JP2014018204A - (7s)−1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)n−メチルメタンアミンの酵素的合成方法、並びにイバブラジン及びその塩の合成における適用 - Google Patents
(7s)−1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)n−メチルメタンアミンの酵素的合成方法、並びにイバブラジン及びその塩の合成における適用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014018204A JP2014018204A JP2013147612A JP2013147612A JP2014018204A JP 2014018204 A JP2014018204 A JP 2014018204A JP 2013147612 A JP2013147612 A JP 2013147612A JP 2013147612 A JP2013147612 A JP 2013147612A JP 2014018204 A JP2014018204 A JP 2014018204A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lipase
- synthesis
- synthesis method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
- C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
- C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/008—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
- C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
の酵素的合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容される酸とのその付加塩の合成における適用方法を提供する。
【解決手段】前記式(I)の化合物の合成中間体であるラセミ体アミン化合物の、リパーゼを用いた、エナンチオ選択性酵素的アシル化による、前記式(I)の化合物の合成方法。
【選択図】なし
Description
の酵素的合成方法、
及び式(II):
のイバブラジン、
又は3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]−プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン、
薬学的に許容される酸とのその付加塩、及びそれらの水和物の合成におけるその方法の適用に関する。
のラセミ体ニトリルを還元し、
続いて、塩酸を加えることにより、式(IV):
のラセミ体アミンの塩酸塩を得て、
それをクロロギ酸エチルと反応させて、式(V):
のカルバメートを得て、
それをLiAlH4により還元して、式(VI):
のラセミ体メチル化アミンを得て、
それをカンファースルホン酸を用いて分解して、式(I)の化合物を得ることによる、式(I)の化合物の合成が記載されている。
の光学的に活性な1級アミンを得て、
次にそれを、上記と同一の反応順序(カルバメートへの転換、次に還元)を用いてメチル化することにより、式(I)の化合物を得ることが記載されている。
式R1O−(CO)−OR1(式中、R1は、本明細書において先に定義されたとおりである)のカルボナートで、
式(IV)のアミンに対して1〜15モル当量の範囲の量で、
有機溶媒又は水性溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は有機溶媒と水性溶媒の混合物中で、
式(IV)の化合物を溶媒又は溶媒の混合物1リットル当たり5〜500g/Lの濃度で、
E/S比10/1〜1/100、好ましくは、1/1〜1/10で、
温度25℃〜40℃での、
式(IX):
(式中、R1は、直鎖又は分岐のC1−C6アルキル、アリル、又はベンジル基を表す)のカルバメートの合成方法に関する。
(式中、Xは、ハロゲン原子、好ましくは、ヨウ素原子を表す)の化合物と結合させるか、
又は、還元剤の存在下、式(XI):
(式中、R2は、CHO及びCHR3R4から選択される基を表し、
R3及びR4は、それぞれ直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ基を表すか、又はそれらが有する炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、又は1,3−ジオキセパン環を形成する)の化合物との還元的アミノ化反応の対象にされ、イバブラジンを得て、次にそれが、薬学的に許容される酸との付加塩に変換される。
ラセミ体化合物は、比55:45〜45:55の2種のエナンチオマー混合物の形の化合物であると解されている。
CPME シクロペンチルメチルエーテル
DEA ジエチルアミン
E エナンチオ選択性係数
E/S g/gで表される酵素/基質比
ee エナンチオマー過剰率
eq モル当量
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Red−Al ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物
NMR 核磁気共鳴(分光法)
TBME Tert−ブチルメチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
2−MeHF 2−メチルテトラヒドロフラン
rpm 1分当たりの回転
1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンアミン5mg、及び炭酸ジエチル12.6mg(10eq)を、2−MeTHFに溶解した。
キラル相条件:Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6カラム
50%無水エタノール+0.1%DEA+50%ヘプタン+0.1%DEA
1ml/分、25℃、288nm
1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンアミン0.5gを、2−MeTHF50mLに溶解し、次に、炭酸ジエチル(1.5mL,12eq)を加えた。Pseudomonas cepaciaリパーゼII(PS−CII Amano)0.5g(E/S比1/1)を混合物に加え、そしてそれを、30℃で、48時間、220rpmで撹拌しながら維持した。
キラル相条件:Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6カラム
50%無水エタノール+0.1%DEA+50%ヘプタン+0.1%DEA
1ml/分、25℃、288nm
1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンアミン0.87gを、2−MeTHF100mLに溶解し、次に、炭酸ジアリル(1.5mL,〜2eq)を加えた。次に、シュードモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)のリパーゼII(PS−CII Amano)0.5g(E/S比1/1)を混合物に加え、そしてそれを、30℃で、42時間、220rpmで撹拌しながら維持した。
逆相条件:Phenomenex(登録商標)LUNA HST 50*3カラム C18(2)2.5μm
8分かけてBが0%〜100% 0.8ml/分 40℃
A(水1000+ACN25+TFA1)
B(ACN1000+水25+TFA1)
キラル相条件:Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6カラム
50%イソプロパノール+0.1%EA+50%ヘプタン+0.1%EA
1ml/分、30℃、288nm
1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンアミン0.5gを、2−MeTHF50mLに溶解し、次に、炭酸ジベンジル(4.5g,7eq)を加えた。シュードモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)リパーゼII(PS−C II Amano)0.5g(E/S比1/1)を混合物に加え、そしてそれを30℃、220rpmで撹拌しながら維持した。
逆相条件:Phenomenex(登録商標)LUNA HST 50*3カラム C18(2)2.5μm
8分かけてBが0%〜100% 0.8ml/分 40℃
A(水1000+ACN25+TFA1)
B(ACN1000+水25+TFA1)
キラル相条件:Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6カラム
50%イソプロパノール+0.1%DEA+50%ヘプタン+0.1%DEA
1ml/分、25℃、288nm
反応器に、窒素下で、水素化リチウムアルミニウム(1.41kg)及びテトラヒドロフラン(32.5l)を充填し、次に、20℃で、テトラヒドロフラン(50l)中エチル{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}カルバメート(5kg)の溶液を注いだ。還流温度で1時間加熱し、次に、15℃未満の温度まで冷却し、反応混合物を水(1l)、5N水酸化ナトリウム水溶液(1l)、次に水(1l)で加水分解した。固形物を濾取した。有機相を乾燥させた。表題生成物を、油状物の形態、収率93%で回収した。
1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2.60 (m; 3H); 2.85 (m; 1H); 3.15 (m; 1H); 3.25 (dd; 1H); 3.30 (m; 1H); 3.62 (m; 1H); 3.70 (s; 6H); 6.82 (s; 1H); 6.89 (s; 1H); 8.48 (sl; 1H).
(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]N−メチルメタンアミン(5kg)、酢酸エチル(40l)、及びエタノール(10l)を反応器に充填した。20℃で、30分間撹拌し、次に、反応器の底弁又は浸管を介して、ガス状塩化水素(1.012kg)を加えた。得られた懸濁液を、15〜20℃で、1時間撹拌し、次に、吸引下で濾過又は排水した。沈殿物を、酢酸エチル/エタノール4/1(2×5l)の混合物で洗浄し、次に、乾燥させて、表題生成物を収率92%で得た。
3−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン5.5kg、エタノール27.5l、及びパラジウム炭素550gを、加圧滅菌器に充填した。
ラセミ体1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンアミン(5mg;c=10g/L)、及び式R1O−(CO)−OR1(10eq)のカルボナートを、TBME0.5mLに溶解した。
Chiralpak(登録商標)IC 20μmカラム、250*4.6アセトニトリル/プロパン−2−オール/DEA90/10/0.1%;1.3ml/分;30℃,288nm
aエナンチオマー過剰率ee(en%)=%エナンチオE2−%エナンチオE1/%エナンチオE2+%エナンチオE1(主要なエナンチオマーであるエナンチオE2)
bエナンチオ選択性係数E=ln[(1−c)(1−ee(S))/ln[(1−c)(1+ee(S));c=転換レベル=ee(アミン)/[ee(カルバメート)+ee(アミン)]
Claims (11)
- 式(IX):
(式中、R1は、直鎖又は分岐のC1−C6アルキル、アリル、又はベンジル基を表す)の化合物の合成方法であって、
式(IV):
のラセミ体アミンのエナンチオ選択性酵素的アシル化による;
リパーゼ(酵素の国際分類におけるEC3.1.1.3)を用いた、
式R1O−(CO)−OR1(式中、R1は、本明細書において定義されたとおりである)のカルボナートで、
式(IV)のアミンに対して1〜15モル当量の範囲の量で、
有機溶媒又は水性溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は有機溶媒と水性溶媒の混合物中、
式(IV)の化合物を溶媒又は溶媒の混合物1リットル当たり5〜500g/Lの濃度で、
E/S比10/1〜1/100で、温度25℃〜40℃での、合成方法。 - リパーゼが、シュードモナス フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)のリパーゼ、シュードモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)のリパーゼ、ブタの膵臓のリパーゼ、及びPS「Amano」SD(Burkholderia cepacia)及びIM(Diatomite上に固定化)のリパーゼから選択される、請求項1記載の合成方法。
- リパーゼが、シュードモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)のリパーゼ又はリパーゼPS「Amano」IMである、請求項2記載の合成方法。
- E/S比が1/1〜1/10である、請求項1〜3のいずれか1項記載の合成方法。
- 溶媒が、そのまま、又はpH=7のバッファーとの混合物として、TBME、THF、2−MeTHF、及び1,4−ジオキサンから選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の合成方法。
- R1がエチル、アリル、又はベンジル基である、請求項1〜5のいずれか1項記載の合成方法。
- 式(I):
の化合物の合成方法であって、
請求項1〜6のいずれか1項に従った、式(IV)のラセミ体アミンの酵素的アシル化により、式(IX):
(式中、R1は、直鎖又は分岐のC1−C6アルキル、アリル、又はベンジル基を表す)のカルバメートを得て、
次に、それを、LiAlH4及びRed−Alから選択される還元剤を用いて還元して、式(I)の化合物を得る、合成方法。 - 式(I)の化合物が、その後、
式(X):
(式中、Xは、ハロゲン原子を表す)の化合物と結合するか、
又は、還元剤の存在下、式(XI):
(式中、R2は、CHO及びCHR3R4から選択される基を表し、
R3及びR4は、それぞれ直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ基を表すか、又はそれらが有する炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、又は1,3−ジオキセパン環を形成する)の化合物との還元的アミノ化反応の対象にされ、
イバブラジンを得て、次にそれを、無水又は水和物の形で、薬学的に許容される酸との付加塩に変換する、請求項7記載の合成方法。 - Xがヨウ素原子である、請求項8記載の合成方法。
- 塩酸塩の形態のイバブラジンを得るために、還元的アミノ化反応に用いられる式(I)の化合物が塩酸塩の形態である、請求項8記載の合成方法。
- 式(XI)の化合物との還元的アミノ化反応が、パラジウム炭素により触媒された二水素の存在下で行われる、請求項8又は10記載の合成方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1256913A FR2993561B1 (fr) | 2012-07-17 | 2012-07-17 | Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
FR1256913 | 2012-07-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014018204A true JP2014018204A (ja) | 2014-02-03 |
JP5822880B2 JP5822880B2 (ja) | 2015-11-25 |
Family
ID=46826832
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013147612A Active JP5822880B2 (ja) | 2012-07-17 | 2013-07-16 | (7s)−1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)n−メチルメタンアミンの酵素的合成方法、並びにイバブラジン及びその塩の合成における適用 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9045788B2 (ja) |
EP (1) | EP2687506B1 (ja) |
JP (1) | JP5822880B2 (ja) |
KR (1) | KR101495614B1 (ja) |
CN (1) | CN103540625B (ja) |
AR (1) | AR091765A1 (ja) |
AU (1) | AU2013206562B2 (ja) |
BR (1) | BR102013017550A2 (ja) |
CA (1) | CA2820192C (ja) |
CY (1) | CY1116500T1 (ja) |
DK (1) | DK2687506T3 (ja) |
EA (1) | EA024637B1 (ja) |
ES (1) | ES2547897T3 (ja) |
FR (1) | FR2993561B1 (ja) |
GE (1) | GEP20156422B (ja) |
HR (1) | HRP20150906T1 (ja) |
HU (1) | HUE025113T2 (ja) |
JO (1) | JO3159B1 (ja) |
MA (1) | MA34880B1 (ja) |
MD (1) | MD4375C1 (ja) |
MX (1) | MX341588B (ja) |
MY (1) | MY177115A (ja) |
NZ (1) | NZ612592A (ja) |
PL (1) | PL2687506T3 (ja) |
PT (1) | PT2687506E (ja) |
RS (1) | RS54082B1 (ja) |
SA (1) | SA113340722B1 (ja) |
SG (1) | SG196717A1 (ja) |
SI (1) | SI2687506T1 (ja) |
TW (1) | TWI485250B (ja) |
UA (1) | UA113052C2 (ja) |
UY (1) | UY34900A (ja) |
WO (1) | WO2014013179A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015221758A (ja) * | 2014-05-22 | 2015-12-10 | 株式会社 資生堂 | レナリドミドの光学分割方法 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
CN110656134B (zh) * | 2018-06-29 | 2023-03-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种单酯的制备方法 |
CN110483312A (zh) * | 2019-08-27 | 2019-11-22 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05213890A (ja) * | 1991-09-27 | 1993-08-24 | Adir | 新規(ベンゾシクロアルキル)アルキルアミン化合物 |
US5981267A (en) * | 1996-01-24 | 1999-11-09 | The Scripps Research Institute | Enantioselection of amines using homocarbonates with hydrolase |
JP2005298480A (ja) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Lab Servier | イバブラジン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩の新規合成方法 |
JP2005330263A (ja) * | 2004-05-19 | 2005-12-02 | Lab Servier | (1s)−4,5−ジメトキシ−1−(メチルアミノメチル)ベンゾシクロブタン及びその付加塩合成の新規な方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 |
JP2010065032A (ja) * | 2008-08-29 | 2010-03-25 | Lab Servier | (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
PL372705A1 (en) * | 2001-09-12 | 2005-07-25 | Anormed Inc. | Synthesis of enantiomerically pure amino-substituted fused bicyclic rings |
KR100510379B1 (ko) * | 2003-07-31 | 2005-08-25 | 동부아남반도체 주식회사 | 트렌치 소자 분리 형성 방법 |
FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
ES2402765T3 (es) * | 2008-12-22 | 2013-05-08 | Krka, D.D., Novo Mesto | Procedimiento de preparación de ivabradina |
HUP1000245A2 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial process for the production ivabradin salts |
EP2495237A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-05 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of highly pure ivabradine hydrochloride |
-
2012
- 2012-07-17 FR FR1256913A patent/FR2993561B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-06-21 MY MYPI2013701065A patent/MY177115A/en unknown
- 2013-06-23 JO JOP/2013/0191A patent/JO3159B1/ar active
- 2013-06-25 SG SG2013049127A patent/SG196717A1/en unknown
- 2013-06-27 NZ NZ612592A patent/NZ612592A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-06-27 AU AU2013206562A patent/AU2013206562B2/en not_active Ceased
- 2013-07-05 CA CA2820192A patent/CA2820192C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-05 TW TW102124278A patent/TWI485250B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-07-08 MA MA36094A patent/MA34880B1/fr unknown
- 2013-07-09 MD MDA20130045A patent/MD4375C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2013-07-09 BR BRBR102013017550-1A patent/BR102013017550A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-07-10 MX MX2013008022A patent/MX341588B/es active IP Right Grant
- 2013-07-10 UY UY0001034900A patent/UY34900A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-07-15 AR ARP130102508 patent/AR091765A1/es unknown
- 2013-07-15 UA UAA201308884A patent/UA113052C2/uk unknown
- 2013-07-15 GE GEAP201313162A patent/GEP20156422B/en unknown
- 2013-07-15 US US13/941,990 patent/US9045788B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-16 PT PT131765885T patent/PT2687506E/pt unknown
- 2013-07-16 SA SA113340722A patent/SA113340722B1/ar unknown
- 2013-07-16 PL PL13176588T patent/PL2687506T3/pl unknown
- 2013-07-16 RS RS20150448A patent/RS54082B1/en unknown
- 2013-07-16 ES ES13176588.5T patent/ES2547897T3/es active Active
- 2013-07-16 KR KR20130083669A patent/KR101495614B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-16 HU HUE13176588A patent/HUE025113T2/en unknown
- 2013-07-16 EP EP13176588.5A patent/EP2687506B1/fr active Active
- 2013-07-16 JP JP2013147612A patent/JP5822880B2/ja active Active
- 2013-07-16 CN CN201310298217.0A patent/CN103540625B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-16 EA EA201300719A patent/EA024637B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-07-16 WO PCT/FR2013/051699 patent/WO2014013179A1/fr active Application Filing
- 2013-07-16 DK DK13176588.5T patent/DK2687506T3/en active
- 2013-07-16 SI SI201330063T patent/SI2687506T1/sl unknown
-
2015
- 2015-07-06 CY CY20151100587T patent/CY1116500T1/el unknown
- 2015-08-27 HR HRP20150906TT patent/HRP20150906T1/hr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05213890A (ja) * | 1991-09-27 | 1993-08-24 | Adir | 新規(ベンゾシクロアルキル)アルキルアミン化合物 |
US5981267A (en) * | 1996-01-24 | 1999-11-09 | The Scripps Research Institute | Enantioselection of amines using homocarbonates with hydrolase |
JP2005298480A (ja) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Lab Servier | イバブラジン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩の新規合成方法 |
JP2005330263A (ja) * | 2004-05-19 | 2005-12-02 | Lab Servier | (1s)−4,5−ジメトキシ−1−(メチルアミノメチル)ベンゾシクロブタン及びその付加塩合成の新規な方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 |
JP2010065032A (ja) * | 2008-08-29 | 2010-03-25 | Lab Servier | (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015221758A (ja) * | 2014-05-22 | 2015-12-10 | 株式会社 資生堂 | レナリドミドの光学分割方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101119309B1 (ko) | (3,4?디메톡시?바이시클로〔4.2.0〕옥타?1,3,5?트리엔?7?일)니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용 | |
JP2005330263A (ja) | (1s)−4,5−ジメトキシ−1−(メチルアミノメチル)ベンゾシクロブタン及びその付加塩合成の新規な方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
JP5822880B2 (ja) | (7s)−1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)n−メチルメタンアミンの酵素的合成方法、並びにイバブラジン及びその塩の合成における適用 | |
JP5764151B2 (ja) | (7s)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボン酸又はそのエステルの酵素的合成の方法、ならびにイバブラジン及びその塩の合成における適用 | |
US20040063768A1 (en) | Compounds for the treatment of premature ejaculation | |
US5521320A (en) | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine | |
JPH0757747B2 (ja) | フィソスチグミンの製造における中間体として使用されるアルキル化オキシインドールのエナンチオ選択的合成方法 | |
JP4508528B2 (ja) | α−アミノ置換カルボン酸アミドの製造方法 | |
JP5837114B2 (ja) | (7s)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボン酸の酵素的合成方法、ならびにイバブラジン及びその塩の合成における適用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141209 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150303 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150306 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150408 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150915 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151006 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5822880 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |