JP2014125457A - ワクチン組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、がんワクチン組成物及びその製造方法に関する。
免疫療法は、元来生体が有している外来抗原排除という免疫応答を利用する療法であり、免疫系を賦活させることで治療するものである。免疫療法には、皮下、皮内、経皮投与法などがあり、免疫賦活剤と抗原とを順次に或いは同時に投与することで自然免疫系を活性化し、投与抗原に対する高い免疫応答を期待している。
自家ワクチンは手術などで得られた自己のがん組織抽出物をアジュバントと共に投与し、免疫系に認識、がんに対して攻撃性のあるCTLs(細胞障害性T細胞)を生体内で誘導し、がんを治療する方法である。同様にがんに対するCTLsを誘導する方法として、ペプチドワクチンがあり多くの検討がなされている。しかし、ペプチドワクチンはHLA拘束性があるため、HLAの型が合う一部の人しか対象とならない。それに対し、自家ワクチン療法では自己の癌細胞に含まれる様々なタンパク、ペプチドの情報を一度に与えることができるので、高い治療効果が期待できる。また自己組織由来であるため、HLAの型に依らず治療が行えるのが大きな利点である(特許文献1、2)。
また、自家ワクチン療法は効果、また対象となる患者という点でがん免疫療法の中でも優れた特徴を持っている。しかし、自家ワクチンは、もともと自己組織由来の成分を投与するため、免疫系が異物として認識しにくいという欠点がある。これに対し、腫瘍細胞をハプテン化して投与する方法(特許文献3、4)や抗原を無機微粒子に担持させて徐放する方法(特許文献5)といった手段が採られている。しかしこれらの方法は、腫瘍細胞に対してさまざまな添加物を加えて培養するなど設備や時間の面で煩雑な操作が必要となる。
また、自家ワクチン療法は効果、また対象となる患者という点でがん免疫療法の中でも優れた特徴を持っている。しかし、自家ワクチンは、もともと自己組織由来の成分を投与するため、免疫系が異物として認識しにくいという欠点がある。これに対し、腫瘍細胞をハプテン化して投与する方法(特許文献3、4)や抗原を無機微粒子に担持させて徐放する方法(特許文献5)といった手段が採られている。しかしこれらの方法は、腫瘍細胞に対してさまざまな添加物を加えて培養するなど設備や時間の面で煩雑な操作が必要となる。
本発明の課題は、簡便な操作で製造でき、簡便に投与可能であり、かつ優れた抗腫瘍効果を有するワクチン組成物及びその製造方法を提供することにある。
そこで本発明者は、自己腫瘍細胞を簡便に無毒化する手段及び経皮投与により優れた抗腫瘍効果を得る手段を開発すべく種々検討した結果、ピロリドン類が経皮投与により優れた免疫賦活剤として作用すること、さらにピロリドン類が腫瘍細胞の溶解剤及び不活化剤としても作用することから、自己腫瘍細胞をピロリドン類に溶解させるだけで腫瘍細胞が不活化(死滅)し、得られた組成物が経皮投与により優れたワクチン効果を奏することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、(A)自己腫瘍抗原と、(B)下記一般式(1)で表されるピロリドン類とを含有するワクチン組成物を提供するものである。
(式中、Rは、水素原子または炭素数1〜12のアルキル基を示す。)
また、本発明は、(B)下記一般式(1)で表されるピロリドン類に自己腫瘍細胞を溶解することを特徴とする、(A)自己腫瘍抗原と、(B)下記一般式(1)で表されるピロリドン類とを含有するワクチン組成物の製造方法を提供するものである。
(式中、Rは、水素原子または炭素数1〜12のアルキル基を示す。)
本発明ではピロリドン類(1)が腫瘍細胞の不活化剤、細胞の溶解剤、さらには免疫賦活剤として働くため、腫瘍細胞をピロリドン類(1)に溶解させるだけで、十分な効果を有するワクチン組成物が作成可能である。また、このワクチン組成物を経皮投与することで、皮膚に存在する抗原提示細胞によって効率的に免疫反応を誘導でき、腫瘍に対して十分な治療効果が得られる。
本発明のワクチン組成物は、(A)自己腫瘍抗原と、(B)下記一般式(1)で表されるピロリドン類とを含有する。
(式中、Rは、水素原子または炭素数1〜12のアルキル基を示す。)
(A)自己腫瘍抗原は、自己腫瘍細胞由来の抗原であり、本発明においては、自己腫瘍細胞をピロリドン類(1)に溶解するだけで、自己腫瘍細胞が死滅し、自己腫瘍細胞由来の抗原が生成する。用いられる自己腫瘍細胞としては、自己が罹患しているがん組織であるのが望ましい。すなわち、肺がん患者であれば、当該患者の肺がん組織を用いるのが望ましい。がんの種類は、特に限定されず、例えば頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
(B)ピロリドン類(1)を示す一般式(1)中、Rとしては炭素数1〜12のアルキル基が好ましく、炭素数1〜6のアルキル基がより好ましく、炭素数1〜3のアルキル基がさらに好ましい。Rの具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基が挙げられるが、メチル基、エチル基が特に好ましい。すなわち、ピロリドン類(1)としては、N−メチルピロリドン、N−エチルピロリドンが特に好ましい。
本発明のワクチン組成物において、ピロリドン類(1)は、自己腫瘍細胞の溶解剤として、また不活化剤として作用する。また、ピロリドン類(1)は、単独で免疫賦活作用を有する。従って、本発明のワクチン組成物は、優れたワクチン効果、すなわち抗腫瘍効果が得られる。
本発明のワクチン組成物中のピロリドン類(1)の含有量は、0.1質量%以上が好ましく、1〜20質量%がより好ましく、2〜15質量%がさらに好ましく、3〜10質量%が特に好ましい。また、本発明のワクチン組成物中の(A)自己腫瘍抗原の含有量は、特に限定されないが、ピロリドン類(1)100μlに対して、好ましくは102〜1010個、より好ましくは103〜108個の自己腫瘍細胞を死滅させて得られる自己腫瘍抗原を含むことが好ましい。
本発明のワクチン組成物は、他の腫瘍抗原、他の免疫賦活剤、免疫調節剤、不完全フロイントアジュバント(IFA)、TLR賦活剤(クレスチン、リポポリサッカロイド、フラジェリン、CpGヌクレオチド)等と併用してもよい。
また、本発明のワクチン組成物には、希釈剤、溶解助剤、吸収促進剤等として、常温で液状又はペースト状の成分が含まれていてもよく、例えば、流動パラフィン、スクワラン、イソパラフィン等の炭化水素類;パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル等の石油系オイル;ホホバ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、オリーブ油、ごま油、サフラワー油、スクワレン等の天然動植物油脂類;ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール等の高級アルコール類;メチルフェニルポリシロキサン、メチルポリシロキサン等のシリコーン類;ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸類;アルキルグリセリルエーテル等の界面活性剤;水等が挙げられ、これらのうち1種または2種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明のワクチン組成物の剤形は、経皮投与剤であることが好ましい。経皮投与剤は、注射用剤と比較して、非侵襲的であること、また操作が塗る、貼るなどの単純な作業になるため、医療従事者である必要がなく、患者自身によっても作業可能である点で優れている。このような経皮投与剤の具体的な剤形としては、液剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、スプレー剤等の他、パップ剤、テープ剤等の貼付剤などが挙げられる。これらの中でも貼付剤であることがより好ましい。
また、本発明のワクチン組成物を経皮投与する場合には、さらに角質剥離用粘着シートを備えていてもよい。角質剥離用粘着シートは、例えば特開2007−289672、特開2008−201698、特開2011−168542、特開2011−177274に記載のものが使用できる。
角質剥離用粘着シートの剥離により、皮膚表皮角質層を物理的に破壊させることができ、ワクチン組成物の経皮吸収性を向上させることが出来るうえ、角質剥離用粘着シートの剥離による皮膚表皮角質層の破壊により皮膚下層に存在する抗原提示細胞(特に表皮ランゲルハンス細胞)の活性化が引き起こされる。
また、角質剥離用粘着シートの粘着層に上記(B)成分等の免疫賦活剤を含有させることが好ましい。免疫賦活剤を含有する角質剥離用粘着シートの貼付により、免疫賦活剤による皮膚下層に存在する抗原提示細胞(例えば表皮ランゲルハンス細胞や真皮内樹状細胞等)の活性化を行うことができる。
角質剥離用粘着シートの粘着層中の免疫賦活剤の含有量は、0.00001〜25質量%が好ましく、0.001〜20質量%がより好ましく、0.1〜15質量%がさらに好ましく、3〜10質量%が特に好ましい。
本発明のワクチン組成物は、基本的に、ピロリドン類(1)に自己腫瘍細胞を溶解することにより簡便に製造できる。当該溶液を用い常法に従い、さらに必要に応じて種々の添加物を添加して、経皮投与剤とするのが好ましい。
具体的には、ピロリドン類(1)100μlに対して、特に限定されないが、好ましくは細胞数102〜1010個、より好ましくは103〜108個の自己腫瘍細胞を溶解させ、必要に応じて、上述した希釈剤、溶解助剤、吸収促進剤等を添加し、所望の剤形のワクチン組成物を製造できる。
具体的には、ピロリドン類(1)100μlに対して、特に限定されないが、好ましくは細胞数102〜1010個、より好ましくは103〜108個の自己腫瘍細胞を溶解させ、必要に応じて、上述した希釈剤、溶解助剤、吸収促進剤等を添加し、所望の剤形のワクチン組成物を製造できる。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
1.ワクチン組成物の調製
〔実施例1〕
マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株2×106個を、N−メチルピロリドン(NMP)100μlに溶解し、ワクチン組成物1を調製した。
〔実施例1〕
マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株2×106個を、N−メチルピロリドン(NMP)100μlに溶解し、ワクチン組成物1を調製した。
〔実施例2〕
マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株1×107個を、NMP100μlに溶解し、そこから5μl採取し95μlオレイン酸で希釈することで、ワクチン組成物2を調製した。
マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株1×107個を、NMP100μlに溶解し、そこから5μl採取し95μlオレイン酸で希釈することで、ワクチン組成物2を調製した。
2.角質剥離用粘着シートの作製
アクリル系ポリマー溶液(アクリル酸−2−エチルヘキシル;2EHA/N−ビニルピロリドン;VP/ヘキサンジオールジメタクリレート;HDDM 共重合体=78/22/0.03[mol%]、Mw=約85万、固形分35質量%)100質量部に対して、NMP10質量部を溶解して粘着剤組成物(非水系、溶剤型)を調製した後、剥離シートとしての剥離処理ポリエステルフィルム(商品名「SP−PET381031」、リンテック社製)上に、粘着剤組成物をアプリケーターで塗布し、80℃で乾燥して坪量25g/m2の粘着層を形成した後、支持基材としての厚さ50μmのポリエチレンテレフタレートフィルムを粘着層面にラミネートして、支持基材/粘着層(非水系)/剥離シートの構成からなる角質剥離用粘着シート1(粘着層中にNMP8質量%含有)を得た。
アクリル系ポリマー溶液(アクリル酸−2−エチルヘキシル;2EHA/N−ビニルピロリドン;VP/ヘキサンジオールジメタクリレート;HDDM 共重合体=78/22/0.03[mol%]、Mw=約85万、固形分35質量%)100質量部に対して、NMP10質量部を溶解して粘着剤組成物(非水系、溶剤型)を調製した後、剥離シートとしての剥離処理ポリエステルフィルム(商品名「SP−PET381031」、リンテック社製)上に、粘着剤組成物をアプリケーターで塗布し、80℃で乾燥して坪量25g/m2の粘着層を形成した後、支持基材としての厚さ50μmのポリエチレンテレフタレートフィルムを粘着層面にラミネートして、支持基材/粘着層(非水系)/剥離シートの構成からなる角質剥離用粘着シート1(粘着層中にNMP8質量%含有)を得た。
〔比較例1〕
マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株2×106個を、リン酸緩衝液(GIBCO社製、商品名「PBS(−)」)100μlに溶解し、比較用製剤1を調製した。
マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株2×106個を、リン酸緩衝液(GIBCO社製、商品名「PBS(−)」)100μlに溶解し、比較用製剤1を調製した。
〔試験例1〕
ワクチン組成物1及び比較用製剤1にそれぞれ7−AAD(7−アミノ−アクチノマイシンD)を添加後、フローサイトメータによる細胞の生死を判定した。7−AADは細胞膜形成が崩壊した死細胞核内に進入し、DNAのグアニン-シトシン塩基対間に結合する。よって、7−AAD陽性細胞は死細胞として、7−AAD陰性細胞は生細胞として判定される。
その結果、ワクチン組成物1中のマウス腫瘍細胞の生細胞率は0%、比較用製剤1では89%となった。
ワクチン組成物1及び比較用製剤1にそれぞれ7−AAD(7−アミノ−アクチノマイシンD)を添加後、フローサイトメータによる細胞の生死を判定した。7−AADは細胞膜形成が崩壊した死細胞核内に進入し、DNAのグアニン-シトシン塩基対間に結合する。よって、7−AAD陽性細胞は死細胞として、7−AAD陰性細胞は生細胞として判定される。
その結果、ワクチン組成物1中のマウス腫瘍細胞の生細胞率は0%、比較用製剤1では89%となった。
〔試験例2〕
8〜10週齢オスC57BL/6マウス(H−2b拘束)背部をバリカンで除毛後、角質剥離用粘着シート1を貼付した。貼付から24時間後にテープを剥離し、100μlのワクチン組成物2を塗布した。上記操作を再度2週間後に実施した。最終処理から10日後に、マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株1×105個をリン酸緩衝液(GIBCO社製、商品名「PBS(−)」)100μlに懸濁した液を皮内注射した。
次いで、マウス腫瘍細胞の移植から12、15、20、25日目に腫瘍径を測定し、球体として体積換算した。
なお、試験はn=3で実施し、腫瘍体積の平均値を測定値とした。
結果を図1に示す。
8〜10週齢オスC57BL/6マウス(H−2b拘束)背部をバリカンで除毛後、角質剥離用粘着シート1を貼付した。貼付から24時間後にテープを剥離し、100μlのワクチン組成物2を塗布した。上記操作を再度2週間後に実施した。最終処理から10日後に、マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株1×105個をリン酸緩衝液(GIBCO社製、商品名「PBS(−)」)100μlに懸濁した液を皮内注射した。
次いで、マウス腫瘍細胞の移植から12、15、20、25日目に腫瘍径を測定し、球体として体積換算した。
なお、試験はn=3で実施し、腫瘍体積の平均値を測定値とした。
結果を図1に示す。
〔試験例3〕
8〜10週齢オスC57BL/6マウス(H−2b拘束)背部をバリカンで除毛後、角質剥離用粘着シート1を貼付した。貼付から24時間後にテープを剥離し、100μlのワクチン組成物2を塗布した。上記操作を再度2週間後に実施した。最終処理から10日後に、マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株1×105個をリン酸緩衝液(GIBCO社製、商品名「PBS(−)」)100μlに懸濁した液を皮内注射した。
次いで、マウス腫瘍細胞の移植から12、15、20、25日目に腫瘍径を測定し、球体として体積換算した。
また、マウス腫瘍細胞の移植から7、14、21日目に角質剥離用粘着シート1を貼付した。貼付から24時間後にテープを剥離し、100μlのワクチン組成物2を塗布した。
なお、試験はn=3で実施し、腫瘍体積の平均値を測定値とした。
結果を図1に示す。
8〜10週齢オスC57BL/6マウス(H−2b拘束)背部をバリカンで除毛後、角質剥離用粘着シート1を貼付した。貼付から24時間後にテープを剥離し、100μlのワクチン組成物2を塗布した。上記操作を再度2週間後に実施した。最終処理から10日後に、マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株1×105個をリン酸緩衝液(GIBCO社製、商品名「PBS(−)」)100μlに懸濁した液を皮内注射した。
次いで、マウス腫瘍細胞の移植から12、15、20、25日目に腫瘍径を測定し、球体として体積換算した。
また、マウス腫瘍細胞の移植から7、14、21日目に角質剥離用粘着シート1を貼付した。貼付から24時間後にテープを剥離し、100μlのワクチン組成物2を塗布した。
なお、試験はn=3で実施し、腫瘍体積の平均値を測定値とした。
結果を図1に示す。
〔試験例4〕(本発明ワクチン組成物非投与群)
8〜10週齢オスC57BL/6マウス(H−2b拘束)背部をバリカンで除毛後、マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株1×105個をリン酸緩衝液(GIBCO社製、商品名「PBS(−)」)100μlに懸濁した液を皮内注射した。
次いで、マウス腫瘍細胞の移植から12、15、20、25日目に腫瘍径を測定し、球体として体積換算した。
なお、試験はn=3で実施し、測定した腫瘍体積の平均値を測定値とした。
結果を図1に示す。
8〜10週齢オスC57BL/6マウス(H−2b拘束)背部をバリカンで除毛後、マウス腫瘍細胞〔C57BL/6マウス(H−2b拘束性)由来B16F10メラノーマ(ATCCより購入、ATCC番号:CRL−1992)〕の細胞株1×105個をリン酸緩衝液(GIBCO社製、商品名「PBS(−)」)100μlに懸濁した液を皮内注射した。
次いで、マウス腫瘍細胞の移植から12、15、20、25日目に腫瘍径を測定し、球体として体積換算した。
なお、試験はn=3で実施し、測定した腫瘍体積の平均値を測定値とした。
結果を図1に示す。
試験例1の結果より、ワクチン組成物1によって腫瘍細胞は完全に死滅していることが示された。
図1より、ワクチン組成物非投与群である試験例4に比べて、試験例2及び試験例3は優れた腫瘍細胞の増殖抑制効果が認められた。特に、定期的にワクチン組成物2を投与した試験例3では、移植した腫瘍細胞の増殖の抑制効果が顕著に認められた(図1)。
図1より、ワクチン組成物非投与群である試験例4に比べて、試験例2及び試験例3は優れた腫瘍細胞の増殖抑制効果が認められた。特に、定期的にワクチン組成物2を投与した試験例3では、移植した腫瘍細胞の増殖の抑制効果が顕著に認められた(図1)。
以上の結果より、(B)成分に自己腫瘍細胞を溶解させて、自己腫瘍細胞を死滅させることにより、無毒化された(A)自己腫瘍抗原が含まれたワクチン組成物が得られることが確認された。
また、本発明のワクチン組成物を用いることで、腫瘍細胞の増殖が抑制できるため、腫瘍に直接適用することや、腫瘍切除手術後の再発を防止するために適用することが期待される。
また、本発明のワクチン組成物を用いることで、腫瘍細胞の増殖が抑制できるため、腫瘍に直接適用することや、腫瘍切除手術後の再発を防止するために適用することが期待される。
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