JP2013544250A - 骨吸収に付随する疾患の治療におけるhla−gアイソフォームの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
- その発現が特定の組織に限定されている、
- 多型をほとんど示さず(15のタンパク質変異体をコードする44アレル)、これは多数のサイレント変異によるものである、および
- 免疫寛容を誘導する。
骨粗鬆症の治療のために用いられる主な分子は、破骨細胞の活性化を阻害するバイホスホネートのファミリーに属する化学合成分子(例えば、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネートおよびチルドロネート;Deschaseauxら, 2009a)であるか、または、RANKLの競合的阻害剤であるオステオプロテゲリンの作用を模倣したヒト化抗体(例えば、デノスマブ)のいずれかである(Deschaseauxら, 2009a)。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記のHLA-Gのアイソフォームは、HLA-G1およびHLA-G5からなる群から選択され、HLA-G5が望ましい。
- 溶液中で二量体を任意に形成できる遊離(もしくは単量体)型、または
- 多量体型、特にビーズ上での凝集型(Najiら, 2007aにより記載されている)、よってHLA-G分子が、HLA-G分子の機能的に最適な高次構造であると記載されている多量体の形態になる。実際に、HLA-Gの二量体は、単量体と比較して、HLA-G受容体について大きく増強した親和性を示すと記載されている。
上記の医薬組成物の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、幹細胞、特に胎盤の幹細胞を含まない。
投与は、例えば、静脈内、筋肉内または皮下であり得る。
上記の組成物の別の有利な実施形態によれば、上記の医薬的に許容され得る媒体は、吸入による投与に適する。
静脈内投与のために、好ましい媒体は、生理食塩水、静菌水、Cremophor ELTM(BASF、パーシッパニー、NJ)またはPBSバッファーを含む。全ての場合において、組成物は無菌で流体でなければならない。これは、調製および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌または真菌のような微生物の汚染作用に対する防腐剤を含まなければならない。
例を挙げると、媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールまたは液体ポリエチレングリコール)およびこれらの化合物の混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。
注射用組成物の持続作用は、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを製剤に加えることにより得ることができる。
本発明の主題は、上記のHLA-Gのアイソフォームまたは医薬組成物の治療的有効量を、骨吸収の阻害が必要な対象に投与することを含む、該対象における骨吸収の阻害方法でもある。
1)材料および方法
a)間葉系幹細胞(MSC)
間葉系幹細胞は腸骨稜の骨髄の穿刺から得た。それらは、トルソー中央病院大学(Centre Hospitalier Universitaire Trousseau)の整形・災害外科部門(トゥール、フランス)に、股関節全置換移植のため入院している健常なボランティア患者から得た。患者の同意を書面で得た。
5種の骨肉腫株MG-63、Cal-72、HOS、U2OSおよびSaOS2は当業者に公知である。 それらは、Billiauら(1977)、Rochetら(1999)、Foghら(1975)、PontenおよびSaksela(1967)、およびRhimら(1975)に記載されている。
血液を、Etablissements Francais du Sang(血液に関するフランスの機関)(トゥール、フランス)にて健常なボランティアから集めた。フィコール勾配での分離後、全血単核細胞(MNC)(PBMCまたは「末梢血単核細胞」)を取得して、細胞のリングを一晩培養して接着性単球を除いた。計数後、上清に含まれる非接着性PBL(「末梢血リンパ球」)を共培養に用いた。
B-EBV細胞は、エプスタイン・バーウィルスで形質転換したB細胞である。それらはSauce ら(2004)に記載されている。
e)CD14pos細胞
CD14pos細胞は、精製キットMiltenyi CD14マイクロビーズキット(Myltenyi;ベルギッシュグラトバハ、ドイツ)を供給業者の推奨に従って用いて、PBMCから選択された。
輸送後、クエン酸デキストロース(CAD)中に収め、骨髄細胞検体を培養フラスコ(BD Biosciences、VWR、ストラスブール、フランス)に直接入れた。培養培地は48時間ごとに交換した。非接着性細胞を除いた。培養の7〜15日後、コンフルエントに達した接着細胞を、0.5%(v/v)のトリプシン(In Vitrogen、Fischer Bio Block Scientific、イルキルシュ、フランス)を用いて剥離して、新たな増殖のために200000細胞/cm2で特徴付けまたは再播種するために懸濁した。細胞を、5%CO2の湿潤雰囲気かつ温度37℃のインキュベーター内で維持した。
- 増殖培地
用いた増殖培地は、アルファ最小必須培地(αMEM)(InVitrogen)、10%ウシ胎仔血清(FCS)(Perbio Hyclone、ローガン、米国)、1%ペニシリン・ストレプトマイシンおよびL-グルタミン(InVitrogen)およびファンギゾン(Bristol Myers Squibb、リュエーユマルメゾン、フランス、フランス)で構成される。これと同じ培地で骨肉腫性株を培養した。
- 骨細胞分化培地
この培地は、αMEM、0.05×10-3 Mアスコルビン酸、10×10-3 Mβ-グリセロリン酸(Sigma Aldrich、リヨン、フランス)および50 ng/mlのBMP4(R&D Systems、ミネアポリス、MN)で構成される。これは、14日の培養後に骨細胞分化を可能にする。
CD14pos細胞を、M-CSF 25 ng/mlおよびRANKL 30 ng/ml(R&D Systems)を補った培地を含む96ウェルプレート中で15日間培養した。ウェルの底面に接着しているTRAP陽性の多核細胞の数の定量を20日目に行った。TRAP活性は、TRAPアッセイキット(Sigma)を用いて検出した。M8-HLA-G5株もしくはM8-対照ベクター株(Najiら, 2007aおよび2007b)によりパッケージされた培地または組換え型ヒトHLA-G5(rhHLA-G5;Biovendor、モドジツェ、チェコ共和国)を、破骨細胞誘導培地に添加することができた。
PBMC 由来CD14pos細胞を、50 ng/mlのrhGM-CSFおよび20 ng/ml rhIL-4(R&D Systems)を含む培地中で6日間培養した。これは、陽性対照培地(MONO)を構成した。CD14pos細胞培地の画分に、対照抗体を含むかまたは抗HLA-Gブロッキング抗体(87G)(Exbio、ベステツ、チェコ共和国)を含むMSCの上清のいずれかを添加した。培養の6日後、細胞を回収してフローサイトメトリで解析した。
膜の抗原を検出するために、200000個の生細胞を、蛍光色素が結合した特異的モノクローナル抗体で標識する。細胞内の抗原を検出するために、Cytofix/Cytoperm(商標)キット(Becton Dickinson、エーレムボーデゲム、ベルギー)を供給業者の推奨に従って用いて、細胞を固定および透過処理する。標識は、暗闇での4℃で30分のインキュベーションでなされた。次いで、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)ですすいで、CellFIX(登録商標)(Becton Dickinson)で固定した。そして、細胞を、488 nmの波長を射出するアルゴンレーザを搭載したフローサイトメータ(FACS Calibur(登録商標)、Becton Dickinson)にかけた。データを、CellQuest 3.1(登録商標)ソフトウェア(Becton Dickinson)を用いて解析した。その結果を、バックグラウンドノイズの平均蛍光強度に対する検出シグナルの平均蛍光強度の比(RMFI)として示した。HLA-Gを検出するために用いた抗体は、87Gクローンにより産生され、Alexa488が結合した抗体(HLA-G1および-G5アイソフォームを認識する)、MEM/G9クローンにより産生され、APCが結合した抗体(HLA-G1および-G5アイソフォームを認識する)、5A6G7クローンにより産生され、Alexa488が結合した抗体(HLA-G5および-G6アイソフォームを認識する)(Exbio)であった。RANKLを検出するために用いた抗体は、MIH24クローンにより産生される抗体(eBioscience;サンディエゴ、CA)であった。ILT2を検出するために用いた抗体は、VMP55クローンにより産生される抗体(Santa Cruz Biotechnology、サンタクルーズ、CA)であった。ILT4を検出するために用いた抗体は、42D1クローンにより産生される抗体(Santa Cruz Biotechnology)であった。CD14を検出するために用いた抗体は、134620クローンにより産生される抗体(R&D Systems)であった。CD1aを検出するために用いた抗体は、HI149クローンにより産生される抗体(Becton Dickinson)であった。
検査される細胞を、スライドに1cm2の表面積を有するウェルチャンバー(Labteks(登録商標)、Nunc International、ロチェスター、ニューヨーク、USA)に10000細胞/ウェルで播種した。培養の48時間後、それらを4%パラホルムアルデヒド(Sigma)で10分間固定した。PBS、0.5% FCSおよび0.1% tritonX100(BioRad、ハーキュリーズ、カリフォルニア、USA)の溶液による室温で5分間の透過処理工程が、細胞内タンパク質の同定のために必要であった。次いで、細胞を4℃で1時間、抗リン酸化チロシン一次抗体(4G10、Millipore、ビルリカ、MA)または抗SHP-1一次抗体(R&D Systems)、およびAlexa 488または594型の蛍光色素が結合した、対応する二次抗体(InVitrogen)と連続的にインキュベートした。すすぎの後、封入剤(Vector Cliniscience、モンルージュ、フランス)を添加した。対照抗体を含むウェルを陰性対照とした。スライドを共焦点顕微鏡(Olympus、FluoviewTM FV1000;ハンブルク、ドイツ)の下で調べた。
混合リンパ球培養物を96ウェルプレートに調製した。PBL(反応性制細胞)を105個の割合で播種した。B-EBV(刺激細胞)に放射線(75 Gy)を照射し、5×104個で用いた。MSCを5×104個の割合で共培養した。BMP4を20 ng/mlの濃度でD0およびD3に用いた。共培養の6日後、Brdu(5-ブロモ-2'ジオキシウリジン)の取り込みを、ユーロピウムが結合した抗Brdu抗体(Perkin Elmer、ウォルサム、MA)でモニターした。ユーロピウムの量を、Delfiaプロリファレーションキット(Perkin Elmer)を用いて測定した。DELFIA(解離-増強型ランタニド蛍光免疫測定法)により観察されたユーロピウムの蛍光は、合成されたDNAに比例し、それゆえリンパ球増殖に比例する。いくつかの実験において、フィトヘマグルチニン(PHA)(R&D Systems)を10μg/mlで用いてPBLを活性化させた。
μMACS(商標)プロテインA/Gマイクロビーズキット(Miltenyi)を用いて免疫沈降を行った。供給業者の推奨に従って、細胞検体を処理した。保持されていない分画の溶出後、免疫沈降されたタンパク質検体をウェスタンブロット法により解析した。
1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)(Sigma)、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム(Sigma)、10 mM Tris pH7.4(Sigma)に抗プロテアーゼ溶液(Roche Diagnostic、マンハイム、ドイツ)を補った所定のバッファー(溶解バッファー)に、細胞(1×106個)を溶解した。検体をミニキットBCA Pierce(Pierce、ニューヨーク、USA)により解析した。濃度の値を562 nmにて分光光度計により求めた。ウェスタンブロット法により解析される予定の検体を、0.0625 M TRIS、2%SDS、20%グリセロール、0.01%ブロモフェノールブルー、0.2%β-メルカプトエタノールで構成される1×サンプルバッファーに加えて、95℃に3分間置いた。ゲルをマウンティングキット(Bio-rad、カリフォルニア、USA)に調製した。分離バッファー1.5 mM Tris HCl pH 8.8、10%アクリルアミド、0.012%TEMED(N,N,N,N-テトラメチル-エチレンジアミン;Sigma)および0.05% APS(過硫酸アンモニウム;Sigma)からなる10%アクリルアミド(40%にてアクリルアミド ビスアクリルアミド37.5/1)を含む分離ゲルを注ぎ、そして、濃縮バッファー(0.5 mM Tris HCl pH6.8、4%アクリルアミド、0.1%SDS、0.03%TEMEDおよび0.05%APS)からなる4%アクリルアミドを含む別の濃縮ゲルを上に載せた。重合の後、分子量マーカー(Precision Plus Protein Standards、Bio-rad)と検体をウェル当たり10〜20μgの割合で載せた。泳動バッファー(25 mM Tris、0.19 Mグリシン1%SDS)中で、泳動を、70 mVで15分間、100 mVで5分間および120 mVで泳動終了まで行った。転写器具(Mini protean II;Bio-rad)およびアクリルアミドゲルを、2%の予め調製した泳動バッファーおよび5%メタノールからなる転写バッファーで平衡化した。転写を、予め水和させた0.45μmニトロセルロース膜(Protran BA85硝酸セルロース、Schleicher & Schull、ダッセル、ドイツ)に転写バッファー中で250 mAにて2時間行った。転写後、膜を、PBS Tween 0.1%(Sigma)、5%ミルク(脱脂済み、低カルシウム)に室温で1時間浸した。膜を、PBS Tween 0.1%、5%ミルクで希釈した抗SHP-1一次抗体(R&D Systems)とともに4℃で一晩インキュベートした。HRP(セイヨウワサビペルオキシダーゼ)が結合したウサギ抗ヤギ抗体(Jackson ImmunoResearch、ウェスト・グローブ、ペンシルバニア、USA)を二次抗体として用いた。インキュベーションを室温で2時間行った。染色されたバンドが得られるまで、膜をHRP基質(Opti-4CNサブストレートキット;Bio-Rad)とともにインキュベートした。
調製した種々の細胞培養物の上清に分泌されたHLA-GおよびRANKLの濃度を測定した。HLA-G5(Exbio)およびRANKL(Biovendor)の測定のためのELISAキットを供給業者の推奨に従って用いた。
末梢血単球または樹状細胞から破骨細胞を得ることができたことが文献に報告されている。単球細胞がその表面にHLA-G ILT2受容体およびILT4受容体を発現することも知られている。
単球細胞が骨髄のMSCとともに共培養される場合、単球細胞によるHLA-GのILT2受容体およびILT4受容体の発現が保持されているかについて、そして、MSCがそれらを発現できるかについて研究が行われた。
培養の約6日後、フローサイトメトリのデータ(図1参照)より、CD14pos単球細胞のみがILT2およびILT4を発現したこと、およびこれらの発現が長期にわたり実際に保持されたことが示された。
CD14pos/CD1aneg末梢血単球をGM-CSFおよびIL4で刺激して、CD14neg/CD1apos樹状細胞を得た。細胞の大多数が、CD1aを発現している分画を含むCD14negになった対照の条件とは異なり、MSC培養物上清の添加によって細胞の分化が阻害された(大多数はCD14pos/CD1anegであった)。CD1aを発現する細胞が検出されたので、抗HLA-Gブロッキング抗体(87G)の添加により、MSCで観察される阻害が部分的に向上した(図2参照)。
それゆえ、正常CD14pos単球細胞またはTHP-1株におけるSHP-1の活性化を評価した。これらの細胞を、HLA-Gでコートしたビーズまたは陰性対照としてビーズ単独とともにインキュベートした。ビーズは、Najiら(2007a)により記述された方法に従って得た。
図5Aより、混合リンパ球培養物の条件下で、MSCはリンパ球の増殖を阻害できることが示される。この効果を増強するのにBMP4の添加は必要ではない。
したがって、HLA-GとRANKLとの発現の間に逆の関係が存在するのかを確認した。骨芽細胞分化を誘導することにより、MSCを誘導してRANKLを産生させた。実際、骨芽細胞がRANKLを産生することが知られている(Lorenzoら, 2008)。骨芽細胞分化は、MSCにおけるHLA-G1およびHLA-G5の発現を減少させると同時にRANKLの発現を増加させた(図6参照)。この結果はELISA技術により確かめられた。すなわち、誘導されていない培養物(Undiff)とは異なり、誘導された培養物の上清(Diff)においてRANKLを検出できた。
Claims (7)
- 骨吸収が認められる疾患の治療または予防のための医薬品として用いるための単離されたHLA-Gのアイソフォーム。
- 前記疾患が、骨粗鬆症、オステオペニア、骨折、ページェット病よび溶骨性腫瘍からなる群より選択されることを特徴とする請求項1に記載のアイソフォーム。
- 可溶性アイソフォームである請求項1または2に記載のアイソフォーム。
- HLA-G1およびHLA-G5からなる群より選択され、好ましくはHLA-G5であることを特徴とする請求項1または2に記載のアイソフォーム。
- 単量体型であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のアイソフォーム。
- 多量体型であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のアイソフォーム。
- 単離されたHLA-Gのアイソフォームと、少なくとも1種の医薬的に許容され得る媒体とを含む、骨吸収が認められる疾患の治療または予防のための医薬品として用いるための医薬組成物。
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