JP2014030799A - Micro fluid device and micro fluid apparatus using the same - Google Patents

Micro fluid device and micro fluid apparatus using the same Download PDF

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a micro fluid device which heats a fluid in a micro flow channel and monitors the channel temperature with a temperature sensor disposed at a position different from the flow channel position for control, preventing reduction in accuracy of temperature control in the flow channel due to the change in the previously obtained relations between the temperature in the flow channel and the temperature at the position of the temperature sensor resulting from the change in the heat transfer coefficient from the device to the surround.SOLUTION: A micro fluid device having a flow channel disposed inside a substrate for passing a fluid, and a heater for mainly heating the fluid in the flow channel, includes two or more temperature sensors arranged across the flow channel in the thickness direction of the substrate. A micro fluid apparatus which controls the micro fluid device obtains the temperature distribution in the flow channel from the temperature measured with the temperature sensors so as to control the fluid temperature in the channel.

Description

本発明は、微小な流路を持つマイクロ流体デバイスにおいて、化学、生化学、物理化学反応などにより、化学合成、遺伝子検査などを行うためのマイクロ流体デバイス、およびそれを用いたマイクロ流体装置に関する。   The present invention relates to a microfluidic device for performing chemical synthesis, genetic testing, etc. by chemical, biochemical, physicochemical reaction, etc. in a microfluidic device having a minute flow path, and a microfluidic device using the microfluidic device.

従来、マイクロ流体デバイスにおいて、マイクロ流路内の流体を加熱するために、流路と同一の基体内に、ヒーターと温度センサーが配置され、温度センサーによって、ヒーターの出力を制御し、流路の温度を所望の温度になるように制御するマイクロ流体デバイスが開示されている（例えば、非特許文献１、特許文献１）。   Conventionally, in a microfluidic device, in order to heat a fluid in a micro flow path, a heater and a temperature sensor are disposed in the same substrate as the flow path, and the output of the heater is controlled by the temperature sensor. A microfluidic device that controls the temperature to a desired temperature is disclosed (for example, Non-Patent Document 1 and Patent Document 1).

特開２００４−３３９０７号公報JP 2004-33907 A

電気学会論文集Ｅ、Ｖｏｌ１１９−Ｅ，Ｎｏ１０，IEEJ Proceedings E, Vol119-E, No10,

マイクロ流体デバイスにおいては、マイクロ流路内の流体を加熱し、その温度を温度センサーでモニターして制御しようとしても、流路のサイズが小さいため流路内に温度センサーを配置することは構造上困難である。よって、温度センサーは流路から離れた位置、または流路の壁面に配置される。図９（ａ）−（ｃ）に従来例のマイクロ流体デバイスを示す。図９（ａ）はデバイスの上面図、（ｂ）は（ａ）のＡ−Ａ断面図、（ｃ）は（ａ）のＢ−Ｂ断面図である。このマイクロ流体デバイスは、基体１および２、流路が形成された基体３、絶縁層４、流路５、流路内の流体を主として加熱するためのヒーター抵抗体６、主として温度を計測するためのセンサー抵抗体７、流体の流入口９、および流出口１０、電極配線１１、ならびに導通をとるための電極パッド１２を有する。図９に示すようなマイクロ流体デバイスでは、ヒーター６の温度が最も高く、周辺に近くなるほど温度が低くなる。よって、流路５の内部の温度は勾配をもち、ヒーターに近いほど高く、遠いほど低くなる。マイクロ流体デバイス内の温度分布はヒーターのパワーとデバイスから周囲への熱伝達係数によって決まる。   In a microfluidic device, even if an attempt is made to heat the fluid in the microchannel and monitor its temperature with a temperature sensor, the temperature sensor is structurally arranged in the channel because the size of the channel is small. Have difficulty. Therefore, the temperature sensor is disposed at a position away from the flow path or on the wall surface of the flow path. 9A to 9C show a conventional microfluidic device. 9A is a top view of the device, FIG. 9B is a cross-sectional view taken along line AA in FIG. 9A, and FIG. 9C is a cross-sectional view taken along line BB in FIG. The microfluidic device includes substrates 1 and 2, a substrate 3 having a flow channel formed thereon, an insulating layer 4, a flow channel 5, a heater resistor 6 for mainly heating fluid in the flow channel, and mainly for measuring temperature. Sensor resistor 7, fluid inlet 9 and outlet 10, electrode wiring 11, and electrode pad 12 for electrical connection. In the microfluidic device as shown in FIG. 9, the temperature of the heater 6 is the highest, and the temperature becomes lower as it gets closer to the periphery. Therefore, the temperature inside the flow path 5 has a gradient, and is higher as it is closer to the heater and lower as it is farther away. The temperature distribution within the microfluidic device is determined by the power of the heater and the heat transfer coefficient from the device to the surroundings.

マイクロ流路内の温度を、温度センサーで制御しようとした場合、センサーにおける温度と流路における温度に差があるため、事前にセンサーと流路の温度の対応をとるキャリブレーションが実施される。しかしながら、先に述べたように、熱伝達係数によってマイクロ流体デバイス内の温度分布が変化してしまうため、測定中に熱伝達係数が変化してしまうと、マイクロ流路の温度が所望の温度からずれてしまう場合がある。   When the temperature in the microchannel is to be controlled by the temperature sensor, since there is a difference between the temperature in the sensor and the temperature in the channel, calibration is performed in advance to take correspondence between the temperature of the sensor and the channel. However, as described above, since the temperature distribution in the microfluidic device changes depending on the heat transfer coefficient, if the heat transfer coefficient changes during the measurement, the temperature of the micro flow path is changed from the desired temperature. It may shift.

マイクロ流路内で行われる化学合成や遺伝子検査においては、温度を高精度に制御する必要があり、わずかな温度の誤制御が課題となってしまう場合があった。   In chemical synthesis and genetic testing performed in the microchannel, it is necessary to control the temperature with high accuracy, and there is a case where slight temperature miscontrol is a problem.

そこで、本発明の目的は、マイクロ流体デバイスの流路内の流体の温度を精度良く計測し、その温度を高精度に制御するためのマイクロ流体デバイス、およびこれを用いたマイクロ流体装置を提供するものである。   Accordingly, an object of the present invention is to provide a microfluidic device for accurately measuring the temperature of the fluid in the flow path of the microfluidic device and controlling the temperature with high accuracy, and a microfluidic device using the microfluidic device. Is.

本発明の一態様によれば、基体内部に設けられた流路と、前記流路内の流体を主として加熱するためのヒーターが配置されたマイクロ流体デバイスにおいて、２個以上の温度センサーが、基体の厚み方向に流路を挟むように配置されていることを特徴とする、マイクロ流体デバイスが提供される。   According to one aspect of the present invention, in a microfluidic device in which a flow path provided inside a base and a heater for mainly heating a fluid in the flow path are arranged, two or more temperature sensors include the base A microfluidic device is provided, wherein the microfluidic device is disposed so as to sandwich the flow path in the thickness direction.

本発明の一態様によれば、前記マイクロ流体デバイスを用い、前記ヒーター抵抗体に投入する熱エネルギーを調整することで前記流路内の流体の温度を制御するマイクロ流体装置において、前記２個以上の温度センサーのそれぞれから求めた温度より、流路内の温度分布を求めることで、前記流路内の流体の温度を制御することを特徴とするマイクロ流体装置が提供される。   According to one aspect of the present invention, in the microfluidic device that uses the microfluidic device and controls the temperature of the fluid in the flow path by adjusting the thermal energy input to the heater resistor, the two or more A microfluidic device is provided that controls the temperature of the fluid in the flow path by obtaining the temperature distribution in the flow path from the temperature obtained from each of the temperature sensors.

本発明のマイクロ流体デバイスは、２個以上の温度センサーが、基体の厚み方向に流路を挟むように配置されているため、流路内の温度の測定精度が向上する。また本発明のマイクロ流体デバイスを用いたマイクロ流体装置は、２個以上の温度センサーで測定された温度から、流路内の温度分布を求め流路内の温度を制御する機能を持つため、流路内の温度分布の制御精度が向上するという効果がある。   In the microfluidic device of the present invention, since two or more temperature sensors are arranged so as to sandwich the flow path in the thickness direction of the substrate, the temperature measurement accuracy in the flow path is improved. In addition, since the microfluidic device using the microfluidic device of the present invention has a function of obtaining the temperature distribution in the flow channel from the temperatures measured by two or more temperature sensors, the temperature in the flow channel is controlled, There is an effect that the control accuracy of the temperature distribution in the passage is improved.

図１（ａ）は、本発明のマイクロ流体デバイスの実施の形態の一例を示す平面図。図１（ｂ）は、図１（ａ）のＡ−Ａ断面図。図１（ｃ）は、図１（ａ）のＢ−Ｂ断面図。Fig.1 (a) is a top view which shows an example of embodiment of the microfluidic device of this invention. FIG.1 (b) is AA sectional drawing of Fig.1 (a). FIG.1 (c) is BB sectional drawing of Fig.1 (a). 図２（ａ）は、本発明のマイクロ流体デバイスの実施の形態の別の一例を示す平面図。図２（ｂ）は、図２（ａ）のＡ−Ａ断面図図２（ｃ）は、図２（ａ）のＢ−Ｂ断面図。FIG. 2A is a plan view showing another example of the embodiment of the microfluidic device of the present invention. 2B is a cross-sectional view taken along the line AA in FIG. 2A. FIG. 2C is a cross-sectional view taken along the line BB in FIG. 図３（ａ）は、本発明のマイクロ流体デバイスの実施の形態の別の一例を示す平面図。図３（ｂ）は、図３（ａ）のＡ−Ａ断面図。図３（ｃ）は、図３（ａ）のＢ−Ｂ断面図。FIG. 3A is a plan view showing another example of the embodiment of the microfluidic device of the present invention. FIG.3 (b) is AA sectional drawing of Fig.3 (a). FIG.3 (c) is BB sectional drawing of Fig.3 (a). 図４（ａ）は、本発明のマイクロ流体デバイスの実施の形態の別の一例を示す平面図。図４（ｂ）は、図４（ａ）のＡ−Ａ断面図。図４（ｃ）は、図４（ａ）のＢ−Ｂ断面図。Fig.4 (a) is a top view which shows another example of embodiment of the microfluidic device of this invention. FIG.4 (b) is AA sectional drawing of Fig.4 (a). FIG.4 (c) is BB sectional drawing of Fig.4 (a). 図５（ａ）は、本発明のマイクロ流体デバイスの実施の形態の別の一例を示す平面図。図５（ｂ）は、図５（ａ）のＡ−Ａ断面図。図５（ｃ）は、図５（ａ）のＢ−Ｂ断面図。Fig.5 (a) is a top view which shows another example of embodiment of the microfluidic device of this invention. FIG.5 (b) is AA sectional drawing of Fig.5 (a). FIG.5 (c) is BB sectional drawing of Fig.5 (a). 図６（ａ）は、本発明のマイクロ流体デバイスの実施の形態の別の一例を示す平面図。図６（ｂ）は、図６（ａ）のＡ−Ａ断面図。図６（ｃ）は、図６（ａ）のＢ−Ｂ断面図。Fig.6 (a) is a top view which shows another example of embodiment of the microfluidic device of this invention. FIG.6 (b) is AA sectional drawing of Fig.6 (a). FIG.6 (c) is BB sectional drawing of Fig.6 (a). 実施例における、図１のＣ−Ｃ断面で示す流路中央の厚み方向の温度ラインプロファイルを示す。The temperature line profile of the thickness direction of the flow-path center shown in the CC cross section of FIG. 1 in an Example is shown. 図８は、図９のＣ−Ｃ断面で示す流路中央の厚み方向の温度ラインプロファイルを示す。FIG. 8 shows a temperature line profile in the thickness direction at the center of the flow path shown in the CC section of FIG. 図９（ａ）は、マイクロ流体デバイスの構造の比較例を示す平面図。図９（ｂ）は、図９（ａ）のＡ−Ａ断面図。図９（ｃ）は、図９（ａ）のＢ−Ｂ断面図。FIG. 9A is a plan view showing a comparative example of the structure of the microfluidic device. FIG.9 (b) is AA sectional drawing of Fig.9 (a). FIG.9 (c) is BB sectional drawing of Fig.9 (a).

［マイクロ流体デバイスの構造］
図１（ａ）は本発明のマイクロ流体デバイスの実施の形態の一例を示す平面図、図１（ｂ）は図１（ａ）のＡ−Ａ断面図、図１（ｃ）は図１（ａ）のＢ−Ｂ断面図を示す。本発明のマイクロ流体デバイスは、支持基体１および２、流路が形成された基体３、絶縁層４、流路５、流路内の流体を主として加熱するためのヒーター抵抗体６、温度を主として計測するためのセンサーとしての機能をもつセンサー抵抗体７および８、流体の流入口９および流出口１０、電極配線１１、ならびに導通をとるための電極パッド１２を有する。 [Structure of microfluidic device]
FIG. 1A is a plan view showing an example of an embodiment of a microfluidic device of the present invention, FIG. 1B is a cross-sectional view taken along line AA of FIG. 1A, and FIG. The BB sectional drawing of a) is shown. The microfluidic device of the present invention includes support substrates 1 and 2, a substrate 3 on which a flow path is formed, an insulating layer 4, a flow path 5, a heater resistor 6 for mainly heating a fluid in the flow path, and mainly a temperature. Sensor resistors 7 and 8 having a function as a sensor for measurement, fluid inlet 9 and outlet 10, electrode wiring 11, and electrode pad 12 for conducting are provided.

図１（ａ）−（ｃ）に示すマイクロ流体デバイスは、マイクロ流体基体の膜厚方向に、流路を挟むように、センサーとしての機能をもつセンサー抵抗体７および８が、流路と長手方向に並行に配置されている。   In the microfluidic device shown in FIGS. 1A to 1C, sensor resistors 7 and 8 each having a function as a sensor have a longitudinal direction and a longitudinal direction so as to sandwich the flow path in the film thickness direction of the microfluidic substrate. It is arranged in parallel in the direction.

図２（ａ）−（ｃ）に示すマイクロ流体デバイスでは、図１（ａ）〜（ｃ）に示すマイクロ流体デバイスにおいて、流体を主として加熱するためのヒーターとしての機能と主として温度を計測するためセンサーとしての機能とを兼ねたヒーター兼センサー抵抗体である１３が配置されている。図２（ｂ）は図２（ａ）のＡ−Ａ断面図、図２（ｃ）は図２（ａ）のＢ−Ｂ断面図を示す。   In the microfluidic device shown in FIGS. 2A to 2C, in the microfluidic device shown in FIGS. 1A to 1C, the function as a heater for mainly heating the fluid and mainly for measuring the temperature. A heater and sensor resistor 13 that also functions as a sensor is disposed. 2B is a cross-sectional view taken along the line AA in FIG. 2A, and FIG. 2C is a cross-sectional view taken along the line BB in FIG.

図３（ａ）−（ｃ）に示すマイクロ流体デバイスでは、図２（ａ）〜（ｃ）に示すマイクロ流体デバイスにおいて、流路５とヒーター兼センサー抵抗体１３とセンサー抵抗体８が１組のチャネル構造をなし、２つのチャネルが配置されている。チャネルの数は必要に応じて変更できる。図３（ｂ）は図３（ａ）のＡ−Ａ断面図、図３（ｃ）は図３（ａ）のＢ−Ｂ断面図を示す。   In the microfluidic device shown in FIGS. 3A to 3C, in the microfluidic device shown in FIGS. 2A to 2C, one set of the flow path 5, the heater / sensor resistor 13 and the sensor resistor 8 is provided. Channel structure, and two channels are arranged. The number of channels can be changed as needed. 3B is a cross-sectional view taken along the line AA in FIG. 3A, and FIG. 3C is a cross-sectional view taken along the line BB in FIG.

図４（ａ）−（ｃ）にで示すマイクロ流体デバイスでは、図２（ａ）〜（ｃ）に示すマイクロ流体デバイスにおいて、センサー抵抗体８が、マイクロ流体基体２の外表面上に配置されている。図４（ｂ）は図４（ａ）のＡ−Ａ断面図、図４（ｃ）は図４（ａ）のＢ−Ｂ断面図を示す。   In the microfluidic device shown in FIGS. 4A to 4C, in the microfluidic device shown in FIGS. 2A to 2C, the sensor resistor 8 is disposed on the outer surface of the microfluidic substrate 2. ing. 4B is a cross-sectional view taken along the line AA in FIG. 4A, and FIG. 4C is a cross-sectional view taken along the line BB in FIG.

図５（ａ）−（ｃ）および図６（ａ）〜（ｃ）に示すマイクロ流体デバイスでは、図２（ａ）〜（ｃ）に示すマイクロ流体デバイスにおいて、マイクロ流路を外部から観察するための支持基体２および絶縁層４が透明になっている領域１４およびセンサー抵抗体１５、１６をさらに有している。流路を基体２の上部から観察するために、センサー抵抗体は、領域１４と重なりあわないように、領域１４には配置しないようにする。例えば、センサー抵抗体は、図５のように領域１４の周囲に配置されるか、あるいは、図６のように、領域１４からずれた位置に配置される。図５（ｂ）は図５（ａ）のＡ−Ａ断面図、図５（ｃ）は図５（ａ）のＢ−Ｂ断面図を示す。図６（ｂ）は図６（ａ）のＡ−Ａ断面図、図６（ｃ）は図６（ａ）のＢ−Ｂ断面図を示す。   In the microfluidic device shown in FIGS. 5A to 5C and FIGS. 6A to 6C, in the microfluidic device shown in FIGS. 2A to 2C, the microchannel is observed from the outside. The support substrate 2 and the insulating layer 4 are further provided with a transparent region 14 and sensor resistors 15 and 16. In order to observe the flow path from the upper part of the substrate 2, the sensor resistor is not arranged in the region 14 so as not to overlap the region 14. For example, the sensor resistor is arranged around the region 14 as shown in FIG. 5 or at a position shifted from the region 14 as shown in FIG. 5B is a cross-sectional view taken along the line AA in FIG. 5A, and FIG. 5C is a cross-sectional view taken along the line BB in FIG. 5A. 6B is a cross-sectional view taken along the line AA in FIG. 6A, and FIG. 6C is a cross-sectional view taken along the line BB in FIG. 6A.

支持基体としては、おもに石英のようなガラス材料が用いられるが、シリコンやセラミックスのようなガラス以外の材料が用いられる場合もある。抵抗体には、白金や酸化ルテニウムのような金属が用いられる。電極配線には、金やアルミニウムのような金属が用いられる。絶縁層には、酸化シリコンなどの絶縁体が用いられる。   As the support substrate, a glass material such as quartz is mainly used, but a material other than glass such as silicon or ceramics may be used. A metal such as platinum or ruthenium oxide is used for the resistor. A metal such as gold or aluminum is used for the electrode wiring. An insulator such as silicon oxide is used for the insulating layer.

［マイクロ流体装置の構造］
以下、本発明のマイクロ流体装置について説明する。
図１−６に示すマイクロ流体デバイスの、流体の流入口９および流出口１０には、インターフェース用のチューブが接続され、外部ポンプにより流体が流入および流出される。基体内部に設けられた流路内の流体は、ヒーター抵抗体６またはヒーター兼センサー抵抗体１３に電圧を印加することで発生したジュール熱の熱伝導によって加熱される。本発明のマイクロ流体デバイスは２個以上のセンサー抵抗体を有し、図１で示すマイクロ流体デバイスでは、センサー抵抗体７と８とによって抵抗体の抵抗値が測定され、図２−図６で示すマイクロ流体デバイスでは、センサー抵抗体兼ヒーター１３とセンサー抵抗体８、１５または１６とによって抵抗体の抵抗値が測定される。なお、センサー抵抗体とは、白金などの、温度によって電気抵抗が変わる物質からなる抵抗体であり、電気抵抗の値により抵抗体周囲の温度を求めることができるようなものを意味する。ここでは例示的に電気抵抗により温度を求める実施態様について説明するが、センサー周囲の温度を測定することができれば、熱電素子等を温度センサーとして用いてもよい。 [Structure of microfluidic device]
Hereinafter, the microfluidic device of the present invention will be described.
An interface tube is connected to the fluid inlet 9 and outlet 10 of the microfluidic device shown in FIGS. 1-6, and fluid flows in and out by an external pump. The fluid in the flow path provided inside the substrate is heated by the conduction of Joule heat generated by applying a voltage to the heater resistor 6 or the heater / sensor resistor 13. The microfluidic device of the present invention has two or more sensor resistors. In the microfluidic device shown in FIG. 1, the resistance value of the resistor is measured by the sensor resistors 7 and 8, and in FIG. In the microfluidic device shown, the resistance value of the resistor is measured by the sensor resistor / heater 13 and the sensor resistor 8, 15 or 16. The sensor resistor is a resistor made of a material such as platinum whose electric resistance changes with temperature, and means that the temperature around the resistor can be obtained from the value of the electric resistance. Here, an embodiment in which the temperature is obtained by electric resistance will be described as an example, but a thermoelectric element or the like may be used as the temperature sensor as long as the temperature around the sensor can be measured.

抵抗体に印加される電圧は、マイクロ流体装置によって決定される。マイクロ流体装置は、制御装置と演算装置とによって構成されており、演算装置において流路内の温度分布が求められ、制御装置において最適な温度分布となるヒーターの出力電圧が計算され出力される。以下にマイクロ流体装置に関して詳しく述べる。   The voltage applied to the resistor is determined by the microfluidic device. The microfluidic device is composed of a control device and an arithmetic device. The arithmetic device calculates the temperature distribution in the flow path, and the control device calculates and outputs the output voltage of the heater having the optimum temperature distribution. The microfluidic device is described in detail below.

演算装置に上記２個以上のセンサー抵抗体によって測定された抵抗値が入力され、温度に変換される。演算装置には、センサー抵抗体の抵抗値と温度の関係が記憶されている。センサー抵抗体の抵抗値と温度の関係は、適当な電圧をヒーターに印加し、そのときの温度をサーマル顕微鏡などにより測定し、抵抗体の抵抗値と対応をとることで事前に求められる。   The resistance value measured by the two or more sensor resistors is input to the arithmetic device and converted into temperature. The arithmetic device stores the relationship between the resistance value of the sensor resistor and the temperature. The relationship between the resistance value of the sensor resistor and the temperature is obtained in advance by applying an appropriate voltage to the heater, measuring the temperature at that time with a thermal microscope or the like, and taking the correspondence with the resistance value of the resistor.

演算装置には、さらに、複数の熱伝達係数ごとに事前に求められた、センサー抵抗体７および８により求められたそれぞれ場所での温度とマイクロ流体デバイスの温度分布との関係が、データーベースとして記憶されている。ここで熱伝達係数は、基体からマイクロ流体デバイス外部への熱伝達係数である。データーベースは、数値シミュレーションまたは、複数の温度センサーを配置したテストサンプルなどを用いた実測結果により作成される。このデーターベースから、センサー抵抗体７および８によって測定された温度が最も良く一致するマイクロ流体デバイスの温度分布が求められる。測定時の熱冷却条件が正確にわからなくても、マイクロ流体デバイスの温度分布を求めることができるため、流路内の流体の温度分布を精度良く求めることができる。   The computing device further includes the relationship between the temperature obtained by each of the sensor resistors 7 and 8 obtained in advance for each of a plurality of heat transfer coefficients and the temperature distribution of the microfluidic device as a database. It is remembered. Here, the heat transfer coefficient is a heat transfer coefficient from the substrate to the outside of the microfluidic device. The database is created by numerical simulation or actual measurement results using a test sample in which a plurality of temperature sensors are arranged. From this database, the temperature distribution of the microfluidic device that best matches the temperatures measured by sensor resistors 7 and 8 is determined. Since the temperature distribution of the microfluidic device can be obtained without accurately knowing the thermal cooling conditions at the time of measurement, the temperature distribution of the fluid in the flow path can be obtained with high accuracy.

演算装置で求められた流路内の温度分布は、制御装置に渡される。制御装置は、流路内の温度が目標の温度となるように、ＰＩＤ制御のような制御方法でヒーター抵抗体６に投入するパワーを調整し、ヒーターに印加する電圧を出力する。   The temperature distribution in the flow path obtained by the arithmetic device is passed to the control device. The control device adjusts the power applied to the heater resistor 6 by a control method such as PID control so that the temperature in the flow path becomes the target temperature, and outputs the voltage applied to the heater.

別の演算装置を用いた実施の形態のマイクロ流体制御装置においては、演算装置には、複数の熱伝達係数ごとに事前に求められた、マイクロ流体デバイスの厚さ方向位置とその位置における温度との関係式が、データーベースとして記憶されている。このデーターベースから、センサー抵抗体によって測定された計測値である温度が最も良く一致する関係式が選択され、マイクロ流体デバイスの流路内の温度分布が求められる。   In the microfluidic control device according to the embodiment using another arithmetic device, the arithmetic device includes the position in the thickness direction of the microfluidic device and the temperature at the position obtained in advance for each of a plurality of heat transfer coefficients. Are stored as a database. From this database, a relational expression that best matches the measured temperature measured by the sensor resistor is selected, and the temperature distribution in the flow path of the microfluidic device is obtained.

さらに別の演算装置を用いた実施の形態のマイクロ流体制御装置においては、演算装置には、物理的なシミュレーションを行うための数値計算プログラムと、実際に計算を実施するための計算機とから構成されている。マイクロ流体デバイスの寸法データと、マイクロ流体デバイスの構成部材の材料物性値と、基体からマイクロ流体デバイス外部への熱伝達係数と、ヒーター抵抗体へ投入した熱エネルギーを入力パラメータとし、熱伝導シミュレーションにより、マイクロ流体デバイスの温度分布が出力される。より具体的には、演算装置の入力パラメータである熱伝達率をフィッテングパラメータとして使用し、温度センサーの計測値と一致するような温度分布を、熱伝達率を変えながら、繰り返し計算することで、温度分布を求めると良い。センサー抵抗体によって測定された計測値である温度が最も良く一致する温度分布のシミュレーション結果が得られる熱伝達係数が探索され、流路内の温度分布が求められる。   In the microfluidic control device according to the embodiment using another arithmetic device, the arithmetic device is composed of a numerical calculation program for performing a physical simulation and a computer for actually executing the calculation. ing. By using the dimensional data of the microfluidic device, the material property values of the components of the microfluidic device, the heat transfer coefficient from the substrate to the outside of the microfluidic device, and the heat energy input to the heater resistor as input parameters The temperature distribution of the microfluidic device is output. More specifically, by using the heat transfer coefficient, which is an input parameter of the arithmetic device, as a fitting parameter, by repeatedly calculating a temperature distribution that matches the measured value of the temperature sensor while changing the heat transfer coefficient, Find the temperature distribution. A heat transfer coefficient that obtains a simulation result of the temperature distribution that best matches the temperature measured by the sensor resistor is searched, and the temperature distribution in the flow path is obtained.

［実施例］
実施例において用いたマイクロ流体デバイスについて説明する。図１に実施例で用いたマイクロ流体デバイスの構造を示す。支持基体１および３、ならびに流路が形成された流路基体２の材料には、熱伝導率が２０℃で１．４Ｗ／ｍ／Ｋ程度である合成石英基板を用いた。 [Example]
The microfluidic device used in the examples will be described. FIG. 1 shows the structure of the microfluidic device used in the example. A synthetic quartz substrate having a thermal conductivity of about 1.4 W / m / K at 20 ° C. was used as the material for the supporting substrates 1 and 3 and the channel substrate 2 on which the channel was formed.

支持基体１には、まずヒーター抵抗体６を形成した。ヒーター抵抗体６は、白金を厚さ１００ｎｍ程度スパッタリング法によって成膜し、フォトリソグラフィー法によって幅３００μｍ程度に形成した。続いて、ヒーター抵抗体６の電極配線を、チタン−金−チタンを連続的にスパッタリング法によって３００ｎｍ程度成膜後にフォトリソグラフィー法によってパターニングし、形成した。続いて、絶縁層４として酸化シリコンを１μｍ程度スパッタリング法によって成膜した。さらに絶縁層４上に、ヒーター抵抗体６と同様の方法で、白金のセンサー抵抗体７を形成し、続いてセンサー抵抗体７の電極配線を形成した。さらに、絶縁層４として酸化シリコンを１μｍ程度スパッタリング法によって成膜した。   First, a heater resistor 6 was formed on the support base 1. The heater resistor 6 was made of platinum with a thickness of about 100 nm by a sputtering method, and formed with a width of about 300 μm by a photolithography method. Subsequently, the electrode wiring of the heater resistor 6 was formed by continuously patterning titanium-gold-titanium with a thickness of about 300 nm by sputtering and then patterning by photolithography. Subsequently, a silicon oxide film was formed as the insulating layer 4 by a sputtering method with a thickness of about 1 μm. Further, a platinum sensor resistor 7 was formed on the insulating layer 4 in the same manner as the heater resistor 6, and then an electrode wiring of the sensor resistor 7 was formed. Further, a silicon oxide film having a thickness of about 1 μm was formed as the insulating layer 4 by a sputtering method.

流路基体３は、５０μｍ程度に研磨した合成石英基板に、サンドブラストによって幅２００μｍ程度の貫通口５を形成し作成した。   The flow path base 3 was formed by forming a through hole 5 having a width of about 200 μm by sandblasting on a synthetic quartz substrate polished to about 50 μm.

基体２には、支持基体１におけるセンサー抵抗体７の形成方法と同様に、スパッタリング法とフォトリソグラフィー法によって、厚さ１００ｎｍ幅３００μｍ程度のセンサー抵抗体８を形成し、絶縁層４を１μｍ程度形成した。基体１と基体２と及び基体２と基体３とを接着剤によって接合し、マイクロ流体デバイスを完成させた。   Similarly to the method of forming the sensor resistor 7 in the support substrate 1, the sensor resistor 8 having a thickness of about 100 nm and a width of about 300 μm is formed on the base 2 by sputtering and photolithography, and the insulating layer 4 is formed about 1 μm. did. The base body 1 and the base body 2 and the base body 2 and the base body 3 were joined with an adhesive to complete a microfluidic device.

本実施例では、遺伝子の増幅反応であるポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ：ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を実施した。ＰＣＲとは、ある特定領域のＤＮＡを増幅させる方法である。マイクロ流体装置でのＰＣＲ反応は、ＰＣＲ溶液をマイクロ流路デバイスの流路に導入し、流路内の流体に温度サイクルをかけることで実施される。ＰＣＲ溶液には、増幅対象ＤＮＡ、プライマー、ＤＮＡポリメラーゼ、バッファー溶液のような成分が含まれている。まず、反応液を９４℃程度に加熱し、２本鎖ＤＮＡを１本鎖に分かれさせる。次に、５０℃程度にまで急速冷却し、その１本鎖ＤＮＡにプライマーを結合させる、アニーリングを行う。最後に、７０℃まで加熱し、ＤＮＡポリメラーゼを反応させ、ＤＮＡを伸長させる。このサイクルを繰り返すことで、ＤＮＡは増幅し、一般にｎ回のサイクルで２ｎ倍に増幅すると言われている。 In this example, a polymerase chain reaction (PCR), which is a gene amplification reaction, was performed. PCR is a method of amplifying DNA in a specific region. The PCR reaction in the microfluidic device is performed by introducing a PCR solution into the channel of the microchannel device and subjecting the fluid in the channel to a temperature cycle. The PCR solution contains components such as DNA to be amplified, primers, DNA polymerase, and buffer solution. First, the reaction solution is heated to about 94 ° C. to separate the double-stranded DNA into single strands. Next, annealing is performed by rapidly cooling to about 50 ° C. and binding a primer to the single-stranded DNA. Finally, it is heated to 70 ° C. to allow DNA polymerase to react and elongate the DNA. By repeating this cycle, DNA is amplified, and is generally said to be amplified 2n times in n cycles.

図１に示すマイクロ流体デバイスの、流体の流入口９および流出口１０に、インターフェース用のチューブを接続し、外部ポンプによりＰＣＲ反応溶液を流入および流出した。   An interface tube was connected to the fluid inlet 9 and the outlet 10 of the microfluidic device shown in FIG. 1, and the PCR reaction solution was flowed in and out by an external pump.

本実施例で用いたマイクロ流体装置は、制御装置と演算装置によって構成されており、演算装置において流路内の温度分布を求め、制御装置において最適な温度分布となるヒーターの出力電圧を計算し出力した。   The microfluidic device used in this example is composed of a control device and a calculation device. The calculation device calculates the temperature distribution in the flow path and calculates the output voltage of the heater that provides the optimum temperature distribution in the control device. Output.

センサー抵抗体によって測定された抵抗値が演算装置に入力され、温度に変換された。演算装置には、センサー抵抗体の抵抗値と温度の関係を記憶させていた。センサー抵抗体の抵抗値と温度の関係は、適当な電圧をヒーターに印加し、そのときの温度をサーマル顕微鏡などにより測定し、抵抗体の抵抗値と対応をとることで事前に求めた。   The resistance value measured by the sensor resistor was input to the arithmetic unit and converted into temperature. The arithmetic device stores the relationship between the resistance value of the sensor resistor and the temperature. The relationship between the resistance value of the sensor resistor and the temperature was obtained in advance by applying an appropriate voltage to the heater, measuring the temperature at that time with a thermal microscope or the like, and taking the correspondence with the resistance value of the resistor.

演算装置には、センサー抵抗体７および８により求められたそれぞれの温度とマイクロ流体デバイスの温度分布との関係を、複数の熱伝達係数ごとに、データーベースとして記憶させていた。ここで熱伝達係数は、基体からマイクロ流体デバイス外部への熱伝達係数である。データーベースは、数値シミュレーションにより作成した。このデーターベースから、センサー抵抗体によって測定された温度が最も良く一致するマイクロ流体デバイスの温度分布を求め、流路内の流体の温度分布を求めた。演算装置で求められた流路内の温度分布が制御装置にわたされ、制御装置は、流路内の温度が目標の温度となるように、ＰＩＤ制御のような制御方法でヒーター抵抗体６に投入するパワーを調整し、ヒーターに印加する電圧を出力した。   In the arithmetic unit, the relationship between the respective temperatures obtained by the sensor resistors 7 and 8 and the temperature distribution of the microfluidic device is stored as a database for each of a plurality of heat transfer coefficients. Here, the heat transfer coefficient is a heat transfer coefficient from the substrate to the outside of the microfluidic device. The database was created by numerical simulation. From this database, the temperature distribution of the microfluidic device having the best match with the temperature measured by the sensor resistor was determined, and the temperature distribution of the fluid in the flow path was determined. The temperature distribution in the flow path obtained by the arithmetic unit is passed to the control apparatus, and the control apparatus applies the heater resistor 6 to the heater resistor 6 by a control method such as PID control so that the temperature in the flow path becomes the target temperature. The power applied was adjusted, and the voltage applied to the heater was output.

図７は、本実施例における、図１のＣ−Ｃ断面で示す流路中央の厚み方向の温度ラインプロファイルを示す。熱伝達係数が変化する前後の温度分布を、変化前を（ａ）、変化後を（ｂ）のラインプロファイルで示す。また、熱伝達係数が変化した後に最適な制御を実行した後の温度分布を（ｃ）のラインプロファイルで示す。（ｄ）は設定温度±1℃の領域を示しており、（ｅ）は流路の位置を、（ｆ）はヒーターの位置を示している。本実施例で目的とするＰＣＲ反応を行うためには、流体の温度が設定温度に対して±１℃以内であることが必要な条件である。熱伝達係数が変化する前には、温度は±１℃以内であったが、熱伝達係数が変化すると、ヒーターの温度は変化していないにもかかわらず、温度分布が大きくなってしまった。しかし、温度分布を制御した後は、流路の温度が±１℃以内に制御された。   FIG. 7 shows a temperature line profile in the thickness direction at the center of the flow path shown in the CC cross section of FIG. The temperature distribution before and after the change of the heat transfer coefficient is indicated by a line profile before (a) and after the change (b). Further, the temperature distribution after the optimum control is executed after the heat transfer coefficient is changed is shown by the line profile (c). (D) has shown the area | region of setting temperature +/- 1 degreeC, (e) has shown the position of the flow path, (f) has shown the position of the heater. In order to perform the target PCR reaction in this example, it is a necessary condition that the temperature of the fluid is within ± 1 ° C. with respect to the set temperature. Before the heat transfer coefficient changed, the temperature was within ± 1 ° C. However, when the heat transfer coefficient changed, the temperature distribution became large even though the temperature of the heater did not change. However, after controlling the temperature distribution, the temperature of the flow path was controlled within ± 1 ° C.

本実施例のマイクロ流体装置を用いて実施したＰＣＲ反応では、ＰＣＲ収率が、ほぼ期待された値に対して１００％に近い値であった。   In the PCR reaction carried out using the microfluidic device of this example, the PCR yield was a value close to 100% with respect to the almost expected value.

［比較例］
比較例において用いたマイクロ流体デバイスについて説明する。図９に比較例で用いたマイクロ流体デバイスの構造を示す。比較例で示す、マイクロ流体デバイスは、実施例と同様な方法で形成されたが、図１に示すセンサー抵抗体８は形成されていない。 [Comparative example]
The microfluidic device used in the comparative example will be described. FIG. 9 shows the structure of the microfluidic device used in the comparative example. The microfluidic device shown in the comparative example was formed by the same method as in the example, but the sensor resistor 8 shown in FIG. 1 was not formed.

本比較例においてＰＣＲ反応が実施した。   PCR reaction was performed in this comparative example.

本比較例で用いたマイクロ流体装置は、制御装置と演算装置によって構成されており、演算装置において流路内の温度分布を求め、制御装置において最適な温度分布となるヒーターの出力電圧を計算し出力した。   The microfluidic device used in this comparative example is composed of a control device and a calculation device. The calculation device calculates the temperature distribution in the flow path and calculates the output voltage of the heater that provides the optimum temperature distribution in the control device. Output.

センサー抵抗体によって測定された抵抗値が演算装置に入力され、温度に変換された。演算装置には、センサー抵抗体の抵抗値と流路内の温度との関係を記憶させていた。センサー抵抗体の抵抗値と流路内の温度分布との関係は、適当な電圧をヒーターに印加し、そのときの流路内の温度をサーマル顕微鏡で測定し、抵抗体の抵抗値と対応をとることで事前に求めた。   The resistance value measured by the sensor resistor was input to the arithmetic unit and converted into temperature. The arithmetic device stores the relationship between the resistance value of the sensor resistor and the temperature in the flow path. The relationship between the resistance value of the sensor resistor and the temperature distribution in the flow path is determined by applying an appropriate voltage to the heater and measuring the temperature in the flow path with a thermal microscope. I asked for it in advance.

演算装置で求めた流路内の温度分布を制御装置にわたし、制御装置は、流路内の温度が目標の温度となるように、ＰＩＤ制御によってヒーター抵抗体６に投入するパワーを調整し、ヒーターに印加する電圧を出力した。   The controller distributes the temperature distribution in the flow path obtained by the arithmetic unit to the control apparatus, and the control apparatus adjusts the power to be supplied to the heater resistor 6 by PID control so that the temperature in the flow path becomes the target temperature. The voltage applied to the heater was output.

図８は、本実施例における、図９のＣ−Ｃ断面で示す流路中央の厚み方向の温度ラインプロファイルを示す。熱伝達係数が変化する前後の温度分布を、変化前を（ａ）、変化後を（ｂ）のラインプロファイルで示す。（ｄ）は設定温度±1℃の領域を示しており、（ｅ）は流路の位置を、（ｆ）はヒーターの位置を示している。本実施例で目的とするＰＣＲ反応を行うためには、流体の温度が設定温度に対して±１℃以内であることが必要な条件である。熱伝達係数が変化する前には、温度は±１℃以内であったが、熱伝達係数が変化すると、ヒーターの温度は変化していないにもかかわらず、温度分布が大きくなってしまった。   FIG. 8 shows a temperature line profile in the thickness direction at the center of the flow path shown in the CC cross section of FIG. 9 in this example. The temperature distribution before and after the change of the heat transfer coefficient is indicated by a line profile before (a) and after the change (b). (D) has shown the area | region of setting temperature +/- 1 degreeC, (e) has shown the position of the flow path, (f) has shown the position of the heater. In order to perform the target PCR reaction in this example, it is a necessary condition that the temperature of the fluid is within ± 1 ° C. with respect to the set temperature. Before the heat transfer coefficient changed, the temperature was within ± 1 ° C. However, when the heat transfer coefficient changed, the temperature distribution became large even though the temperature of the heater did not change.

本実施例のマイクロ流体装置を用いて実施したＰＣＲ反応では、ＰＣＲ収率が期待された値の５０％程度であった。   In the PCR reaction carried out using the microfluidic device of this example, the PCR yield was about 50% of the expected value.

本発明は、加熱または冷却工程を伴う、化学合成、環境分析、臨床検体分析を実施するための、マイクロ流体デバイスに利用することができる。   The present invention can be used in a microfluidic device for performing chemical synthesis, environmental analysis, and clinical specimen analysis involving heating or cooling processes.

１、２ マイクロ流路基体
３ 流路が形成された基体
４ 絶縁層
５ 流路
６ ヒーター
７、８、１４、１５ 温度センサー
９ 流入口
１０ 流出口
１１ 電極配線
１２ 電極パッド
１３ ヒーター兼温度センサー DESCRIPTION OF SYMBOLS 1, 2 Micro flow path base | substrate 3 Base | substrate in which the flow path was formed 4 Insulation layer 5 Flow path 6 Heater 7, 8, 14, 15 Temperature sensor 9 Inlet 10 Outlet 11 Electrode wiring 12 Electrode pad 13 Heater and temperature sensor

Claims (13)

基体内部に設けられた流路と、前記流路内の流体を主として加熱するためのヒーターが配置されたマイクロ流体デバイスにおいて、２個以上の温度センサーが、基体の厚み方向に流路を挟むように配置されていることを特徴とする、マイクロ流体デバイス。   In a microfluidic device in which a channel provided inside a substrate and a heater for mainly heating the fluid in the channel are arranged, two or more temperature sensors sandwich the channel in the thickness direction of the substrate. A microfluidic device, wherein 前記ヒーターはヒーター抵抗体である、請求項１に記載のマイクロ流体デバイス。   The microfluidic device of claim 1, wherein the heater is a heater resistor. 前記温度センサーはセンサー抵抗体である、請求項１または２に記載のマイクロ流体デバイス。   The microfluidic device according to claim 1, wherein the temperature sensor is a sensor resistor. 前記２個以上の温度センサーのうち少なくとも１つの温度センサーは、ヒーターとしての機能と温度を計測するためのセンサーとしての機能を兼ねる、請求項１から３のいずれか１項に記載のマイクロ流体デバイス。   4. The microfluidic device according to claim 1, wherein at least one of the two or more temperature sensors functions as a heater and as a sensor for measuring temperature. 5. . 複数の流路を有し、それぞれの流路には、２個以上の温度センサーが、基体の厚み方向に流路を挟むように配置されていることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載のマイクロ流体デバイス。   5. The apparatus according to claim 1, comprising a plurality of flow paths, wherein two or more temperature sensors are arranged in each flow path so as to sandwich the flow paths in the thickness direction of the substrate. The microfluidic device according to any one of the above. 前記温度センサーのうち少なくとも１つの温度センサーは、基体の外表面上に配置されていることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載のマイクロ流体デバイス。   The microfluidic device according to any one of claims 1 to 5, wherein at least one of the temperature sensors is disposed on an outer surface of a substrate. 請求項１から６のいずれか１項に記載のマイクロ流体デバイスを用い、前記ヒーター抵抗体に投入する熱エネルギーを調整することで前記流路内の流体の温度を制御するマイクロ流体装置において、前記２個以上の温度センサーのそれぞれから求めた温度より、流路内の温度分布を求め、該温度分布をもとに前記流路内の流体の温度を制御することを特徴とするマイクロ流体装置。   In the microfluidic device which controls the temperature of the fluid in the flow path by adjusting the thermal energy input to the heater resistor using the microfluidic device according to any one of claims 1 to 6, A microfluidic device characterized in that a temperature distribution in a flow path is obtained from temperatures obtained from each of two or more temperature sensors, and the temperature of the fluid in the flow path is controlled based on the temperature distribution. 請求項７に記載のマイクロ流体装置において、マイクロ流体装置は、マイクロ流体デバイスからその外部への熱伝達係数に応じた温度分布を、複数の熱伝達係数に関してデーターベースとして記憶しており、そのデーターベースと前記２個以上の温度センサーのそれぞれにより求めた温度より、前記流路内の温度分布を求め、該温度分布をもとに流路内の流体の温度を制御することを特徴とするマイクロ流体装置。   8. The microfluidic device according to claim 7, wherein the microfluidic device stores a temperature distribution according to a heat transfer coefficient from the microfluidic device to the outside as a database with respect to a plurality of heat transfer coefficients. A temperature distribution in the flow path is obtained from the temperature obtained by each of a base and the two or more temperature sensors, and the temperature of the fluid in the flow path is controlled based on the temperature distribution. Fluid device. 請求項７に記載のマイクロ流体装置において、マイクロ流体装置は、マイクロ流体デバイスからその外部への熱伝達係数に応じた、前記２個以上の温度センサーのそれぞれにより求めた温度とマイクロ流体デバイスの厚さ方向の温度分布との複数の関係式を記憶しており、前記２個以上の温度センサーのそれぞれの計測値から関係式を選択し、前記流路内の温度分布を求め、該温度分布をもとに流路内の流体の温度を制御することを特徴とするマイクロ流体装置。   8. The microfluidic device according to claim 7, wherein the microfluidic device has a temperature determined by each of the two or more temperature sensors and a thickness of the microfluidic device according to a heat transfer coefficient from the microfluidic device to the outside. A plurality of relational expressions with the temperature distribution in the vertical direction are stored, a relational expression is selected from the measured values of the two or more temperature sensors, the temperature distribution in the flow path is obtained, and the temperature distribution is calculated. A microfluidic device characterized by controlling the temperature of a fluid in a channel. 請求項７に記載のマイクロ流体装置において、前記マイクロ流体装置はマイクロ流体デバイスの寸法とマイクロ流体デバイスからその外部への熱伝達係数を入力パラメータとし、マイクロ流体デバイスの温度分布を求める演算装置を持ち、前記２個以上の温度センサーのそれぞれの計測値と一致する温度分布を、前記演算装置で計算することで求め、該温度分布をもとに該温度分布をもとに流路内の流体の温度を制御することを特徴とするマイクロ流体装置。   8. The microfluidic device according to claim 7, wherein the microfluidic device has an arithmetic unit for obtaining a temperature distribution of the microfluidic device using the dimensions of the microfluidic device and the heat transfer coefficient from the microfluidic device to the outside as input parameters. The temperature distribution that matches the measured value of each of the two or more temperature sensors is calculated by the calculation device, and based on the temperature distribution, the temperature distribution of the fluid in the flow path is obtained. A microfluidic device characterized by controlling temperature. 前記流路を観察する領域を含み、前記温度センサーは、該領域には配置されないことを特徴とする、請求項７から１０のいずれか１項に記載のマイクロ流体装置。   11. The microfluidic device according to claim 7, further comprising an area for observing the flow path, wherein the temperature sensor is not disposed in the area. 前記温度センサーは、前記領域の周囲に配置されることを特徴とする、請求項１１に記載のマイクロ流体装置。   The microfluidic device of claim 11, wherein the temperature sensor is disposed around the region. 前記流路を観察する領域を含み、前記温度センサーは、該領域からずれた位置に配置されることを特徴とする、請求項１１に記載のマイクロ流体装置。   The microfluidic device according to claim 11, wherein the microfluidic device includes an area for observing the flow path, and the temperature sensor is disposed at a position shifted from the area.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2021531975A (en) * 2018-07-26 2021-11-25 レックス ダイアグノスティックス リミテッド Variable temperature reactors, heaters and control circuits for variable temperature reactors

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