JP2014034535A - Combination of hsp90 inhibitor, and vegfr tyrosine kinase and pdgf tyrosine kinase inhibitor - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a combination therapy of an HSP90 inhibitor targeting HSP90 greatly involved in survival of cancer cells and other antitumor agents.SOLUTION: An antitumor agent is obtained by combining a triazole compound (A) represented by general formula (1) with a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor (B).

Description

本発明はＨＳＰ９０阻害活性を有するトリアゾール化合物と、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤を組み合わせた抗腫瘍剤に関する。また、前記ＨＳＰ９０阻害活性を有するトリアゾール化合物を含有することを特徴とする、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果増強剤、並びに血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果を増強させる方法に関する。   The present invention relates to an antitumor agent in which a triazole compound having HSP90 inhibitory activity is combined with a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and a platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor. An antitumor effect potentiator of a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and a platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor characterized by comprising a triazole compound having the HSP90 inhibitory activity And a method for enhancing the antitumor effect of a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and a platelet derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor.

悪性腫瘍疾患の治療のため、新たな抗腫瘍化学療法の開発が求められている。近年では、細胞増殖に関与するシグナル伝達に関わる増殖因子や増殖因子受容体、並びにシグナル伝達経路に関わるタンパク質等の各種機能性分子が認知されてきている。そこで、これらの機能性分子を標的として、その機能を抑制させることを作用機作とする分子標的抗腫瘍剤が開発されている。   Development of new antitumor chemotherapy is required for the treatment of malignant tumor diseases. In recent years, various functional molecules such as growth factors and growth factor receptors related to signal transduction involved in cell proliferation, and proteins related to signal transduction pathways have been recognized. Thus, molecular target antitumor agents have been developed that target these functional molecules and suppress their functions.

熱ショックタンパク（Ｈｅａｔ Ｓｈｏｃｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ；ＨＳＰ）は細胞内に存在する分子シャペロンであり、その分子量によってＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ６０、ＨＳＰ４０、ｓｍａｌｌ ＨＳＰｓなど、幾つかのファミリーに分類される機能性分子である。分子シャペロンとは、タンパク質の機能的高次構造の形成を促進するため、標的タンパク質と一時的に複合体を形成するタンパク質の総称である。すなわち、分子シャペロンは、タンパク質の折り畳みや会合を助け、凝集を抑止する活性を持つ。
ＨＳＰ９０は、細胞内の全可溶性タンパク質の１〜２％を占める豊富に存在する分子シャペロンであり、細胞質に一様に分布しており、主に二量体として存在する。ＨＳＰ９０は、ＡＴＰに依存して、変性又は折り畳み状態ではないタンパク質の折り畳みを行なう機能を担う。ＨＳＰ９０は、細胞内のシグナル伝達系に関わる多様なタンパク質と相互作用することが知られている。すなわちＨＳＰ９０は、多様な標的タンパク質の機能発現に必要な場合が多く、その作用機作は、ＨＳＰ９０が不安定な折り畳み状態にあるタンパク質を特異的に認識して、これと結合して複合体を形成する生化学的特性に基づいている。タンパク質の折り畳みにおけるＨＳＰ９０単独の活性は弱く、同様の折り畳み活性を持つＨＳＰ７０、ｐ２３など他の分子シャペロン（コシャペロン）と共同で機能している。
癌関連のシグナル伝達に関わる多様な標的タンパク質（ステロイドレセプター、Ｒａｆ セリンキナーゼ、チロシンキナーゼ類）は、ＨＳＰ９０にその構造構築を依存している。したがって、ＨＳＰ９０が細胞周期の制御、細胞の癌化・増殖・生存シグナルに深く関与していることが明らかになっている。 Heat shock protein (HSP) is a molecular chaperone present in cells, and is a functional molecule classified into several families such as HSP90, HSP70, HSP60, HSP40, and small HSPs depending on the molecular weight. Molecular chaperone is a general term for proteins that temporarily form a complex with a target protein in order to promote the formation of a functional higher-order structure of the protein. That is, molecular chaperones have the activity of helping protein folding and association and inhibiting aggregation.
HSP90 is an abundant molecular chaperone that accounts for 1 to 2% of the total soluble protein in the cell, is uniformly distributed in the cytoplasm, and exists mainly as a dimer. HSP90 is responsible for the function of folding proteins that are not in a denatured or folded state, depending on ATP. HSP90 is known to interact with various proteins involved in intracellular signal transduction systems. That is, HSP90 is often required for functional expression of various target proteins, and the mechanism of action is that HSP90 specifically recognizes a protein in an unstable folded state and binds to this to form a complex. Based on biochemical properties that form. The activity of HSP90 alone in protein folding is weak and functions in cooperation with other molecular chaperones (cochaperones) such as HSP70 and p23 having the same folding activity.
Various target proteins (steroid receptors, Raf serine kinases, tyrosine kinases) involved in cancer-related signal transduction depend on HSP90 for structural construction. Therefore, it has been clarified that HSP90 is deeply involved in cell cycle control and cell canceration / proliferation / survival signals.

ヒト腫瘍では多くのシグナル分子の調節が失われており、これらのシグナル分子の機能を維持するために、腫瘍はＨＳＰ９０を必要としている（非特許文献１）。したがって、ＨＳＰ９０に作用して、その機能を阻害する化合物は、癌関連のシグナル伝達に関わる多様な標的タンパク質の分解を引き起こすことが分かっており、それに基づき癌細胞の増殖を抑制することが知られている。すなわちＨＳＰ９０阻害剤は、標的タンパク質とＨＳＰ９０を含むシャペロン複合体の構成を変化させ、該複合体から離脱した標的タンパク質を主にユビキチン・プロテアソ−ム系で分解させる。これによりＨＳＰ９０の標的タンパク質量が減少し、それに伴う下流へのシグナル伝達を遮断し、癌細胞の増殖を抑制する事により抗腫瘍効果をもたらす。
特に、癌化する過程では複数の遺伝子異常が蓄積されており、タンパク質の変異が生じている。すなわち癌細胞では、生成した変異タンパク質が多く、正常タンパク質からなる正常細胞と比較して、より多くのシャペロン活性を必要とする。このため、多くの癌細胞ではＨＳＰ９０の発現量が増加していることが知られている。これらのことから、ＨＳＰ９０阻害剤は、正常細胞ではなく癌細胞に選択的に作用することが期待される。さらに癌細胞は、異常なタンパク質発現が認められる事に加え、低酸素状態、栄養飢餓状態に置かれており、一種のストレス状態下にあるため、ＨＳＰ９０によるシャペロン活性への依存度合いが高いことが考えられる。したがって癌細胞は、ＨＳＰ９０阻害剤に対する感受性が、正常細胞と比較して高いことが期待される。そこでＨＳＰ９０を標的分子とするＨＳＰ９０阻害剤の探索的研究、並びにその抗腫瘍効果の検証がなされている。 The regulation of many signal molecules is lost in human tumors, and tumors require HSP90 in order to maintain the function of these signal molecules (Non-patent Document 1). Therefore, compounds that act on HSP90 and inhibit its function are known to cause degradation of various target proteins involved in cancer-related signal transduction and are known to suppress the growth of cancer cells based on it. ing. That is, the HSP90 inhibitor changes the structure of the chaperone complex including the target protein and HSP90, and degrades the target protein released from the complex mainly in the ubiquitin / proteasome system. As a result, the target protein amount of HSP90 is reduced, blocking downstream signal transmission associated therewith and suppressing the growth of cancer cells, thereby providing an antitumor effect.
In particular, in the process of becoming cancerous, a plurality of gene abnormalities are accumulated and protein mutations occur. That is, in cancer cells, many mutant proteins are produced, and more chaperone activity is required than normal cells consisting of normal proteins. For this reason, it is known that the expression level of HSP90 is increasing in many cancer cells. From these facts, HSP90 inhibitors are expected to act selectively on cancer cells rather than normal cells. Furthermore, in addition to the fact that abnormal protein expression is observed, cancer cells are placed in a hypoxic state and a nutrient starvation state, and are under a kind of stress state. Therefore, the dependence on chaperone activity by HSP90 may be high. Conceivable. Therefore, cancer cells are expected to be more sensitive to HSP90 inhibitors than normal cells. Therefore, exploratory studies of HSP90 inhibitors targeting HSP90 as well as verification of their antitumor effects have been made.

ＨＳＰ９０阻害剤の探索的研究として、特許文献１には、５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体が、ＨＳＰ９０阻害活性を備え、且つ癌細胞増殖阻害活性を兼ね備える化合物である事を記載している。該化合物は動物実験においても優れた抗腫瘍効果を示し、制癌剤として有望であることが報告されている。また、特許文献２または特許文献３でも、ＨＳＰ９０阻害活性を有するトリアゾール化合物を報告している。   As an exploratory study of HSP90 inhibitors, Patent Document 1 discloses that 5- (2,4-dihydroxyphenyl)-[1,2,4] triazol-3-one derivatives have HSP90 inhibitory activity and cancer cells. It describes that it is a compound having growth inhibitory activity. It has been reported that the compound shows an excellent antitumor effect even in animal experiments and is promising as an anticancer agent. Patent Document 2 or Patent Document 3 also reports triazole compounds having HSP90 inhibitory activity.

悪性腫瘍の癌細胞増殖、血管新生、及び癌転移の制御には、複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）が重要な役割を担う事が知られている。ＲＴＫは、細胞内外にわたって生化学シグナルを伝達するのに重要である。これら受容体は細胞膜貫通タンパク分子であり、細胞膜のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに結合した細胞外リガンド結合ドメインからなる特徴を有する。該受容体にリガンドが結合すると、各受容体に関連したチロシンキナーゼ活性が刺激され、これにより該受容体及びそのシグナル伝達系の下流にある他の細胞内分子の両方で、チロシン残基のリン酸化につながる。チロシン残基のリン酸化における変化は、シグナル伝達カスケードを開始して、種々の細胞応答に通じる。すなわち、その受容体に係るリガンドである増殖因子が該受容体に結合すると、その受容体のチロシンキナーゼドメインが活性化され、ＲＡＳタンパクを活性化する。活性化ＲＡＳがＲＡＦを活性化して、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路を刺激する。活性化ＥＲＫは細胞質から核に移行し、転写因子のリン酸化を介して遺伝子発現を調節する。このように、受容体チロシンキナーゼの起動により、ＲＡＳシグナル伝達経路が活性化され、細胞増殖を刺激する一連の事象が起こる事になる。
固形癌の一部において、受容体の変異や受容体リガンドによるオートクリン刺激により、腫瘍細胞の無制御な***及び生存に関与する恒常的に活性化されたＲＴＫを直接発現している。すなわち、幹細胞因子受容体（ＫＩＴ）及び血小板由来増殖因子受容体−α（ＰＤＧＦＲ−α）の変異は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の発症に関連している。ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発症に関連している。また、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体（ＲＥＴ）の変異及び遺伝子転座は、甲状腺癌及び家族性多発性内分泌腺腫症の進行に関連しており、コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）は腫瘍細胞の播種、破骨細胞の形成とその後の骨吸収及び乳癌の転移進行中に見られる溶骨性骨転移に関与している事が示されている。 It is known that multiple receptor tyrosine kinases (RTKs) play an important role in the control of cancer cell growth, angiogenesis, and cancer metastasis of malignant tumors. RTKs are important for transmitting biochemical signals inside and outside the cell. These receptors are transmembrane protein molecules and are characterized by an extracellular ligand binding domain bound to an intracellular tyrosine kinase domain via a cell membrane segment. Binding of ligands to the receptors stimulates the tyrosine kinase activity associated with each receptor, thereby causing phosphorylation of tyrosine residues at both the receptor and other intracellular molecules downstream of the signal transduction system. Leads to oxidation. Changes in tyrosine residue phosphorylation initiate a signaling cascade leading to a variety of cellular responses. That is, when a growth factor which is a ligand related to the receptor binds to the receptor, the tyrosine kinase domain of the receptor is activated and activates the RAS protein. Activated RAS activates RAF and stimulates the RAF / MEK / ERK pathway. Activated ERK moves from the cytoplasm to the nucleus and regulates gene expression through phosphorylation of transcription factors. Thus, activation of the receptor tyrosine kinase activates the RAS signaling pathway and causes a series of events that stimulate cell proliferation.
In some solid tumors, constitutively activated RTKs that are involved in uncontrolled division and survival of tumor cells are directly expressed by receptor mutations and autocrine stimulation by receptor ligands. That is, stem cell factor receptor (KIT) and platelet-derived growth factor receptor-α (PDGFR-α) mutations are associated with the development of gastrointestinal stromal tumors (GIST). Mutations in fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) are associated with the development of acute myeloid leukemia (AML). Furthermore, glial cell line-derived neurotrophic factor receptor (RET) mutations and gene translocations are associated with the progression of thyroid cancer and familial multiple endocrine adenomatosis, and colony-stimulating factor-1 receptor (CSF- 1R) has been shown to be involved in tumor cell seeding, osteoclast formation and subsequent bone resorption and osteolytic bone metastasis seen during the progression of breast cancer metastasis.

腫瘍組織では、腫瘍細胞の増殖を促す腫瘍血管新生が大きく亢進していることが知られている。血管新生も高度に制御されたプロセスであり、血管内皮細胞及び血管平滑筋細胞の増殖は、ＲＴＫに結合する様々な増殖因子によって調節されている。血管新生に関与する増殖因子としては、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）などがある。ＶＥＧＦ及びｂＦＧＦは、血管内皮細胞の増殖を刺激し、血管新生を促す事が知られている。またＰＤＧＦは血管の周皮細胞の動員を介した腫瘍血管の安定化をもたらす。
ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、等の血管新生に関わる増殖因子によるシグナル伝達経路の活性化は、これら増殖因子の受容体チロシンキナーゼの活性化により、下流エフェクターにあるＲＡＳシグナル伝達系を継起して血管新生がもたらされる。したがって、これら血管新生に関わる増殖因子受容体である血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）且つ血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤が、抗腫瘍剤として開発が進められている。現在、ソラフェニブ・トシル酸塩（ネクサバール（登録商標））、スニチニブ・リンゴ酸塩（スーテント（登録商標））が臨床に供されている。 In tumor tissues, it is known that tumor angiogenesis that promotes the proliferation of tumor cells is greatly enhanced. Angiogenesis is also a highly controlled process, and the proliferation of vascular endothelial cells and vascular smooth muscle cells is regulated by various growth factors that bind to RTKs. Examples of growth factors involved in angiogenesis include vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), and platelet-derived growth factor (PDGF). VEGF and bFGF are known to stimulate the proliferation of vascular endothelial cells and promote angiogenesis. PDGF also leads to tumor vessel stabilization through the recruitment of vascular pericytes.
Activation of signal transduction pathways by growth factors involved in angiogenesis such as VEGF, bFGF, PDGF, etc., leads to angiogenesis by activating the growth factor receptor tyrosine kinases and RAS signal transduction system in downstream effectors. Is brought about. Therefore, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) and platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitors, which are growth factor receptors involved in angiogenesis, are being developed as antitumor agents. Currently, sorafenib tosylate (Nexavar®) and sunitinib malate (Sutent®) are in clinical use.

悪性腫瘍疾患は薬物療法の医療満足度が十分でなく、治療効果を高める事を目的に、複数の薬剤を組み合せて用いる併用化学療法が行なわれている。すなわち、抗腫瘍作用の作用機作や副作用の種類が異なる複数の薬剤を組み合わせた併用化学療法が開発されており、治療成績の向上に貢献している。特に近年では、細胞増殖に関与するシグナル伝達に関わる分子を標的とする分子標的抗腫瘍剤が開発され、臨床に供されている。したがって、これら分子標的抗腫瘍剤を用い、更により治療効果の高い併用療法の確立が希求されている。
ＨＳＰ９０阻害剤においても、抗腫瘍効果向上や薬剤耐性腫瘍に対する感受性向上を目的に、他の抗腫瘍剤との併用療法が試みられている（非特許文献２）。ＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９０と標的タンパク質との複合体形成機能を阻害する事により、癌細胞増殖阻害作用を発揮する。したがって、その標的タンパク質（クライアントタンパク質）の機能阻害を作用機構とする抗腫瘍剤とＨＳＰ９０阻害剤との併用は、抗腫瘍効果の増強が期待される。ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）やＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）はＨＳＰ９０のクライアントタンパク質であることが知られている。そこで、これら受容体からのシグナル伝達機能を阻害するＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤と、ＨＳＰ９０阻害剤の併用療法が検討されている。非特許文献３にはＨＳＰ９０阻害剤として知られるＩＰＩ−５０４（ｒｅｔａｓｐｉｍｙｃｉｎ塩酸塩）とスニチニブとの併用使用が記載されている。また非特許文献４には、ＨＳＰ９０阻害剤として知られるタネスピマイシン（Ｔａｎｅｓｐｉｍｙｃｉｎ）とソラフェニブの併用第１相臨床試験結果が掲載されている。しかしながら、ＨＳＰ９０活性を有するトリアゾール誘導体と、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤との併用療法の報告はなされていない。 For malignant tumor diseases, the degree of medical satisfaction with pharmacotherapy is not sufficient, and combination chemotherapy using a combination of a plurality of drugs is performed for the purpose of enhancing the therapeutic effect. In other words, combination chemotherapy combining a plurality of drugs with different mechanisms of action and side effects has been developed, which contributes to improvement of treatment results. In particular, in recent years, molecular target antitumor agents that target molecules involved in signal transduction involved in cell proliferation have been developed and put into clinical use. Therefore, there is a demand for the establishment of a combination therapy having a higher therapeutic effect using these molecular target antitumor agents.
Even in the case of HSP90 inhibitors, combination therapy with other antitumor agents has been attempted for the purpose of improving antitumor effects and improving sensitivity to drug-resistant tumors (Non-patent Document 2). The HSP90 inhibitor exerts a cancer cell proliferation inhibitory action by inhibiting the complex forming function of HSP90 and the target protein. Therefore, the combined use of an antitumor agent and an HSP90 inhibitor whose action mechanism is function inhibition of the target protein (client protein) is expected to enhance the antitumor effect. VEGF receptor (VEGFR) and PDGF receptor (PDGFR) are known to be HSP90 client proteins. Therefore, a combination therapy of a VEGFR tyrosine kinase and a PDGFR tyrosine kinase inhibitor that inhibits a signal transduction function from these receptors and an HSP90 inhibitor is being studied. Non-Patent Document 3 describes the combined use of IPI-504 (retasipycin hydrochloride) known as an HSP90 inhibitor and sunitinib. Non-Patent Document 4 describes the results of a phase 1 clinical trial of combined use of tanespymycin and sorafenib known as HSP90 inhibitors. However, there has been no report on a combination therapy of a triazole derivative having HSP90 activity with a VEGFR tyrosine kinase and a PDGFR tyrosine kinase inhibitor.

Ｈｓｐ９０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００２， ８：４（Ｓｕｐｐｌ．），Ｓ５５−６１．Hsp90 inhibitors as novel cancer chemotherapeutic agents. Trends in Molecular Medicine. 2002, 8: 4 (Suppl.), S55-61. Ｈｓｐ９０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｏｆ Ｈｓｐ９０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２，８３：８, ９９５−１００４．Hsp90 inhibitors and drug resistance in cancer: the potential benefits of combina- tion therapies of Hsp90 inhibitors and other anti-cancer. Biochemical Pharmacology 2012, 83: 8, 995-1004. Ｔｈｅ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ９０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＩＰＩ−５０４ ｉｎｄｕｃｅｓ ＫＩＴ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ， ｔｕｍｏｒ ｓｈｒｉｎｋａｇｅ， ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｒｒｅｓｔ ｉｎ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２０１１，１０：１０，１８９７−１９０８．The heat shock protein 90 inhibitor IPI-504 inductors KIT degradation, tumor shrinkage, and cell promotion in xenograft models. Molecular Cancer Therapeutics, 2011, 10:10, 1897-1908. Ｓａｆｅｔｙ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ Ｔａｎｅｓｐｉｍｙｃｉｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１０，１６：１４，３７９５−３８０４．Safety, efficiency, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the combination of Sorafenib and Tanespirincin. Clinical Cancer Research 2010, 16:14, 3795-3804.

国際公開ＷＯ２００６／０９５７８３号International Publication WO2006 / 095783 国際公開ＷＯ２００９／０２３２１１号International Publication No. WO2009 / 023211 国際公開ＷＯ２００７／１３４６７８号International Publication WO2007 / 134678

癌細胞の生存にＨＳＰ９０が依存することから、ＨＳＰ９０を標的分子とする抗腫瘍剤の開発が進められている。本発明の目的は、このＨＳＰ９０阻害剤を用いたより治療効果の高い薬物療法として、他の抗腫瘍剤との併用療法を提供することである。特に、ＨＳＰ９０阻害活性と癌細胞装飾阻害活性を兼ね備える５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体を用いることによる、優れた治療効果を発揮する他の抗腫瘍剤との併用療法を提供する事を課題とする。また、別の観点によると、５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体が、既存の抗腫瘍剤の治療効果増強作用を発揮し、既存の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤としての用途を提供する事にある。
更に別の観点では、悪性腫瘍治療のためのＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤療法において、更に治療効果を高める併用療法を提供する事を課題とする。 Since HSP90 depends on the survival of cancer cells, development of antitumor agents using HSP90 as a target molecule has been underway. An object of the present invention is to provide a combination therapy with another antitumor agent as a drug therapy having a higher therapeutic effect using this HSP90 inhibitor. In particular, the use of a 5- (2,4-dihydroxyphenyl)-[1,2,4] triazol-3-one derivative which has both HSP90 inhibitory activity and cancer cell decoration inhibitory activity exhibits an excellent therapeutic effect It is an object to provide a combination therapy with an antitumor agent. Further, according to another viewpoint, 5- (2,4-dihydroxyphenyl)-[1,2,4] triazol-3-one derivatives exert the therapeutic effect enhancing action of existing antitumor agents. The purpose is to provide an antitumor agent as an antitumor effect enhancer.
Still another object of the present invention is to provide a combination therapy that further enhances the therapeutic effect in the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor therapy for the treatment of malignant tumors.

本発明者らは鋭意検討の結果、一般式（１）で示される５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体と、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を組み合せが、それぞれの単独使用による抗腫瘍効果と比較し、顕著に優れた抗腫瘍効果を発揮する事を見出した。すなわち、本発明は、以下の構成を要旨とする。
（１）下記一般式（１）

［式中、Ｘは直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、またはハロゲン原子を示し、Ｙは硫黄原子または酸素原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ａは置換基を有するアミノ基を示す］で表されるトリアゾール化合物（Ａ）と、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を組み合わせた抗腫瘍剤。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that a 5- (2,4-dihydroxyphenyl)-[1,2,4] triazol-3-one derivative represented by the general formula (1), a VEGFR tyrosine kinase and a PDGFR tyrosine It was found that the combination of kinase inhibitors exerted a significantly superior antitumor effect as compared with the antitumor effect obtained by using each of them alone. That is, the gist of the present invention is as follows.
(1) The following general formula (1)

[Wherein, X represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a halogen atom, Y represents a sulfur atom or an oxygen atom, and m represents 0 A triazole compound (A) represented by the following formula: a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and a platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) An antitumor agent combined with a tyrosine kinase inhibitor (B).

（２）別の観点によると、下記一般式（１）

［式中、Ｘは直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、またはハロゲン原子を示し、Ｙは硫黄原子または酸素原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ａは置換基を有するアミノ基を示す］で表されるトリアゾール化合物（Ａ）を有効成分として含有する事を特徴とする、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果を増強させる抗腫瘍効果増強剤。 (2) According to another viewpoint, the following general formula (1)

[Wherein, X represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a halogen atom, Y represents a sulfur atom or an oxygen atom, and m represents 0 Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase, comprising as an active ingredient a triazole compound (A) represented by the formula: And an antitumor effect potentiator that enhances the antitumor effect of a platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor.

（３）また、癌治療における血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤の投与において、下記一般式（１）

［式中、Ｘは直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、またはハロゲン原子を示し、Ｙは硫黄原子または酸素原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ａは置換基を有するアミノ基を示す］で表されるトリアゾール化合物（Ａ）を併用で投与する事を特徴とする、前記血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果を増強させる方法。 (3) In the administration of a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and a platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor in cancer treatment, the following general formula (1)

[Wherein, X represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a halogen atom, Y represents a sulfur atom or an oxygen atom, and m represents 0 The vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase, wherein the triazole compound (A) represented by the following formula is administered in combination: And a method for enhancing the antitumor effect of a platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor.

本発明によると、５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体とＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を組み合せて使用する事により、治療効果が向上した抗腫瘍薬物療法を提供する事ができる。また、従来臨床治療に用いられているＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤療法に、前記トリアゾール誘導体を適用する事により、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果を増強し、治療効果を向上させることができる。
したがって従来方法による抗腫瘍効果の更なる向上が達成できると共に、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に対する感受性が低下した悪性腫瘍に対して、十分な腫瘍増殖抑制作用をもたらし治療効果を維持する事ができる。
更に、それぞれ抗腫瘍剤の単独使用と同程度の抗腫瘍効果を得る場合において、各々の抗腫瘍剤の用量を相対的に減量することができ、望ましくない薬理作用の発現を抗腫瘍効果に悪影響を及ぼすことなく軽減する事ができる。 According to the present invention, a therapeutic effect is obtained by using a combination of a 5- (2,4-dihydroxyphenyl)-[1,2,4] triazol-3-one derivative, a VEGFR tyrosine kinase and a PDGFR tyrosine kinase inhibitor. An improved antitumor drug therapy can be provided. In addition, by applying the triazole derivative to VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor therapy conventionally used in clinical treatment, the antitumor effect of VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor is enhanced, and the therapeutic effect Can be improved.
Therefore, the antitumor effect can be further improved by the conventional method, and a sufficient tumor growth inhibitory action can be achieved for malignant tumors with reduced sensitivity to VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor to maintain the therapeutic effect. Can do.
Furthermore, in the case of obtaining an antitumor effect equivalent to the use of an antitumor agent alone, the dose of each antitumor agent can be relatively reduced, and the occurrence of undesirable pharmacological effects is adversely affected by the antitumor effect. It can be reduced without affecting.

ヒト腎細胞癌７８６−Ｏの皮下移植マウスを用いた、ソラフェニブ（Ｂ−１）、トリアゾール化合物（Ａ−１）、及び比較例トリアゾール化合物（Ｄ）の単剤療法、並びに、ソラフェニブ（Ｂ−１）とトリアゾール化合物（Ａ−１）の併用療法、ソラフェニブ（Ｂ−１）と比較トリアゾール化合物（Ｄ）の併用療法の抗腫瘍効果を示す図である。Monotherapy of sorafenib (B-1), triazole compound (A-1), and comparative triazole compound (D) using subcutaneous transplanted mice of human renal cell carcinoma 786-O, and sorafenib (B-1 ) And a triazole compound (A-1) combination therapy, and a combination therapy of sorafenib (B-1) and comparative triazole compound (D) is a graph showing the antitumor effect. ヒト腎細胞癌７８６−Ｏの皮下移植マウスを用いた、スニチニブ（Ｂ−２）、トリアゾール化合物（Ａ−１）、及び比較トリアゾール化合物（Ｄ）の単剤療法、並びに、スニチニブ（Ｂ−２）とトリアゾール化合物（Ａ−１）の併用療法、スニチニブ（Ｂ−２）と比較トリアゾール化合物（Ｄ）の併用療法の抗腫瘍効果を示す図である。Monotherapy of sunitinib (B-2), triazole compound (A-1), and comparative triazole compound (D), and sunitinib (B-2) using mice transplanted subcutaneously with human renal cell carcinoma 786-O It is a figure which shows the anti-tumor effect of the combination therapy of a triazole compound (A-1) and the combination therapy of a sunitinib (B-2) and a comparative triazole compound (D).

本発明は、一般式（１）で示されるトリアゾール化合物（Ａ）と、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を組み合せて用いることを特徴とする。以下にその詳細について説明する。
本発明において、ＨＳＰ９０阻害活性を有するトリアゾール化合物（Ａ）は、前記一般式（１）で示されるトリアゾール化合物である。すなわち、該トリアゾール環において、Ｙ基の置換位置を３位とし、Ａ基を有するフェニル基の置換位置を４位とし、Ｘ基を有する２，４−ジヒドロキシフェニル基の置換位置を５位とする［１，２，４］トリアゾール誘導体である。
前記一般式（１）で表されるトリアゾール化合物は、ケト−エノール互変異性体が存在し、下記一般式（１Ｋ）で示されるケト型異性体構造を取り得る。すなわち本発明において、前記（１）及び（１Ｋ）は同一化合物であり、本発明に係るトリアゾール化合物（Ａ）は、一般式（１Ｋ）で示される化合物も包含するものである。 The present invention combines a triazole compound (A) represented by the general formula (1) with a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and a platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor (B). It is characterized by using. The details will be described below.
In the present invention, the triazole compound (A) having HSP90 inhibitory activity is a triazole compound represented by the general formula (1). That is, in the triazole ring, the substitution position of the Y group is the 3-position, the substitution position of the phenyl group having the A group is the 4-position, and the substitution position of the 2,4-dihydroxyphenyl group having the X group is the 5-position It is a [1,2,4] triazole derivative.
The triazole compound represented by the general formula (1) has a keto-enol tautomer and can have a keto isomer structure represented by the following general formula (1K). That is, in the present invention, (1) and (1K) are the same compound, and the triazole compound (A) according to the present invention includes the compound represented by the general formula (1K).

一般式（１）のＸは、置換基を有していてもよい直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、またはハロゲン原子である。以下にＸの説明をする。
一般式（１）におけるＸとして、直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。該アルキル基として好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、シクロヘキシルエチル基、等を挙げることができる。
該アルキル基は置換基を有しても良い。置換基を有する場合の置換基としては、例えば、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素環または複素環アリール基、炭素数１〜４アルキルチオ基、アリールチオ基、炭素数１〜４アルコキシ基、アリールオキシ基、脂肪族又は芳香族アミノ基、アシル基、カルボキシル基、等を挙げることができる。Ｘとして置換基を有する該アルキル基の例としては、２，２，２−トリクロロエチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジニルメチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基、メトキシエチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、ピリジルメチル基、等を挙げることができる。
Ｘにおける直鎖状または分岐状の炭素数１〜８アルキル基としては、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基が好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。 X in the general formula (1) is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent, or an alkynyl having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent. A group, or a halogen atom. X will be described below.
Examples of X in the general formula (1) include a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. The alkyl group is preferably a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 2,2-dimethylpropyl group, n- Examples include a hexyl group, a cyclohexyl group, an n-heptyl group, a cyclohexylmethyl group, an n-octyl group, a cyclohexylethyl group, and the like.
The alkyl group may have a substituent. As the substituent in the case of having a substituent, for example, a mercapto group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carbocyclic or heterocyclic aryl group, a C1-C4 alkylthio group, an arylthio group, a C1-C1 4-alkoxy group, aryloxy group, aliphatic or aromatic amino group, acyl group, carboxyl group and the like can be mentioned. Examples of the alkyl group having a substituent as X include 2,2,2-trichloroethyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, trifluoromethyl-2,2,2-trifluoroethyl group, N , N-dimethylaminomethyl group, N, N-dimethylaminoethyl group, morpholinylmethyl group, piperidinylmethyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1 -Methyl-ethyl group, methoxyethyl group, methoxymethyl group, benzyl group, 2-phenylethyl group, pyridylmethyl group and the like can be mentioned.
As the linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms in X, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, and a 2,2-dimethylpropyl group are preferable, and an isopropyl group is particularly preferable.

一般式（１）のＸとして、炭素数２〜１０のアルキニル基が挙げられる。該アルキニル基は、１−アルキニル基または２−アルキニル基である。該アルキニル基としては置換基を有していても良い。置換基を有する場合の置換基としては、ハロゲン原子、炭素環または複素環アリール基、炭素数１〜４アルキルオキシ基、炭素数１〜４アルキルチオ基、脂肪族又は芳香族アミノ基、アシル基、アルキルシリル基、等が挙げられる。好ましい１−アルキニル基としてはエチニル基、３，３−ジメチルブタ−１−イニル基、２−フェニル−エチニル基、２−トリメチルシリル−１−エチニル基、等が挙げられる。２−アルキニル基としては、例えばプロパ−２−イニル基、ブタ−２−イニル基、３−フェニルプロパ−２−イニル基、４，４−ジメチルペンタ−２−イニル基、３−トリメチルシリルプロパ−２−イニル基、等が挙げられる。炭素数２〜１０の２−アルキニル基が好ましく、プロパ−２−イニル基またはブタ−２−イニル基が特に好ましい。   Examples of X in the general formula (1) include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms. The alkynyl group is a 1-alkynyl group or a 2-alkynyl group. The alkynyl group may have a substituent. As the substituent in the case of having a substituent, a halogen atom, a carbocyclic or heterocyclic aryl group, a C1-C4 alkyloxy group, a C1-C4 alkylthio group, an aliphatic or aromatic amino group, an acyl group, And alkylsilyl groups. Preferred 1-alkynyl groups include ethynyl group, 3,3-dimethylbut-1-ynyl group, 2-phenyl-ethynyl group, 2-trimethylsilyl-1-ethynyl group, and the like. Examples of the 2-alkynyl group include prop-2-ynyl group, but-2-ynyl group, 3-phenylprop-2-ynyl group, 4,4-dimethylpent-2-ynyl group, and 3-trimethylsilylpropa-2. -Inyl group, etc. are mentioned. A 2-alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms is preferable, and a prop-2-ynyl group or a but-2-ynyl group is particularly preferable.

一般式（１）のＸとして、ハロゲン原子が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示す。ハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。   Examples of X in the general formula (1) include a halogen atom. As a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom is shown. As the halogen atom, a bromine atom is preferable.

一般式（１）のＸとして、炭素数１〜８の直鎖状または分岐状のアルキル基、または炭素数２〜１０の２−アルキニル基が好ましい。置換基Ｘとして特に好ましくは、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロパ−２−イニル基またはブタ−２−イニル基である。   X in the general formula (1) is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a 2-alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms. The substituent X is particularly preferably an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a prop-2-ynyl group, or a but-2-ynyl group.

一般式（１）において、Ａは置換基を有するアミノ基を表す。Ａにおける置換基を有するアミノ基としては、脂肪族１級アミノ基または脂肪族２級アミノ基が挙げられる。
脂肪族１級アミノ基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状または環状アルキル基を有するＮ−アルキルアミノ基を挙げることができる。例えばメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、等が挙げられる。脂肪族２級アミノ基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状または環状アルキル基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、若しくは環状の２級アミノ基が挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノ基、等が挙げられる。脂肪族の環状の２級アミノ基としては、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。Ａで表される脂肪族アミノ基としては、脂肪族の環状の２級アミノ基が好ましく、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基が好ましい。中でもモルホリノ基または４−メチルピペラジン−１−イル基が特に好ましい。
一般式（１）において、ｍは０乃至４の整数を表す。中でもｍは０または１が好ましい。
すなわち一般式（１）における−（ＣＨ_２）_ｍ−Ａ基としては、ｍが０または１であり、Ａが脂肪族の環状の２級アミノ基が好ましく、モルホリノ基、メチル−モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基、メチル−４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、メチル−ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、メチル−ピロリジン−１−イル基が特に好ましい。 In the general formula (1), A represents an amino group having a substituent. Examples of the amino group having a substituent in A include an aliphatic primary amino group and an aliphatic secondary amino group.
Examples of the aliphatic primary amino group include N-alkylamino groups having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. For example, a methylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, cyclohexylamino group, and the like can be mentioned. Examples of the aliphatic secondary amino group include an N, N-dialkylamino group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a cyclic secondary amino group. Examples of the N, N-dialkylamino group include dimethylamino group, diisopropylamino group, N-methyl-N-butylamino group, N-methyl-N-cyclohexylamino group, N, N-dicyclohexylamino group, and the like. It is done. Examples of the aliphatic cyclic secondary amino group include a morpholino group, a 4-methylpiperazin-1-yl group, a piperidin-1-yl group, and a pyrrolidin-1-yl group. The aliphatic amino group represented by A is preferably an aliphatic cyclic secondary amino group, and is a morpholino group, 4-methylpiperazin-1-yl group, piperidin-1-yl group, pyrrolidin-1-yl group. Is preferred. Of these, a morpholino group or a 4-methylpiperazin-1-yl group is particularly preferable.
In general formula (1), m represents an integer of 0 to 4. Among these, m is preferably 0 or 1.
That is, the — (CH ₂ ) _m —A group in the general formula (1) is preferably a cyclic secondary amino group in which m is 0 or 1 and A is an aliphatic group, a morpholino group, a methyl-morpholino group, 4 -Methylpiperazin-1-yl group, methyl-4-methylpiperazin-1-yl group, piperidin-1-yl group, methyl-piperidin-1-yl group, pyrrolidin-1-yl group, methyl-pyrrolidin-1- An yl group is particularly preferred.

本発明における前記トリアゾール化合物（Ａ）として、特に好ましい例を以下に挙げる。
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；（Ａ−１）、
４−イソプロピル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール；（Ａ−２）、
４−イソプロピル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール；（Ａ−３）、
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール；（Ａ−４）、
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール；（Ａ−５）、
５−［５−（ブチン−２−イル）−２，４−ジヒドロキシ−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；（Ａ−６）、
４−（ブチン−２−イル）−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール；（Ａ−７）、
４−ブロモ−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール；（Ａ−８）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（プロピン−２−ニル）−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；（Ａ−９） Particularly preferred examples of the triazole compound (A) in the present invention are given below.
5- (2,4-Dihydroxy-5-isopropyl-phenyl) -4- [4- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -phenyl] -2,4-dihydro- [1,2,4] triazole -3-one; (A-1),
4-Isopropyl-6- {5-mercapto-4- [4- (morpholin-4-yl) -phenyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -benzene-1,3-diol ; (A-2),
4-Isopropyl-6- {5-mercapto-4- [4- (morpholin-4-ylmethyl) -phenyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -benzene-1,3-diol ; (A-3),
4- {5-hydroxy-4- [4- (morpholin-4-yl) -phenyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -6-isopropyl-benzene-1,3-diol ; (A-4),
4- {5-hydroxy-4- [4- (morpholin-4-ylmethyl) -phenyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -6-isopropyl-benzene-1,3-diol ; (A-5),
5- [5- (Butyn-2-yl) -2,4-dihydroxy-phenyl] -4- [4- (morpholin-4-ylmethyl) -phenyl] -2,4-dihydro- [1,2,4 ] Triazol-3-one; (A-6),
4- (Butyn-2-yl) -6- {5-mercapto-4- [4- (morpholin-4-ylmethyl) -phenyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -benzene -1,3-diol; (A-7),
4-Bromo-6- {5-mercapto-4- [4- (morpholin-4-yl) -phenyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -benzene-1,3-diol ; (A-8),
5- [2,4-Dihydroxy-5- (propyn-2-nyl) -phenyl] -4- [4- (morpholin-4-ylmethyl) -phenyl] -2,4-dihydro- [1,2,4 ] Triazol-3-one; (A-9)

本発明の一般式（１）に係るトリアゾール化合物（Ａ）は、公知の製造方法により製造する事ができる。例えば、国際公開ＷＯ２００６／０９５７８３号に開示される製造方法に従い、合成することができる。例えば、上記５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；（Ａ−１）は、前記特許文献の実施例２−５にて製造方法が開示されており、その記載の方法に従い合成することができる。その他の誘導体も前述の先行技術文献に開示の方法に従い調製できる。   The triazole compound (A) according to the general formula (1) of the present invention can be produced by a known production method. For example, it can be synthesized according to the production method disclosed in International Publication WO2006 / 095783. For example, the above 5- (2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl) -4- [4- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -phenyl] -2,4-dihydro- [1,2, 4] Triazol-3-one; (A-1) has a production method disclosed in Example 2-5 of the patent document, and can be synthesized according to the method described therein. Other derivatives can also be prepared according to the methods disclosed in the aforementioned prior art documents.

本発明の前記トリアゾール化合物（Ａ）は酸又は塩基と塩を形成する場合もあり、一般式（１）で表される化合物の塩を用いても良い。酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や、トリフロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩等を挙げることができる。これらの塩は、定法によって製造することができる。
本発明の前記トリアゾール化合物（Ａ）は、薬理活性有効成分をそのまま用いても良く、製剤基剤と併せて注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、散剤等の通常使用されている製剤を調製して使用して良い。製剤化に当たり、製剤基剤として通常使用されている薬学的に許容される担体、例えば結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、色素、香料が使用できる。該トリアゾール化合物（Ａ）は、上記医薬製剤化され、経静脈投与、経動脈投与、皮下投与、経口投与、経粘膜投与、等の周知の投与経路にて投与する事ができる。 The triazole compound (A) of the present invention may form a salt with an acid or a base, and a salt of the compound represented by the general formula (1) may be used. Examples of the salt with an acid include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide and sulfate, and salts with organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. . As a salt with a base, a sodium salt etc. can be mentioned, for example. These salts can be produced by a conventional method.
The triazole compound (A) of the present invention may be prepared by using a pharmacologically active ingredient as it is, and preparing commonly used preparations such as injections, instillations, tablets, capsules, powders etc. together with preparation bases. You can use it. In formulating, pharmaceutically acceptable carriers usually used as formulation bases, such as binders, lubricants, disintegrants, solvents, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspensions. Turbidizing agents, preservatives, soothing agents, pigments, and fragrances can be used. The triazole compound (A) is formulated into the above-mentioned pharmaceutical preparation and can be administered by a known administration route such as intravenous administration, transarterial administration, subcutaneous administration, oral administration, transmucosal administration and the like.

次に、本発明における血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）について説明する。
本発明で用いるＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）は、ＶＥＧＦチロシンキナーゼ及びＰＤＧＦＲチロシンキナーゼを含む複数の受容体チロシンキナーゼを阻害することを作用機作とする抗腫瘍剤であり、マルチチロシンキナーゼ阻害剤として分類される抗腫瘍剤を指す。ＶＥＧＦＲにはＶＥＧＦＲ−１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＦＬＫ１／ＫＤＲ）、ＶＥＧＦ−３（ＦＬＴ４）、等のファミリーが存在する。ＰＤＧＦＲにはＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、等のファミリーが存在する。この他、該マルチチロシンキナーゼ阻害剤の標的分子としては、幹細胞因子受容体（ＫＩＴ）、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、及びグリア細胞株由来神経栄養因子受容体（ＲＥＴ）、等が知られている。本発明に係るＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼファミリー及びＰＤＧＦＲチロシンキナーゼファミリーと共に、これら複数の受容体チロシンキナーゼを阻害することにより、これら受容体からのシグナル伝達経路を遮断し、その下流エフェクターにあるＲＡＳシグナル伝達系を抑え腫瘍増殖を抑制する。
本発明において、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）は、ＶＥＧＦＲファミリー及びＰＤＧＦＲファミリーのリン酸化を阻害する化合物であれば、特に限定されずに用いる事ができる。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）としては、例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）、アキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ，ＡＧ１３７３６）、レンバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ，Ｅ７０８０）、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ，ＢＡＹ７３−４５０６）、モテサニブ（Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ，ＡＭＧ７０６）、リニファニブ（Ｌｉｎｉｆａｎｉｂ，ＡＢＴ−８６９）、バーガテフ（Ｖａｒｇａｔｅｆ，ＢＩＢＦ１１２０）、等が知られており、これらを用いる事ができる。本発明に係るＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）は、上述したソラフェニブ、スニチニブ、等の各薬理活性有効成分をそのまま使用しても良く、遊離塩基体または医薬品として容認されるその他の塩の形態で用いても良い。更には、生体内でこれら薬理活性有効成分を遊離するプロドラッグであっても良い。本発明において、ソラフェニブ、スニチニブを用いる事が好ましく、これらはソラフェニブ・トシル酸塩、スニチニブ・リンゴ酸塩で用いる事が好ましい。ソラフェニブ・トシル酸塩（ネクサバール（登録商標））及びスニチニブ・リンゴ酸塩（スーテント（登録商標））は賦形剤と共に経口用錠剤として市場に流通しており、この製剤をそのまま用いても良い。 Next, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor (B) in the present invention will be described.
The VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) used in the present invention is an antitumor agent whose action mechanism is to inhibit a plurality of receptor tyrosine kinases including VEGF tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase. Refers to an anti-tumor agent classified as a tyrosine kinase inhibitor. VEGFR includes families such as VEGFR-1 (FLT1), VEGFR-2 (FLK1 / KDR), and VEGF-3 (FLT4). PDGFR includes families such as PDGFR-α and PDGFR-β. In addition, the target molecule of the multi-tyrosine kinase inhibitor includes stem cell factor receptor (KIT), fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3), colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R), and glial cell line Neurotrophic factor receptor (RET), etc. are known. The VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor according to the present invention, together with the VEGFR tyrosine kinase family and the PDGFR tyrosine kinase family, block these signal tyrosine kinases to block signal transduction pathways from these receptors. , Suppresses RAS signaling in its downstream effector and suppresses tumor growth.
In the present invention, the VEGFR tyrosine kinase and the PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) can be used without particular limitation as long as they are compounds that inhibit phosphorylation of the VEGFR family and the PDGFR family. Examples of the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) include sorafenib, sunitinib, pazopanib (Votient), axitinib (Axinitib, AG13736), lenvatinib (Lenvatinib, E7080), and regorafenib (450) (Motesanib, AMG 706), Rinifanib (ABT-869), Burgatef (Vargatef, BIBF 1120), etc. are known, and these can be used. As the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) according to the present invention, each pharmacologically active ingredient such as sorafenib, sunitinib, etc. may be used as it is, and other free bases or other acceptable pharmaceutical products are acceptable. It may be used in the form of a salt. Further, it may be a prodrug that releases these pharmacologically active ingredients in vivo. In the present invention, it is preferable to use sorafenib and sunitinib, and these are preferably used as sorafenib tosylate and sunitinib malate. Sorafenib tosylate (Nexavar (registered trademark)) and sunitinib malate (Sutent (registered trademark)) are marketed as an oral tablet together with excipients, and this preparation may be used as it is.

本発明において、前記ＨＳＰ９０阻害作用を有するトリアゾール化合物（Ａ）と、前記ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を組み合わせた抗腫瘍剤とは、該トリアゾール化合物（Ａ）と該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を１人の患者に対して投与される使用態様を含む抗腫瘍剤を表すものである。つまり、該トリアゾール化合物（Ａ）と該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を、悪性腫瘍疾患患者に対して併用で処理することを意図するものである。すなわち、１人の患者に、該トリアゾール化合物（Ａ）と該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を同時に、または逐次に、または前後して個別に投与することを含む抗腫瘍剤を指す。したがって、該トリアゾール化合物（Ａ）と前記ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を含む抗腫瘍剤の態様として、特に限定されるものではなく、これらが併用で投与できる状態であれば良い。例えば、該トリアゾール化合物（Ａ）と該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）が別個の製剤であって良い。また、該トリアゾール化合物（Ａ）と該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を混合して、一体に調製された医薬製剤であっても良い。また別の態様として、該トリアゾール化合物（Ａ）を含む製剤型、及び該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を含む製剤型を備え、これらを併用使用することを企図したキットであって良い。また、該トリアゾール化合物（Ａ）を含む製剤型、及び該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を含む製剤型、並びに前記２つの剤形を含有する容器を含むキットの態様を挙げる事ができる。
本発明において、該トリアゾール化合物（Ａ）と該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）は同時投与して用いて良く、該トリアゾール化合物（Ａ）を投与した後、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を投与しても、その逆であっても良い。また、該トリアゾール化合物（Ａ）は単回投与または間歇的投与であって、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）は連日投与の組み合わせであっても良い。該トリアゾール化合物（Ａ）及び該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の前記投与とは、それぞれの薬剤について、単回投与、間歇投与、連日投与、等の医薬品で容認される一般的な投与方法を含むものである。例えば、該トリアゾール化合物（Ａ）を１回投与し、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を連日投与する態様であって良く、該トリアゾール化合物（Ａ）は比較的短時間の静脈内点滴投与で、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）は連日経口投与で用いても良い。 In the present invention, the anti-tumor agent in which the triazole compound (A) having an inhibitory action on HSP90 and the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) are combined is the triazole compound (A) and the VEGFR tyrosine kinase. The PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) represents an antitumor agent including a use mode in which it is administered to one patient. That is, the triazole compound (A) and the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) are intended to be treated in combination for malignant tumor disease patients. That is, an antitumor agent comprising separately administering the triazole compound (A) and the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) to one patient simultaneously, sequentially, or before and after. Point to. Therefore, the aspect of the antitumor agent comprising the triazole compound (A) and the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) is not particularly limited, and any form may be used as long as these can be administered in combination. . For example, the triazole compound (A) and the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) may be separate preparations. Moreover, the pharmaceutical preparation prepared by mixing the triazole compound (A) with the VEGFR tyrosine kinase and the PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) may be used. In another embodiment, the kit comprises a formulation comprising the triazole compound (A) and a formulation comprising the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B), and is intended to be used in combination. Good. Further, a formulation type containing the triazole compound (A), a formulation type containing the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B), and a kit including a container containing the two dosage forms are given. Can do.
In the present invention, the triazole compound (A) and the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) may be co-administered and used. After the triazole compound (A) is administered, the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR A tyrosine kinase inhibitor (B) may be administered or vice versa. The triazole compound (A) may be a single dose or an intermittent dose, and the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) may be a combination of daily doses. The above-mentioned administration of the triazole compound (A) and the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) are generally accepted for pharmaceuticals such as single administration, intermittent administration, daily administration, etc. Including various administration methods. For example, the triazole compound (A) may be administered once, and the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) may be administered every day. The VEGFR tyrosine kinase and the PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) may be used by daily oral administration by internal infusion.

本発明において、該トリアゾール化合物（Ａ）及び該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）のそれぞれの投与量は、適切な臨床試験により抗腫瘍効果と副作用を確認しつつ決められるべきである。好ましくは、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を至適許容投与量にて、連日または間歇的に投与する設定にて、該トリアゾール化合物（Ａ）を適宜に暫時用量増量する臨床試験により該トリアゾール化合物（Ａ）と該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）のそれぞれの投与量設定をすることができる。しかしながら、本発明は該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の抗腫瘍効果の増強を達し得ることから、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の減量を可能とするものである。したがって、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の至適投与量は適宜増減されるべきである。これらの投与量設定方法は、当業者には自明な試験方法であり、適切な臨床試験方法に基づき、その結果によって直接決定することが出来る。
なお、動物を用いた基礎的抗腫瘍試験結果に基づくと、該トリアゾール化合物（Ａ）の１回当たりの投与量は０．１〜１０００ｍｇで用いる事が好ましい。一方、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の１回当たりの投与量は、公知の薬理活性結果に基づき１〜５０００ｍｇで用いる事が好ましく、これらを適宜組み合せて用いることができる。特に、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）としてソラフェニブを用いる場合、１回当たりの投与量は１００〜１０００ｍｇであり連日投与することが好ましい。因みに、臨床使用におけるソラフェニブは、成人に対しソラフェニブ・トシル酸塩として４００ｍｇを１日２回経口的に投与することが投与用法として推奨されている。また、スニチニブを用いる場合は、１回当たりの投与量は１０〜１００ｍｇであり、連日投与することが好ましい。スニチニブの臨床推奨使用用法は、成人に対しスニチニブ・リンゴ酸塩として５０ｍｇを１日１回経口的に投与することである。本発明において、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）は、それぞれの臨床推奨投与用量で用いる事が好ましく、推奨投与用量を基準に適宜、増減用量して用いることが好ましい。 In the present invention, the respective doses of the triazole compound (A) and the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) should be determined while confirming the antitumor effect and side effects by an appropriate clinical test. . Preferably, the VEGFR tyrosine kinase and the PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) are clinically administered with an appropriate temporary dose in a setting where the triazole compound (A) is appropriately dosed every day or intermittently in a setting to be administered daily or intermittently. Each dose of the triazole compound (A), the VEGFR tyrosine kinase and the PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) can be set by the test. However, since the present invention can achieve the enhancement of the antitumor effect of the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B), it is possible to reduce the amount of the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B). It is. Therefore, the optimal dose of the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) should be increased or decreased as appropriate. These dose setting methods are test methods obvious to those skilled in the art, and can be directly determined based on the results based on appropriate clinical test methods.
In addition, based on the results of basic antitumor tests using animals, it is preferable to use 0.1 to 1000 mg of the triazole compound (A) per dose. On the other hand, the dosage per dose of the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) is preferably 1 to 5000 mg based on known pharmacological activity results, and these can be used in appropriate combination. In particular, when sorafenib is used as the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B), the dose per administration is 100 to 1000 mg, and it is preferable to administer every day. Incidentally, for sorafenib in clinical use, it is recommended as an administration method that 400 mg of sorafenib tosylate is orally administered to adults twice a day. Moreover, when using sunitinib, the dosage per time is 10-100 mg, and it is preferable to administer every day. The recommended clinical use for sunitinib is to orally administer 50 mg of sunitinib malate once daily to an adult. In the present invention, the VEGFR tyrosine kinase and the PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) are preferably used at their respective clinically recommended doses, and are preferably used by appropriately increasing or decreasing doses based on the recommended doses.

本発明の抗腫瘍剤は悪性腫瘍疾患の治療に用いられる。本発明による治療に適用される悪性腫瘍は、特に限定されるものではなく、乳癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、直腸結腸癌、非ホジキンリンパ腫、腎細胞癌、前立腺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膵臓癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭部及び頸部の癌、メラノーマ、前立腺癌、卵巣癌、胆管癌、中皮腫、及び多発性骨髄腫、等広く一般の癌治療に適用することができる。特に、腎細胞癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び多発性骨髄腫に対する治療に適する。また、ソラフェニブ、またはスニチニブ等のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が前治療に用いられ、該前治療薬剤に対する薬剤感受性が低下した腎細胞癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、非小細胞肺癌、に対しても適用することができる。   The antitumor agent of the present invention is used for the treatment of malignant tumor diseases. The malignant tumor applied to the treatment according to the present invention is not particularly limited, and breast cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, non-Hodgkin lymphoma, renal cell carcinoma, prostate cancer, hepatocellular carcinoma, Gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST), pancreatic cancer, soft tissue sarcoma, Kaposi sarcoma, carcinoid carcinoma, head and neck cancer, melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, bile duct cancer, mesothelioma, and multiple It can be applied to general cancer treatment such as myeloma. It is particularly suitable for the treatment of renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), non-small cell lung cancer, gastric cancer, breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, and multiple myeloma. Further, renal cell cancer, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST) in which VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor such as sorafenib or sunitinib are used for pretreatment, and drug sensitivity to the pretreatment drug is reduced. It can also be applied to non-small cell lung cancer.

本発明の該トリアゾール化合物（Ａ）とＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を組み合わせた抗腫瘍剤は、更に他の抗腫瘍剤（Ｃ）を組み合せて用いる事もできる。他の抗腫瘍剤（Ｃ）は特に限定されるものではなく、抗腫瘍剤として認可されている医薬品を用いる事ができる。すなわち、シクロホスファミド、イホスファミド、マイトマイシンＣ等のアルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、オギザリプラチン等の白金錯体、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アムルビシン等のアントラサイクリン系抗腫瘍剤、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド等のエトポシド類、イリノテカン、ノギテカン等のカンプトテシン類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド類、５―フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル合剤（ＵＦＴ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカルシウム合剤（Ｓ−１）、フルツロン、カペシタビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド等の核酸代謝拮抗剤、メトトレキサート、ペメトレキセド等の葉酸代謝拮抗剤、プレドニゾロン、デキサメタゾン等のステロイド類、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ等のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、トラスツズマブ、セツキシマブ等の抗ＥＧＦＲ抗体、ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体を用いることができる。   The antitumor agent obtained by combining the triazole compound (A) of the present invention with VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) can be used in combination with another antitumor agent (C). Other antitumor agents (C) are not particularly limited, and pharmaceuticals approved as antitumor agents can be used. That is, alkylating agents such as cyclophosphamide, ifosfamide, mitomycin C, platinum complexes such as cisplatin, carboplatin, ogisaliplatin, anthracycline antitumor agents such as doxorubicin, epirubicin, pirarubicin, amrubicin, etoposide, etoposide phosphate, teniposide, etc. Etoposides, camptothecins such as irinotecan and nogitecan, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, 5-fluorouracil, tegafur, tegafur and uracil combination (UFT), Nucleic acid charges such as gimeracil / oteracil calcium combination (S-1), flutulon, capecitabine, gemcitabine, cytosine arabinoside Antagonists, antifolate antimetabolites such as methotrexate and pemetrexed, steroids such as prednisolone and dexamethasone, EGFR tyrosine kinase inhibitors such as erlotinib, lapatinib and gefitinib, anti-EGFR antibodies such as trastuzumab and cetuximab, and anti-VEGF antibodies such as bevacizumab Can be used.

本発明の特に好ましいトリアゾール化合物（Ａ）とＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の組み合わせ例を挙げる。
該トリアゾール化合物（Ａ）は、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；（Ａ−１）を用いる事が好ましい。
前記（Ａ−１）とソラフェニブ（Ｂ−１）の組み合わせが好ましく、腎細胞癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、乳癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療において有効である。すなわち、該（Ａ−１）とソラフェニブ（Ｂ−１）の各有効用量を投与する事を含む腎細胞癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または非小細胞肺癌の治療方法を提供する事ができる。
また前記（Ａ−１）とスニチニブ（Ｂ−２）の組み合わせも好ましく、腎細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、乳癌、非小細胞肺癌の治療において有効である。すなわち、該（Ａ−１）とスニチニブ（Ｂ−２）の各有効用量を投与する事を含む腎細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、乳癌、非小細胞肺癌の治療方法を提供する事ができる。 Examples of combinations of the particularly preferred triazole compound (A) of the present invention with VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) will be given.
The triazole compound (A) is 5- (2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl) -4- [4- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -phenyl] -2,4-dihydro- [1,2,4] Triazol-3-one; (A-1) is preferably used.
The combination of (A-1) and sorafenib (B-1) is preferred, and is effective in the treatment of renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, non-small cell lung cancer, breast cancer, and gastrointestinal stromal tumor (GIST). That is, a method for treating renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST) or non-small cell lung cancer, comprising administering each effective dose of (A-1) and sorafenib (B-1) Can be provided.
The combination of (A-1) and sunitinib (B-2) is also preferable, and is effective in the treatment of renal cell carcinoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), breast cancer, and non-small cell lung cancer. That is, the present invention provides a method for treating renal cell carcinoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), breast cancer, and non-small cell lung cancer, comprising administering each effective dose of (A-1) and sunitinib (B-2). I can do things.

本願は、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を用いる癌治療において、前記トリアゾール化合物（Ａ）が、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の抗腫瘍効果を増強する作用を示す事を見出したことに基づき、該トリアゾール化合物（Ａ）がＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の抗腫瘍効果増強剤とする新たな用途発明を開示するものである。
また、本願の更に別の観点では、前記トリアゾール化合物（Ａ）を、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）と併用で投与する事によるＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の抗腫瘍効果を増強する方法を開示するものである。
該トリアゾール化合物（Ａ）により抗腫瘍効果が増強されるＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）は、前述と同義であり、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）、アキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ，ＡＧ１３７３６）、レンバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ，Ｅ７０８０）、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ，ＢＡＹ７３−４５０６）、モテサニブ（Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ，ＡＭＧ７０６）、リニファニブ（Ｌｉｎｉｆａｎｉｂ，ＡＢＴ−８６９）、バーガテフ（Ｖａｒｇａｔｅｆ，ＢＩＢＦ１１２０）が例示される。特に好ましくは、ソラフェニブ、またはスニチニブである。 The present application relates to a cancer treatment using a VEGFR tyrosine kinase and a PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B), wherein the triazole compound (A) enhances the antitumor effect of the VEGFR tyrosine kinase and the PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B). The present invention discloses a novel use invention in which the triazole compound (A) is used as an antitumor effect potentiator of VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B).
In still another aspect of the present application, the triazole compound (A) is administered in combination with a VEGFR tyrosine kinase and a PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B), and the VEGFR tyrosine kinase and the PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) are administered. A method for enhancing the anti-tumor effect is disclosed.
The VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) whose antitumor effect is enhanced by the triazole compound (A) are as defined above, sorafenib, sunitinib, pazopanib (Votient), axitinib (Axitinib, AG13736), Lenvatinib (Lenvatinib, E7080), Regorafenib (Regorafenib, BAY 73-4506), Motesanib (Motesanib, AMG 706), Rinifanib (Linifanib, ABT-869), Vergataf (B) 1 Particularly preferred is sorafenib or sunitinib.

該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の抗腫瘍効果増強を目的に、該トリアゾール化合物（Ａ）を用いるためには、該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を至適許容投与用量で連日または間歇的に投与する設定にて、該トリアゾール化合物（Ａ）の至適用量を単回、間歇、または連日投与をする事により達成される。
該トリアゾール化合物（Ａ）の成人に対する１回当たりの投与量は０．１〜１０００ｍｇで用いる事が好ましい。これを単回投与、若しくは間歇的に投与する事が好ましい。
該ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）の１回当たりの投与量は、公知の薬理活性結果に基づき１〜５０００ｍｇで用いる事が好ましく、これらを適宜組み合せて用いることができる。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）としてソラフェニブを用いる場合、成人に対し１回当たりの投与量は１００〜１０００ｍｇであり連日投与することが好ましい。因みにソラフェニブは臨床使用では、成人に対しソラフェニブ・トシル酸塩として４００ｍｇを１日２回経口的に投与することが投与用法として推奨されている。また、スニチニブを用いる場合、成人に対し１回当たりの投与量は１０〜１００ｍｇであり、連日投与することが好ましい。スニチニブの臨床推奨使用用法は、成人に対しスニチニブ・リンゴ酸塩として５０ｍｇを１日１回経口的に投与することである。本発明において、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）は、それぞれの臨床推奨投与用量で用いる事が好ましく、推奨投与用量を基準に適宜、増減用量して用いることが好ましい。該トリアゾール化合物（Ａ）の投与量は、抗腫瘍効果の反応性を確認した上で、適宜増減しても良い。 In order to use the triazole compound (A) for the purpose of enhancing the antitumor effect of the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B), the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) are optimal. This is achieved by administering the optimum dose of the triazole compound (A) once, intermittently or daily in a setting that allows daily or intermittent administration at an acceptable dose.
It is preferable to use the triazole compound (A) at a dose of 0.1 to 1000 mg per adult. It is preferable to administer this once or intermittently.
The dosage per dose of the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) is preferably 1 to 5000 mg based on the known pharmacological activity results, and these can be used in appropriate combination. When sorafenib is used as the VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B), the dose per administration is 100 to 1000 mg, and it is preferable to administer it daily. Incidentally, in the clinical use of sorafenib, it is recommended as an administration method that 400 mg of sorafenib tosylate is orally administered to adults twice a day. Moreover, when using sunitinib, the dosage per time is 10-100 mg with respect to an adult, and it is preferable to administer every day. The recommended clinical use for sunitinib is to orally administer 50 mg of sunitinib malate once daily to an adult. In the present invention, the VEGFR tyrosine kinase and the PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) are preferably used at their respective clinically recommended doses, and are preferably used by appropriately increasing or decreasing doses based on the recommended doses. The dose of the triazole compound (A) may be appropriately increased or decreased after confirming the reactivity of the antitumor effect.

すなわち本発明によると、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による悪性腫瘍治療において、該トリアゾール化合物（Ａ）を併せて使用する事により、抗腫瘍効果の増強作用が発揮され、より高い治療効果を達成できる。若しくは、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に対する薬剤感受性が低下した悪性腫瘍に対しても、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の化学療法剤治療に、該トリアゾール化合物（Ａ）を組み合わせることで薬剤感受性を回復させる事ができ、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ且つＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）による薬物治療を長期に継続させることができる。更に、それぞれ抗腫瘍剤の単独使用と同程度の抗腫瘍効果を得る場合において、各々の抗腫瘍剤の用量を相対的に減量することができ、望ましくない薬理作用の発現を抗腫瘍効果に悪影響を及ぼすことなく軽減する事ができる。   That is, according to the present invention, in the treatment of malignant tumors with a VEGFR tyrosine kinase and a PDGFR tyrosine kinase inhibitor, the combined use of the triazole compound (A) exerts an antitumor effect enhancing action, resulting in a higher therapeutic effect. Can be achieved. Alternatively, for a malignant tumor whose drug sensitivity to a VEGFR tyrosine kinase and a PDGFR tyrosine kinase inhibitor is reduced, the triazole compound (A) is combined with a chemotherapeutic agent treatment of the VEGFR tyrosine kinase and the PDGFR tyrosine kinase inhibitor. Drug sensitivity can be restored, and drug treatment with VEGFR tyrosine kinase and PDGFR tyrosine kinase inhibitor (B) can be continued for a long time. Furthermore, in the case of obtaining an antitumor effect equivalent to the use of an antitumor agent alone, the dose of each antitumor agent can be relatively reduced, and the occurrence of undesirable pharmacological effects is adversely affected by the antitumor effect. It can be reduced without affecting.

本発明の一般式（１）で表されるトリアゾール化合物（Ａ）とソラフェニブ（Ｂ−１）またはスニチニブ（Ｂ−２）を組み合せて用いる事の有用性を実施例にて説明する。
１．供試薬剤
本発明の一般式（１）で表されるトリアゾール化合物（Ａ）として、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；（Ａ−１）を用いた。当該（Ａ−１）は、国際公開ＷＯ２００６／０９５７８３号の実施例２−５に開示される製造方法に従い合成した。また、比較例として公知のＨＳＰ９０阻害剤であるトリアゾール化合物（化合物Ｄ：Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）を用いた。比較トリアゾール化合物（化合物Ｄ：Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）は、国際公開ＷＯ２００７／１３９９５２号の実施例４に開示される製造方法に従い合成した。ソラフェニブ（Ｂ−１）はネクサバール（登録商標）錠２００ｍｇをそのまま用いた。スニチニブ（Ｂ−２）はＳｕｎｉｔｉｎｉｂ Ｍａｌｅａｔｅ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＵＳＡ社製）をそのまま用いた。
ソラフェニブ（Ｂ−１）は錠剤を粉砕し、０．５％カルボキシルメチルセルロース溶液で懸濁して供した。スニチニブ（Ｂ−２）は５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ３．５）で溶解して供した。比較トリアゾール化合物（化合物Ｄ：Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）はジメチルスルフォキシドに溶解し、クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０を２０％含有させた日本薬局方ブドウ糖注射液で１０倍希釈して投与に供した。トリアゾール化合物（Ａ−１）は日本薬局方ブドウ糖注射液に溶解して投与に供した。 The usefulness of using the triazole compound (A) represented by the general formula (1) of the present invention in combination with sorafenib (B-1) or sunitinib (B-2) will be described in Examples.
1. Reagent Agent As the triazole compound (A) represented by the general formula (1) of the present invention, 5- (2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl) -4- [4- (4-methyl-piperazine- 1-ylmethyl) -phenyl] -2,4-dihydro- [1,2,4] triazol-3-one; (A-1) was used. The (A-1) was synthesized according to the production method disclosed in Example 2-5 of International Publication WO2006 / 095783. Moreover, the triazole compound (compound D: Ganetespib) which is a well-known HSP90 inhibitor was used as a comparative example. The comparative triazole compound (Compound D: Ganetespib) was synthesized according to the production method disclosed in Example 4 of International Publication No. WO2007 / 139952. Sorafenib (B-1) used Nexavar (registered trademark) 200 mg as it was. As for sunitinib (B-2), Sunitinib Maleate (manufactured by International laboratory USA) was used as it was.
Sorafenib (B-1) was provided by pulverizing tablets and suspending them in a 0.5% carboxymethyl cellulose solution. Sunitinib (B-2) was dissolved in 50 mM citrate buffer (pH 3.5). The comparative triazole compound (Compound D: Ganetespib) was dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted 10-fold with a Japanese Pharmacopoeia glucose injection containing 20% Cremophor (registered trademark) RH40 for administration. The triazole compound (A-1) was dissolved in a Japanese Pharmacopoeia glucose injection and used for administration.

２．移植腫瘍
ヒト腎細胞癌細胞株である７８６−Ｏ（ＡＴＣＣカタログナンバー、ＣＲＬ−１９３２）を、１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ−１６４０メディウム中で増殖させた。増殖させた７８６−Ｏ細胞は、１×１０^７個程度をＨＢＳＳにて懸濁し、スキッドマウス皮下に注射した。細胞が腫瘍を形成したのち、腫瘍を取り出して腫瘍片を作成し、スキッドマウス皮下へ套管針を用いて移植した。同様の操作で移植を繰り返し、腫瘍を維持させ、移植腫瘍を調製した。 2. Transplanted tumor A human renal cell carcinoma cell line, 786-O (ATCC catalog number, CRL-1932) was grown in RPMI-1640 medium supplemented with 10% FBS. About 1 × 10 ⁷ proliferated 786-O cells were suspended in HBSS and injected subcutaneously into skid mice. After the cells formed a tumor, the tumor was taken out to produce a tumor piece, and transplanted into the skid mouse subcutaneously using a trocar. The transplantation was repeated by the same operation to maintain the tumor, and a transplanted tumor was prepared.

３．腫瘍皮下移植マウスによる抗腫瘍試験
スキッドマウスで継代維持したヒト膵臓癌腫瘍である７８６−Ｏを、各スキッドマウスの背側部皮下に套管針を用いて移植した。腫瘍体積が概ね１００〜１５０ｍｍ^３に達したときに、供試薬剤の投与を開始した。腫瘍の計測は，投与開始日から観察期間終了まで週２回行い、腫瘍の長径（Ｌ）と短径（Ｗ）をノギスを用いて測定した。計測した腫瘍の長径と短径を用いて，腫瘍体積を式（Ｌ×Ｗ^２×１／２）から算出した。 3. Anti-tumor test using tumor subcutaneously transplanted mice 786-O, a human pancreatic cancer tumor maintained by passage in skid mice, was transplanted subcutaneously on the dorsal part of each skid mouse using a trocar. Reagent administration was started when the tumor volume reached approximately 100-150 mm ³ . The tumor was measured twice a week from the start date of administration to the end of the observation period, and the major axis (L) and minor axis (W) of the tumor were measured using calipers. The tumor volume was calculated from the formula (L × W ² × 1/2) using the measured major axis and minor axis of the tumor.

［試験例１］
ヒト腎細胞癌腫瘍７８６−Ｏ皮下移植スキッドマウスをヒト腎細胞癌異種移植片モデルとして用いて、本発明に係るトリアゾール化合物（Ａ−１）とソラフェニブ（Ｂ−１）を組み合わせた抗腫瘍効果を、トリアゾール化合物（Ａ−１）、ソラフェニブ（Ｂ−１）及び比較トリアゾール化合物（化合物Ｄ：Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）の各単独投与、並びに比較トリアゾール化合物（Ｄ）とソラフェニブ（Ｂ−１）の併用投与による抗腫瘍効果と比較した。
各薬剤の投与量及び用法は、トリアゾール化合物（Ａ−１）は２０ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回を３回、尾静脈内に投与した。ソラフェニブ（Ｂ−１）は１５ｍｇ／ｋｇの用量で、１日1回、２１日間経口的に投与した。比較トリアゾール化合物（Ｃ）は１２５ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回を３回、尾静脈内に投与した。併用投与は、本発明に係るトリアゾール化合物（Ａ−１）とソラフェニブ（Ｂ−１）の併用投与は、該トリアゾール化合物（Ａ−１）を２０ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回を３回、尾静脈内に投与すると共に、ソラフェニブ（Ｂ−１）を１５ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回を２１日間、経口的に投与した。また、比較トリアゾール化合物（Ｄ）とソラフェニブ（Ｂ−１）の併用投与は、該比較トリアゾール化合物（Ｄ）を１２５ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回を３回、尾静脈内投与すると共に、ソラフェニブ（Ｂ−１）を１５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回を２１日間、経口的に投与した。
各薬剤投与群（５群）に無投与群（コントロール群）を加えて、異種移植片モデル各群５匹にて抗腫瘍試験を行なった。投与開始から２１日目における各群腫瘍体積を、無投与群の相対腫瘍体積を１００とした相対腫瘍体積（Ｔ／Ｃ（％））を表１に示した。Ｔ／Ｃ（％）は、式（投与群相対腫瘍体積／無投与群相対腫瘍体積×１００）により算出した。また、投与開始日の腫瘍体積を１とした相対腫瘍体積を算出した経時的腫瘍増殖曲線を図１に示した。 [Test Example 1]
Anti-tumor effect of combining triazole compound (A-1) and sorafenib (B-1) according to the present invention using human renal cell carcinoma tumor 786-O subcutaneously transplanted skid mouse as a human renal cell carcinoma xenograft model , Triazole compound (A-1), sorafenib (B-1), and comparative triazole compound (compound D: Ganetespib) alone, and combined administration of comparative triazole compound (D) and sorafenib (B-1) Compared with effect.
As for the dosage and usage of each drug, the triazole compound (A-1) was administered at a dose of 20 mg / kg, once a week, 3 times in the tail vein. Sorafenib (B-1) was orally administered at a dose of 15 mg / kg once a day for 21 days. The comparative triazole compound (C) was administered into the tail vein three times once a week at a dose of 125 mg / kg. The combined administration of the triazole compound (A-1) and sorafenib (B-1) according to the present invention is carried out by administering the triazole compound (A-1) at a dose of 20 mg / kg three times a week. In addition to being administered via the tail vein, sorafenib (B-1) was orally administered once a day for 21 days at a dose of 15 mg / kg. In addition, the combined administration of the comparative triazole compound (D) and sorafenib (B-1) is carried out by administering the comparative triazole compound (D) at a dose of 125 mg / kg, once a week, 3 times in the tail vein, and sorafenib. (B-1) was orally administered once a day for 21 days at a dose of 15 mg / kg.
The non-administration group (control group) was added to each drug administration group (group 5), and an anti-tumor test was performed on each group of 5 xenograft models. Table 1 shows the tumor volume of each group on the 21st day from the start of administration, and the relative tumor volume (T / C (%)) with the relative tumor volume of the non-administration group as 100. T / C (%) was calculated by the formula (administration group relative tumor volume / non-administration group relative tumor volume × 100). Further, FIG. 1 shows a tumor growth curve over time in which the relative tumor volume was calculated with the tumor volume on the administration start date being 1.

［表１］ヒト腎細胞癌腫瘍７８６−Ｏ皮下移植スキッドマウスによる抗腫瘍効果試験結果

[Table 1] Anti-tumor effect test results with human renal cell carcinoma tumor 786-O subcutaneously transplanted skid mice

本試験例１において、比較トリアゾール化合物（Ｄ）群で２匹、比較トリアゾール化合物（Ｄ）とソラフェニブ（Ｂ−１）の併用投与群において１匹の毒性死が認められた。したがって比較トリアゾール化合物及び、比較トリアゾール化合物とソラフェニブの併用投与は、最大耐性投与量以上の用量設定の可能性がある。
表１及び図１から明らかなように、投与開始後から２１日目において、ソラフェニブ（Ｂ−１）は無投与群に対して４９％の腫瘍増殖抑制をもたらした。トリアゾール化合物（Ａ−１）の単独投与は４０％の増殖抑制をもたらした。これに対し、該トリアゾール化合物（Ａ−１）とソラフェニブ（Ｂ−１）を組み合わせて投与すると、腫瘍増殖抑制作用が７０％と強力に増強された抗腫瘍効果がもたらされた。一方、比較トリアゾール化合物（Ｄ）の単独投与は、最大耐性投与量で投与したにも関わらず、２７％の増殖抑制と弱く、更に、該比較トリアゾール化合物（Ｄ）とソラフェニブ（Ｂ−１）の併用投与は、腫瘍増殖抑制作用が４２％と、本発明に係るトリアゾール化合物（Ａ−１）とソラフェニブ（Ｂ−１）の併用投与による抗腫瘍効果よりも上乗せ効果が劣る結果となった。比較トリアゾール化合物（Ｄ）投与群、及び比較トリアゾール化合物（Ｄ）とソラフェニブ（Ｂ−１）の併用群において、それぞれ毒性死亡例が認められており、過剰投与量傾向であったことを考慮すると、本発明に係るトリアゾール化合物（Ａ−１）とソラフェニブ（Ｂ−１）の併用投与が、比較トリアゾール化合物（Ｄ）とソラフェニブ（Ｂ−１）の併用投与と比較して顕著に優れた抗腫瘍効果を示す事が明らかとなった。
以上の結果から、本発明に係るトリアゾール化合物（Ａ）とソラフェニブ（Ｂ−１）を組み合わせて投与する薬物治療が、既存のＨＳＰ９０阻害剤とソラフェニブ（Ｂ−１）の組み合わせよりも優れた抗腫瘍効果が得られることを示すことができた。 In Test Example 1, two toxic deaths were observed in the comparative triazole compound (D) group, and one in the comparative triazole compound (D) and sorafenib (B-1) combined administration group. Therefore, the comparative triazole compound and the combined administration of the comparative triazole compound and sorafenib have a possibility of setting a dose higher than the maximum tolerated dose.
As is apparent from Table 1 and FIG. 1, on the 21st day after the start of administration, sorafenib (B-1) caused a 49% tumor growth suppression relative to the non-administration group. Single administration of triazole compound (A-1) resulted in 40% growth inhibition. On the other hand, when the triazole compound (A-1) and sorafenib (B-1) were administered in combination, an antitumor effect in which the tumor growth inhibitory action was strongly enhanced to 70% was brought about. On the other hand, the administration of the comparative triazole compound (D) alone was weak with 27% growth inhibition despite being administered at the maximum tolerated dose. Furthermore, the comparative triazole compound (D) and sorafenib (B-1) The combined administration had a tumor growth inhibitory effect of 42%, which resulted in an inferior effect compared to the antitumor effect by the combined administration of the triazole compound (A-1) and sorafenib (B-1) according to the present invention. In the comparative triazole compound (D) administration group, and in the comparative triazole compound (D) and sorafenib (B-1) combination group, toxic death cases were observed, respectively, and considering that there was an excessive dose trend, Anti-tumor effect in which the combined administration of the triazole compound (A-1) and sorafenib (B-1) according to the present invention is significantly superior to the combined administration of the comparative triazole compound (D) and sorafenib (B-1) It became clear to show.
From the above results, the anti-tumor in which the pharmacological treatment administered by combining the triazole compound (A) and sorafenib (B-1) according to the present invention is superior to the combination of the existing HSP90 inhibitor and sorafenib (B-1). It was possible to show that an effect was obtained.

［試験例２］
ヒト腎細胞癌腫瘍７８６−Ｏ皮下移植スキッドマウスをヒト膵臓癌異種移植片モデルとして用いて、本発明に係るトリアゾール化合物（Ａ−１）とスニチニブ（Ｂ−２）を組み合わせた抗腫瘍効果を、トリアゾール化合物（Ａ−１）、スニチニブ（Ｂ−２）の各単独投与による抗腫瘍効果と比較した。
各薬剤の投与量及び用法は、トリアゾール（Ａ−１）は２０ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回を３回、尾静脈内に投与した。スニチニブ（Ｂ−２）は２０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日1回、２１日間経口的に投与した。これに対し、本発明に係るトリアゾール（Ａ−１）とスニチニブ（Ｂ−２）の併用投与は、該トリアゾール化合物（Ａ−１）を２０ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回を３回、尾静脈内に投与すると共に、スニチニブ（Ｂ−２）は２０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回、２１日間経口的に投与した。
各薬剤投与群（３群）に無投与群（コントロール群）を加えて、異種移植片モデル各群５匹にて抗腫瘍試験を行なった。投与開始から２１日目における各群腫瘍体積を、無投与群の腫瘍体積を１００とした相対腫瘍体積（Ｔ／Ｃ（％））を表２に示した。Ｔ／Ｃ（％）は、式（投与群相対腫瘍体積／無投与群相対腫瘍体積×１００）により算出した。また、投与開始日の相対腫瘍体積を１とした相対腫瘍体積を算出した経時的腫瘍増殖曲線を図２に示した。 [Test Example 2]
Using a human renal cell carcinoma tumor 786-O subcutaneously transplanted skid mouse as a human pancreatic cancer xenograft model, the antitumor effect obtained by combining the triazole compound (A-1) and sunitinib (B-2) according to the present invention, The anti-tumor effect by each administration of triazole compound (A-1) and sunitinib (B-2) was compared.
As for the dosage and usage of each drug, triazole (A-1) was administered at a dose of 20 mg / kg, and was administered into the tail vein three times once a week. Sunitinib (B-2) was orally administered at a dose of 20 mg / kg once a day for 21 days. In contrast, the combined administration of triazole (A-1) and sunitinib (B-2) according to the present invention comprises the triazole compound (A-1) at a dose of 20 mg / kg, once a week for 3 times, While administered intravenously, sunitinib (B-2) was orally administered once daily for 21 days at a dose of 20 mg / kg.
The non-administration group (control group) was added to each drug administration group (group 3), and an anti-tumor test was performed on each group of 5 xenograft models. Table 2 shows the relative tumor volume (T / C (%)) in which the tumor volume of each group on the 21st day from the start of administration and the tumor volume of the non-administered group as 100 was shown. T / C (%) was calculated by the formula (administration group relative tumor volume / non-administration group relative tumor volume × 100). Further, FIG. 2 shows a tumor growth curve over time in which the relative tumor volume was calculated with the relative tumor volume on the administration start date being 1.

表２及び図２から明らかなように、投与開始後から２１日目において、スニチニブ（Ｂ−２）は無投与群に対して４４％の腫瘍増殖抑制をもたらした。また、トリアゾール化合物（Ａ−１）の単剤投与は４２％の増殖抑制をもたらした。これに対し、該トリアゾール化合物（Ａ−１）とスニチニブ（Ｂ−２）を組み合わせて投与すると、腫瘍増殖抑制作用が８０％と抗腫瘍効果の顕著な増強がもたらされた。したがって、本発明に係るトリアゾール化合物（Ａ−１）とスニチニブ（Ｂ−２）を組み合わせて投与する薬物治療が、優れた抗腫瘍効果を達成できることが示された。
以上の結果から、本発明に係るトリアゾール化合物（Ａ）とスニチニブ（Ｂ−２）を組み合わせて投与する薬物治療が、優れた抗腫瘍効果が得られることを示すことができた。 As is clear from Table 2 and FIG. 2, on the 21st day after the start of administration, sunitinib (B-2) caused a 44% tumor growth suppression relative to the non-administration group. Moreover, single agent administration of the triazole compound (A-1) resulted in 42% growth inhibition. On the other hand, when the triazole compound (A-1) and sunitinib (B-2) were administered in combination, the tumor growth inhibitory action was 80%, and the antitumor effect was significantly enhanced. Therefore, it was shown that the drug treatment which combines and administers the triazole compound (A-1) and sunitinib (B-2) according to the present invention can achieve an excellent antitumor effect.
From the above results, it was possible to show that the drug treatment in which the triazole compound (A) according to the present invention and sunitinib (B-2) are administered in combination has an excellent antitumor effect.

Claims (10)

一般式（１）

［式中、Ｘは直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、またはハロゲン原子を示し、Ｙは硫黄原子または酸素原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ａは置換基を有するアミノ基を示す］で表されるトリアゾール化合物（Ａ）と、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）を組み合わせた抗腫瘍剤。 General formula (1)

[Wherein, X represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a halogen atom, Y represents a sulfur atom or an oxygen atom, and m represents 0 A triazole compound (A) represented by the following formula: a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and a platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) An antitumor agent combined with a tyrosine kinase inhibitor (B). 前記一般式（１）において、Ｘがエチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、ハロゲン原子である請求項１に記載の抗腫瘍剤。 In the said General formula (1), X is an ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 2-propynyl group, 2-butynyl group, and a halogen atom. Tumor agent. 前記一般式（１）において、ｍが０または１であり、Ａがモルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基である請求項１に記載の抗腫瘍剤。   In the general formula (1), m is 0 or 1, and A is a morpholino group, a 4-methylpiperazin-1-yl group, a piperidin-1-yl group, or a pyrrolidin-1-yl group. The antitumor agent described. 前記血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（Ｂ）が、ソラフェニブまたはスニチニブである請求項１に記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to claim 1, wherein the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor (B) is sorafenib or sunitinib. 一般式（１）

［式中、Ｘは直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、またはハロゲン原子を示し、Ｙは硫黄原子または酸素原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ａは置換基を有するアミノ基を示す］で表されるトリアゾール化合物（Ａ）を有効成分として含有する事を特徴とする、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果を増強させる抗腫瘍効果増強剤。 General formula (1)

[Wherein, X represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a halogen atom, Y represents a sulfur atom or an oxygen atom, and m represents 0 Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase, comprising as an active ingredient a triazole compound (A) represented by the formula: And an antitumor effect potentiator that enhances the antitumor effect of a platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor. 前記一般式（１）において、Ｘがエチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、ハロゲン原子である請求項５に記載の抗腫瘍効果増強剤。 6. The resistance according to claim 5, wherein, in the general formula (1), X is an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a 2,2-dimethylpropyl group, a 2-propynyl group, a 2-butynyl group, or a halogen atom. Tumor effect enhancer. 前記一般式（１）において、ｍが０または１であり、Ａがモルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基である請求項５に記載の抗腫瘍効果増強剤。   6. In the general formula (1), m is 0 or 1, and A is a morpholino group, a 4-methylpiperazin-1-yl group, a piperidin-1-yl group, or a pyrrolidin-1-yl group. The antitumor effect potentiator described. 癌治療における血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤の投与において、一般式（１）

［式中、Ｘは直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、またはハロゲン原子を示し、Ｙは硫黄原子または酸素原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ａは置換基を有するアミノ基を示す］で表されるトリアゾール化合物（Ａ）を併用で投与する事を特徴とする前記血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果を増強させる方法。 In the administration of a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and a platelet derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor in the treatment of cancer, the general formula (1)

[Wherein, X represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a halogen atom, Y represents a sulfur atom or an oxygen atom, and m represents 0 The vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase, wherein a triazole compound (A) represented by the following formula is administered in combination: A method for enhancing the antitumor effect of a platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor. 前記一般式（１）において、Ｘがエチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、ハロゲン原子である、請求項８に記載の血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果を増強させる方法。 In the said General formula (1), X is an ethyl group, an isopropyl group, a tert- butyl group, a 2, 2- dimethylpropyl group, 2-propynyl group, 2-butynyl group, and a halogen atom. A method for enhancing the antitumor effect of a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and a platelet derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor. 前記一般式（１）において、ｍが０または１であり、Ａがモルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基である、請求項８に記載の血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ且つ血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果を増強させる方法。   In the general formula (1), m is 0 or 1, and A is a morpholino group, a 4-methylpiperazin-1-yl group, a piperidin-1-yl group, or a pyrrolidin-1-yl group. A method for enhancing the antitumor effect of the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase and the platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor described in 1 above.

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