JP2014129376A - キナーゼ阻害薬としてのピロロピリジン - Google Patents

Abstract

【課題】キナーゼ阻害薬としてのピロロピリジンの提供。
【解決手段】特定の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン骨格を有する化合物。具体的には、次式で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オンが例示される。

該化合物は、チェックポイントキナーゼ１（「ＣＨＫ１」）及びチェックポイントキナーゼ２（「ＣＨＫ２」）により調整される疾患又は障害の予防若しくは治療に用いられる。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規の化合物に、該化合物を含む製剤組成物に、該化合物の製造方法に、ならびに療法における該化合物の使用に関する。さらに具体的には、本発明は、過剰増殖性疾患の治療および予防に有用なある種の４−置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに関する。

プロテインキナーゼは、他のタンパク質をリン酸化するキナーゼ酵素である。これらのタンパク質のリン酸化は、通常は、タンパク質における機能的変化を生じる。ほとんどのキナーゼがセリンおよびトレオニンまたはチロシンに作用し、いくつかのキナーゼは３つ全てに作用する。これらの機能的変化により、キナーゼは、多数の細胞経路を調節し得る。タンパク質キナーゼ阻害薬は、これらのタンパク質キナーゼを抑制する化合物であり、したがって細胞経路に影響を及ぼすために用いられ得る。

チェックポイントキナーゼ１（「ＣＨＫ１」）は、セリン／トレオニンキナーゼである。ＣＨＫ１は細胞周期進行を調節し、細胞内のＤＮＡ損傷応答における主要因子である。ＣＨＫ１阻害薬は、種々の遺伝毒性作因、例えば化学療法および放射線に対して腫瘍細胞を感作することが示されている（Ｔｓｅ， Ａｒｃｈｉｅ Ｎ．， ｅｔ ａｌ．， “Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｋｉｎａｓｅ １ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．” Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １３（７） （２００７） １９５５−１９６０）。多数の腫瘍はＧ_１ＤＮＡ損傷チェックポイント経路に欠陥があり、ＤＮＡ損傷を修復し、生き残るためにＳおよびＧ_２チェックポイントに頼っている、ということが観察されている（Ｊａｎｅｔｋａ， Ｊａｍｅｓ Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， “Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ： Ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ．” Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｖｏｌ． １０， Ｎｏ． ４ （２００７） ４７３−４８６）。ＳおよびＧ_２チェックポイントは、ＣＨＫ１により調節される。ＣＨＫ１の抑制は、ＳおよびＧ_２チェックポイントを取り消し、それによりＤＮＡ修復を減損して、腫瘍細胞死を増大することをもたらす。しかしながら、非癌性細胞は、機能しているＧ_１チェックポイントを有して、ＤＮＡ修復および存続に備えている。

チェックポイントキナーゼ２（「ＣＨＫ２」）も、セリン／トレオニンキナーゼである。ＣＨＫ２の機能は、ＤＮＡ損傷による細胞周期停止およびアポトーシスの誘導にとって重要である（Ａｈｎ， Ｊｉｎｗｏｏ， ｅｔ ａｌ．， ”Ｔｈｅ Ｃｈｋ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ．” ＤＮＡ Ｒｅｐａｉｒ ３ （２００４） １０３９−１０４７）。ＣＨＫ２は、遺伝毒性損傷に応答して活性化され、いくつかの経路に沿ってチェックポイントシグナルを伝播し、これが最終的には、Ｇ_１、ＳおよびＧ_２／Ｍ期における細胞周期停止、ＤＮＡ修復の活性化、ならびにアポトーシス性細胞死を引き起こす（Ｂａｒｔｅｋ， Ｊｉｒｉ， ｅｔ ａｌ．， ”ＣＨＫ２ Ｋｉｎａｓｅ − Ａ Ｂｕｓｙ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ．” Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ． ２（１２） （２００１） ８７７−８８６）。癌細胞は、しばしば、１つまたは複数のゲノム完全性チェックポイントを欠き、したがってＣＨＫ２の抑制は、抗癌療法、例えばγ放射線またはＤＮＡ損傷薬に対して腫瘍細胞を選択的により感受性にする。正常細胞は、依然として他のチェックポイントを活性化し、回復するが、一方、チェックポイントを欠く癌細胞はおそらくは死亡する。ＣＨＫ２のペプチドベースの阻害薬はＧ２チェックポイントを阻害し、ＤＮＡ損傷作因に対してｐ５３欠損癌細胞を感作した、ということが実証されている（Ｐｏｍｍｉｅｒ， Ｙｖｅｓ， ｅｔ ａｌ．， ”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｋ２ Ｋｉｎａｓｅ： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｍａｐｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｒａｔｉｏｎａｌｅ．” Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ Ｖｏｌ． １１， Ｎｏ． ２２ （２００５） ２８５５−２８７２）。

ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬は、既知である（例えば、国際公開番号ＷＯ ２００７／０９０４９３、国際公開番号ＷＯ ２００７／０９０４９４、国際公開番号ＷＯ ２００６／１０６３２６、国際公開番号ＷＯ ２００６／１２０５７３、国際公開番号ＷＯ ２００５／１０３０３６および国際公開番号ＷＯ ０３／０２８７２４参照）。

あるピロロピリジンが知られているが、しかしＣＨＫ１／２阻害薬としてではない（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４参照）。

米国特許出願公開第２００５／０１３０９５４号明細書 米国特許出願公開第２００７／０１３５４６６号明細書 米国特許第７，１１５，７４１号明細書 国際公開第２００７／００２４３３号

一態様において、本発明は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２の阻害薬である化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２タンパク質キナーゼの抑制により処置され得る疾患および症状の治療に有用である。

さらに具体的には、本発明の一態様は、式Ｉ：

の化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩を提供する
（式中、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書中で定義されるとおりである）。

本発明の別の態様は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２により調整される疾患または障害の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法を提供する。このような疾患および障害の例としては、過剰増殖性障害（例えば、癌）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の別の態様は、癌の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つまたは複数の付加的化合物と組合せて投与することを包含する方法を提供する。

本発明の別の態様は、哺乳類における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを包含する方法を提供する。

本発明の別の態様は、療法に用いるための本発明の化合物を提供する。

本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。

本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、過剰増殖性疾患は癌である。

本発明の別の態様は、癌療法を受けている患者の治療においてＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬として用いるための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療における本発明の化合物の使用を提供する。さらなる態様では、過剰増殖性疾患は癌である。

本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療における使用のための本発明の化合物を含む製剤組成物を提供する。

本発明の別の態様は、癌の治療における使用のための本発明の化合物を含む製剤組成物を提供する。

本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその製薬上許容可能な塩、および製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む製剤組成物を提供する。

本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法および精製方法を包含する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：

から選択される化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩
（式中、Ｇは、１〜３個の別個のＲ^４基により任意に置換されるシクロヘキシルまたはフェニルであるか、あるいはｍが０である場合、Ｇは付加的に存在しないかまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ｅ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、該ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換され得る）から選択され、
Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆから選択されるが、但し、Ｒ^１が水素である場合、Ｒ^２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆであり、
Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^４は、各々独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＣＮから選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素またはＣＨ_３から選択され、
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^ｂ基は、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、５または６員へテロアリールまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択され、
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨあるいは５または６員複素環で任意に置換される）であり、
Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨで任意に置換される）、５または６員複素環（オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される）、あるいは５または６員へテロアリール（ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される）であり、
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０または１であるか、
あるいは、式Ｉの化合物が式ＩＩ：

（式中、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、そして
ｒは、１または２である）
の構造を有するよう、Ｒ^５は水素であり、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ^８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される）。
（項目２）
Ｒ^１がＢｒである項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ^１がＣＮである項目１記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）である項目１記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^１がＣＦ_３である項目４記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^１がＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａである項目１記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^１がＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である項目６記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^１が−ＯＲ^ｅである項目１記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^１が、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イルおよび−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イルから選択される項目８記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^１が、１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換される５または６員へテロアリールである項目１記載の化合物。
（項目１１）
前記５または６員へテロアリールが、ピラゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、チオフェニルおよびピリジニルから選択される項目１０記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−イル、２−イソプロピル−１−オキサ−３，４−ジアゾール−５−イル、２−メチル−１−オキサ−３，４−ジアゾール−５−イル、ピリジン−３−イルおよびチオフェン−２−イルから選択される項目１０記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^１が、１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換されるフェニルである項目１記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^１が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル、３−（ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）フェニル、４−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３）フェニル、３−フェニルアセトアミド、３−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）フェニル、４−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニルおよび３−フルオロ−５−メトキシフェニルから選択される項目１３記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆである項目１記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^２が水素である項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^２がＣＨ_３である項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆである項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＨおよびニコチンアミドから選択される項目１８記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、ニコチンアミド、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、５−クロロニコチンアミドおよび５−メチルニコチンアミドから選択される項目１８記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^７が水素である項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^７がＣ_１〜Ｃ_６アルキルである項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^７がイソプロピルである項目２１記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ^８が水素である項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^８がメチルである項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
ｐが１である項目１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ^５が水素である項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^５がＣＨ_３である項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ^６が水素である項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^６がメチルである項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
ｐが０である項目１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ^３が水素である項目１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
ｎが０である項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
ｎが１である項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｇがシクロヘキシルである項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｇが１〜３つのＲ^４基により任意に置換されるフェニルである項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｇが、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニルおよび３−クロロ−４−フルオロフェニルから選択される項目３６記載の化合物。
（項目３８）
ｍが０である項目１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
ｍが１である項目１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
ｍが０であり、ＧがＧ^１である項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物であって、式Ｖ：

（式中、Ｇ^１は存在しないかまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
の構造を有する化合物。
（項目４１）
Ｇ^１が存在しない項目４０記載の化合物。
（項目４２）
Ｇ^１がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである項目４０記載の化合物。
（項目４３）
Ｇ^１がイソプロピルである項目４０記載の化合物。
（項目４４）
式Ｉの化合物が式ＩＩ：

の構造を有するよう、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ^８が、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
ｒが１である項目４４記載の化合物。
（項目４６）
ｒが２である項目４４記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ^ｃが水素である項目４４〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ^ｃがメチルである項目４４〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ^ｄが水素である項目４４〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ^ｄがメチルである項目４４〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ^８が水素である項目４４〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ^８がメチルである項目４４〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
項目１で定義され、本明細書中の実施例１〜７４のいずれかで名を挙げられる式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
（項目５４）
項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物ならびに製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む製剤組成物。
（項目５５）
ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２により調整される疾患または障害の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを包含する方法。
（項目５６）
癌の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つまたは複数の付加的化合物と組合せて投与することを包含する方法。
（項目５７）
哺乳類における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療的有効量の項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を哺乳類に投与することを包含する方法。
（項目５８）
療法に用いるための項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
過剰増殖性疾患の治療に用いるための項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目６１）
癌療法を受けている患者の治療にＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬として用いるための薬剤の製造における項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目６２）
過剰増殖性疾患の治療における項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物。
（項目６３）
癌の治療における使用のための項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物。
（項目６４）
項目１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって：
（ａ）カップリング試薬の存在下で、式６：

の化合物を、式Ａ：

の化合物を用いてアシル化し、
（ｂ）その後、Ｒ^１を任意に誘導体化し、そして
（ｃ）その後、任意に脱保護して式Ｉの化合物を提供する
ステップを包含する方法。

ここで、本発明のある実施形態について詳細に説明するが、それらの例は、添付の構造および式で示される。本発明を、列挙される実施形態とともに記載するが、本発明はそれらの実施形態に限定されるものではない、と理解されるべきである。これに対して、本発明は、特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、変形物および等価物を網羅するよう意図される。本発明の実行に用いられ得る本明細書中に記載される方法および物質と類似のまたは等価の多数の方法および物質を、当業者は認識する。本発明は、如何なる点でも、記載される方法および物質に限定されない。定義される用語、用語使用法、記載される技法などを含めて、援用される文献および類似の物質のうちの１つまたは複数が本出願と異なるかまたは相反する事象では、本出願が規制する。
定義

「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖状または分枝鎖ラジカルを包含する。いくつかのアルキル部分は、例えばメチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）といったように短縮され、さらなる略語が、例えば１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）等といったように、化合物の特定の異性体を意味するために用いられる。略語は、時には、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）といったように、元素略語および化学構造と一緒に用いられる。

本出願全体を通して用いられるさらなる略語は、ベンジル（「Ｂｎ」）およびフェニル（「Ｐｈ」）を包含する。

「複素環」または「複素環式」という用語は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１、２または３個の異種原子を含有する４〜６員環を意味する。

「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１、２または３個の異種原子を含有する５〜６員芳香族環を意味する。

「治療する」または「治療」という用語は、療法的、予防的、緩和的または防止的手段を指す。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能である場合でも検出可能でない場合でも、症候の軽減、疾患の程度縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または緩和、ならびに寛解（部分的であれ、全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合に予期される生存と比較して生存を延長させることも意味し得る。治療を必要とするものとしては、すでに症状または障害を有するもの、ならびに症状または障害を有する傾向があるもの、あるいは症状または障害が防止されるべきであるものが挙げられる。

「治療的有効量」または「有効量」という語句は、このような治療を必要とする哺乳類に投与される場合、（ｉ）特定の疾患、症状または障害（本明細書中に記載）を治療または予防するのに、（ｉｉ）特定の疾患、症状または障害の１つまたは複数の症候を弱め、改善し、または排除するのに、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、症状または障害の１つまたは複数の症候の開始を防止するかまたは遅延するのに十分である本発明の化合物の量を意味する。このような量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患症状およびその重症度、治療を必要とする哺乳類の独自性（例えば、体重）のような因子によって変わるが、しかし、それにもかかわらず、当業者により普通に決定され得る。

「癌」および「癌性」という用語は、典型的には非調節細胞増殖を特徴とする哺乳類における生理学的状態を指すかまたは説明する。「腫瘍」は、１つまたは複数の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のさらに特定の例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮性扁平上皮癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃまたはｓｔｏｍａｃｈ）癌、例えば、消化器癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙまたはｒｅｎａｌ）癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、皮膚癌、例えば黒色腫、ならびに頭部および頚部癌が挙げられる。

「製薬上許容可能な」という語句は、物質または組成物が、ある処方物を構成する他の成分、および／またはそれで治療されている哺乳類と、化学的および／または毒物学的に適合性でなければならない、ということを示す。

「製薬上許容可能な塩」という語句は、本明細書中で用いる場合、本発明の化合物の製薬上許容可能な有機または無機塩を指す。

本発明の化合物は、必ずしも製薬上許容可能なでない、そして本発明の化合物を調製するかおよび／または精製するための、ならびに／あるいは本発明の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得るこのような化合物の他の塩も包含する。

「哺乳類」という用語は、本明細書中に記載される疾患を有するかまたはそれを発症する危険がある温血動物を意味し、例としては、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターおよび霊長類、（例えばヒト）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＨＫ１／２阻害薬化合物

本発明は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２により調整される疾患、症状および／または障害の治療に有用なＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬である、ある種の４−置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを提供する。

３および／または５位に特定の置換基を有する４−置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンはＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２の阻害薬である、ということが、意外にも判明している。さらに、これらの化合物のいくつかは、ある種の他のタンパク質キナーゼを上回って、ＣＨＫ１に対して選択的であることが判明している。

したがって、本発明は、式Ｉ：

から選択される化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩を提供する
（式中、Ｇは、１〜３個の別個のＲ^４基により任意に置換されるシクロヘキシルまたはフェニルであるか、あるいはｍが０である場合、Ｇは付加的に存在しないかまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ｅ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換され得る）から選択され、
Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆから選択されるが、但し、Ｒ^１が水素である場合、Ｒ^２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆであり、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^４は、各々独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＣＮから選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素またはＣＨ_３から選択され、
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^ｂ基は、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、５または６員へテロアリールまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択され、
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨあるいは５または６員複素環で任意に置換される）であり、
Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨで任意に置換される）、５または６員複素環（オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される）、あるいは５または６員へテロアリール（ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される）であり、
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０または１であるか、
あるいは、式Ｉの化合物が式ＩＩ：

（式中、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、そして
ｒは、１または２である）
の構造を有するよう、Ｒ^５は水素であり、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ^８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される）。

ある実施形態では、Ｇはシクロヘキシルである。

ある実施形態では、Ｇは、１〜３個のＲ^４基により任意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｇは、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルである。

式ＩのＧ基に言及すると、例としては、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される１つまたは複数のＲ^４基で任意に置換されるフェニルが挙げられる。

ある実施形態では、ｍは０であり、Ｇはシクロヘキシル、フェニル（１〜３個の別個のＲ^４基により任意に置換される）であるか、存在しないか、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

ある実施形態では、ｍは０であり、Ｇは存在しない。

ある実施形態では、ｍは０であり、ＧはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

ある実施形態では、ｍは０であり、Ｇはイソプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ｅ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換され得る）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ｅ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換され得る）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ｅ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換され得る）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ｅ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換され得る）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ｅ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換され得る）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ｅ、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換され得る）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１はＢｒである。

ある実施形態では、Ｒ^１はＣＮである。

ある実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンで任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^１はＣＦ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａである。ある実施形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ^ａはＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｒ^１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^１は−ＯＲ^ｅである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨで任意に置換される）あるいは５または６員複素環である。

ある実施形態では、Ｒ^ｅは５または６員複素環である。ある実施形態では、Ｒ^ｅはモルホリニルである。

ある実施形態では、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅはイソプロピルである。ある実施形態では、Ｒ^１は−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

ある実施形態では、Ｒ^ｅは、ＯＨで置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは２−ヒドロキシブタンである。ある実施形態では、Ｒ^１は−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^ｅは、５または６員複素環で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは、モルホリニルで任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは、ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イルまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イルまたは−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^１はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^１はシクロプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換される５または６員へテロアリールである。ある実施形態では、５または６員へテロアリールは、ピラゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、チオフェニルまたはピリジニルである。

ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、５もしくは６員へテロアリールまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^ｂは５または６員へテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^ｂはピラゾリルである。

ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ピラゾリルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換されるピラゾリルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるピラゾリルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはメチルである。ある実施形態では、Ｒ^１は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換される１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換される１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^１は２−イソプロピル−１−オキサ−３，４−ジアゾール−５−イルである。ある実施形態では、Ｒ^１は２−メチル−１−オキサ−３，４−ジアゾール−５−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換されるピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ^１はピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ^１はピリジン−３−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換されるチオフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^１はチオフェン−２−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲン、ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、５もしくは６員へテロアリールまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲン、ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ピラゾリルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１はフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１または２つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、５もしくは６員へテロアリールまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１または２つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ピラゾリルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌで置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはＣＮである。ある実施形態では、Ｒ^１は、ＣＮで置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、３−シアノフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはＯＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｒ^１は、ＯＣＨ_３で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、３−メトキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはイソプロピルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、３−イソプロピルフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロゲンで置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはＣＦ_３である。ある実施形態では、Ｒ^１は、３−トリフルオロメチルフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、ＯＨで置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは−ＣＨ_２ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ^１は、３−ヒドロキシメチルフェニルまたは４−ヒドロキシメチルフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、５または６員へテロアリールで置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、ピラゾリルで置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、ＮＲ^ｇＲ^ｈで置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはメチルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。ある実施形態では、Ｒ^１は、３−（ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）フェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、オキソおよびＮＲ^ｇＲ^ｈで置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈである。ある実施形態では、Ｒ^ｇはメチルであり、Ｒ^ｈは水素である。ある実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３（Ｎ−メチルホルムアミド）である。ある実施形態では、Ｒ^１は、４−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３）フェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、オキソおよびＮＲ^ｇＲ^ｈで置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈである。ある実施形態では、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは水素である。ある実施形態では、Ｒ^ｂは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である。ある実施形態では、Ｒ^１は、３−フェニルアセトアミド（フェニル−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）である。

ある実施形態では、Ｒ^１は、１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、オキソおよびＮＲ^ｇＲ^ｈで置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは水素である。ある実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である。ある実施形態では、Ｒ^１は、３−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）フェニルまたは４−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）フェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、２つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはＯＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｒ^１は、ＯＣＨ_３で二置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、３，４−ジメトキシフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、２つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｆで二置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、３，５−ジフルオロフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、２つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲンおよびＯＣＨ_３から選択される。ある実施形態では、Ｒ^１は、ＦおよびＯＣＨ_３で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、３−フルオロ−５−メトキシフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、３−フェニル位で少なくとも１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。ある実施形態では、Ｒ^１は、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−（ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）フェニル、３−（ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）フェニルまたは３−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）フェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、４−フェニル位で少なくとも１つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲン、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨ、オキソ、５もしくは６員へテロアリールまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲン、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨ、オキソ、ピラゾールまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。ある実施形態では、Ｒ^１は、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニルまたは４−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３）フェニルまたは４−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）フェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、２−フェニル位で少なくとも１つのＲ^ｂ基により置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^１は２−フルオロフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、２つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、５もしくは６員へテロアリールまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ピラゾリルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、３および４位で２つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々、ＯＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｒ^１は３，４−ジメトキシフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、３および５位で２つのＲ^ｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、各々独立して、ハロゲンまたはＯＣＨ_３から選択される。ある実施形態では、Ｒ^１は３，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロ−５−メトキシフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は水素であるが、但し、Ｒ^１が水素である場合には、Ｒ^２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆである。

ある実施形態では、Ｒ^２は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^２はＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆである。ある実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨで任意に置換される）、５または６員複素環（オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される）、あるいは５または６員へテロアリール（ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される）である。

ある実施形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｆは、メチルまたはプロピルである。ある実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^ｆは、ＯＨで置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｆは、ヒドロキシメチルである。ある実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＨである。

ある実施形態では、Ｒ^ｆは、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される５または６員複素環である。

ある実施形態では、Ｒ^ｆは５または６員へテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^ｆはピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ^２はニコチンアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピリジン−３−イル）である。

ある実施形態では、Ｒ^ｆは５または６員へテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^ｆはピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ^２はニコチンアミドおよび１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^ｆは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される５または６員へテロアリールである。

ある実施形態では、Ｒ^ｆは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される５または６員へテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^２は、５−クロロニコチンアミドおよび５−メチルニコチンアミドから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^３は水素である。

ある実施形態では、ｍは、０または１である。ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。

ある実施形態では、Ｒ^４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ^４はＣｌである。

ある実施形態では、ｎは、０または１である。ある実施形態では、ｎは０である。ある実施形態では、ｎは１である。

ある実施形態では、ｐは、０または１である。ある実施形態では、ｐは０である。ある実施形態では、ｐは１である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素またはＣＨ_３から選択される。ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は水素である。ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６はＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^７は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^８は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ^７はＣ_３アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ^７はイソプロピル基である。ある実施形態では、Ｒ^８は水素またはメチルである。

ある実施形態では、Ｒ^８はメチルである。

ある実施形態では、Ｒ^７はイソプロピルであり、Ｒ^８はメチルである。

ある実施形態では、式Ｉの化合物が、式ＩＩ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｇ、ｍ、ｎおよびｒは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有するよう、Ｒ^５は水素であり、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合される原子と一緒になって、１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、そしてＲ^８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される。

ある実施形態では、ｒは１である（式ＩＩａの構造を有する）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｇ、ｍおよびｎは本明細書中で定義されるとおりである）。

式ＩＩａのある実施形態では、ｎは０である。

式ＩＩａのある実施形態では、Ｒ^ｃは水素である。

式ＩＩａのある実施形態では、Ｒ^ｄは水素である。

式ＩＩａのある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはともに水素である。

式ＩＩａのある実施形態では、Ｒ^ｃはメチルである。

式ＩＩａのある実施形態では、Ｒ^ｄはメチルである。

式ＩＩａのある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはともにメチルである。

式ＩＩａのある実施形態では、Ｒ^８はＨである。

式ＩＩａのある実施形態では、Ｒ^８はメチルである。

ある実施形態では、ｎは０であり、ｒは１である（式ＩＩａ１の構造を有する）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｇおよびｍは本明細書中で定義されるとおりである）。

ある実施形態では、ｒは２である（式ＩＩｂの構造を有する）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｇ、ｍおよびｎは本明細書中で定義されるとおりである）。

ある実施形態では、ｎは０であり、ｒは２である（式ＩＩｂ１の構造を有する）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｇおよびｍは本明細書中で定義されるとおりである）。

ある実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ^２ａはＨまたはメチルであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｇ、ｍおよびｐは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有する。

ある実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：

（式中、Ｒ^１ａはハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン（例えばＣＦ_３）で任意に置換される）であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｇ、ｍおよびｐは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有する。

ある実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｖ：

（式中、Ｇ^１は存在しないかＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびｐは本明細書中で定義されるとおりである）の構造を有するよう、ｍは０であり、ＧはＧ^１である。

式Ｖのある実施形態では、Ｇ^１は存在しない。

式Ｖのある実施形態では、Ｇ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

式Ｖのある実施形態では、Ｇ^１はイソプロピルである。

ある実施形態では、式Ｉの化合物が、式ＶＩ：

（式中、Ｇ^１は存在しないかまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびｒは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有するよう、ｍおよびｎは０であり、Ｒ^５は水素であり、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合される原子と一緒になって、１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ^８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択され、そしてＧはＧ^１である。

式ＶＩのある実施形態では、Ｇ^１は存在しない。

式ＶＩのある実施形態では、Ｇ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

式ＶＩのある実施形態では、Ｇ^１はイソプロピルである。

式ＶＩのある実施形態では、ｒは１である。

式ＶＩのある実施形態では、ｒは２である。

式ＶＩのある実施形態では、Ｒ^８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される。

式ＶＩのある実施形態では、Ｒ^ｃは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

式ＶＩのある実施形態では、Ｒ^ｄは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

ある実施形態では、式Ｉの化合物が、式ＶＩａ：

（式中、Ｇ^１は存在しないかまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有するよう、ｍおよびｎは０であり、Ｒ^５は水素であり、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合される原子と一緒になって、１個の環窒素原子を有する任意置換５員複素環式環を形成し、Ｒ^８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択され、そしてＧはＧ^１である。

ある実施形態では、式Ｉの化合物が、式ＶＩｂ：

（式中、Ｇ^１は存在しないかまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有するよう、ｍおよびｎは０であり、Ｒ^５は水素であり、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合される原子と一緒になって、１個の環窒素原子を有する任意置換６員複素環式環を形成し、Ｒ^８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択され、そしてＧはＧ^１である。

本発明のある化合物は不斉またはキラル中心を含有し、したがって異なる立体形態で存在し得る、と理解される。本発明の化合物の全ての立体形態、（例えばジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにその混合物、例えばラセミ混合物が挙げられるが、これらに限定されない）が、本発明の一部を構成する、と意図される。

本明細書中に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が明記されない場合には、全ての立体異性体が意図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す中黒楔または破線により明記される場合には、その立体異性体はそのように明記され、定義される。

さらに、本発明の化合物は、水、エタノール等のような製薬上許容可能な溶媒による非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在し得ると理解され、本発明は溶媒和および非溶媒和形態をともに包含する、と意図される。
化合物の合成

本発明の化合物は、特に本明細書中に含入される記述にかんがみて、化学技術分野で周知のものと類似のプロセスを包含する合成経路により合成され得る。出発物質は、一般的に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ （Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ， ＭＡ）またはＴＣＩ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）のような商業的供給元から入手可能であるか、あるいは当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｖ． １−１９， Ｗｉｌｅｙ， Ｎ．Ｙ． （１９６７−１９９９ ｅｄ．）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， ４，
Ａｕｆｌ． Ｅｄ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても利用可能）に一般的に記載された方法により調製される）。

例証のために、スキーム１〜６およびスキームＡ〜Ｈは、本発明の化合物の一般的調製方法、ならびに重要な中間体を示す。個々の反応段階のさらに詳細な説明に関しては、以下の実施例の節を参照されたい。本発明の化合物を合成するために他の合成経路が用いられることもある、と当業者は理解する。特定の出発物質および試薬がスキームに示され、以下で考察されるが、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために他の出発物質および試薬が容易に代用され得る。さらに、下記の方法により調製される化合物の多くは、当業者に周知の慣用的化学を用いて、本開示にかんがみてさらに修飾され得る。

スキーム１は、式Ｉの化合物７の調製方法を示している。式中、Ｒ^１１は水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、アリール（１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換される）、ヘテロアリール（１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換される）、−ＯＲ^ｒまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｊであり、Ｒ^ｒは、１または２つのＲ^ｂ基、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、５〜７員複素環またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（ＯＨあるいは５または６員複素環で任意に置換される）で任意に置換され、Ｒ^ｊは、Ｈ、ＮＨ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^１２は、Ｗ−Ｙまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｕ（ともにスキーム３で明示される）であり、そしてＲ^３およびＲ^ｂは本明細書中で定義されるとおりである。ＰＧが保護基であり、Ｘがハロゲンである化合物１の調製は、文献に記載されたように実行され得る（Ｌ’Ｈｅｕｒｅｕｘ， Ａｌｅｘａｎｄｒｅ， ｅｔ ａｌ．，
”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ７−ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ ｖｉａ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｏｒｔｈｏ−ｍａｔａｌａｔｉｏｎｓ．” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４５ （２００４） ２３１７−２３１９およびＴｈｉｂａｕｌｔ， Ｃａｒｌ， ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｏｎｃｉｓｅ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ．” Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５， （２００３）， ５０２３−５０２５）。Ｒ^１１を導入するための化合物１の官能化は、標準条件下でのリチオ化（例えば、テトラヒドロフラン「ＴＨＦ」のような適切な溶媒中のｓ−ＢｕＬｉ）ならびに適切な求電子剤（スキーム２に詳述されるような、ＣＢｒ_４、（１Ｒ）−（−）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン、メチルクロロホルメート等）を用いたトラッピングにより実行されて、化合物２を生成し得る。標準条件下での保護基の除去（例えば、シリル基を除去するためのフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（「ＴＢＡＦ」））は、化合物３を生じる。Ｒ^１２基の導入は、スキーム３に記載されるように化合物３に対して実行されて、４を生じ得る。標準Ｓ_ＮＡｒ反応条件下で、化合物４と適切に置換されたピペラジンとを反応させることにより、化合物５が得られる。さらなる５の誘導体化（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）は、スキーム４に示されるように、必要な場合に実行され得る。次に、化合物５は脱保護されて、化合物６を生じる。カップリング試薬（例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「ＨＢＴＵ」）の存在下での適切な酸による６のアシル化と、その後のＲ^１の誘導体化（スキーム５に詳述）、ならびに脱保護（必要な場合）により、式Ｉの化合物７が得られる（式中、Ｒ^１７およびＲ^１８は、独立して、水素；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員複素環、Ｃ_４〜Ｃ_６アリール、５〜６員へテロアリールで任意に置換され、そしてシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールはさらに、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＣＦ_３、ＣＮ、シクロプロピルメチルまたはオキソ（シクロアルキルまたは複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換される）；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（ここで、アルキルは、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員複素環、Ｃ_４〜Ｃ_６アリール、５〜６員へテロアリールで任意に置換され、そしてシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールはさらに、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＣＦ_３、ＣＮ、シクロプロピルメチルまたはオキソ（シクロアルキルまたは複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換される）；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員複素環、Ｃ_４〜Ｃ_６アリール、５〜６員へテロアリール（ここで、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールはさらに、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはオキソ（シクロアルキルまたは複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換される）；あるいは−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルから選択され；そしてＲ^５、Ｒ^６、Ｇ、ｍ、ｎおよびｐは上記と同様である）。

本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の：
（ａ）カップリング試薬の存在下で、式６：

（式中、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ｅ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、５もしくは６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲ^ｂ基で任意に置換され得る）から選択され、
Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆから選択されるが、但し、Ｒ^１が水素である場合、Ｒ^２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆであり、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^ｂ基は、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、オキソ、５もしくは６員へテロアリールまたはＮＲ^ｇＲ^ｈで任意に置換される）から選択され、
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨで任意に置換される）あるいは５または６員複素環であり、
Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ＯＨで任意に置換される）、５または６員複素環（オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される）、あるいは５または６員へテロアリール（ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される１または２つの基で任意に置換される）であり、
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
の化合物を、式Ａ：

（式中、Ｇは、シクロヘキシルまたはフェニル（１〜３つの別個のＲ^４基により任意に置換される）であり、
ｍが０である場合、Ｇは付加的に、存在しないかまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり得るし；
Ｒ^４は、各々独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＣＮから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素またはＣＨ_３から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０または１である）
の化合物を用いてアシル化し、
（ｂ）その後、Ｒ^１を任意に誘導体化し、そして
（ｃ）その後、任意に脱保護して式Ｉの化合物を提供する
ステップを包含する方法が提供される。

スキーム２は、化合物２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄおよび２ｅの調製方法を示すが、この場合、Ｒ^ｓはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^ｑはアルキル、アリールまたは５〜７員へテロアリールであり、Ｒ^ｒはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、５〜７員複素環等であり、Ｑはハロゲンであり、ＸおよびＰＧはスキーム１に記載されたとおりである。スキーム１に記載されているように、化合物１のリチオ化、ならびに適切な求電子剤との反応は、化合物２ａ、２ｃまたは２ｅを生じる。さらに２ａの誘導体化は、適切なカップリング反応（例えば、鈴木または根岸カップリング（これらに限定されない））を用いて実行して、化合物２ｂを生じ得る。化合物２ｃも、適切なアルキルハロゲン化物との置換反応、または適切なアルコールとの光延反応を用いて、化合物２ｄに転換され得る。

スキーム３は、Ｒ^１２基を導入して化合物４ａ〜ｅを提供するための方法を示す。標準条件下でのスキーム１の化合物３のハロゲン化は化合物４ａを生じ、この場合、Ｚはハロゲンであり、Ｒ^１１およびＸはスキーム１に定義されたとおりである。化合物４ａは、ピロールＮ−Ｈを保護し、その後適切にカップリング反応を実施することにより、化合物４ｂに転化され得るが、この場合、Ｒ^ｔはＷ−Ｙであり、ＷはＯ、ＣＨ_２、ＮＨまたはＹとの直接結合であり、そしてＹは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル（ここで、Ｙがアルケニルである場合、ＷはＹとの直接結合である）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、５または６員複素環あるいは５または６員へテロアリールであり、ここで、アリール、複素環またはへテロアリールはさらに、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＮまたはオキソ（複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換され得るし、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＮ、オキソ、アリール、複素環またはへテロアリールから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され得る。これらのカップリング反応としては、根岸、Ｈｅｃｋ、鈴木、または種々の遷移金属（例えば、種々のＲ^ｔ基を導入するために用いられ得るＣｕ、ＰｄおよびＮｉ）媒介性カップリング法が挙げられるが、これらに限定されない。具体的カップリング手法は、実施例の節で詳述される。次に、脱保護により、化合物４ｂが得られる。化合物３のニトロ化も実行されて化合物４ｃを生じ、これは次に、還元されてアミン４ｄとなり得る。アミン４ｄと適切な酸または酸塩化物とのカップリングにより、化合物４ｅが生じる（この場合、Ｒ^ｕはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、５〜７員複素環等であり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはへテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＣＮまたはオキソ（アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたは複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換され得る）。代替的には、化合物３は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １２（２１）， ５５０５−５５１３ （２００４）に記載されたように３−ホルミル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに転化され得る（この場合、ホルミル置換は、さらに、種々の置換反応、例えばＷｉｔｔｉｇ、Ｈｏｒｎｅｒ−ＥｍｍｏｎｓまたはＥｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ置換によりＲ^ｔを生じ得る）。さらに、ピロール窒素上で適切に保護された化合物４ｄは、還元的アミノ化、アルキル化または遷移金属媒介性カップリングにより、４ｂ（この場合、Ｒ^ｔはＮＨＹである）に転化され得る。反応条件の選択は、Ｙの性質に依っている。

スキーム４は、スキーム１の化合物５の誘導体化の方法を示す。化合物５ａ（この場合、Ｙはハロゲンであり、Ｒ^１２、Ｒ^３およびＰＧはスキーム１で定義されたとおりである）は、スキーム２に記載された２ａの２ｂへの転化に関するものと同様の手法を用いて、化合物５ｂ（この場合、Ｒ^ｖ＝アリールまたはへテロアリール）に転化され得る。代替的には、化合物５ｅ（この場合、Ｒ^ｗはＣＨ_３である）は、実施例の節で詳述される手法を用いて、化合物５ｆ（この場合、Ｒ^ｘはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）に誘導体化される。

スキーム５は、式１の化合物７の誘導体化の方法を示す。塩基性条件下での化合物７ｅ（この場合、Ｒ^ｙはアルキルであり、Ｒ^１２、Ｒ^３およびＲはスキーム１で定義されたとおりである）の加水分解により、酸７ｇが得られる。酸７ｇのカップリングは、アミド７ｈを生じる。アミド７ｈ（この場合、Ｒ^１２は水素である）の脱水により、ニトリル７ｉが生じる。付加的には、化合物７ａ（この場合、Ｙはハロゲンである）は、スキーム２における２ａの２ｂへの転化と同様の条件を用いて、化合物７ｂ（この場合、Ｒ^ｚはアリールまたはへテロアリールである）に転化され得る。

スキーム６は、化合物１７の調製方法を示す。適切に置換されたフェニル酢酸８（この場合、Ｇおよびｍは本明細書中で定義されるとおりである）の、キラル補助基（例えばエバンスのオキサゾリジノン９）を用いる縮合は、ヒューニッヒの塩基のような第三級アミン塩基の存在下で、活性化剤として、酸塩化物、例えばピバロイル塩化物を用いて、実施され得る。還元剤（例えば、−７８℃〜２５℃での水素化ジイソブチルアルミニウム（「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」））を用いるラクタム１１（この場合、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびｒは、本明細書中で定義されるとおりである）の還元、ならびにメタノールを用いた、ｐＴｓＯＨのような酸の存在下でのクエンチングにより、中間体メトキシへテロ環１２が生成される。１０および１２の縮合は、適切なルイス酸および穏やかな塩基（例えば、四塩化チタンおよびジイソプロピルエチルアミン）を用いて成し遂げられて、２−置換へテロ環１３を形成する。この反応は、反応における許容可能なジアステレオ選択性を得るためには、低温（例えば、−１００℃〜０℃）で実行される必要があり得る。０℃〜５０℃で塩基（例えば、ＬｉＯＨ、Ｈ_２Ｏ_２）を用いたキラル補助基の加水分解は、カルボン酸１４を生じる。完全に誘導体化された類縁体は、ペプチド結合形成条件（０℃〜５０℃で、ＨＢＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＥＡ」））を用いて、酸１４をピペラジン中間体１５（この場合、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^３は本明細書中で定義されるとおりである）とカップリングすることにより、合成され得る。無水酸（例えば、ジオキサン中のＨＣｌ）を用いた化合物１６の脱保護は、遊離アミンを生じる。所望により、このアミンの還元的アミノ化（アルデヒドおよび還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）を使用）、または標準条件下でのアルキル化は、第三級アミン１７（この場合、Ｒ^８は本明細書中で定義されるとおりである）の調製を可能にする。

スキーム１〜６で、および実施例で例示されるような本発明の化合物の合成に用いられるアミノ酸は、市販されているか、あるいは本明細書中に開示される方法に従って調製され得る。例えば、ある実施形態では、式Ｉの化合物を調製するために用いられるアミノ酸としては、式１Ａを有するβ−フェニルグリシンアミノ酸、式２Ａを有するγ−フェニルグリシンアミノ酸、式３Ａを有するβ−フェニルアラニンアミノ酸、および式４Ａを有するγ−フェニルアラニンアミノ酸が挙げられる。

（式中、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｇ、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同様である）。

式１Ａ〜４Ａのアミノ酸の製造方法を、スキームＡ〜Ｈに示す。

スキームＡは、式１Ａ（この場合、ｔは０〜３であり、ＰＧはアミン保護基であり、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^４は上記と同様である）の任意置換β−フェニルグリシンアミノ酸２５および２６の調製方法を例示する。スキームＡによれば、酸２０は、触媒量の酸（例えば、濃Ｈ_２ＳＯ_４）またはカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣ」）／４−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」））の存在下で、適切なアルコール（例えば、ＭｅＯＨ）による処理のような標準条件を用いて、あるいは代替的には、適切な温度（例えば、−２０℃〜１００℃）で、ＮＥｔ_３／ＤＭＡＰのような塩基の存在下で、適切な求電子剤（例えば、ＭｅＩ、ＥｔＢｒ、ＢｎＢｒ）での処理により、エステル２１（この場合、Ｒ’はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）に転化される。エステルの適切な選択は、合成終了時に酸を再形成するために必要とされる条件により決定され、多数の適切な例および条件が、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５に列挙されている。化合物２２を提供するためのヒドロキシメチル基の導入は、適切な温度（例えば、−２０℃〜室温）で、ＮａＯＥｔのような塩基の存在下で、適切なアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）での処理により実施され得る。脱離基（例えば、メシレート、トシレート、ハライド）を形成するための化合物２２のアルコール基の活性化は、例えば、適切な温度（例えば、−２０℃〜室温）で、ＮＥｔ_３、ＤＩＥＡまたは１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）のような過剰量の塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルでの処理により成し遂げられ得る。多くの場合、オレフィン２３はこの手法から直接単離され得るが、他の場合には、加温（３０℃〜１００℃）または付加的塩基（例えば、ハライドの場合にはＤＢＵ）が、脱離を完了して化合物２３を提供するために必要とされ得る。活性化オレフィン２３は、適切な温度（例えば−２０℃〜還流温度）で、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、所望の第一級アミン（例えばエチルアミン）で処理して、アミノエステル中間体を生成し得る。化合物２３が電子豊富芳香族環または電子不足／嵩高い第一級アミンを有する場合、加熱（例えば、密閉管中で３０〜２４０℃）またはマイクロ波化学が必要とされ得る。アミン基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）基）の保護は、標準条件下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（「Ｂｏｃ_２Ｏ」）を用いて成し遂げられて、化合物２４（この場合、Ｐｇは保護基である）を提供する。代替的保護基が用いられ得るし、多数の適切な例が、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，
Ｃｈａｐｔｅｒ ７に列挙されている。保護化アミノ酸２５を生成するためのエステル２４の鹸化は、エステルに適した条件を用いて成し遂げられ得る（例えば、メチルエステルに関しては水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルに関しては水素添加、ｔ−ブチルエステルに関しては酸）。

代替的には、活性化オレフィン２３は、適切な温度（例えば−２０℃〜還流温度）で、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、第二級アミン（例えばジエチルアミン）で処理して、アミノエステル中間体（示されていない）を生成し得る。化合物２３が電子豊富芳香族環または電子不足／嵩高い第二級アミンを有する場合、加熱（例えば、密閉管中で３０〜２４０℃）またはマイクロ波化学が必要とされ得る。アミノ酸２６を生成するためのエステルの鹸化は、エステルに適した条件を用いて成し遂げられ得る（例えば、メチルエステルに関しては水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルに関しては水素添加、ｔ−ブチルエステルに関しては酸等）。

スキームＢは、式２Ａ（この場合、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は本明細書中で定義されたとおりであり、ｔは０〜４である）の任意置換γ−フェニルグリシンアミノ酸３０の調製方法を示す。出発不飽和エステル２３（スキームＡに従って調製され得る）は、適切な温度（例えば、０℃〜室温）で、ＤＢＵのような塩基の存在下で、置換ニトロメタン誘導体（例えば、ニトロエタン）で処理されて、ホモログ化付加物２７を生じる。化合物２７のニトロ基は、適切な温度（例えば、室温〜還流温度）で、標準条件（例えば、水素添加、Ｚｎ／酸等）を用いて還元され得、その結果生じる中間体は環化されて、ラクタム中間体２８を生じ得る。化合物２９を提供するための、例えばＢｏｃ基によるアミンの保護は、標準条件下でＢｏｃ_２Ｏを用いて成し遂げられ得る。代替的保護基が用いられ得るし、多数の適切な例が、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈａｐｔｅｒ ７に列挙されている。適切な温度（例えば、０℃〜１００℃）で、ＬｉＯＨまたはＫＯＨのような水性塩基による化合物２９の処理は、ラクタムの開環を実行して、適切に置換された保護アミノ酸化合物３０を生じる。

スキームＢの一代替物では、Ｂｏｃは化合物２９および３０ではＲ^１７に取り替えられ得る。

スキームＣは、γアミノ酸３４および３５（この場合、ｔは０〜３であり、ＰＧはアミン保護基、例えばＢｏｃであり、Ｒ^＊はキラル補助基（例えば、エバンスのオキサゾリジノン）であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は本明細書中で定義されるとおりである）の単一エナンチオマーを形成するための代表的方法を示す。考え得る一方法では、ラセミアミノ酸は、キラル固定相を用いるキラルクロマトグラフィー分離に付される。代替的には、慣用的クロマトグラフィーまたは結晶化技法により分離され得るジアステレオマー混合物が調製され得る。例えば、塩基性アミン（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下で−２０℃〜５０℃での、化合物３０（例えば、ＣＯＣｌ_２、塩基）の活性化ならびにキラル補助基（例えば、エバンスのオキサゾリジノン）の導入は、化合物３２および３３のジアステレオマー混合物を生じる。この混合物は、標準条件（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＳＦＣ等）を用いて分離されて、個々のジアステレオマーを生じ得る。これらは、キラル補助基の開裂により（エバンス補助基の場合は、−１５℃〜室温で、（例えば）ＬｉＯＨ／ＨＯＯＨを用いることにより）、所望の酸に転化されて、化合物３４および３５を生じ得る。温度は、新規に分離されるキラル中心のラセミ化を防止するために低く保持される必要があり得る。

スキームＤは、式３Ａ（この場合、ｔは０〜３であり、ＰＧはアミン保護基であり、Ｒ^１７およびＲ^１８は上記と同様であり、Ｒ^４は本明細書中で定義されるとおりである）の任意置換β−フェニルアラニンアミノ酸３９、４０および４１の調製方法を示す。適切に置換されたアルデヒド３６は、適切な塩基（例えば、ピペリジン）の存在下で、適切な温度（例えば、室温〜還流温度）で、式ＣＮ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、エチル２−シアノアセテート）である）のシアノアセテートで処理されて、不飽和エステル３７を生じ得る。化合物３８を提供するための化合物３７のオレフィンおよび二トリル基の還元は、多数の方法で成し遂げられ得る。例えば、オレフィンは、１，４−還元を実行することが知られている任意の試剤、例えばＮａＢＨ_４で還元され得る。ニトリルは、ルイス酸、例えばＢＦ_３・ＯＥｔ_２またはトリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）の存在下で、ＬｉＡｌＨ_４またはＮａＢＨ_４のような試剤を用いて還元され得る。例えば、’Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’ ｂｙ Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， ＡＣＳ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， ２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈａｐｔｅｒ １８に列挙されているような、多数の代替的還元剤が用いられ得る。所望により、第一級アミン３８は、標準条件（例えば、適切なアルデヒド、ルイス酸および還元剤を用いる還元的アミノ化）を用いて、この段階でモノアルキル化またはビスアルキル化されて、中間体（示されていない）が、化合物３９および４０生成の途中で、提供され得る。第一級および第二級アミンを調製するために、任意の数の保護基を用いて（例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈａｐｔｅｒ ７）、例えば、０℃〜室温でＢｏｃ無水物を用いるＢｏｃ基として、保護が成し遂げられ得る。アミノ酸３９、４０または４１を形成するためのエステル基の開裂は、水性塩基、例えばＬｉＯＨまたはＫＯＨ、あるいは前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」テキストに列挙された代替的試薬のいずれかを用いて、成し遂げられ得る（例えば、ベンジルエステルの水素添加）。

スキームＥは、式４Ａ（この場合、ｔは０〜３であり、ＰＧはアミン保護基であり、Ｒ^４は本明細書中で定義されるとおりである）の任意置換α−フェニルアラニンアミノ酸４５の製造方法を示す。適切に置換された酸４２は、例えばＬｉＡｌＨ_４を用いて、室温〜還流温度の範囲の温度で、ベンジルアルコール４３に還元され得る。化合物４３のアルコール基は、例えばＰＢｒ_３、ＭｓＣｌ／ＮＥｔ_３等を用いて、脱離基（例えば、ハロゲン化物、メシレート等）として活性化され得る。強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）またはｎ−ＢｕＬｉの存在下で、保護化グリシン誘導体、例えば２−（ジフェニルメチレンアミノ）酢酸エチルを用いるこの脱離基の置換は、アミノエステル中間体４４（この場合、Ｒ’はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を提供する。適切な保護基は、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに列挙されている。アミン保護基は、この段階で、例えばＢｏｃ基を導入するよう変更され得る。適切な温度（例えば、０℃〜還流温度）でのエステル４４のその後の脱保護（例えば、３Ｎ ＨＣｌ、ＬｉＯＨ、ベンジルエステルに対する水素添加等を用いる）は、所望のＮ−保護化アミノ酸４５を提供する。

スキームＦに示された手法を用いて、β−アミノ酸のどちらかのエナンチオマーが調製され得る。アミノ酸のβ位で所望の化学を生じるための適切な立体化学を伴う適切なキラル補助基（Ｒ^＊）（例えばエバンスの補助基またはスルタム）を有する２−フェニルアセテート４６（この場合、ｔは０〜３であり、Ｒ^４は本明細書中で定義されるとおりである）は、イミンまたはイミニウムイオン・シントン（例えば、ルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ_４）および適切に置換されたアルコキシメタンアミンまたはＮ−（アルコキシメチル）アミド／カルバメートの存在により、−１００℃〜５０℃の温度で、ｉｎ ｓｉｔｕで調製される）で処理されて、化合物４７（この場合、Ｒ^１７はアミン保護基であるかまたは上記のとおりである）を調製し得る。不斉付加は、最良レベルの立体化学の誘導を生じるためには、ルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ_４）、アミン塩基（例えば、ヒューニッヒの塩基）およびより低い温度（例えば、−１００℃〜０℃）の存在を必要とし得る。ジアステレオ選択性が必要とされるものより低い場合、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により、この段階で別個のジアステレオマーが分離され得る。次に、キラル補助基の開裂は、選択された補助基を開裂することが知られている方法（例えば、エバンス補助基に関しては、−５０℃〜５０℃で、ＬｉＯＨ／Ｈ_２Ｏ_２）を用いて、β位に所望の立体化学を有する所望のＮ保護βアミノ酸４８をもたらす。さらに、Ｒ^１７が保護基でもある場合（例えば、２，４−ジメトキシベンジル）、それは、Ｂｏｃ基の存在下で除去され得（例えば、水素添加またはＤＤＱ等）、Ｂｏｃ−アミノ酸７１を生じ、これは、Ｂｏｃ基の除去時に、第一級アミン（示されていない）を提供し、これはさらに（ピリミジン−ピペラジン単位とのカップリングの前かまたは後に）、アルキル化、アシル化または還元的アミノ化により官能化され得る。代替的には、化合物４８のＢｏｃ基は、Ｒ^１８（上記）へと誘導体化し得る。

スキームＧは、式ＶＩ（式中、Ｒ^ｋはメチルまたはエチルであり、Ｒ^１９およびＲ^２０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＮまたはオキソから選択される１〜３つの置換基で任意に置換される）から選択され、ＰＧはアミン保護基であり、そしてＲ^８、Ｇ^１およびｒは上記と同様である）の化合物を調製するのに用いられる任意置換アミノ酸５５の製造方法を示す。適切に置換されたラクタム５０は、例えばＬｉＢＥｔ_３Ｈを用いて、アミナルに還元され得る。次に、アミナルは、水素化ナトリウムおよび（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔのような試薬で処理されて、不飽和エステル５１を提供し得る。保護基ＰＧの除去、ならびに塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ）による処理は、環化化合物５２を提供する。アミンのその後の保護は、化合物５３を生じる。Ｇ^１基の任意の導入は、適切な塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（「ＬＨＭＤＳ」））およびアルキルハロゲン化物を用いて、化合物５３に対して実行されて、化合物５４を提供し得る。次に、エステル加水分解が、５４に対して直接実行されて、対応する酸を直接生じるか、あるいは化合物５４が任意に脱保護され、その後、Ｒ^８の導入およびエステル加水分解が実行されて、化合物５５を生じ得る。

スキームＨは、式Ｖ（式中、ＰＧ１は上記のＰＧと同一であり、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＧ^１は上記で定義されたとおりである）の化合物の調製に用いられる任意置換アミノ酸５９の製造方法を示す。Ｒ^１７は、市販のアミノ酸メチルエステルの還元的アミノ化、アルキル化または遷移金属触媒カップリングにより導入され得るか、あるいは対応するアミノ酸から調製されて、化合物５７を生じ得る。Ｒ^１８は、同様にして導入され、その後、加水分解されて、任意置換アミノ酸５９を生じ得る。

式Ｉの化合物の調製に際しては、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン等）の保護が必要とされ得る。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質、ならびに調製方法の条件によって変わる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護に対する必要性は、当業者により容易に決定される。保護基の一般的説明およびそれらの使用に関しては、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照されたい。
分離方法

反応生成物を互いに、および／または出発物質から分離することは有益であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技法により、分離され、および／または所望程度の均質性に精製される（以降、分離されると称する）。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、任意の数の方法、例えば逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高、中および低圧液体クロマトグラフィー法および装置、小規模分析用、擬似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技法を包含し得る。所望の分離を達成すると最も考えられる技法を、当業者は適用する。

ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により、それらの物理化学的差に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えばキラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物）と反応させて、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに転化する（例えば、加水分解する）ことにより分離され得る。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。

その立体異性体を実質的に有さない単一立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの形成といった方法を用いて、ラセミ混合物の分割により得られ得る（Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ． “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ， Ｃ．Ｈ．， （１９７５） Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．， １１３（３）：
２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下のような任意の適切な方法により、分離され、単離され得る：（１）キラル化合物を用いたイオン、ジアステレオマー塩の形成、および分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への転化、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の直接的分離。「Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”， Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．
Ｗａｉｎｅｒ， Ｅｄ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９３）」を参照されたい。

方法（１）下では、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基、例えばカルボン酸およびスルホン酸を保有する不斉化合物と反応させることにより形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより分離されるよう誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離に関しては、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸の付加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。

代替的には、方法（２）により、分割されるべき基質がキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．
“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９４， ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋または富化されたエナンチオマーを生じることにより、生成され得る。光学純度の確定方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えばメンチルエステル（塩基の存在下での、（−）メンチルクロロホルメート）、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， （１９８２） ４７： ４１６５））を作製すること、そして２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に関して^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性化合物の安定ジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従って、順および逆相クロマトグラフィーにより分離され、単離され得る（ＷＯ ９６／１５１１１）。

方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーにより分離され得る（Ｗ．Ｊ． Ｌｏｕｇｈ， Ｅｄ．， Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ”Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ” （１９８９）；Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｊ． ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．， ５１３： ３７５−３７８ （１９９０））。富化されたまたは精製されたエナンチオマーは、旋光性および円二色性のような、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を峻別するために用いられる方法により、峻別され得る。
投与および製剤処方物

本発明の化合物は、治療されるべき症状に適した任意の便利な経路により投与され得る。適切な経路としては、経口、非経口（例えば皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外）、経皮、直腸、鼻、局所的（例えば、頬および舌下）、膣、腹腔内、肺内および鼻内が挙げられる。

化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散液、懸濁剤、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳剤、パッチ等の形態で投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物中に慣用的な構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が所望される場合、組成物は、滅菌性であり、注射または注入に適した溶液または懸濁液形態である。

典型的処方物は、本発明の化合物ならびに担体または賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体および賦形剤は当業者によく知られており、例えば、Ｈｏｗａｒｄ Ｃ． Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， （８^ｔｈ Ｅｄ．
２００４）；Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， （２０^ｔｈ Ｅｄ． ２０００）；およびＲａｙｍｏｎｄ Ｃ． Ｒｏｗｅ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， （５^ｔｈ Ｅｄ． ２００５）に詳細に記載されている。処方物は、１つまたは複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑り剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤、希釈剤、ならびに薬剤（すなわち、本発明の化合物、またはその製剤組成物）の洗練された体裁を提供するその他の既知の添加剤、あるいは薬学的製品（すなわち医薬品）の製造における助剤も含み得る。

本発明の一実施形態は、本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物を包含する。さらなる実施形態では、本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を、製薬上許容可能な担体または賦形剤とともに含む製剤組成物を提供する。
本発明の化合物による治療方法

本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を投与することにより疾患または症状を治療または予防する方法を包含する。一実施形態では、ヒト患者は、ＣＨＫ１活性を検出可能的に抑制する量での本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩、ならびに製薬上許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルで治療される。

本発明の別の実施形態では、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２により調整される疾患または障害の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、有効量の本発明の化合物を投与することを包含する方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、哺乳類における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療的有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を哺乳類に投与することを包含する方法が提供される。

別の実施形態では、このような治療を必要とする哺乳類における、以下で確認される状態を含めた癌の治療または予防方法であって、治療的有効量の本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を上記哺乳類に投与することを包含する方法が提供される。

多数の抗癌薬の活性を強化するＣＨＫ１阻害薬の能力のため、広範囲の腫瘍型が本発明の組成物および方法により治療され得る、と予期される。これらの症状としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：心臓性：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿路生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝臓芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多型性神経膠芽細胞腫、乏突起神経膠細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頚異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢腺腫、粘液性嚢腺腫、分類不能癌）、顆粒膜−包膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫））；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常性症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、奇胎 異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；***：侵襲性乳癌（侵襲性腺管癌および侵襲性小葉癌）等；副腎：神経芽細胞腫。過剰増殖性疾患という用語は、上記の同定症状を包含する。「癌性細胞」という用語は、本明細書中で提示する場合、上記の同定症状のうちのいずれか１つに罹患した細胞を包含する。

本発明の別の態様は、癌の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩の使用を提供する。

別の実施形態では、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２により調整される疾患または障害の治療または予防方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法が提供される。

別の実施形態では、癌の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、有効量の本発明の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つまたは複数の付加的化合物と一緒に投与することを包含する方法が提供される。

ＣＨＫ１阻害薬は、このような作用物質（単数または複数）がＣＨＫ１依存性細胞周期チェックポイントを誘発する場合、広範囲の抗癌薬の活性を強めると予期される。

本発明は、哺乳類における過剰増殖性疾患の治療のための組成物であって、治療的有効量の本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を、有糸***阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される抗腫瘍薬と組合せて含む組成物に関する。

本発明は、哺乳類における過剰増殖性障害の治療のための方法であって、治療的有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を、有糸***阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される抗腫瘍薬と組合せて、上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。

別の実施形態は、療法に用いるための本発明の化合物を提供する。

別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療に用いるための本発明の化合物を提供する。さらなる実施形態では、過剰増殖性疾患は、上記の同定症状を含めた癌である。

本発明は、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するための製剤組成物であって、当該化合物、立体異性体または塩の量、ならびに化学療法薬の量がともに異常細胞増殖を抑制するのに有効である量の化学療法薬と組合せて、そのような量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を含む組成物にも関する。多数の化学療法薬が当該技術分野で知られている。ある実施形態では、化学療法薬は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および／あるいはプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される。

本発明は、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するための、あるいは過剰増殖性障害を治療するための方法であって、ある量の本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を、放射線療法と組合せて、哺乳類に投与することを包含する方法に関するが、この場合、放射線療法と組合せた化合物の量は、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するのに、または過剰増殖性障害を治療するのに有効である。放射線療法を施すための技法は当該技術分野で知られており、これらの技法は、本明細書中に記載される併用療法で用いられ得る。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書中に記載されるように確定され得る。

本発明の化合物は、このような細胞の増殖を死滅させるかおよび／またはそれを抑制する目的のための、放射線を用いた治療に対して異常細胞をより感受性にさせ得る、と考えられる。したがって、本発明はさらに、放射線による治療に対して哺乳類における異常細胞を感受性にするための方法であって、放射線治療に対して異常細胞を感受性にするのに有効である量の本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を哺乳類に投与することを包含する方法に関する。本方法に用いられるべき化合物、立体異性体または塩の量は、本明細書中に記載されるこのような化合物の有効量を確かめるための手段により、あるいは当業者に既知の方法により、確定され得る。

本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、過剰増殖性疾患は、上記の同定症状を含めた癌であり得る。

本発明の別の実施形態では、上記の同定症状を含めた癌の療法を受けている患者の治療においてＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬として用いるための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。

本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療における本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、過剰増殖性疾患は、上記の同定症状を含めた癌である。

別の実施形態は、癌療法を受けている患者の治療におけるＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬としての使用のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

別の実施形態では、過剰増殖性疾患の治療において用いるための本発明の化合物を含む製剤組成物が提供される。

別の実施形態では、癌の治療において用いるための本発明の化合物を含む製剤組成物が提供される。
併用療法

本発明の化合物ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩は、単独で、または他の治療薬と組合せて、治療のために用いられ得る。本発明の化合物は、異なる作用機序により働く化合物を含めた１つまたは複数の付加的薬剤と組合せて用いられ得る。薬学的組合せ処方物の第二化合物または用量投与レジメンは、それらが互いに悪影響を及ぼさないよう、好ましくは、本発明の化合物と相補的な活性を有する。このような分子は、適切には、意図された目的のために有効である量で、組合せて存在する。化合物は、単位製剤組成物中に一緒に、または別々に投与され得、そして、別々に投与される場合、これは、同時的に、または任意の順序で順次的に起こり得る。このような順次投与は、時間間隔が短いか、または時間間隔が隔たることもある。

本発明を例証するために、以下の実施例を包含する。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定せず、本発明の実施方法を示唆するよう意図されるに過ぎない、と理解されるべきである。記載される化学反応は、本発明の多数の他の化合物を調製するために容易に適合され得るし、本発明の化合物を調製するための代替的方法は本発明の範囲内であるとみなされる、と当業者は認識する。例えば、本発明による非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな修飾により、例えば妨害基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当該技術分野で既知の他の適切な試薬を利用することにより、および／または反応条件の慣例的な修正により、首尾よく実施され得る。代替的には、本明細書中に開示されるかまたは当該技術分野で知られた他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識される。

下記の実施例では、別記しない限り、温度は全て摂氏で記述される。試薬は、商業的供給元、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ ＡｅｓａｒまたはＴＣＩから購入し、別記しない限り、さらに精製せずに用いた。

以下で記述する反応は、一般的に、陽圧の窒素またはアルゴン下で（別記しない限り）無水溶媒中で乾燥管を用いて実行し、反応フラスコには、典型的には、注射器による基質および試薬の導入のためのゴム製隔壁を取り付ける。ガラス器はオーブン乾燥するか、および／または加熱乾燥した。

シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅ系（製造業者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で、または（別記しない限り）Ｃ１８Ｈカラムを用いるＢｉｏｔａｇｅＳＰ４系で、カラムクロマトグラフィーを実行した。４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ社製計器で、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。参照標準としてＴＭＳを用いて、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ、ＣＨ_３ＯＤまたはｄ_６−アセトン溶液（ｐｐｍで記録）として得た。ピーク多重度を記録する場合、以下の略語を用いる：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数（示される場合）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
実施例Ａ
ＣＨＫ１酵素検定

化合物を３倍連続希釈でジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中で希釈し、次に、反応物に添加して、最終濃度１％のＤＭＳＯを得る。バキュロウイルスから精製したカルボキシ末端に１０個の付加的ヒスチジン残基を有するアミノ酸１〜２７３のヒトＣＨＫ１キナーゼドメインを用いて、酵素検定で、化合物を試験した。基質は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎからの蛍光ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１１であった。アッセイは、２５μＬの反応容積中に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のトリトンＸ１００、０．５ｎＭのＣＨＫ１酵素、２μＭのＳ／Ｔ１１ペプチド基質、６０ＭのＡＴＰ、試験化合物、１％ＤＭＳＯを含有する。白色３８４ウエル・ポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ， Ｉｎｃ ．， Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ， ＩＬから入手可能）中で、室温で検定を実行し、３４０ｎＭの励起光、４９５ｎＭの発光で、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ読取装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ）で、４５分間、５０秒毎にデータを収集した。各ウエルからの収集データを直線にフィットさせて、その結果生じた比率を用いて、対照のパーセントを算定した。各試験化合物に関するＩＣ_５０値を、４パラメーター適合を用いて、対照のパーセント対化合物濃度プロットから確定した。

実施例１〜７４の化合物を上記の検定で試験して、１０．５μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。
実施例Ｂ

ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート

５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（０．１０８ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、Ｇａｎｅｍ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ ２６： ６４１３ （１９８５）に記載されるように調製）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、−２０℃に冷却した。溶液をＬＨＭＤＳ（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃で３０分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に温めた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチして、酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌで、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、真空濃縮して、油を得た。粗生成物をＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーに付して、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４：１のヘキサン／酢酸エチル中Ｒｆ ０．１１）を固体として回収した（０．８７ｇ、４３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） δ ・２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８， ２Ｈ）， １．８５ （ｔ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）．

ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７３．６５ｍＬ、１１０．５ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を、−７８℃に冷却した乾性Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２３．１０ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、一部ずつ添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、室温に温めて、一晩撹拌した。反応をＮＨ_４ＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチして、２０分間撹拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍロッシェル塩（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機分画を０．５Ｍロッシェル塩（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して、濃縮し、油とした。油を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｐ−ＴｓＯＨ一水和物（２．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液中に取り入れ、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り入れ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２４．０７ｇ、収率９６．９％）を油として得た。
実施例Ｃ

（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸

２−（４−ブロモフェニル）酢酸（７．８５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．２３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）中で合わせた。次に、溶液を８０℃に加熱し、トルエン（７．５ｍＬ）中の塩化ピバロイル（４．４９ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。次に反応物を冷却し、トルエン溶液を２Ｎ ＨＣｌ、水、５％Ｎａ_２ＣＯ_３、ブラインで洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（５．６５ｇ、８３％）を固体として得た。

トルエン（３．５２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＴｉＣｌ_４を、−７８℃で、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」；３０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１．２６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に、ＤＩＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を、冷撹拌溶液に添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、実施例Ｂ参照）の溶液を添加した。次に、反応物を−１０℃に温めて、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、有機分画を単離して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．６３ｇ、８５％）を固体として得た。

３０％Ｈ_２Ｏ_２（０．６７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（２：１、９３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（０．２４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１０分間撹拌した。次に、溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．６０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を０℃で２時間撹拌し、室温に温めて、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、１ＭのＮａ_２ＳＯ_３（１０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。次に、反応物を室温に温めて、１０分間撹拌した。反応物を次に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次に、水性層を１ＮのＨＣｌで酸性にして、ｐＨ約１〜約２とし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ分画を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸（１．０１ｇ、収率８７％）を固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１２検出。
実施例Ｄ

（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸

２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１４ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）で処理した。次に、塩化ピバロイル（０．６９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。別個のフラスコ中で、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．９８７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中に−７８℃で溶解して、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５４ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）で処理した。上記の陰イオン溶液を２０分間撹拌し、次に、−７８℃で無水物中にカニューレを通して添加した。次に、反応物を−７８℃で１時間撹拌して、その後、２時間、０℃に温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して混合物をクエンチし、真空濃縮した。次に、その結果生じた残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。水性層を酢酸エチルで１回抽出し、有機分画を合わせ、ブラインで洗浄して、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（０．９５ｇ、５１％）を油として得て、これを放置して固化した。

トルエン中のＴｉＣｌ_４（７．７９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（２．５８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＩＥＡ（１．４２ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）をこの撹拌***液に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．２１ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に、−１０℃に温めて、３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．６２ｇ、６５％）を固体として得た。

３０％Ｈ_２Ｏ_２（０．１５９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、２：１のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（０．０５５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次に、０℃に冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．３６０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を次に徐々に添加した。添加完了時に、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を０℃に再冷却し、１ＭのＮａ_２ＳＯ_３（４ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に温めて、さらに１０分間撹拌した。次に、反応物を真空濃縮してＴＨＦを除去し、その結果生じた混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、有機分画を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸ナトリウム塩（０．２４ｇ、９４％）を粉末として得た。ＭＳ
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８６検出。
実施例Ｅ

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）プロパン酸

ニートのＳＯＣｌ_２（２５．７ｇ、２１６．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の−６０℃溶液に滴下した。添加完了時に、３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を、数度に分けて添加した。添加の完了時に、冷却浴を除去し、反応混合物を徐々に室温に温めて、一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮乾燥し、その結果生じた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して、濾過し、濃縮して、メチル３−（４−クロロフェニル）プロパノエートを油として得た（１０．４８ｇ、９７％）。

ＢｕＬｉ（５．２ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．９１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。次に、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）プロパノエート（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加し、反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（４．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を次に添加した。次いで、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温に温めて、一晩撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、濃縮して、ＴＨＦを除去した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、真空乾燥して、４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（４−クロロベンジル）スクシネート（１．９１ｇ、８１％）を油として得た。

ＴＦＡ（１５ｍＬ）を、０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（４−クロロベンジル）スクシネート（１．９１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次に、反応混合物を室温に温めて、５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮乾燥して、３−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−４−オキソブタン酸をシロップ（１．５５ｇ、９５％）として得て、これをさらに精製せずに用いた。

アジ化ジフェニルホスホリル（２．１ｇ、７６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（「ＴＥＡ」；０．９７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に、反応混合物を加熱還流して、６時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、濃縮して、油とした。カラムクロマトグラフィー（９：１〜５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）プロパノエート（０．６４ｇ、３１％）を得た。

ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（０．０９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、２：１のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中のメチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）プロパノエート（０．６４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に反応物を室温で３時間撹拌し、次に、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、水性層を固体ＫＨＳＯ_４で酸性にして、固体ＮａＣｌで飽和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、真空乾燥して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）プロパン酸（０．５２３ｇ、８５％）を固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ３１２検出。
実施例Ｆ

（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸

２−（４−クロロフェニル）酢酸（２０．００ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１０．３９ｇ、５８．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中で合わせた。トリエチルアミン（３２．６８ｍＬ、２３４．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃に加熱した。トルエン（２５ｍＬ）中の塩化ピバロイル（１４．４２ｍＬ、１１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、混合物を１６時間、加熱還流した。反応物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（２×）、水、５％Ｎａ_２ＣＯ_３（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して、固体とした。粗製固体をＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーに付して、４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離した。（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オンを固体として回収した（３０．７ｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３４−７．２６ （ｍ， ７ Ｈ）， ７．１６−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５−４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ２．９， Ｊ_２ ＝ １３．２， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ９．３， Ｊ_２ ＝ １３．２， １Ｈ）．

ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１２．３３ｇ、６６．５７ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（６０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。懸濁液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（４５．２７ｍＬ、６７．９０ｍｍｏｌ；トルエン中１．５Ｍ）で滴下処理し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を浴を用いて周囲温度に温めて、一晩撹拌した。反応を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０７５ｇ）の溶液の添加によりクエンチした。混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。懸濁液を真空濃縮して、固体とした。これを、ロッシェル塩（０．５Ｎ）および酢酸エチルの混合物中に再懸濁した。層を分離して、水性層を塩化メチレン（２×）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して、油を得た。塩化チタン（ＩＶ）の溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ；トルエン中１Ｍ）を０℃に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解された（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（３．００ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた溶液を０℃で１時間撹拌した後、−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．５５ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−２０℃で７５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（約１００ｍＬ）でクエンチし、水で希釈して、固体を溶解した。分離後、水性層を塩化メチレン（３×）で洗浄した。合わせた有機物を水（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、真空濃縮した。回収油をＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーに付して、８：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを粘着性発泡体として回収した（１．５５ｇ、４０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｎａ］５２１．１。

水酸化リチウム水和物（０．０４７１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（３：１、１９ｍＬ）の溶液に添加し、溶解するまで撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３０％過酸化水素（０．２３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理して、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を、０℃で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）は大した進行を示さなかったので、反応物を周囲温度に温めて、一晩撹拌した。１．５ＭのＮａ_２ＳＯ_３（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチして、１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏで希釈して、分離した。水性部分をＥｔ_２Ｏで２回洗浄し、次いで３ＮのＨＣｌでｐＨを１に調整した。水性部分を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して濃い油を得た。これは徐々に固化して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸を発泡体として生じた（０．５５ｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３０
（ｄ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５３−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．２２ （ｍ， １Ｈ），
２．９８−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例Ｇ

（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸

５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（０．１０８ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、Ｇａｎｅｍ， Ｂ． ａｎｄ Ｏｂｓｙ， ＪＯ； Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ ２６： ６４１３ （１９８５）に記載されたと同様に調製し得る）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、−２０℃に冷却した。溶液をＬＨＭＤＳ（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃で３０分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に温めた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチして、酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、真空濃縮して、油とした。粗生成物をＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーに付して、４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４：１のヘキサン／酢酸エチル中、０．１１のＲｆ）を、固体として回収した（０．０８７ｇ、４３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） δ ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８， ２Ｈ）， １．８５ （ｔ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）．

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．７３ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度に一晩温めた。反応物を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０１２ｇ）の溶液のアリコート（７ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、周囲温度で６０時間撹拌した。懸濁液を真空濃縮し、ロッシェル塩（０．５Ｎ）および酢酸エチルの混合物中に再懸濁した。分離後、水性部分を酢酸エチル（２×）で洗浄した。次いで、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して、油を得た（９２％）。トルエン中の塩化チタン（ＩＶ）（３．７１ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（７ｍＬ）中に溶解された（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１．１１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４７ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた溶液を０℃で１時間撹拌した後、−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．０９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−２０℃で７５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（約４ｍＬ）でクエンチし、水で希釈して、固体を溶解した。分離後、水性部分を塩化メチレン（３×）で洗浄した。合わせた有機物を水（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物をＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーに付して、９：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１．６２ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］５２６．７／５２８．８。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例Ｄに記載した手順に従って、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３３−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６０−４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例Ｈ

（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸

メチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（３６．７ｇ、１９９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６．２７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中に溶解／懸濁し、ＮａＯＭｅ（５３７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、完了（粗製物のＴＬＣ分析による）した。反応物を氷冷水中に注ぎ入れ（７００ｍＬ；乳濁液）、１ＭのＨＣｌ溶液を添加して中和した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機物を合わせた。有機層を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を油として得た。残渣を、シリカゲルを有する大型フリット化フィルター上に載せて、出発物質／オレフィンが収集されるまで、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離した。次に、純粋な所望の生成物が完全に溶離されるまで、プラグを１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離した。濃縮された純粋な分画は、メチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエートを油として生じた（３９．４ｇ、９２％）。

メチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（３９．４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（６４．０ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１５．６ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、次いで、３０分間撹拌し、完了（ＴＬＣ分析による）した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液で分配して、水性層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ溶液でもう一度洗浄し、分離して、希ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、分離した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、油を得た。残渣を、シリカゲルのプラグを有する大型フリット化フィルター上に載せて、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離して、純粋（ＴＬＣ分析による）な所望の生成物を得た。濃縮された純粋な分画は、メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレートを油として生じた（３０．８ｇ、８５％）。このメチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．３５ｍＬ）中の溶液として、０℃で、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｉ−ＰｒＮＨ_２（２１７μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌して、完了（ＬＣＭＳ分析による）した。Ｂｏｃ_２Ｏ（５８４μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ピペットで撹拌アミンに添加した。反応物を一晩撹拌して、を完了（混合物のＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析による）した。溶液を真空濃縮して、メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエートを油として得た（８５４ｍｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２５６．１［Ｍ−Ｂｏｃ］^＋。

メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート（１３３ｇ、３７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０Ｌ）中に溶解し、室温でカリウムトリメチルシラノレート（「ＫＯＴＭＳ」、５６．０ｇ、３９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩撹拌して、粗製物のＬＣＭＳ分析を完了した。混合物を真空濃縮して湿潤発泡体を得て、これを真空下で一晩乾燥して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸カリウムを固体として得た（１４８．７ｇ、１０５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４２．１［Ｍ−Ｂｏｃ−Ｋ］^＋。

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸カリウム（７７．２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５１５ｍＬ）中に溶解し、室温で塩化ピバロイル（２６．３ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間撹拌して、混合無水物を形成した。別個のフラスコ中で、（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（４６．１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液をｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５０Ｍ溶液１０２ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。調製された無水物溶液をカニューレで撹拌Ｌｉ−オキサゾリジノンに添加し、混合物を一晩室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して混合物をクエンチし、次に、より多くの水および酢酸エチル間に分配した。水性層を数回抽出し、有機物を合わせた。有機層を水で、次いでブラインで洗浄して、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶離）により精製／分離（ジアステレオマー）して、完全に分離されたジアステレオマーを粘性油として得た：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（１２．１６ｇ、１／２の酸ラセミ化合物に基づいて２４％）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（３９．１４ｇ、１／２の酸ラセミ化合物に基づいて７７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１．２［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。

ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、それが溶解するまで、室温でＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。混合物を過酸化水素（水中の３５重量％溶液６５８μＬ、８．００ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１０分間撹拌した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液として、添加漏斗を介して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を１０分間掛けて滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌して、完了（粗製物のＬＣＭＳ分析による）した。反応物を０℃に冷却し、次に、１０分間に亘って、添加漏斗を介して、１ＭのＮａ_２ＳＯ_３（９．００ｍＬ）溶液で処理した。添加完了後、混合物を、１０分間、室温に温めた。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次いで、水で希釈した。水性層を酢酸エチルで２回洗浄した（廃棄）。水性層を酢酸エチルで分配し、次いで、約２〜約３のｐＨが得られるまで、撹拌しながら１ＭのＨＣｌを滴下した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、有機物を合わせた。有機物をブラインで洗浄し、分離して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。油生成物を、１時間、高真空下で乾燥して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸を粘性油／発泡体として得た（６８５ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４２．１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
実施例１

（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン

メタ−クロロ過安息香酸（「ｍ−ＣＰＢＡ」、２５．４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を、１０℃で、１：２ジメトキシエタン（「ＤＭＥ」）：ヘプタン（８０：１６０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）に一部ずつ添加した。次に、反応物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、１：２のＤＭＥ：ヘプタンで洗浄した。次いで沈殿物を乾燥して、７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イウム３−クロロベンゾエート（３３．０ｇ、収率８９．４％）を得た。

ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）を、７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イウム３−クロロベンゾエート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に添加した。その結果生じた混合物を、１８時間、９０℃に加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、濃縮した。その結果生じた残渣をアセトニトリル（「ＡＣＮ」、３ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。５０％ＮａＯＨでｐＨを９に調整した。その結果生じた固体を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をＤＣＭで洗浄して、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３０ｇ、収率５７％）を得た。

ＮａＨ（０．１７７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、０℃でジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」、５ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４５０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）に添加した。次に、反応物を室温に温めて、１時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却した。クロロトリイソプロピルシラン（０．９４５ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を７０℃に温め、２時間撹拌した。次に、反応物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン：ＤＣＭ）により精製して、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．５５ｇ、収率６０．４％）。

４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。次にｓ−ＢｕＬｉ（２．８０ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで溶液を、−７８℃で３０分間、撹拌した。その後、ＣＢｒ_４（１．４８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）溶液として添加した。反応物をさらに３０分間撹拌して、０℃に温めた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、そして室温に温めた。次に、反応物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出して、乾燥し、濾過して、粗残渣を得た。粗残渣をヘキサンを用いたクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．５０２ｇ、収率７２．７％）。

５−ブロモ−４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３７５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．６６６ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」、３ｍＬ）中に入れて、マイクロ波中で３時間、１３０℃に加熱した。次に、反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（３．１７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を次に添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これを２：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（総量１８ｍＬ）中に溶解した。次に、ＬｉＯＨ（４．８３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）で抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（５００：７のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（０．２ｇ、収率５４％）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄して、乾燥し、５−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２８ｇ、収率９４．９％）を二塩酸塩として得た。

５−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．６７７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢＴ」）−Ｈ_２Ｏ（０．１２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣＩ」、０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で反応をクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（５００：７のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た（０．２０ｇ、収率６２．９％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．０２２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン（０．０１６ｇ、収率８８％）を収集し、二塩酸塩として乾燥した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４６３検出。
実施例２

（Ｒ）−メチル４−（４−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート

４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、１．６１２ｍｍｏｌ、実施例１参照）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。次にｓ−ＢｕＬｉ（２．５４ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を、−７８℃で３０分間、撹拌した。その後、メチルクロロホルメート（０．３８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）溶液として添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチして、室温に温めた。次いで、反応物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出して、乾燥し、濾過して、粗残渣を得た。粗残渣を５：１のヘキサン：ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（０．５５ｇ、収率９１％）。

メチル４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．８４５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）中に入れて、マイクロ波中で３０分間、１００℃に加熱した。次に、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。トリエチルアミン（０．２５９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（４．０１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で１時間撹拌した。粗反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（２：１〜１：１のヘキサン：酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，５−ジカルボキシレートを得た（０．４０ｇ、収率７０．８％）。

１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，５−ジカルボキシレート（０．３４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体メチル４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１９ｇ、収率９８．９％）を、二塩酸塩として収集し、乾燥した。

メチル４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．２２７ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．１４７ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１７２ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で反応をクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（５００：７のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−メチル４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５カルボキシレートを得た（０．１１ｇ、収率２９．４％）。

（Ｒ）−メチル４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．０２５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体（Ｒ）−メチル４−（４−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．０１５ｇ、収率７４％）を収集し、二塩酸塩として乾燥した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４４２検出。
実施例３

（Ｒ）−４−（４−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル

（Ｒ）−メチル４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．２１０ｇ、０．３８７４ｍｍｏｌ、実施例２参照）を、２：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に入れた。３ＭのＬｉＯＨ（水溶液、１．２９ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を、２時間、６５℃に加熱した。次に反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を得た（０．０５０ｇ、収率２４．４％）。

（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．０９４７ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＮＨ_４Ｃｌ（０．０２０ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（ｄ
０．７４２；０．０８２ｍＬ、０．４７３ｍＬ）およびＨＢＴＵ（０．０７１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を精製（２０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−カルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た（０．０３０ｇ、収率６０．１％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−カルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．０３５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（２ｍＬ）中に入れて、７０℃で２時間加熱した。次に反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を精製（ＳＰ４、１２＋Ｍ、水／ＣＡＮ ９５／５−＞６０／４０、２０ＣＶ）して、（Ｒ）−４−（４−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０．００２ｇ、収率７．４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０９検出。
実施例４

（Ｓ）−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン

５−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．１００ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、実施例１参照）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．１４５ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０６０６ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７０４ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３９４ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を、室温で５時間、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。精製（５００：６のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．１０３ｇ、収率６０．２％）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．０４０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ
ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥し、（Ｓ）−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（０．０３ｇ、収率９０％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５０５検出。
実施例５

（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロヘキシルエタノン

５−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例１参照）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（０．２０５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次いで、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０５７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で反応物をクエンチし、ＤＣＭへと抽出した。次いで、生成物を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を精製（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバメートを得た（０．０２５ｇ、収率１８．０％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバメート（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥し、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロヘキシルエタノン（０．００５ｇ、収率６２％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４２１検出。
実施例６

（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

５−ブロモ−４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．１ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、実施例１参照）を、室温でＴＨＦ（８０ｍＬ）中に入れた。次いで、ＴＢＡＦ（１．１当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を水に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製固体を得た。次に固体を１０：１のヘキサン：ＤＣＭ中に懸濁し、濾過して、固体生成物５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（２．２０ｇ、収率８９．９％）。

５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中に入れた。次いで、ＮａＨ（０．１０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。次に、塩化ベンゼンスルホニル（０．３０４ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を次に添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、エーテルで洗浄し、乾燥して、５−ブロモ−４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．８ｇ、収率９９．６％）。

５−ブロモ−４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６６０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．２９８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１０３ｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）および１０％Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液、３．７０ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を、２：１のトルエン：ＥｔＯＨ（６ｍＬ）のアルゴン脱気溶液に添加した。次いで、反応物を、１８時間、８０℃に加熱した。次に反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＤＣＭ）により精製して、４−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．５０８ｇ、収率７３．９％）。

４−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．３５６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中に入れて、マイクロ波中で１時間、１５０℃に加熱した。次に、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．９２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を次に１時間撹拌し、水中に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、精製（５：１〜４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（０．０８０ｇ、収率５７．７％）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２２０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に入れた。３ＭのＬｉＯＨ（０．６８３ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、水に添加して、ＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得て（０．１５０ｇ、収率９２．２９％）、これを、さらに精製せずに用いた。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６２ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次いで、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次に反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に溶解して、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥し、５−（３−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１１６ｇ、収率９５．８％）を二塩酸塩として得た。

５−（３−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０６２ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．６０４ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０３６０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４１８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．１４６ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）を次に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で反応をクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製油を得た。油をカラムクロマトグラフィー（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た（０．０４５ｇ、収率４６．３％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．０４５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を濃縮、乾燥して、最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０１８ｇ、収率４８％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７８検出。
実施例７

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン

５−（３−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、実施例６参照）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０５５５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０２９０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３３７ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．１１８ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で反応をクエンチして、ＤＣＭで抽出した。生成物を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を精製（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．０３８ｇ、収率４５．２％）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．０４０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を濃縮、乾燥して、最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（０．０２０ｇ、収率６０％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５２１検出。
実施例８

（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

５−ブロモ−４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．７５０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、実施例６参照）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．３２１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．２０ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を、２：１のトルエン：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）のＡｒ脱気溶液に添加した。次いで、反応物を、一晩、８０℃に加熱した。次に反応物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を精製（１：１〜１：２のヘキサン：ＤＣＭ）して、４−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．６１０ｇ、収率７５．８％）。

４−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０２５５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（０．０８７０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．４９０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、脱気トルエン（４ｍＬ）中に入れた。混合物を、２４時間、１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。生成物を精製（５００：５〜５００：７のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（０．１６０ｇ、収率２９．０％）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解した。３ＭのＬｉＯＨ（０．９１１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水に添加して、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機物質を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得て（０．１１１ｇ、収率９９．４％）、これを、さらに精製せずに用いた。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１１１ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次いで、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。次に反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に溶解して、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、５−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０８３ｇ、収率９９％）を二塩酸塩として得た。

５−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０４５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０４２５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０２５３ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２９４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．１０３ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を２時間撹拌した。次に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で反応をクエンチして、ＤＣＭで抽出した。生成物を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を精製（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た（０．０３８ｇ、収率５４．６％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．０２１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を濃縮、乾燥して、最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０１５ｇ、収率８６％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４９１検出。
実施例９

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

５−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０４５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、実施例８参照）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０４２４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０２５３ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２９４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．１０３ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で反応をクエンチして、ＤＣＭで抽出した。生成物を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を精製（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．０４０ｇ、収率５３．６％）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．０４１ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を濃縮、乾燥して、最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０２８ｇ、収率８１％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５３３検出。
実施例１０

（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．１８０ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、実施例１参照）、フェニルボロン酸（０．０４６８ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１８５ｇ、０．０１６０ｍｍｏｌ）および１０％Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液、０．６６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、２：１のトルエン：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）のＡｒ脱気溶液に添加した。次いで、反応物を、一晩、８０℃に加熱した。次に反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、精製（５００：１０〜５００：１５）して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た（０．０１８ｇ、収率１０．０％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（０．０２０ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次いで、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次に反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に溶解して、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０１５ｇ、収率７９％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４６０検出。
実施例１１

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．１００ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、実施例４参照）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．０３６１ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．００９ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）および１０％Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液、０．３４４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、２：１のトルエン：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）のＡｒ脱気溶液に添加した。次いで、反応物を、２４時間、８０℃に加熱した。次に反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、精製（５００：１０〜５００：１５）して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．０２０ｇ、収率１８．２％）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．０１３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次いで、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次に反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に溶解して、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（０．００９ｇ、収率７２％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５６３検出。
実施例１２

（Ｒ）−４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン）−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン

メチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（１５．３ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、パラホルムアルデヒド（２．６１ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８．２７ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）に一度に添加した。混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、混合物を氷冷水（５５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１Ｎ ＨＣｌで中和して、ｐＨを約８〜約８．５とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、濃縮した。粗生成物メチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエートを油（１６．２ｇ、９１％）として回収し、さらに精製せずに用いた。

メチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（１６．２ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解した。次いで、トリエチルアミン（２６．３ｍＬ、１８８．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。次に、溶液を塩化メタンスルホニル（５．８４ｍＬ、７５．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。冷却溶液をｐＨ１の酸性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、６％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、濃縮した。粗製油をＳｉＯ_２上でフィルタークロマトグラフィー処理（石膏、Ａｌｄｒｉｃｈ ２８，８５２−７、３５０ｇを用いて）し、２０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離して、メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレートを得た（１０．９ｇ、７３％）。

１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３３．７ｍＬ、２２５．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で、ＣＨ_３ＣＮ（５００ｍＬ）中のメチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（３６．９ｇ、１８７．７ｍｍｏｌ）および２−ニトロプロパン（２０．２ｍＬ、２２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。溶液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、メチル２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４−ニトロペンタノエート（５２．９ｇ、収率９８．７％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，
４００ ＭＨｚ） δ ７．３１−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１９
（ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７−２．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．３９−２．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）．

Ｚｎダスト（１２８ｇ、１．９６ｍｏｌ）を、エタノール（４９０ｍＬ）中に溶解されたメチル２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４−ニトロペンタノエート（２８ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。濃ＨＣｌ（２６．９ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後、反応物を、２時間、７０℃に加熱した。反応混合物をＳｉＯ_２およびセライトのプラグを通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣を最小量のエタノール中に溶解し、次いで水で処理した。３−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オンを溶液から沈殿させて、濾過により収集した。固体を水で洗浄し、風乾した（１１．２ｇ、収率５１％）。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３５−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）．

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（６．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。溶液を室温に温めて、室温で一晩撹拌した。反応物を０．５Ｍ ＨＣｌ溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、分離して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、ほぼ純粋な生成物（過剰量のＢｏｃ_２Ｏ）を油として得た。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ２２４．１； Ｒｔ： ３．６８ 分． ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３２−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７４
（ｍ， １Ｈ）， ２．３３−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．５３
（ｓ， ３Ｈ）．

水酸化リチウム水和物（６．４４ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ／３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。混合物を水（２００ｍＬ）中に取り、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）中に抽出した。混合物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。残留ＨＣｌをトルエンから蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタン酸（５．０ｇ、収率６３．２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋２４２．０；Ｒｔ：２．８分。

５−（３−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０４０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、実施例６参照）、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタン酸（０．０４０７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、キラルクロマトグラフィーを用いて分離）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０２３２ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０２７０ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．０９４３ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、反応物をＮａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を精製（５００：５〜５００：１０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−５−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イルカルバメートを得た（０．０２２ｇ、収率３２．７％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−５−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イルカルバメート（０．０２６ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体生成物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（Ｒ）−４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（０．０１９ｇ、収率７６％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５２１検出。
実施例１３

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．１５０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、実施例４参照）、フェニルボロン酸（０．０３６３ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１４３ｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ）および１０％Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液、０．５１７ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を、Ａｒ脱気２：１ トルエン：ＥｔＯＨに入れて、一晩、８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、精製（５００：７のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−３−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．００３ｇ、収率２．０％）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−３−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル（イソプロピル）カルバメート（０．００３ｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中に入れた。次いで、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。次に反応物を濃縮、乾燥した。粗残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解して、エーテル（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。次に、固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．００１ｇ、収率４０％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５０３検出。
実施例１４

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、実施例４参照）を、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３（水溶液、０．０８７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）中に入れた。次いで、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰＳ−Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０７５ｇ、０．１ｇ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波中で１時間、１５０℃に加熱した。次に反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣の精製（５００：１０〜５００：２０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．００５ｇ、収率９．９％）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中に入れた。次いで、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解して、エーテル（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に溶解した。次に、固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．００２ｇ、収率４８％）を三塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５０７検出。
実施例１５

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

５−ブロモ−４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．７０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、実施例６参照）およびフェニルボロン酸（１．２７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、２：１のトルエン：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に入れた。次に、内容物をＡｒ下で脱気して、２４時間、８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水中に注ぎ入れた。有機分画を濾過し、乾燥して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１〜１：２のヘキサン：ＤＣＭ）により精製して、４−クロロ−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（３．２０ｇ、収率８７．１％）。

４−クロロ−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．７０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ：水（３０ｍＬ）に入れた。３Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液、１５．４ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を、１８時間、６５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、水中に注ぎ入れた。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０１ｇ、収率９５．８％）を得て、これをさらに精製せずに用いた。

４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９１２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）中に入れた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７１０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物３−ブロモ−４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、収率８９．７％）を得た。

３−ブロモ−４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中に入れた。次いで、ＮａＨ（０．２０３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。次に、塩化ベンゼンスルホニル（０．５９５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、精製（２：１のＤＣＭ：ヘキサン）し、３−ブロモ−４−クロロ−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（１．８０ｇ、収率９５．１％）。

メチル塩化亜鉛（３．３５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１２９ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、反応物を、２時間、８０℃に加熱して、室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。その結果生じた固体を濾過し、廃棄した。濾液をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（２：１のＤＣＭ：ヘキサン）により精製して、４−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．７５ｇ、収率８７．７％）。

４−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３００ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．６７５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中に入れて、マイクロ波中で１時間、２００℃に加熱した。次に、反応物を水中に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物３−メチル−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３３９ｇ、収率１００％）を得て、これをさらに精製せずに用いた。

３−メチル−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れた。Ｂｏｃ_２Ｏ（０．３３３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７３８ｇ、収率１００％）を得て、これをさらに精製せずに用いた。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に入れた。３ＭのＬｉＯＨ（水溶液、５．６３ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、水に添加して、ＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製（５００：３〜５００：８のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（０．３９０ｇ、収率５８．８％）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３９０ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次に反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に溶解して、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥し、３−メチル−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３５０ｇ、収率９６．４％）を得て、これをさらに精製せずに用いた。

３−メチル−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０４９１ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、実施例Ｈ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０２９３ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３４１ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．０９５４ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に反応物を注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、精製（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．０４７ｇ、収率５５．７％）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．０４７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０４１ｇ、収率９１％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５１７検出。
実施例１６

（Ｒ）−４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン）−１−イル）ペンタン−１−オン

３−メチル−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０４０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、実施例１５参照）、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタン酸（０．０４１２ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、実施例１２）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０２３５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０２７３ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．０９５４ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、精製（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン−２−イルカルバメートを得た（０．０４０ｇ、収率５９．３％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン−２−イルカルバメート（０．０４０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた油を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（Ｒ）−４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（０．０３４ｇ、収率８９％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５１７検出。
実施例１７

４−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン）−１−イル）ブタン−１−オン

ＬＨＭＤＳ（２８．３ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）中に希釈し、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃で５分間に亘って、ＬＨＭＤＳに添加した。反応物を４５分間撹拌し、次に、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（５．８２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、３時間掛けて室温に温めた。３ＭのＬｉＯＨ溶液（９０ｍＬ）の添加により混合物をクエンチして、室温で４８時間撹拌した。次に、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を３Ｍ ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機分画を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０：４０のヘキサン：酢酸エチル）により精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）ブタン酸を得た（０．８４ｇ、９．４％）。

３−メチル−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、実施例１５参照）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）ブタン酸（０．０４９４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０２９３ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３４１ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ＝０．７４２；０．１１９ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１５時間撹拌した。次に、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、精製（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロベンジル）−４−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチルカルバメートを得た（０．０１０ｇ、収率１２．１％）。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロベンジル）−４−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチルカルバメート（０．０４５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた油を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、４−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（０．０３２ｇ、収率７４％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５０３検出。
実施例１８

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン

メチル４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（５．０ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（４０ｍＬ）中に入れた。ピペラジン（９．３９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を、４５分間、１００℃に加熱した。次に、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。次いでＢｏｃ_２Ｏ（４４．６０ｇ、２０４．３８ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（２．８５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を１時間撹拌した。次いで、反応物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、クロマトグラフィー（１００：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、メチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（８．１ｇ、１６４％）を得たが、これには、有意量のビスＢｏｃ−ピペラジンが夾雑していた。

ヒドラジン（１．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）に添加して、反応物を、２４時間、加熱還流した。冷却後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが固体として沈殿した（１．３ｇ、６５％）。

エチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＡＣＮ（５ｍＬ）中の酢酸（５０．０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１時間、７０℃に加熱した。次いで、溶液を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭから結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを固体として得た（２４１ｍｇ、収率７１．９％）。

ＰＯＣｌ_３（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、１時間、９０℃に加熱した。次いで、反応物を濃縮、乾燥して、２−メチル−５−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（５８ｍｇ、収率１２５％）を油として得て、これをさらに精製せずに用いた。

（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ_２Ｏ（１０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メチル−５−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を、室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭで希釈後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、１０％Ｋ_２ＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２＋Ｍ、水／ＡＣＮ ９０／１０−＞１０／９０、２０ＣＶ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（６０ｍｇ）を固体として得た。

ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、最小量のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解し、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌに添加した。その結果生じた固体を濾過し、窒素下で乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（２１ｍｇ、収率５０％）塩酸塩を、固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０１ （ｓ，
１Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄｑ， ６Ｈ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ ｐｏｓ） ５０８．４ （１００％） ［Ｍ］．

実施例１９

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン

４−クロロ−５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．７０１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中に入れて、マイクロ波中で１時間、１５０℃に加熱した。次いで、反応物を水に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れた。次いでＢｏｃ_２Ｏ（０．１９５ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を１時間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）の水溶液を添加し、反応物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、収率９５．４％）を得て、これを、さらに精製せずに次のステップに用いた。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に入れた。ＬｉＯＨ（３．５４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を、１時間、５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、次に、カラムクロマトグラフィー（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（０．４０ｇ、収率４９．８％）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に再溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄して、乾燥して、５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．３５０ｇ、収率９４．３％）を得た。

ＤＩＥＡ（０．０８３３ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０４２ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．０４４０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、実施例Ｇ参照）およびＯ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（「ＴＢＴＵ」；０．０４６１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。混合物をカラム上に直接載せて、クロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル（１ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．０４２ｇ、５９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５２８検出。
実施例２０

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン

ＤＩＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１９参照）、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．０５０３ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、実施例Ｆ参照）およびＴＢＴＵ（０．０５７０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。混合物をカラム上に直接載せて、クロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。次に、固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル（１ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩（０．０６２ｇ、６３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５００検出。
実施例２１

３−アミノ−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン）−１−イル）プロパン−１−オン

５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．１０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、実施例１９参照）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．０６４６ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０６１０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０７０９ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．２４８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、精製（５００：１０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピルカルバメートを得た（０．０５５ｇ、収率４３．０％）。

ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピルカルバメート（０．０５４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、３−アミノ−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０５０ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３５０検出。
実施例２２

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン

ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩（０．０６０ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ、実施例２０参照）を、約０℃〜約５℃の温度に冷却した。ホルムアルデヒド（０．０２３４ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（０．０１３２ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、約１４℃〜約１６℃の温度で４５分間、撹拌した。メチルアミン（２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を添加し、水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル（１ｍＬ）中の２Ｍ
ＨＣｌを添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．０６０ｇ、９８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５１４検出。
実施例２３

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

ホルムアルデヒド（０．０７１２ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（０．０１２０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０５５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、実施例１３参照）に添加した。混合物を、室温で２０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を添加し、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィー（２０：１：０．１のＤＣＭ：酢酸エチル：水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０１３ｇ、２３％）を固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５１６検出。
実施例２４

３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

３−アミノ−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、実施例２１参照）およびアセトン（０．０６９６ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）を、１：１のジクロロエチレン（「ＤＣＥ」）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中に入れた。次に、ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．０４９５ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０４０１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を３０分間撹拌した。次に、反応物をＮａ_２ＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、純粋な生成物を得た。次に固体を最小量のＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌを添加した。沈殿を収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．００５ｇ、収率１１．４％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９２検出。
実施例２５

（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチルアミド

４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、上記のスキーム１で言及したように、Ｔｈｉｂａｕｌｔ等の記載どおりに調製）を、０℃で発煙ＨＮＯ_３に徐々に添加して、１０分間撹拌した。次に氷を添加し、その後、水を添加した。次いで、反応物を濾過し、固体生成物を水で洗浄し、乾燥して、４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（１．８０ｇ、収率７５．２％）。

４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピペラジン（０．３５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）中に入れて、マイクロ波中で３０分間、８０℃に加熱した。次に、反応物を水中に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を最小量のＤＣＭ中でスラリー化し、次いで、ヘキサンで粉砕して、４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．４２５ｇ、収率７６．１％）。

４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３０ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。ＳｎＣｌ_２（０．８４３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３を用いてｐＨを８に上げた。次に反応物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これをさらに精製せずに直ぐに用いた。粗製４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．１２５ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中に入れた。無水酪酸（０．０６７０ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチルアミドを得た（０．０７０ｇ、収率４５．６％）。

Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチルアミド（０．０７０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．０１９７ｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を次に添加し、その後、３滴の濃ＨＣｌを添加した。次に、反応物を、１８時間、Ｈ_２バルーン下に置いた。次いで、反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、粗生成物Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチルアミドを得た（０．０５０ｇ、収率９３．８％）。

Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチルアミド（０．０５０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０６２５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０３７３ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０４３４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．１５２ｍＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭへと抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（５００：１０〜５００：２０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−ブチルアミド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．０５０ｇ、収率４７．０％）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−ブチルアミド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．０４５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮、乾燥した。次に、粗残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。その結果生じた固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチルアミド（０．０３５ｇ、収率８１％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５１２検出。
実施例２６

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

ピリジン−３−イルボロン酸（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰＳ−テトラキス（４１ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２Ｎ水溶液）を、脱気（Ａｒ）ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、実施例４参照）に添加した。反応物を、マイクロ波照射下で１時間、１６０℃に加熱した。冷却後、反応物をＤＣＭで希釈し、濾過し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（水：ＡＣＮ ４：１〜１：９）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−３−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル（イソプロピル）カルバメート（３２ｍｇ、収率６４％）を固体として得た。

ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−３−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル（イソプロピル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解して、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌに添加した。その結果生じた固体生成物を濾過し、窒素下で乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（１６ｍｇ、収率７７％）三塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９−７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６−４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．１５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．００−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄｑ， ６Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ ｐｏｓ） ５０３．３ （１００％） ［Ｍ］．

上記の手順に従って、適切なボロン酸またはエステルを用いて、以下の化合物を調製した。

実施例４２

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

エチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＡＣＮ（５ｍＬ）中の酢酸（５０．０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、実施例１８）を添加し、反応物を、１時間、７０℃に加熱した。次いで、溶液を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭから結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを固体として得た（２４１ｍｇ、収率７１．９％）。

ＰＯＣｌ_３（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、１時間、９０℃に加熱した。反応物を濃縮、乾燥して、２−メチル−５−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（５８ｍｇ、収率１２５％）を油として得て、これを次のステップに用いた。

（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ_２Ｏ（１０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メチル−５−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を、室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭで希釈後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、１０％Ｋ_２ＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２＋Ｍ、水／ＡＣＮ ９０／１０−＞１０／９０、２０ＣＶ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（６０ｍｇ）を固体として得た。

ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、最小量のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解し、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌに添加した。その結果生じた固体を濾過し、窒素下で乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（２１ｍｇ、収率５０％）塩酸塩を、固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０１ （ｓ，
１Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄｑ， ６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５０８検出。
実施例４３

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン

４−フルオロフェニルボロン酸（４４．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−パラジウム・テトラキス（１１９ｍｇ、０．０１３１ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（２６２μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ、Ａｒで脱気）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、実施例１参照）に添加した。反応物を、マイクロ波照射下で１時間、１５０℃に加熱した。次いで、反応物を冷却し、濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（ＳＰ４、２５＋Ｍ、水／ＡＣＮ ９０／１０−＞１０／９０、２０ＣＶ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、収率６６．４％）を固体として得た。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中で１時間、撹拌した。次に、溶液を濃縮して油とし、次のステップに用いた。

（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ_２Ｏ（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を、１８時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、１０％Ｋ_２ＣＯ_３およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ_４での乾燥、および濃縮後、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー（ＳＰ４、１２＋Ｍ、水／ＡＣＮ ８０／２０−＞０／１００、２０ＣＶ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（４２ｍｇ、収率４０％）を固体として得た。

ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、最小量のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解し、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌに添加した。その結果生じた固体を濾過し、窒素下で乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（２３ｍｇ、収率９１％）二塩酸塩を得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５２０検出。
実施例４４

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン

ｓｅｃ‐ブチルリチウム（８．０６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．４Ｍ）を、−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、Ｌ’Ｈｅｕｒｅｕｘ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ５（２６） ｐ．５０２３ （２００３）に記載されたように調製）に滴下した。反応物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ）−（−）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（２．９４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムの溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温にした。１時間後、水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して固体として、これをエーテル中で粉砕した。固体（樟脳副産物の大半）を濾し取り、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（２５Ｍ、トルエン／ＡｃＯＥｔ ９５／５）により精製して、ペーストを得た。ペーストをヘキサンで粉砕し、濾液を濃縮、乾燥して、４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（８２０ｍｇ、収率５１．８％）を油として得て、これを放置して固化させた。

２−ブロモプロパン（１２０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４８ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（２００ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を、密封管中で１８時間、８０℃に加熱し、次いで、冷却した。反応混合物を、濃縮、乾燥した。混合物を次にＤＣＭ中に懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２＋Ｍ、水／ＡＣＮ ８０／２０−＞１０／９０、２０ＣＶ）により精製して、４−フルオロ−５−イソプロポキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、４２％）を固体として得た。
ピペラジン（２２２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の４−フルオロ−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を、マイクロ波照射下で１時間、２００℃に加熱した。反応物を、高真空下で濃縮、乾燥し、次いで、クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２＋Ｍ、水／ＡＣＮ １００／０−＞４０／６０、２０ＣＶ）により精製して、５−イソプロポキシ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３ｍｇ、収率４９％）を油として得た。

（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ_２Ｏ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−イソプロポキシ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、１０％Ｋ_２ＣＯ_３およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で乾燥後、残渣を濃縮、乾燥し、クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２＋Ｍ、水／ＡＣＮ ９０／１０−＞０／１００、２０ＣＶ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（４２ｍｇ、収率６２％）を固体として得た。

ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、最小量のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解し、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌに添加した。その結果生じた固体を濾過し、窒素下で乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（１５ｍｇ、収率６０％）塩酸塩を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｍ，
１Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４７−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．２８−１．２０ （ｍ， １２Ｈ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ ｐｏｓ） ４８４．４ （１００％） ［Ｍ］．

適切なアルキルハロゲン化物に関して同一手順に従って、以下の化合物を調製した：

実施例４８

（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０１５９ｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ、実施例１９参照）、（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸（０．０１７ｇ、０．０４１２ｍｍｏｌ、実施例Ｃ参照）およびＴＢＴＵ（０．０１５９ｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（０．０２８７ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。混合物をカラム上に直接載せて、クロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−２−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル（１ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．０２５ｇ、９５％）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５７４検出。
実施例４９

（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０２００ｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ、実施例１９参照）、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸（０．０２０ｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ、実施例Ｄ参照）およびＴＢＴＵ（０．０２００ｇ、０．０６２２ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（０．０３６１ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。混合物をカラム上に直接載せて、クロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル（１ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．００９ｇ、２８％）を得た。ＭＳ
ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５４６検出。
実施例５０

（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

粗製４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．２００ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、実施例２５参照）、ニコチン酸（０．０９６１ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中に入れた。次いで、トリエチルアミン（０．４５３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れて、ＤＣＭ中に抽出した．有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（５００：２０〜５００：３０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミドを得た（０．１６０ｇ、収率５９．６％）。

Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に入れた。Ｐｄ／Ｃ（０．０２０６ｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）を次に添加し、その後、４滴の濃ＨＣｌを添加した。次に、反応物を、一晩、Ｈ_２バルーン下に置き、攪拌した。反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、粗生成物Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０５０ｇ、収率７９．９％）を得て、これをさらに精製せずに用いた。

Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０３０ｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０３３４ｇ、０．０９７７ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）を、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中に入れた。ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．０８１０ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を次に添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（５００：１０〜５００：３０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．０１０ｇ、収率１６．６％）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に溶解した。次いで、ＤＣＭ溶液を、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。その結果生じた固体を収集し、エーテルで洗浄して、乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．００７ｇ、収率７３％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５４７検出。
実施例５１

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン

ｓ−ＢｕＬｉ（５３．７ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．４Ｍ）を、−７８℃でＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、Ｌ’Ｈｅｕｒｅｕｘ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ５（２６） ｐ．５０２３ （２００３）に記載されたように調製）の溶液に添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＣＢｒ_４（２８．３ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）の溶液を次に添加し、反応物をこの温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍＬ）を次に添加し、反応物をヘキサン（２００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、５−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．８ｇ、収率６１．４％）を得た。

５−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．６０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中に入れた。ＴＢＡＦ（３３．９ ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を次に添加し、次いで、反応物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で反応物をクエンチして、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（６．８ｇ、収率９３．２％）。

５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（５３ｍＬ）中に入れた。次に、ＮａＨ（１．１８ｇ、２９．６ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。塩化ベンゼンスルホニル（３．４７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、水を添加し、その結果生じた固体を濾過し、乾燥した。次に、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中で粗製固体を粉砕して、５−ブロモ−４−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．２ｇ、収率５９．４％）を得た。

５−ブロモ−４−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２００ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ、スキーム１に記載したように調製）および２−フルオロフェニルボロン酸（０．０８６７ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を脱気２：１ トルエン：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に入れた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３２５ｇ、０．０２８２ｍｍｏｌ）を次に添加し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液、１．１７ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、１８時間、８０℃に加熱した。次に反応物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＤＣＭ〜４：１のヘキサン：ＤＣＭ）により精製して、４−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．２０３ｇ、収率９７．３％）。

４−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２００ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２１ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中に入れた。次に、反応物をマイクロ波中に置いて、１時間、１６０℃に加熱した。次いで、反応物を冷却し、水中に注ぎ入れて、エーテルで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製油を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（０．１０２ｇ、収率３５．２％）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に入れた。ＬｉＯＨ（０．６２１ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を併合し、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６６ｇ、収率８９．３％）を得て、これをさらに精製せずに用いた。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０４５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を次に添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。次に、その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、５−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０３４ｇ、収率８１％）を得た。

５−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０３４ｇ、０．０９２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０３３０ｇ、０．０９６７ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０１９７ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０２２９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．０８０２ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。次に、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れて、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（５００：１０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．０４０ｇ、収率７０．０％）。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５２０検出。
実施例５２

（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド

４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、実施例２５を参照）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中に入れた。無水酢酸（０．１２９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈して、３Ｍ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（５００：８〜５００：２０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを得た（０．３５ｇ、収率８８．０％）。

Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．１５０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に入れた。Ｐｄ／Ｃ（０．０９１４ｇ、０．０４２９ｍｍｏｌ）を次に添加し、その後、３滴の濃ＨＣｌを添加した。次に、反応物を、３時間、Ｈ_２バルーン下に置いた。次いで、反応物を濾過したが、しかし生成物は不溶性であった。固体を、１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（５×）でスラリー化して、濾過した。次に濾液を濃縮して、粗生成物Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．１１０ｇ、収率７７．１％）を得て、これをさらに精製せずに用いた。

Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０５４０ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、実施例Ｈ参照）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０３２３ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３７５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．１３１ｍＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を５時間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を併合し、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（５００：１３〜５００：１８のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−アセトアミド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを得た（０．０４３ｇ、収率４８％）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−アセトアミド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．０４３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。次に、粗残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０３５ｇ、収率８５％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４８４検出。
実施例５３

（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド

粗製Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例５２参照）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０４９６ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０３２３ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３７５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．１３１ｍＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を５時間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（５００：１３〜５００：１８のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３−アセトアミド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た（０．０４７ｇ、収率５７．７％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３−アセトアミド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．０４７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。次に、粗残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０４ｇ、収率９０％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４４１検出。
実施例５４

（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド

４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．３０ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、実施例２５参照）、２−（ベンジルオキシ）酢酸（０．１９５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（「ＢＯＰ−Ｃｌ」；０．２９８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中に入れた。次いで、トリエチルアミン（０．６８０ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈して、３Ｍ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（５００：１０〜５００：２０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを得た（０．２２ｇ、収率４９．４％）。

２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．１００ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に入れた。Ｐｄ／Ｃ（０．０４６７ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）を次に添加し、その後、３滴の濃ＨＣｌを添加した。次に、反応物を、３時間、Ｈ_２充填バルーン下に置いた。さらなるＰｄ／Ｃ（０．０４６７ｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を、さらに３時間、Ｈ_２充填バルーン下に置いて、反応を完了させた。ＤＩＥＡを添加して、溶解性を達成した。次いで、反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、粗生成物２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０６０ｇ、収率９９．２％）を得た。

２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０６０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０７１９ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０４６７ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０５４３ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．１９０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を５時間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。反応物を乾燥し、濾過し、濃縮して、精製（５００：１０〜５００：３０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た（０．０４０ｇ、収率３２．９％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．０４０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥し、その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解した。溶液を、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（０．０３０ｇ、収率７９％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５７検出。
実施例５５

（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

３−メチル−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１５参照）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０４５１ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０２９３ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３４１ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．１１９ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を５時間撹拌した。次に、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れて、ＤＣＭ中に抽出した。反応物を乾燥し、濾過し、濃縮して、精製（５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た（０．０３０ｇ、収率３８．１％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥し、その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解した。溶液を、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０２０ｇ、収率７２％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４７５検出。
実施例５６

３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

３−メチル−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１２５ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、実施例１５参照）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）プロパン酸（０．１４８ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、実施例Ｅ参照）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０９１７ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１０７ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．３７２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。反応物を室温で３時間撹拌し、次に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製油を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（５００：６）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロベンジル）−３−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメートを得た（０．１１５ｇ、収率４５．７％）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロベンジル）−３−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメート（０．１１５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥し、その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解した。溶液を、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０９２ｇ、収率８３％）を二塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４８９検出。
実施例５７

Ｎ−（４−（４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

粗製Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、実施例５０参照）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（０．０１１１ｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０１２４ｇ、０．０８１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０１４４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．０５０４ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を次に添加した。反応物を２時間撹拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でクエンチした。次に、混合物をＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製油を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（５００：２０〜５００：３０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバメートを得た（０．０１３ｇ、収率４６．８％）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバメート（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、次いで、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、Ｎ−（４−（４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０１２ｇ、収率９１％）を三塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８０検出。
実施例５８

（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、実施例５０参照）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０１３８ｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０１２４ｇ、０．０８１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０１４４ｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．０５０４ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でクエンチした。次に、混合物をＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製油を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（５００：２０〜５００：２８）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−（４−（３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た（０．００９ｇ、収率２９．７％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−（４−（３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（０．０１４ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、次いで、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．００９ｇ、収率６３％）を三塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４２２検出。
実施例５９

Ｎ−（４−（４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、実施例５０参照）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．０１２１ｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０１２４ｇ、０．０８１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０１４４ｇ、０．０７５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ
０．７４２；０．０５０４ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を次に添加した。反応物を２時間撹拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でクエンチした。次に、混合物をＤＣＭで抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製油を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（５００：２０〜５００：４０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメートを得た（０．０１４ｇ、収率４８．９％）。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメート（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、次いで、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に滴下した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、Ｎ−（４−（４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．００５ｇ、収率５５％）を三塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９４検出。
実施例６０

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

イソ酪酸を用いて、実施例４２に記載した手順に従って、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを固体として単離した：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ，１Ｈ）， ７．５２−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ），
３．６５−３．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， ６Ｈ）， １．２３ （ｄｑ， ６Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ ｐｏｓ） ５３６．３ （１００％） ［Ｍ］．
実施例６１

Ｎ−（４−（４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、実施例５１参照）を、０℃で発煙ＨＮＯ_３（５ｍＬ）に徐々に添加して、１０分間撹拌した。次に氷を添加し、その後、水を添加した。その結果生じた固体を次に濾過し、水で洗浄し、乾燥して、５−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．１０５ｇ、収率８６．８％）。

５−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、室温で６Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に入れた。ＳｎＣｌ_２（７．２９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を添加して、ｐＨを８に上げた。次に、反応物をＤＣＭで抽出した（最小量のＭｅＯＨで溶解性を手助けした）。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．５０ｇ、収率２８．２％）を得て、これを精製せずに用いた。

５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．０４４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（０．０２８３ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．０５８４ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中に入れた。トリエチルアミン（０．１３３ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を３ＭのＬｉＯＨ（水溶液、０．５ｍＬ）で希釈して、１０分間撹拌した。次に、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出して、有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、１：２ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで粉砕して、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０３５ｇ、収率５４．６％）を固体として得た。

Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．１００ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．２５７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に入れて、マイクロ波中で１時間、１００℃に加熱した。次に、反応物を、ロータリーエバポレーションで１時間、７０℃に加熱して、余分量のピペラジンを除去した。反応物を次に水で希釈して、ＤＣＭで抽出した（最小量のＭｅＯＨで溶解性を手助けした）。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。その結果生じたＮ−（５−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの粗製ＮＭＰ溶液を、さらに精製せずに用いた。

上記のＮ−（５−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．２００ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（０．１１４ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．１０７ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１２４ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．４３４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（５００：１５〜５００：２５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバメートを得た（０．１１２ｇ、収率４０．２％）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバメート（０．０２０ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、Ｎ−（４−（４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０１５ｇ、収率７４％）を三塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５９検出。
実施例６２

Ｎ−（４−（４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

粗製Ｎ−（５−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．２００ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、実施例６１参照）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．１８９ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．１０７ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１２４ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．４３４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を５時間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（５００：１５〜５００：２５）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメートを得た（０．０６０ｇ、収率２１．０％）。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメート（０．０２０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に溶解して、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、Ｎ−（４−（４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０１５ｇ、収率７４％）を三塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４７３検出。
実施例６３

Ｎ−（５−ブロモ−４−（４−（３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

Ｎ−（４−（４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０６０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、実施例６２参照）およびアセトン（０．０５９９ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を、１：１のＤＣＥ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中に入れた。次いで、ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．０８９８ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０４３７ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を３０分間撹拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した（３×３０ｍＬ）。有機分画を併合し、乾燥し、濾過し、濃縮した。その結果生じた残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、純生成物を得た。次に、生成物を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を収集して、Ｎ−（５−ブロモ−４−（４−（３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０３０ｇ、収率４６．６％）を三塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５１５検出。
実施例６４

Ｎ−（４−（４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバメート（０．０９０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．０３９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中に入れて、３０分間脱気した。２０％Ｎａ_２ＣＯ_３（０．５ｍＬ）溶液を次に添加し、その後、ＰＳ−Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０８１ｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、マイクロ波中で１時間、１５０℃で加熱した。次に反応物をＤＣＭで希釈し、濾過して、触媒を除去した。次いで、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（ニコチンアミド）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバメート（０．０１３ｇ、収率１５％）とＮ−（５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０２０ｇ、収率３１％）の混合物を得た。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（ニコチンアミド）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバメート（０．０１３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次いで、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解して、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−（４−（４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．００４ｇ、収率３８％）を三塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５６検出。
実施例６５

Ｎ−（４−（４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

Ｎ−（５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、実施例６４参照）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．０４７５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．０２６９ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３１３ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．１０９ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を５時間撹拌した。次いで、反応物をＮａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（５００：２０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ニコチンアミド）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメートを得た（０．０６５ｇ、収率９０．９％）。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ニコチンアミド）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメート（０．０２０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥し、最小量のＤＣＭ中に溶解して、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、生成物Ｎ−（４−（４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．００８ｇ、収率３９％）を三塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４７０検出。
実施例６６

Ｎ−（４−（４−（３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

Ｎ−（４−（４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０１５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、実施例６５参照）およびアセトン（０．０１５０ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を、１：１のＤＣＥ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中に入れた。次いで、ＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２；０．０２２６ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０１１０ｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を３０分間撹拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ中に抽出した。有機分画を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。次に、生成物を最小量のＤＣＭおよびＭｅＯＨ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を収集して、Ｎ−（４−（４−（３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．００１ｇ、収率６．２％）を三塩酸塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５１２検出。

表３に示した実施例６７〜７４も、上記の方法に従って製造され得る。

列挙した実施形態と結びつけて本発明を説明してきたが、それらはその実施形態に本発明を限定するものではないことを意図する、と理解される。これに対して、本発明は、全ての代替物、修正および等価物を網羅するよう意図され、これらは、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る。したがって、前記の説明は、本発明の原理の例証に過ぎないとみなされる。

「〜を含む」、「〜からなる」、「〜を包含する」、「〜を含めて」および「〜を包含する（三人称単数）」という語は、本明細書中で、ならびに以下の特許請求の範囲で用いられる場合、記述される特徴、整数、構成成分またはステップの存在を特定するよう意図されるが、しかしそれらは、１つまたは複数のその他の特徴、整数、構成成分、ステップまたはその群の存在または付加を排除しない。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。