と新規な特徴は、本明細書の記述および添付図面から明らかになるであろう。

本願において開示される発明のうち、代表的なものの概要を簡単に説明すれば、次の通りである。

すなわち、代表的なものの概要は、試料と試薬を混合攪拌し、反応させて得られる反応溶液の光学的特性を測定する自動分析装置であって、試料を分注する第１の分注プローブと、試料が格納される試料格納容器と、試料が第１の分注プローブで分注される前に、試料格納容器内の試料を撮像する第１の撮像部と、第１の撮像部で撮像された画像に基づいて、試料の表面に発生した泡、または試料格納容器内に発生した液膜を検出する画像解析部と、試料格納容器内に超音波を照射する第１の超音波発生部と、画像解析部で第１の撮像部で撮像された画像に基づいて検出された検出結果に基づいて、第１の超音波発生部から、試料格納容器内に超音波を照射させ、試料格納容器内の泡または液膜を消滅させる装置制御部と、を備えたものである。

本願において開示される発明のうち、代表的なものによって得られる効果を簡単に説明すれば以下の通りである。

すなわち、代表的なものによって得られる効果は、試料または試薬の液面に存在する泡の検出および消泡を行うことができ、泡の存在による異常結果出力に伴う再測定を未然に防ぐことが可能となる。また、分析結果の信頼性向上のみならず、ユーザによる泡の確認作業の手間を軽減することも可能となる。

本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の構成を示す構成図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の超音波発生源および撮像部の周囲環境を説明するための説明図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の泡検出手段および消泡手段の各部位への適用を説明するための説明図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の超音波発生源における特殊な構造例を示す図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の消泡にレーザを用いる場合の例を示す図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の撮像部による撮像方法の他の例を示す構成図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の画像解析部の泡検出アルゴリズムの一例を示すフローチャートである。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の消泡する範囲の一例を説明するための説明図である。

以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、実施の形態を説明するための全図において、同一の部材には原則として同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。

＜自動分析装置の概要＞
まず、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の概要について説明する。

自動分析装置において、クロスコンタミネーション防止の観点からも、非接触での分析に使用する試料、または試薬等の液面上に存在する泡を検出する泡検出手段、および泡を非接触かつ化学的性質変化を最小限に抑えた方法による消泡手段を実装している。

泡検出手段としての一形態は、試料または試薬を上部から観察できる部位にて照明をあてながら撮像手段により色情報を含む画像として撮像し、泡表面に必ず写り込む照明の形状を画像解析により判別し、正反射像の有無や場所により泡を検出する。

その際、色情報を使用するのは液体による吸光が発生するため、正反射以外の像は色相で比較すると表面での正反射像と区別することが可能である。

また、液体の主成分となる水で優位に吸収される赤外領域の波長を用いて泡の検出を行うとよい。

消泡手段としての一形態は、空気中を伝搬できる超音波による音圧変動を用いた消泡である。一般的には２０ｋＨｚから１００ｋＨｚであれば空気中を伝搬すると言われているため、好ましくはこの帯域の超音波を用いることとする。

なお、破泡には音波振幅が寄与していると考えられていることから、理論上周波数が高いほど音圧は大きくなるが、振幅は使用する圧電素子やホーン等によるため一概に高い周波数が有利ということではなく、高振幅が得られる超音波照射手段を使用する。

また、自動分析装置の用途においては概ね対象液の液面高さが一定でないため、音波収束手段による効果改善は望めないが、反応液のように液面高さが既知である状況においては、容器開口面積も微小であることも加味すると音波収束させることにより、音源からの音響出力を小さくすることも可能となる。

また、消泡手段としての別の形態としてはレーザ照射も適用できる。この場合、泡検出手段と同様に赤外の波長で泡や液膜の吸収が大きく効果的となる。ただし、レーザを用いる場合は照射範囲が狭いスポットとなるため、照射位置を任意に変更できる機構などを付加し、泡検出手段と組み合わせて消泡対象に効率よくレーザ照射するとよい。

また、血液、尿等の生体試料の成分分析を行う自動分析装置の基本的な機能としては試料を反応容器に分取し、分析を行うための試薬を該反応容器に添加する。順番は本実施の形態においては問わない。

それぞれ分取された試料と試薬は適正に攪拌された後、反応容器を加温することにより反応溶液の化学反応を安定化および促進させる。

所定のインキュベーション時間経過後から特に生化学物質の同定においては吸光光度計による定期的測光、抗原抗体反応を伴う免疫測定においては一定期間経過後の測定部への誘導を行い、それぞれ目的とする物質の有無あるいは量を測定するものである。

本実施の形態の自動分析装置は、特に試料の分取、試薬の分取、反応溶液の光学測定において有効な技術である。

＜自動分析装置の構成＞
次に、図１により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の構成について説明する。図１は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の構成を示す構成図であり、泡の検出および泡の消泡を行う部分周辺の構成を示してる。

図１において、自動分析装置は、自動分析装置全体の制御を行う装置制御部１１６を備えており、図示しない他の構成を含めて、装置制御部１１６で制御されている。

装置制御部１１６には、画像解析部１１５、超音波出力コントロール部１０９、照明１１１、バーコードリーダ１１８が接続されている。

画像解析部１１５には、撮像コントローラ１１４を介して泡を検出するための撮像部１１０が接続され、超音波出力コントロール部１０９には、超音波発生源駆動部１０８を介して超音波発生源１０５が接続されている。

超音波発生源１０５の先端には、超音波を増幅するためのホーン１０６が取り付けられている。

自動分析装置の分析対象の試料は、試料格納容器１０１に入れられており、試料格納容器１０１は試料格納容器架設手段１０２に架設され、搬送手段などにより、自動分析装置内を搬送される。

試料格納容器１０１は、自動分析装置によっては使用可能な容器を規定していることが多いが、ユーザ要望もあり様々な容器が使用される。試料が微量な場合は小さな容器を用い、試料が多い場合には採血管等が使用されることもある。

また、試料格納容器１０１には、試料の識別のためバーコード１１７が貼り付けられており、自動分析装置では、バーコード１１７をバーコードリーダ１１８で読み取ることにより、試料の種類などを認識している。

また、試料格納容器１０１は、バーコード１１７が貼り付けられた筒状容器の上部に小さい容器を架設して使用することもできる。

また、バーコード１１７は自動分析装置によってはＲＦＩＤに代替される場合もある。

また、試料格納容器１０１の使用環境としては、試料格納容器１０１を数本ひとまとめにして試料格納容器架設手段１０２に架設して使用する自動分析装置や、ディスク上に多量の試料格納容器１０１を一度に架設して分析する自動分析装置や、１つずつ試料格納容器１０１が搬送される自動分析装置もある。

このように、試料格納容器１０１の自動分析装置への導入には様々な形態があるが、どの様な自動分析装置であっても、試料格納容器１０１の上部に３００ｍｍ程度の自由な空間は確保可能であり、その空間にホーン１０６が取り付けられた超音波発生源１０５、照明１１１、および撮像部を配置可能である。

また、試料格納容器架設手段１０２は、バーコード１１７を読むために搬送経路において停止させるため、図１に示す例では、泡検出および消泡をバーコード１１７を読むために停止させるポジションにおいて実施する状況を示している。

試料格納容器１０１に格納されている試料には、試料液面に存在する泡１０３や、試料液面よりも上方に存在する液膜１０４が存在している。

泡１０３や液膜１０４は、ユーザが自動分析装置に試料を投入する以前に概ね目視で確認され、破泡等により消滅され適正に処置されるが、短時間に多量の分析を行わねばならないユーザや試料の前処理を他のシステムによって自動化しているユーザの場合、泡１０３や液膜１０４を完全に除外することは難しい。

なお、以下の説明において、泡１０３や液膜１０４を消滅させることを消泡として説明する。

図示していないが試料を分取する試料分取手段は概ね導電率や静電容量といった物理量変化をリアルタイムに検出する液面検知機能を搭載したノズル状の分注プローブを使用することが多く、液面検知機能は泡１０３や液膜１０４を液面と区別できないものがほとんどである。

液面検知は分注プローブの浸漬汚染量を最小限とするために用いるものであり、試料格納容器１０１が様々であること、充填する試料の量も一定にできないことから、自動分析装置においては必須の機能となっている。

超音波発生源１０５は圧電素子が用途として適用が簡便である。強力超音波を発生させるためにはボルト締めランジュバン型振動子が適している。

ホーン１０６からは、図１の１０７に示すように超音波が発生しており、超音波で気泡内圧を上回る音圧を与えることにより、消泡を実現することが可能である。

泡１０３の構成要素としての主成分が水であるとすれば、ラプラスの式に従い必要音圧を見積もると、気泡内圧をＰ、大気圧をＰ０、試料の表面張力をγ、泡半径をｒとすれば、Ｐ−Ｐ０＝４γ／ｒ、水の表面張力は約７３ｍＮ／ｍであるから、直径１ｍｍの泡であれば６００Ｐａ程度の音圧で破泡できることとなる。

超音波１０７の照射には連続して照射する方法やバースト的に照射する方法があり、効果に応じて適宜調整する。

超音波発生源１０５の駆動は超音波発生源駆動部１０８により行われる。ホーン１０６を用いた超音波照射の場合、一般的には共振周波数に調整し単一周波数による共振駆動回路を用いる。

ただし、超音波発生源１０５の共振周波数やホーン１０６の共振周波数も無調整で完全に整合することは難しいので、周波数スイープ機能を付加した他励発振方式の駆動部にしてもよい。

消泡機能の実現においては音波強度を厳密にコントロールすることは要求されないため超音波発生源駆動部１０８は最も安価にシステムに合った性能を維持できるものであれば構わない。

ホーン１０６にはＥｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ型、Ｃａｔｅｎｏｉｄａｌ型、Ｓｔｅｐ型等があり、図示上はＣａｔｅｎｏｉｄａｌ型であるが必要な超音波１０７が出力されるのであればホーン形状は限定しない。当然ブースターを用いて振幅増幅してもよい。

超音波出力コントロール部１０９は、超音波発生源駆動部１０８からの音波出力の制御を行う。超音波の照射方法はバースト状の間欠照射を行ったり、連続照射を行うことも可能である。

長時間の照射は音響インピーダンスの異なる部分で必ず熱エネルギーに変換されるため、試料や周辺構造物にダメージを与えない短時間の照射が望ましい。図示していないが、超音波音源の駆動状態を把握するために超音波音源駆動電流をモニタする機能を付加し、超音波出力コントロール部１０９で異常時の遮断等の適正処理を行うこともできる。

撮像部１１０は、試料格納容器１０１が多岐にわたることから液面高さも不定であり、被写界深度は大きく取らねばならない。撮像部１１０は色情報を必要とするため、撮像素子としては白黒画像しか得られないものよりもカラー画像が得られるものが望ましい。

撮像素子が赤外に感度を持つ場合はカラーではなく白黒の画像でもよい。ただし、一般的には赤外における感度が良好なＩｎＧｓＡｓによる検出系は高価であり、自動分析装置における用途では性能を勘案してよく検討する必要がある。

被写界深度で１００ｍｍ程度を取るために、試料格納容器１０１から撮像部１１０までは使用するレンズや絞りにより差はあるが、概ね２００ｍｍから３００ｍｍの距離が必要となり、距離が離れる分視野角は小さくて済むようになるため、撮像素子は６４０×４８０ピクセル程度でも複数の試料格納容器１０１を同時に撮像可能である。

複数の試料格納容器１０１を撮像視野内でかつ消泡位置も含めて包含できる配置とすれば、試料格納容器１０１を順送りすることによって消泡実施前の画像と消泡後の画像も１つの撮像部１１０の設置のみによって実現することができる。

照明１１１は、得られる画像の泡１０３の輪郭を検出することを目的とする画像明瞭化を意図した照明ではなく、照明１１１の正反射像が液面に存在する各々の泡１０３に写り込む状態を撮影することを目的としているものであって、単一光源よりも複数の光源からなるものが望ましい。

図１に示す例では、リング照明を想定して図示しているが、必ずしも円形に光源を配置する必要はなく、画像処理において形状をノイズと分離し易いものが望ましい。

照明１１１としての光源は、撮像部１１０にカラー画像が得られる撮像素子を使用する場合は、試料により吸収される波長成分を含むスペクトルを持つものが望ましい。試料の主成分は水であるため長波長側の成分を含む光源が望ましい。

泡１０３、液膜１０４、および試料液面における照明１１１の正反射像は泡１０３、液膜１０４、および試料に含まれる水分の水酸基で長波長の光成分がわずかに吸収されるため、白色照明光である場合は色合いが青味を帯びた照明の反射像として得られる。

ここで長波長と表現する波長は可視光領域の赤色光から赤外光を含む範囲であり、概ね６００ｎｍから１６００ｎｍ程度の範囲のことを便宜的に長波長と表現する。

色合いと、特に色相で大きく変化が見られるので、以後は色相と表現する。輝度の情報を含むと反射面との距離が異なると値が変化するが、色相であれば距離の影響も受けない。

特に金属で構成された周辺構造物は照明１１１の光を鏡面反射により多く反射するが、試料による吸収影響を受けていないものは照明像の色相が試料表面からの照明像の色相と異なるので区別可能となる。

さらに、多重反射により試料内を通過した光は吸収が増えるため、多重反射光も区別可能となる。

撮像素子として赤外に感度を持つものを利用できる場合は、最も有意に差が現れる赤外の単一波長の光源を利用してもよい。また、反射回数により結像した照明像は表裏反転するため、反射像の多重反射像との区別のため複数配置する光源のうち任意の部分に異なるスペクトルを持つ光源を配置してもよい。

光量は色相を用いた画像処理において充分なＳ／Ｎが得られれば充分であり、高輝度以上に要求されるのは安定性である。画像処理において輝度による正規化を行うため、輝度が大きく変動する場合には、泡１０３や液膜１０４表面を含む液面からの照明像の正反射像と試料格納容器１０１の底等、他の部位からの多重反射像との色相区別における適切な閾値による判定が不可能となるため問題となる。

発光は連続でよいが輝度を安定化できるのであればパルス発光を用いてもよい。点灯する光源を時間的に切り替えて任意の照明像の形状とすることも可能である。

なお、パルス発光の場合は撮像素子の露光時間を勘案しタイミングと周期を設定しなければならない。外乱光の存在下で使用する場合は複数画像撮影し、光源の発光しているタイミングの画像の重みを大きくして加算処理すれば外乱光影響を低減することもできる。

また、照明１１１の照明光の一部は、図１の１１２に示すような軌跡により、輝度補正用構造物１１３にも投光し画像処理における輝度補正として使用している。

例えば、輝度補正用構造物１１３には鏡面反射を生じないものを使用する。光学特性において経時劣化が生じないものが望ましい。

一方で積極的に鏡面反射するものを利用して照明光１１２を撮像部１１０に反射させる方法であってもよい。どちらの場合でも結露や埃等による影響を受けぬよう適切な対策が必要である。輝度補正用構造物１１３は輝度を測定する手段であってもよい。

撮像コントローラ１１４は、図１に示す例では、撮像部１１０および画像解析部１１５とは分けて図示しているが、撮像部１１０に全て含まれる構造であったり、撮像コントローラ１１４と画像解析部１１５が一体となった構造であってもよい。

機能としては撮像部１１０の撮像素子のコントロールを行うものであり、照明１１１を撮像素子と厳密なタイミング調整を行う場合には必要な制御を行ってもよい。

画像解析部１１５は、泡１０３、液膜１０４および液面での正反射光を抽出する画像処理機能を有する。カラー画像を利用する場合は色相情報を抽出し、画像処理により照明像の多重反射像を区別する。

また、赤外単一波長の照明１１１を利用する場合においても概ね同様の処理を行う。画像は全て保存してもよいがデータ容量が大きくなるため、解析結果のみを装置制御部１１６に通知するものであってもよい。

装置制御部１１６は、自動分析装置の各構成ユニットの詳細動作を統括制御するものであって、消泡や撮像のタイミングを適正にコントロールする。また、各構成物の異常状態も監視し適切な異常時処理を行っている。

なお、超音波による消泡では、超音波が画像として写るものではないため、消泡に伴う副次的に発生するノイズや振動の影響が問題なければ、消泡しながらの同時画像取得を行うことも可能である。

画像解析部１１５からの情報をもとに消泡動作が不要と認められた試料に対しては消泡動作を行わなくてもよいが、液膜１０４と泡１０３のない液面とが明確に判別できない場合には、一様に全試料に対して消泡動作を行ってもよい。

バーコードリーダ１１８については、図１に示す例では、バーコード１１７を読む際に試料格納容器架設手段１０２の搬送を停止させる場合が多いため、搬送停止中に消泡および撮像が可能となるように、超音波発生源１０５、ホーン１０６、撮像部１１０、および照明１１１などが配置できた場合には、既設のシステムにおいてもオプションとして増設できるメリットがあるため、一例として記載したものであり必ずしもバーコードリーダ１１８と連動させる必要性はない。

なお、ＲＦＩＤを用いる場合はバーコードリーダ１１８はＲＦＩＤリーダに代替される。

また、バーコードリーダ１１８は、一次元、二次元ともに光学的手法を用いてバーコード１１７を読み取るため、レーザーやＬＥＤ等の照明手段を持っており、赤色光であったり白色光であり、本実施の形態での撮像部１１０で撮像する長波長の成分を多く含んでいるため、バーコードリーダ１１８で投光している間は撮像部１１０における撮像は望ましくない。

一方で消泡は超音波発生源１０５の駆動に伴い同時に発生する電磁ノイズの影響も皆無とはいえないが、原理上バーコードリーダ１１８の投光動作中において消泡動作させることが可能である。

＜自動分析装置の動作＞
次に、図１により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の動作について説明する。

図１に示すように、例えば、バーコードリーダ１１８により、試料格納容器１０１に貼り付けられたバーコード１１７を読み込むために、試料格納容器１０１が架設された試料格納容器架設手段１０２の搬送が停止する場所において、各試料格納容器１０１の泡１０３や液膜１０４の状態を、撮像部１１０で撮像する。

画像解析部１１５では、泡１０３や液膜１０４を検出し、装置制御部１１６に検出結果を出力し、装置制御部１１６では、泡１０３や液膜１０４を消泡させるために、超音波出力コントロール部１０９や搬送手段などを制御し、泡１０３や液膜１０４が存在する試料格納容器１０１をホーン１０６の真下まで搬送させる。

そして、超音波発生源１０５から超音波を発生させ、ホーン１０６から、泡１０３や液膜１０４が存在する試料格納容器１０１に向けて超音波を出力させる。

ホーン１０６から出力された超音波は、泡１０３や液膜１０４に当たり、泡１０３や液膜１０４を消泡させる。

泡１０３や液膜１０４の消泡後は、例えば、複数の試料格納容器１０１を撮像可能な位置に配置された撮像部１１０や、消泡後の試料格納容器１０１を撮像する別の撮像部１１０などにより、消泡後の試料格納容器１０１を撮像し、画像解析部１１５で泡１０３や液膜１０４が消泡したか否かの確認を行う。

装置制御部１１６では、画像解析部１１５での確認の結果、消泡が不十分だった時などでは、再度、超音波出力コントロール部１０９や搬送手段などを制御し、泡１０３や液膜１０４が存在する試料格納容器１０１をホーン１０６の真下まで搬送させる。

そして、再度、超音波発生源１０５から超音波を発生させ、ホーン１０６から、泡１０３や液膜１０４が存在する試料格納容器１０１に向けて超音波を出力させる。

このように、超音波により、試料または試薬の液面に存在する泡の検出および消泡を行うことができ、泡の存在による異常結果出力に伴う再測定を未然に防ぐことが可能となる。また、分析結果の信頼性向上のみならず、ユーザによる泡の確認作業の手間を軽減することも可能となる。

＜超音波発生源および撮像部の周囲環境＞
次に、図２により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の超音波発生源および撮像部の周囲環境について説明する。図２は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の超音波発生源および撮像部の周囲環境を説明するための説明図である。

図２において、撮像に必要な撮像部１１０および照明１１１等の構成物よりなる泡検出手段２０１、消泡に必要な超音波発生源１０５およびホーン１０６等の構成物よりなる消泡手段２０２が、試料格納容器架設手段１０２に架設された試料格納容器１０１の上に配置されている。

泡検出手段２０１においては、外乱光２０３の影響を軽減するために、撮像対象範囲は暗箱のような遮光手段２０４内に構成することが望ましい。好ましくは遮光手段内は鏡面反射しない艶消しの黒色塗装であることが望ましい。

バーコードリーダ１１８を利用する場合においては、遮光手段２０４内であれば同様に外乱光２０３の影響を軽減できるためバーコードリーダ１１８にとっても好条件となる。

また、消泡手段２０２も消泡において必要な音圧が高い場合には、消泡手段２０２の構成要素群の固有振動数に共振して発生する意図しない可聴帯域の不要な音波２０５が発生することがあるため、遮音手段２０６が必要となり、遮光と遮音を兼ねた構造体として遮光手段２０４を設ければ共通の構造物に収めることができる。

当然ながら泡検出手段２０１と消泡手段２０２を分離して配置する場合は各々遮蔽構造体を準備することもできる。

＜自動分析装置の泡検出手段および消泡手段の各部位への適用＞
次に、図３により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の泡検出手段および消泡手段の各部位への適用について説明する。図３は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の泡検出手段および消泡手段の各部位への適用を説明するための説明図である。

分析対象によって構成は多少は異なるが、図３においては、吸光度測定を行う自動分析装置を例として示しているが、免疫自動分析装置でも試料、試薬、反応溶液ともに、本図と変わらない構成で消泡が可能となる。

特に、免疫自動分析装置においては抗原抗体反応を使用するため、反応しなかったものはＢ／Ｆ分離等の手法により洗い流す必要がある。Ｂ／Ｆ分離を実施する装置においては試薬として磁性粒子を含むものを扱うため、頻繁に攪拌を行うことにより磁性粒子の沈降を抑制することが多い。

磁性粒子を含む試薬は攪拌を行うことにより泡が発生することも多く、試薬における消泡も重要となる。

バーコードリーダ１１８の設置箇所においては、図３に示す構成のように、試料格納容器１０１の上部に、泡検出手段２０１および消泡手段２０２が配置され、泡検出手段２０１および消泡手段２０２の周囲に、遮光兼遮音手段３０４が配置されている。

また、試薬の場合においては、試薬が保冷を要求されるため、暗室構造の試薬保冷コンパートメント３０１に保持されることとなるため、遮光は試料の場合と比較し容易となり、超音波による消泡のための遮音手段２０６は別途設けることになる。

試薬は概ね自動分析装置毎に決められた容器を使用するため、撮像のための被写界深度はさらに緩和される場合が多い。泡検出手段２０１および消泡手段２０２ともに、図１に示す構成と大きな違いなく消泡および撮像が実現できる。

試薬の場合には、試薬を攪拌する際に、泡１０３や液膜１０４が発生することがあり、消泡手段２０２で泡１０３や液膜１０４を消泡することにより、試薬の分注時に試薬の分注プローブを試薬に接触させて液面を検知する際に、液面検知を精度よく行うことが可能である。

また、バーコードリーダ１１８の設置箇所だけではなく、試料の分注箇所においても、泡検出手段２０１を配置し、試料の分注時に再度、泡１０３や液膜１０４の存在を確認してもよい。

この場合は、試料の分注時に試料の分注プローブを試料に接触させて液面を検知する際に、泡検出手段２０１の検出結果により、試料の分注プローブによる液面の検知が正常に行われているかを再度確認することが可能である。

また、試料および試薬を混合した後の反応溶液を対象とした場合、反応容器３０３の上部に消泡手段２０２を配置し、消泡手段２０２の周囲に遮音手段２０６を設ける。

反応容器３０３の開口面積が、試料格納容器１０１や試薬格納容器３０２と比較すると小さい場合が多く、消泡のための超音波１０７の周波数次第では反応容器内に超音波１０７を誘導することが困難な場合もあるが、音波を収束するなどして、反応容器３０３においても消泡は可能である。

また、反応容器３０３に撮像を適用する際は試料、試薬より被写界深度はさらに小さくて済むため光学系を簡素化できる。

反応溶液を対象とした場合には、反応容器３０３内で少量の反応溶液で測定する場合が多く、泡１０３などが存在する場合、測定結果に影響する場合があるため、消泡手段２０２で消泡することにより、測定結果の精度を向上させることが可能である。

＜超音波発生源における特殊な構造例＞
次に、図４により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の超音波発生源における特殊な構造例について説明する。図４は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の超音波発生源における特殊な構造例を示す図である。

図４において、超音波発生源１０５に接続されるホーン１０６が屈曲して配置され、ホーン１０６から出力される超音波１０７により、試料格納容器１０１の泡１０３や液膜１０４を消泡する。

超音波発生源１０５には、図１と同様に、超音波発生源駆動部１０８が接続され、装置制御部１１６により、超音波出力コントロール部１０９を介して制御されている。

超音波発生源１０５やホーン１０６等は試料格納容器１０１上部からの超音波照射が可能であればよく、装置上での配置に苦慮する場合は、超音波１０７を反射させる手段をとったり、屈曲したホーン１０６による音波誘導も可能である。

なお、反射させる場合には、超音波１０７の波長以上の厚みの構造体が必要となり、２０ｋＨｚでは約１６ｍｍ、１００ｋＨｚでは約３ｍｍである。

＜消泡にレーザを用いる場合の例＞
図１に示す例では、消泡に超音波を使用しているが、消泡を行うためのエネルギー源として超音波ではなくレーザを用いてもよい。

図５により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の消泡にレーザを用いる場合の例について説明する。図５は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の消泡にレーザを用いる場合の例を示す図である。

レーザは照射範囲が狭いスポットとなるため、図５（ａ）に示すようなポリゴンミラー５０２とレーザ光源５０１や図５（ｂ）に示すようなガルバノミラー５０３とレーザ光源５０１を用いて、レーザ光を試料格納容器１０１内で走査させることにより消泡を行うことができる。

ガルバノミラー５０３は特殊な制御を行えば任意の方向に走査ができるため、撮像手段により存在が確認できた泡に対してのみレーザ照射することも可能である。

また、自動分析装置においては消泡対象は移動させることが多いため、対象を移動させることで一次元の消泡も可能である。

＜撮像部による撮像方法の他の例＞
次に、図６により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の撮像部による撮像方法の他の例について説明する。図６は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の撮像部による撮像方法の他の例を示す構成図である。

図６（ａ）に示すように、ミラー６０１を利用することにより撮像部１１０の配置を他の構造物との配置上都合のよい位置に配置するようにしている。

さらには、撮像部１１０の光路６０２を水平にすることも、任意の向きに取り付けることも可能である。また、照明１１１を図６（ａ）に示すように四角形の光源配置にすることもできる。

四角形の光源配置をとることにより、図６（ｂ）で示すように、通常はメニスカスを伴う液面形態をとるため、泡１０３のない液面において液面はへこみ、照明像６０４は液面の低い点に向かって辺が湾曲する。

また、図６（ｃ）で示すように、濡れ性が悪く接触角が大きい液体が対象である場合は、液面６０３が***し易い。泡１０３や***した対象表面であれば、中心から外側に向かって辺が湾曲する照明像６０４となる。

ただし、泡１０３が小さい場合、高分解能の撮像が必要となる。

照明１１１の配置場所も画像処理に差支えなければ照明正反射像が撮像部１１０においてピントが合わなくてもよいため、撮像部１１０に極めて近くである必要もない。

ミラーを利用して照明光１１２を試料表面に誘導してもよく、撮像部１１０の光路６０２に設けたミラー６０１の周辺に照明１１１を配置してもよい。

＜画像解析部の泡検出アルゴリズム＞
次に、図７により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の画像解析部の泡検出アルゴリズムの一例について説明する。図７は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の画像解析部の泡検出アルゴリズムの一例を示すフローチャートである。

まず、ステップＳ７０１において、撮像部１１０によりカラーで取得した対象表面画像から、照明像の多重反射像の影響を分離し易い色相情報（Ｈｕｅ）を抽出し、ステップＳ７０２において、ノイズ成分を除去するためのフィルタリングを行う。

ステップＳ７０２では、併せて容器の領域を抽出するためにエッジ抽出に適したフィルタリング処理を行ってもよい。

そして、ステップＳ７０３において、泡検出を行う容器の領域を抽出する。対象が円形であれば円フィッティング等を実施すればよい。簡便に特定の色相値を持つ領域を抽出し、上端と下端、左端と右端から設定してもよい。

そして、ステップＳ７０４において、特定範囲の色相値から照明が正反射して写り込んだ像を抽出し、ステップＳ７０５において、外乱光要因を軽減するために輝度補正を行う。

そして、ステップＳ７０６において、対象表面に写り込んだ照明像のラベリング処理を行い、ステップＳ７０７において、照明像としてラベリング処理されたものが複数箇所存在する場合には泡があったと判定する。

＜消泡する範囲の一例＞
次に、図８により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の消泡する範囲の一例について説明する。図８は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の消泡する範囲の一例を説明するための説明図であり、深さ方向にテーパ状となった容器において複数回のサンプリングを実施した際に、容器辺縁部から泡が中心に向かって押し出される様子を示している。

図８（ａ）は、液面が高い状態、図８（ｂ）は、複数回のサンプリングを実施し、液面が低くなった状態を示している。

試料格納容器１０１は、図８（ａ）、（ｂ）に示すような底部に向かうと断面積が小さくなるテーパ状の形状をしたものが多く存在する。

泡１０３は液面の中心よりも試料格納容器１０１辺縁部に集まる傾向が強いため、図８（ａ）に示すように、中心部に泡１０３が存在しない場合もある。

そして、同一の試料格納容器１０１からの複数回の分取作業を行ううちに、液位の低下に伴い液面面積が小さくなることから、図８（ｂ）に示すように、泡１０３は試料格納容器１０１辺縁部に存在していた泡１０３群から液面中心付近に押し出される。

自動分析装置における消泡では、主として分注プローブが泡１０３に接触しなければよいので、分注プローブの位置調整誤差や振動を含めた下降軌道範囲を考慮した限定的な範囲でのみ消泡を行えばよく、全ての表面を消泡する必要はない。

例えば、図８（ａ）に示すような泡１０３の状態を検出した場合には、消泡の動作をせず、図８（ｂ）に示すような泡１０３の状態になる前に、消泡の動作をして、分注プローブが接触する範囲の消泡を行ってもよい。

泡１０３の検出はテーパ状容器を使用する場合は、毎サンプリング動作時に確認することが信頼性の観点からも望ましい。

このように、消泡する範囲は試料表面全域でなくても、後に試料を分取する試料分取機構の分注プローブが接触するであろうと考えられる中心付近において消泡できればよい。

以上、本発明者によってなされた発明を実施の形態に基づき具体的に説明したが、本発明は前記実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で種々変更可能であることはいうまでもない。

１０１…試料格納容器、１０２…試料格納容器架設手段、１０３…泡、１０４…液膜、１０５…超音波発生源、１０６…ホーン、１０７…超音波、１０８…超音波発生源駆動部、１０９…超音波出力コントロール部、１１０…撮像部、１１１…照明、１１２…照明光、１１３…輝度補正用構造物、１１４…撮像コントローラ、１１５…画像解析部、１１６…装置制御部、１１７…バーコード、１１８…バーコードリーダ、２０１…泡検出手段、２０２…消泡手段、２０３…外乱光、２０４…遮光手段、２０５…不要な音波、２０６…遮音手段、３０１…試薬コンパートメント、３０２…試薬格納容器、３０３…反応容器、３０４…遮光兼遮音手段、５０１…レーザ光源、５０２…ポリゴンミラー、５０３…ガルバノミラー、６０１…ミラー、６０２…光路、６０３…液面、６０４…照明像。

Claims (15)

1. 試料と試薬を混合攪拌し、反応させて得られる反応溶液の光学的特性を測定する自動分析装置であって、
   前記試料を分注する第１の分注プローブと、
   前記試料が格納される試料格納容器と、
   前記試料が前記第１の分注プローブで分注される前に、前記試料格納容器内の前記試料を撮像する第１の撮像部と、
   前記第１の撮像部で撮像された画像に基づいて、前記試料の表面に発生した泡、または前記試料格納容器内に発生した液膜を検出する画像解析部と、
   前記試料格納容器内に超音波を照射する第１の超音波発生部と、
   前記画像解析部で前記第１の撮像部で撮像された画像に基づいて検出された検出結果に基づいて、前記第１の超音波発生部から、前記試料格納容器内に前記超音波を照射させ、前記試料格納容器内の前記泡または前記液膜を消滅させる装置制御部と、
   を備えた、自動分析装置。
2. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記第１の撮像部は、前記第１の超音波発生部による前記超音波の照射後の前記試料格納容器内の前記試料を撮像し、
   前記画像解析部は、前記第１の撮像部で撮像された画像に基づいて、前記超音波の照射後に前記試料の表面に残った泡の状態を検出し、
   前記装置制御部は、前記画像解析部で前記第１の撮像部で撮像された画像に基づいて検出された検出結果に基づいて、前記超音波の照射による前記泡の消滅を確認する、自動分析装置。
3. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記第１の超音波発生部による前記超音波の照射後の前記試料格納容器内の前記試料を撮像する第２の撮像部を備え、
   前記画像解析部は、前記第２の撮像部で撮像された画像に基づいて、前記超音波の照射後に前記試料の表面に残った泡の状態を検出し、
   前記装置制御部は、前記画像解析部で前記第２の撮像部で撮像された画像に基づいて検出された検出結果に基づいて、前記超音波の照射による前記泡の消滅を確認する、自動分析装置。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の自動分析装置において、
   複数の光源を有し、前記試料格納容器内を照明する第１の照明部を備え、
   前記画像解析部は、前記第１の撮像部で撮像された前記複数の光源による前記照明の形状に基づいて、前記試料の表面に発生した泡、または前記試料格納容器内に発生した液膜を検出する、自動分析装置。
5. 請求項２〜４のいずれか１項に記載の自動分析装置において、
   前記第１の超音波発生部から照射した前記超音波による前記泡の消滅の範囲は、前記第１の分注プローブの位置調整誤差および振動を含めた下降軌道範囲内である、自動分析装置。
6. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記試薬を分注する第２の分注プローブと、
   前記試薬が格納される試薬格納容器と、
   前記試薬が前記第２の分注プローブで分注される前に、前記試薬格納容器内の前記試薬を撮像する第３の撮像部と、
   前記試薬格納容器内に超音波を照射する第２の超音波発生部と、を備え、
   前記画像解析部は、前記第３の撮像部で撮像された画像に基づいて、前記試薬の表面に発生した泡、または前記試薬格納容器内に発生した液膜を検出し、
   前記装置制御部は、前記画像解析部で前記第３の撮像部で撮像された画像に基づいて検出された検出結果に基づいて、前記第２の超音波発生部から、前記試薬格納容器内に前記超音波を照射させ、前記試薬格納容器内の前記泡または前記液膜を消滅させる、自動分析装置。
7. 請求項６に記載の自動分析装置において、
   前記第３の撮像部は、前記第２の超音波発生部による前記超音波の照射後の前記試薬格納容器内の前記試薬を撮像し、
   前記画像解析部は、前記第３の撮像部で撮像された画像に基づいて、前記超音波の照射後に前記試薬の表面に残った泡の状態を検出し、
   前記装置制御部は、前記画像解析部で前記第３の撮像部で撮像された画像に基づいて検出された検出結果に基づいて、前記超音波の照射による前記泡の消滅を確認する、自動分析装置。
8. 請求項６に記載の自動分析装置において、
   前記第２の超音波発生部による前記超音波の照射後の前記試薬格納容器内の前記試薬を撮像する第４の撮像部を備え、
   前記画像解析部は、前記第４の撮像部で撮像された画像に基づいて、前記超音波の照射後に前記試薬の表面に残った泡の状態を検出し、
   前記装置制御部は、前記画像解析部で前記第４の撮像部で撮像された画像に基づいて検出された検出結果に基づいて、前記超音波の照射による前記泡の消滅を確認する、自動分析装置。
9. 請求項６〜８のいずれか１項に記載の自動分析装置において、
   複数の光源を有し、前記試薬格納容器内を照明する第２の照明部を備え、
   前記画像解析部は、前記第３の撮像部で撮像された前記複数の光源による前記照明の形状に基づいて、前記試薬の表面に発生した泡、または前記試料格納容器内に発生した液膜を検出する、自動分析装置。
10. 請求項７〜９のいずれか１項に記載の自動分析装置において、
    前記第２の超音波発生部から照射した前記超音波による前記泡の消滅の範囲は、前記第２の分注プローブの位置調整誤差および振動を含めた下降軌道範囲内である、自動分析装置。
11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の自動分析装置において、
    前記反応溶液に超音波を照射する第３の超音波発生部を備え、
    前記装置制御部は、前記反応溶液の光学的特性を測定する前に、前記第３の超音波発生部から、前記反応溶液に前記超音波を照射させ、前記反応溶液上の泡を消滅させる、自動分析装置。
12. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の自動分析装置において、
    前記第１の超音波発生部は、消音部材により覆われている、自動分析装置。
13. 請求項４に記載の自動分析装置において、
    前記第１の照明部は、遮光部材により覆われている、自動分析装置。
14. 請求項６〜１０のいずれか１項に記載の自動分析装置において、
    前記第２の超音波発生部は、消音部材により覆われている、自動分析装置。
15. 請求項９に記載の自動分析装置において、
    前記第２の照明部は、遮光部材により覆われている、自動分析装置。

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