JP2013542983A - 標的薬物送達のための新規コンジュゲート - Google Patents

標的薬物送達のための新規コンジュゲート Download PDF

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Abstract

本発明は、薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを含む、新規薬物送達システムに関する。トリプルコンジュゲートは、（ｉ）細胞／罹患臓器が保有する特定の標的部位に選択的に結合することが可能なタンパク質部分、（ｉｉ）タンパク質に共有結合したポリマー部分、ならびに（ｉｉｉ）前記ポリマー部分又はタンパク質部分のいずれかに共有結合した１つ又は複数の薬物を含む活性薬物部分を用いる。本発明のコンジュゲートは、規定された細胞／臓器集団に標的特異性及び良好な選択性を有する。本発明は、さらに、前記コンジュゲートの調製方法及び前記コンジュゲートを一つの単位として投与することを含む処置方法に関する。本発明のコンジュゲートは、治療的ならびに非治療的、例えば、診断的適用に有益に用いられる。

Description

本発明は、薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを含む、新規薬物送達システムに関する。トリプルコンジュゲートは、（ｉ）細胞／罹患臓器が保有する特定の標的部位に選択的に結合することが可能なタンパク質部分、（ｉｉ）タンパク質に共有結合したポリマー部分、ならびに（ｉｉｉ）前記ポリマー部分又はタンパク質部分のいずれかに共有結合した１つ又は複数の薬物を含む活性薬物部分を用いる。本発明のコンジュゲートは、規定された細胞／臓器集団に対して標的特異性及び良好な選択性を有する。本発明は、さらに、前記コンジュゲートの調製方法及び前記コンジュゲートを一つの単位として投与することを含む処置方法に関する。本発明のコンジュゲートは、治療的ならびに非治療的、例えば、診断的適用に有効に用いられる。
抗増殖組成物などの薬物組成物の活性及び特異性を増強するための数多くの方法が、当技術分野において知られている。一般的に、所望の結果は、治療薬の有効性と特異性の両方を向上させることである。
そのような結果を達成する１つの方法が、受容体標的化である。
しかし、受容体標的化の１つの欠点は、標的細胞上にある受容体の数が限定されていることにある。細胞上にある受容体の数は、最大約１００万個であると推定されている（Darnell, Lodish and Baltimore, Molecular Cell Biology (1986)）。従って、所与の細胞に最大１００万個の薬物リガンド複合体が結合する。さらに、特異的受容体の最大数は、非常に少なく、例えば、特異的ステロイドの場合、１万個〜１０万個である。従って、薬物が単一の受容体型に特異的なリガンドと複合体を形成する、受容体標的化の試みによって、最大で１細胞当たり約１０万個未満の複合体が結合することになるだろう。
抗ウイルス及び／又は抗増殖活性を有するタンパク質ポリマーコンジュゲートは、当技術分野においてよく知られている。抗Ｃ型肝炎治療のためのPegasys及びPegintronなどのペグインターフェロンも市販されている。薬物部分とインターフェロンコンジュゲート（ペグインターフェロン）などのタンパク質−ポリマーコンジュゲートの同時投与も当技術分野において知られている。例えば、米国特許公報第20070202078号は、リバビリン（抗ウイルス薬）とインターフェロンコンジュゲートの同時投与を開示している。米国特許第6908611号は、ウイルス性、増殖性又は炎症性疾患においてインターフェロン化合物の有効性を増強するための、ビタミンＢ１２化合物とインターフェロン化合物の同時投与を開示している。米国特許第6752986号は、細胞増殖を特徴とする病態を処置するための、インターフェロン−βとコバラミン薬物コンジュゲートの同時投与を開示している。米国特許公報第20090068280号は、１つ又は複数の薬物と組み合わせて投与することができる、生分解性ポリマー及び１つ又は複数のインターフェロン化合物を含む微小粒子を含む放出制御製剤を開示している。
本明細書において上述した薬物及び市販の薬物はある程度の有効性を示すが、これらが正常細胞よりも腫瘍細胞に対する選択性が低いことによって、重度の副作用をもたらす恐れがある。さらに、乳癌及び前立腺癌の処置において薬物耐性の出現が大きな問題となっている。乳癌の場合では、選択的エストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニストのタモキシフェンの出現によって５年死亡率が２８％減少した（Jordan 2003）。それでも、特に、転移性乳癌を有する患者の予後は依然悪いままであり、５年生存率は２０％未満である。癌の化学療法における中心的な問題は、健康な組織に対する抗癌剤の重度の毒性副作用である。常に、副作用は、用量の減量、処置遅延又は治療の中断をもたらす。
そのため、上記を考慮すると、癌化学療法の健康な臓器へのより低い副作用、長期治療活性及び良好な有効性を有する治療計画の有効な抗癌薬を製剤化することが早急に求められている。
発明の目的
従って、規定された細胞／臓器集団に対して、標的特異性が高く、且つ、良好な選択性を有しうる薬物送達システムを開発することが、製薬業界及び関連分野にとって重要である。
従って、一態様においては、本発明は、正常細胞による活性薬物の取り込みが最小限で起こり、且つ、癌細胞又は組織における薬物の流入及び保持を増強させる、新規薬物送達システムに基づく新規製剤を開示する。本製剤は、細胞／組織／臓器が保有する特定の標的部位に選択的に結合することが可能なタンパク質、タンパク質に共有結合したポリマー、ならびに前記タンパク質又はポリマーのいずれかに共有結合した１つ又は複数の薬物分子からなる、単一医薬製剤の形態の薬物−タンパク質−ポリマーコンジュゲートを含む。
本発明の目的は、良好な標的特異性及び選択性を有する、一つの単位用量として投与される医薬製剤を提供することである。
本発明の目的は、薬物、又は公知の薬物−ポリマー、又は公知のタンパク質ポリマーコンジュゲートの個別使用と比較して、低用量及び低頻度の薬物投与の利点を提供することである。
本発明の目的は、標的送達及び持続放出による、薬物分子のバイオアベイラビリティの改善及び副作用数の減少の利点を提供することである。
本発明の目的は、新規薬物送達システムに基づく医薬製剤を提供することであり、ここで、本製剤は、（ｉ）細胞が保有する特定の標的部位に選択的に結合することが可能なタンパク質部分、（ｉｉ）前記タンパク質部分に共有結合したポリマー担体、ならびに（ｉｉｉ）前記ポリマー担体又はタンパク質部分に共有結合した１つ又は複数の薬物分子からなる、薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを含み、前記コンジュゲートは、一種類のトリプルコンジュゲートとして必要な被験体に投与される。
本発明の別の目的は、良好な標的特異性及び選択性を有する１つ又は複数の薬物を規定された細胞／組織／臓器集団に送達する、薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを提供することである。
本発明のさらなる目的は、前記トリプルコンジュゲートと共に薬学的に許容しうる賦形剤及び希釈剤を含む医薬製剤を提供することである。
本発明の目的は、前記トリプルコンジュゲートの調製のための方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、治療的ならびに非治療的、例えば、診断的適用に有効に用いられる前記薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを提供することである。
本発明のさらなる目的は、薬物、又は公知のタンパク質−ポリマー、又は薬物−ポリマーコンジュゲートの個別使用と比較して、低用量の前記薬物、そして、従って、低頻度の薬物投与を必要とする薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを提供することである。
発明の概要
本発明は、
（ｉ）細胞／臓器が保有する特定の標的部位に選択的に結合することが可能なタンパク質部分、
（ｉｉ）タンパク質に共有結合したポリマー部分、
（ｉｉｉ）活性薬物部分（薬物部分は、タンパク質部分又はポリマー部分のいずれかに共有結合した少なくとも１つの活性薬物からなる）
からなる薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを含む、新規薬物送達システムに基づく医薬製剤を提供する。
本発明の一実施態様においては、タンパク質部分、ポリマー部分及び活性薬物部分は、任意の順序で互いに連結している。
本発明の別の実施態様においては、コンジュゲートは、それを必要とする被験体に一種類／単位として投与される。
本発明の一実施態様においては、コンジュゲートは、また、薬物、ポリマー及びタンパク質の３つの部分全ての間の交換可能な結合によって、これらの各々における有用な反応性基に依存して形成することができる。本発明のコンジュゲートは、規定された細胞／臓器集団に対して標的特異性及び良好な選択性を有し、且つ、追加的に、活性部分の用量低下を助けることができ、ＡＤＲの大幅な減少に役立つ。
本発明は、さらに、前記トリプルコンジュゲートを調製するためのプロセスに関する。本発明のコンジュゲートは、治療的ならびに非治療的、例えば、診断的適用に有益に用いられる。
本発明の一実施態様においては、ポリマー部分は、約６０％〜約８５％の量で存在する。タンパク質部分は、約６％〜約１２％の量で存在してもよい。活性薬物は、１０％〜約２０％の量で存在してもよい。
一実施態様においては、トリプルコンジュゲートの分子量は、約１０KDa〜約５０KDaである。
別の実施態様においては、ポリマー部分の分子量は、０．２KDa〜約４５KDaである。
ポリマー部分は、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、モノメトキシポリ（エチレングリコール）、モノヒドロキシポリ（エチレングリコール）、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシラン、ポリオレフィンアルコール、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリ（オキシエチレンオキシメチレン）、ポリ（アミノ酸）、ポリアクリロイルモルホリン、アミドとアルキレンオキシドのコポリマー、デキストラン、ヒアルロン酸、ポリアクリルアミド、糖質系ポリマー、ポリヌクレオチド又はそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
さらなる実施態様においては、医薬製剤は、担体をさらに含む。担体は、約０．０１ml〜約０．５mlの量で存在する。
さらなる実施態様においては、医薬製剤は、活性化剤をさらに含む。活性化剤は、約０．０１ml〜約０．５mlの量で存在する。
活性薬物は、細胞傷害性薬、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、抗炎症薬、抗生物質、鎮痛薬、ＣＮＳ、ＣＶＳに作用する薬物、プロトンポンプ阻害薬又はそれらの任意の組み合わせを含む群より選択される。
一実施態様においては、活性薬物部分は、プリン代謝拮抗薬、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカン、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、シタラビン、ボルテゾミブ（bortezomebe）、フルダラビン、クラトリビン（clatribine）、ゲムシタビン（Gemcitabi）、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、アムサクリン、クラドリビン、カルムスチン又はその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される抗癌剤である。
タンパク質部分は、免疫グロブリン、糖タンパク質、抗体、ポリペプチド、酵素、ペプチド、インターフェロン（ＩＮＦ）、インターロイキン、ホルモン、ソマトメジン、エリスロポエチン、色素性ホルモン、視床下部放出因子、抗利尿ホルモン、プロラクチン、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン又は組織プラスミノーゲン活性化因子からなる群より選択される。
一実施態様においては、タンパク質部分は、インターフェロン（ＩＮＦ）である。インターフェロン（ＩＮＦ）は、ＩＮＦα−２ａ、ＩＮＦα−２ｂ又はＩＮＦ−γから選択することができる。
好ましい実施態様においては、ＩＮＦは、約０．００１ml〜約１．０mlの量で存在する。インターフェロンは、１〜２５MIUの効力であることができる。
好ましい実施態様においては、ポリマー部分は、ＰＥＧである。さらなる実施態様においては、ポリマー部分は、約０．５ml〜約１．０mlの量で存在する。
好ましい実施態様においては、活性薬物は、ドセタキセル又はその薬学的に許容しうる塩である。さらなる実施態様においては、活性薬物は、約１０mg〜約４０mgの量で存在する。
別の実施態様においては、ポリマー部分、タンパク質部分及び１つ又は複数の活性薬物部分を含むトリプルコンジュゲートを含む、医薬製剤の調製方法が提供される。本方法は、以下の工程：
（ｉ）ポリマー部分をタンパク質部分に加えることによってポリマー部分とタンパク質部分の複合体を調製して、ポリマー−タンパク質複合体を得て、続いて、前記薬物部分を加える工程；又は
（ｉｉ）コンジュゲーションを促進するために、ポリマー部分、タンパク質部分及び薬物部分を同時に加える工程
を含む。
本発明の一実施態様においては、コンジュゲーションは、不活性ガス雰囲気下及び一定の撹拌条件下で促進される。
本発明の一実施態様においては、ポリマー部分は、１つ又は複数の活性化剤を用いることによって活性化され、ここで、活性化は、ポリマーが、タンパク質部分又は薬物部分又は両方と結合することを可能にする。
一実施態様においては、ポリマーの活性化は、ポリマーを活性化剤と共にタンパク質に加えたときに起こる。ポリマーの活性化は、ポリマーを活性化剤に０．８時間〜２４時間の範囲の期間加えたときに起こる。ポリマーの活性化は、ポリマーを活性化剤に約２時間〜約１６時間の範囲の期間加えたときに起こる。
好ましい実施態様においては、コンジュゲーションは、約０．５時間〜約４８時間で起こる。
一実施態様においては、ポリマーの活性化は、ポリマーを活性化剤に０．８時間〜２４時間の範囲の期間加えたときに起こる。
一実施態様においては、薬物は、場合により、薬物をポリマー又はポリマー−タンパク質複合体に加える前に、１つ又は複数の担体に溶解する。担体は、エチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシラン、ポリオレフィンアルコール、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンオキシメチレン、ポリアミノ酸、ポリアクリロイルモルホリン、アミドとアルキレンオキシドのコポリマー、デキストラン、ヒアルロン酸又はポリアクリルアミドからなる群より選択され、好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
最も好ましい実施態様においては、薬物は、ドセタキセル又はその薬学的に許容しうる塩である。
本発明は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、ＧＥＲＤ、潰瘍、自己免疫病態、糖尿病、遺伝子疾患、ウイルス／細菌／寄生虫感染、蠕虫病（Worm condition）、生理的病態、プリオン病、栄養欠乏症、ビタミン／ミネラル欠乏症、ミトコンドリア病、傷害、性感染症、妊娠中の病気、授乳中の病気（Breastfeeding Condition）、先天性欠損症、男性／女性／幼児／小児／青少年の病気、免疫障害、平衡障害、疼痛、全身性障害、血液の病気、血管の病気、神経の病気、筋肉の病気、心臓病、背部／首／脊髄損傷状態、眼の病気、脳の病気、精神病、鼻の病気、口腔の病気、歯の病気、足／脚／膝の病気、上肢の病気、肩部の病気、耳の病気、肺の病気、肝臓病、腎臓病、胆嚢病、膵臓病、消化器の病気、前立腺の病気、男性器の病気、産科の病気、婦人科の病気、甲状腺障害、聴覚障害を含む群より選択される病態を処置する方法であって、治療有効量の医薬製剤を、それを必要とする被験体に投与することによる方法をさらに提供する。
好ましい実施態様においては、本発明の医薬製剤は、非経口経路を介して投与される。
さらなる実施態様は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、ＧＥＲＤ、潰瘍、自己免疫病態、糖尿病、遺伝子疾患、ウイルス／細菌／寄生虫感染、蠕虫病、生理的病態、プリオン病、栄養欠乏症、ビタミン／ミネラル欠乏症、ミトコンドリア病、傷害、性感染症、妊娠中の病気、授乳中の病気、先天性欠損症、男性／女性／幼児／小児／青少年の病気、免疫障害、平衡障害、疼痛、全身性障害、血液の病気、血管の病気、神経の病気、筋肉の病気、心臓病、背部／首／脊髄損傷状態、眼の病気、脳の病気、精神病、鼻の病気、口腔の病気、歯の病気、足／脚／膝の病気、上肢の病気、肩部の病気、耳の病気、肺の病気、肝臓病、腎臓病、胆嚢病、膵臓病、消化器の病気、前立腺の病気、男性器の病気、産科の病気、婦人科の病気、甲状腺障害、聴覚障害又はそれらの疾患の組み合わせを含む群より選択される病態を処置するための医薬を調製するための本発明の医薬製剤の使用であって、治療有効量の医薬製剤を、それを必要とする被験体に投与することによる使用を提供する。
本明細書の実施態様は、様々な試験結果を示した図面を参照して、下記の詳細な説明からそれらの特性及び効果についてより良く理解されるだろう。
図１は、本発明の実施態様（ＶＲＰ００７）のＩＲ特性の比較について説明する。 図２は、本発明の実施態様（ＶＲＰ００７）のＮＭＲ特性の比較について説明する。 図３は、薄層クロマトグラフィー特性について説明する：製剤６（本発明の実施態様の１つ、薬物は、ドセタキセルであり、タンパク質は、インターフェロンα２ａであり、そして、ポリマーは、ＰＥＧ４００である）のＲｆ値は、０．３７（薬物）、０．４８（タンパク質）及び０．４２（ポリマー）に対して、０．６３であった。 図４は、製剤６の安定性研究について説明する。 図５Ａ〜図５Ｂは、異なる時間間隔における異なる濃度の全ての比較群による、ＨＥＲ２過剰発現細胞株（ＭＣＦ７）における細胞カウントの阻害率について説明する。 図５Ａ〜図５Ｂは、異なる時間間隔における異なる濃度の全ての比較群による、ＨＥＲ２過剰発現細胞株（ＭＣＦ７）における細胞カウントの阻害率について説明する。 図６は、異なる薬物濃度で異なる時間間隔インキュベートした後の、増殖細胞を含む生存細胞カウントの数について説明する。 図７は、細胞生存研究について説明する。 図８は、本発明の実施態様とその他のＤＮＡ損傷の比較を示すアガロースゲル画像について説明する。 図９は、本発明の実施態様のin vitro放出試験について説明する。 図１０は、ＤＭＢＡ誘導乳癌モデルにおける腫瘍成長率の比較について説明する。 図１１は、乳癌モデルにおける腫瘍体積（cm）減少に対する異なる比較群の効果の比較について説明する。 図１２は、有害作用の減少の比較について説明する。 図１３は、腫瘍誘導乳癌モデルにおけるＴＮＦαレベルの減少の比較について説明する。
発明の詳細な説明
本明細書の実施態様ならびにその様々な特徴及び利点の詳細は、添付の図面及び表で説明され、且つ、下記の説明で詳述される非限定的な実施態様を参照してより完全に説明される。よく知られた構成要素及び処理技術の説明は、本明細書の実施態様が不必要に不明確になることを避けるために省略される。本明細書において使用される実施例は、単に、本明細書の実施態様を実施することができる方法を理解し易くすること、そして、さらに当業者が本明細書の実施態様を実施することを可能にすることを意図する。従って、実施例は、本明細書の実施態様の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
一態様においては、本発明は、
（ｉ）細胞／臓器が保有する特定の標的部位に選択的に結合することが可能なタンパク質部分、
（ｉｉ）タンパク質に共有結合したポリマー部分、
（ｉｉｉ）活性薬物部分（薬物部分は、タンパク質部分又はポリマー部分のいずれかに共有結合した少なくとも１つの活性薬物からなる）
からなる薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを含む、新規薬物送達システムに基づく医薬製剤であって、
ここで、タンパク質部分、ポリマー部分及び活性薬物部分が任意の順序で互いに連結しており、且つ
コンジュゲートが、それを必要とする被験体に一種類の薬剤として投与される、医薬製剤に関する。別の実施態様においては、本製剤は、場合により、活性薬物のポリマー部分への結合を促進するための１つ又は複数の担体を含む。別の実施態様においては、ポリマー部分は、コンジュゲーション過程で、活性化されるか、又は活性化剤を使用して活性化される。
本発明の異なる実施態様及び態様のために、用語「タンパク質」は、標的特異的であるタンパク質だけでなく、免疫グロブリン、糖タンパク質、抗体、ポリペプチド、酵素、ペプチドなども包含すると理解されるものとする。対象のタンパク質、ポリペプチド及びペプチドとしては、ヘモグロビン、血清タンパク質、例えば、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸ因子を含む血液因子；免疫グロブリン、サイトカイン、例えば、インターロイキン、すなわち、ＩＬ−１〜ＩＬ−１３、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、レクチン、糖結合タンパク質、糖タンパク質、ＳＵＭＯタンパク質、好ましくは、下記により詳述されるようなインターフェロン、レクチン、顆粒球コロニー刺激因子を含むコロニー刺激因子、血小板由来成長因子及びホスホリパーゼ活性化タンパク質（ＰＬＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。一般的な生物学的又は治療学的対象の他のタンパク質としては、インスリン、植物タンパク質、例えば、レクチン及びリシン、腫瘍壊死因子及び関連タンパク質、成長因子、例えば、形質転換成長因子、例えば、ＴＧＦａ又はＴＧＦβ及び上皮成長因子、ホルモン、ソマトメジン、エリスロポエチン、色素性ホルモン、視床下部放出因子、抗利尿ホルモン、プロラクチン、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子などが挙げられる。
一態様においては、対象の免疫グロブリンとしては、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びそれらのフラグメントが挙げられる。
別の態様においては、追加の好適な治療タンパク質としては、モノクローナル及びポリクローナル抗体、単鎖抗体、他の抗体フラグメント、類似体及び誘導体が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー及び治療遺伝子を含む、治療ポリヌクレオチドも、本発明の方法及び組成物を使用して送達することができる。
ある態様においては、インターロイキン、インターフェロン及びコロニー刺激因子などのいくつかのタンパク質もまた、通常、組み換え技術の使用によって非グリコシル化形態で存在する。非グリコシル化型もまた、本発明のタンパク質の一つである。
別の態様においては、対象の酵素としては、糖質特異的酵素、タンパク質分解酵素、酸化還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リアーゼ、異性化酵素及び合成酵素が挙げられる。
タンパク質又はその部分は、組織培養、動物源からの抽出又は組み換えＤＮＡ法などの当業者に公知の技術を使用することにより調製又は単離することができる。タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸配列などのトランスジェニック源もまた考慮される。そのような材料は、乳、血液又は組織においてそのタンパク質を発現しているトランスジェニック動物、すなわち、マウス、ブタ、ウシ、イヌなどから得られる。トランスジェニック昆虫及びバキュロウイルス発現系もまた、供給源として考慮される。さらに、突然変異インターフェロンなどのタンパク質の突然変異型もまた、本発明の範囲内にある。
他の対象のタンパク質は、例えば、ブタクサ、抗原Ｅ、ミツバチ毒、ダニアレルゲンなどのアレルゲンタンパク質である。
好ましい実施態様においては、タンパク質は、本明細書で後述するようなインターフェロンである。上記のものは、本発明に好適なタンパク質の例示である。タンパク質がインターフェロン（ＩＦＮ）である場合、本発明が、上記の全てのタイプならびに全てのサブタイプのインターフェロン（ＩＦＮ）を含むことが理解されるだろう。本明細書において使用される用語「インターフェロン」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、且つ、免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーを意味する。ヒトインターフェロンは、それらの細胞起源及び抗原性に基づいて、α−インターフェロン（白血球）、β−インターフェロン（線維芽細胞）及びγ−インターフェロン（Ｂ細胞）の３つのクラスに分類される。各々の群の組み換え型が開発され、市販されている。各々の群のサブタイプは、抗原／構造特性に基づいている。
一実施態様においては、製剤は、意図する受容体を標的とするためのタンパク質部分としてＩＮＦを用いる。
インターフェロンは、また、組み換え技術、例えば、E. coliで発現する合成遺伝子を使用する技術及び当業者に公知の他の技術を使用して調製することができる。本明細書の実施態様に記載の本発明のコンジュゲートには、α及びγインターフェロンが好ましい。
異なるアミノ酸配列を有する少なくとも２４種のインターフェロン−α（サブタイプＡ〜Ｈに分類される）が、これらのペプチドをコードするＤＮＡを単離及び配列決定することにより同定されている（Viscomi, 1996 Biotherapy 10:59-86も参照）。
本発明のある態様においては、本発明の実施において天然インターフェロンと組み換えインターフェロンの両方を用いてもよい。組み換え技術は、また、組み換え技術により誘導したポリペプチドに糖質部分を付加するためのグリコシル化部位を含みうることも理解される。
別の実施態様においては、用語「ポリマー担体」又は「ポリマー」又は「担体」としては、１つ又は複数のポリアルキレングリコール（１つ又は複数のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、１つ又は複数のモノメトキシポリ（エチレングリコール）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及び１つ又は複数のモノヒドロキシポリ（エチレングリコール）を非限定的に含む）、１つ又は複数のポリアルキレンオキシド、１つ又は複数のポリオキシラン、１つ又は複数のポリオレフィンアルコール、例えば、ポリビニルアルコール、１つ又は複数のポリカルボキシレート、１つ又は複数のポリ（ビニルピロリドン）、１つ又は複数のポリ（オキシエチレンオキシメチレン）、１つ又は複数のポリ（アミノ酸）、１つ又は複数のポリアクリロイルモルホリン、１つ又は複数のアミドと１つ又は複数のアルキレンオキシドの１つ又は複数のコポリマー、１つ又は複数のデキストラン、１つ又は複数のヒアルロン酸、１つ又は複数のポリアクリルアミド、１つ又は複数の糖質系ポリマー、ポリヌクレオチドなどが挙げられる。当業者であれば、上記のリストが単に説明するためのものであること、そして、本明細書に記載の品質を有する全てのポリマー材料が考慮されることを認識するであろう。
ポリマーは、任意の特定の分子量を有する必要はないが、本明細書の実施態様によれば、分子量の範囲が、≧０．２〜≦５０KDa、好ましくは、≧０．２〜≦２０KDaであることが好ましい。
本発明の別の態様においては、タンパク質部分、ポリマー部分及び薬物部分は、任意の順序で互いに結合する。
さらに別の実施態様においては、本発明は、１つ又は複数の活性薬物を標的送達するための薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを提供し、例えば、腫瘍細胞を非限定的に含む規定された細胞集団に対して、良好な特異性及び選択性を有するトリプルコンジュゲートが用いられる。
本発明の一実施態様においては、活性薬物分子は、非限定的に、例えば、細胞傷害性薬、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、抗炎症薬、抗生物質、鎮痛薬、ＣＮＳ、ＣＶＳに作用する薬物、プロトンポンプ阻害薬及び本文において定義される他の全ての薬物カテゴリーであることができる。
好ましい実施態様によれば、ＨＥＲ２が乳癌で過剰発現されること、卵巣癌がＩＮＦ−α２ａで標的化されること、前立腺癌でＩＮＦ−γがＨＥＲ−２と相互作用すること、ならびに胃癌及び頭頸部癌でＩＮＦ−α２ｂが選択的結合親和性を有することを考えれば、タンパク質部分は、好ましくは、インターフェロンのクラスである。図５Ａ〜５Ｂは、異なる時間間隔における異なる濃度の全ての比較群による、ＨＥＲ２過剰発現細胞株（ＭＣＦ７）における細胞カウントの阻害率について説明する。
好ましい実施態様においては、活性薬物部分は、特定の腫瘍／組織／細胞株に対して特異性を有する細胞傷害性薬である。腫瘍／組織／細胞株は、非限定的に、プリン代謝拮抗薬、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドなどのアルキル剤、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシンなどのビンカアルカロイドを含む植物性アルカロイド：エトポシド及びテニポシド、ドセタキセル、パクリタキセルなどのタキサン、イリノテカン及びトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、シトラビン（cytrabine）、ボルテゾミブ、ゲムシタビン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、フルダラビン、クラトリビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、アムサクリン、クラドリビン、カルムスチン、プリカマイシン、マイトマイシンなどの細胞傷害性抗生物質を含む。
本発明の別の実施態様においては、薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを含む製剤は、対応可能な受容体を発現し、そして、各々の薬物が特異的な病態を制御するために送達される、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、ＧＥＲＤ、潰瘍、自己免疫病態、糖尿病、遺伝子疾患、ウイルス／細菌／寄生虫感染、蠕虫病、生理的病態、プリオン病、栄養欠乏症、ビタミン／ミネラル欠乏症、ミトコンドリア病、傷害、性感染症、妊娠中の病気、授乳中の病気、先天性欠損症、男性／女性／幼児／小児／青少年の病気、免疫障害、平衡障害、疼痛、全身性障害、血液の病気、血管の病気、神経の病気、筋肉の病気、心臓病、背部／首／脊髄損傷状態、眼の病気、脳の病気、精神病、鼻の病気、口腔の病気、歯の病気、足／脚／膝の病気、上肢の病気、肩部の病気、耳の病気、肺の病気、肝臓病、腎臓病、胆嚢病、膵臓病、消化器の病気、前立腺の病気、男性器の病気、産科の病気、婦人科の病気、甲状腺障害、聴覚障害の処置又は予防において有用である。
トリプルコンジュゲートにおいて用いられる活性薬物が細胞傷害性薬である、本発明のさらなる実施態様においては、薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートは、腫瘍性疾患又は自己免疫、又はアレルギー、又は対応可能な受容体を発現する特定の細胞集団を除去する必要がある任意の病態の処置又は予防に有用であり、これは、非毒性の治療有効量のトリプルコンジュゲートを、それを必要とする被験体に一種類の薬剤として単回投与することを含む。
別の実施態様においては、意図する標的部位に運ばれる薬物は、細胞傷害性薬である。薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートは、細胞傷害性薬が個別に投与される場合の傷害性と比較して、細胞傷害性薬の傷害性は低い。
トリプルコンジュゲートにおいて使用される活性薬物が細胞傷害性薬である、本発明の別の実施態様においては、薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートの製剤は、薬物標的化に加えて腫瘍細胞に対する体の免疫力を増強する。好ましい実施態様においては、細胞傷害性の薬物は、ドセタキセルを含むタキサン類又はその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される。
本発明の一実施態様によれば、本発明は、薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートを含む少なくとも１つの活性薬物を標的送達するための、新規薬物送達システムに基づく製剤を含む。トリプルコンジュゲートは、
（ａ）１つ又は複数のタンパク質を含むタンパク質部分（タンパク質部分は、細胞／組織／臓器が保有する特定の標的部位に選択的に結合することが可能である）、及び
（ｂ）タンパク質部分に共有結合したポリマー部分、及び
（ｃ）タンパク質部分又はポリマー部分のいずれかに共有結合した、少なくとも１つの活性薬物からなる活性薬物部分
を含む。
活性薬物部分は、また、薬物部分に会合する担体に共有結合させて、次に、タンパク質部分又は薬物部分に結合させてもよい。その薬物部分が標的部位に運ばれる。
本発明の一実施態様においては、活性薬物部分は、場合により、ポリマー部分に結合させる前に、ポリマー／非ポリマー担体に溶解して、細胞／臓器により取り込まれるコンジュゲートを形成する。タンパク質部分に含まれるタンパク質は、標的に特異的な標的結合部位であり、トリプルコンジュゲートを腫瘍部位に方向づける。標的部位に結合した後のコンジュゲートは、取り込まれるか、若しくは包み込まれるか、又は細胞の酵素により分割されて、例えば、腫瘍細胞を非限定的に含む、規定された細胞／組織／臓器集団を標的とする１つ又は複数の活性薬物を放出する。
一実施態様においては、ポリマーは、事前に活性化したものが調達される。あるいは、ポリマーは、コンジュゲーションプロセスの間にポリマーをタンパク質に加えることによりタンパク質と同時に活性化される。コンジュゲーションは、Sulpho-NHSビオチンを使用するビオチン化を非限定的に含む、当業者に公知の任意のプロセスであってもよい。
意図する標的部位に運ばれる活性薬物が細胞傷害性薬である、さらなる実施態様においては、薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートの製剤は、好ましくは、遊離形態の有効成分（活性薬物又はタンパク質など）と比較して、正常細胞に対する細胞傷害性が低下している。製剤の高い特異性及び低下した細胞傷害性は、透過性及び保持効果の増強により得られる。
細胞傷害性を有する形態のデポー剤としての細胞傷害性薬の細胞内放出は、細胞の酵素、好ましくは、腫瘍細胞で発現される酵素により達成される。
意図する標的部位に運ばれる活性薬物が細胞傷害性薬である、さらなる実施態様においては、細胞傷害性を有する薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートは、殺傷する細胞が保有する特定の標的部位に選択的に結合することが可能なタンパク質、側鎖及び末端の反応性基に結合した細胞傷害性薬（両方とも互いに共有結合している）を有するポリマー、ならびにその調製のためのプロセスを含む。
さらに別の実施態様によれば、トリプルコンジュゲートの分子量は、＜５０KDaの範囲である。さらに別の実施態様によれば、その分子量は、好ましくは、２５KDa未満である。
別の実施態様においては、ポリマー部分、タンパク質部分及び１つ又は複数の活性薬物部分を含むトリプルコンジュゲートを含む、医薬製剤の調製方法が提供される。本方法は、（ｉ）ポリマーをタンパク質に加えることによってポリマーとタンパク質の複合体を調製して、ポリマー−タンパク質複合体を得る工程、（ｉｉ）場合により、１つ又は複数の活性化剤を用いることによりポリマーを活性化する工程、及び（ｉｉｉ）コンジュゲーションを促進するために、不活性ガス雰囲気下及び一定の撹拌条件下で薬物をポリマー−タンパク質複合体に加える工程を含む。薬物部分は、場合により、タンパク質ポリマー複合体に加える前に担体溶媒に溶解する。活性化は、薬物及びタンパク質のポリマーへの結合を可能にする。好ましい実施態様においては、活性化剤は、Sulphur NHSビオチンである。
トリプルコンジュゲートの調製のある態様においては、本明細書において用いられるポリマー部分は、分子量＜５０KDaのＰＥＧのポリマー、好ましくは、＜５０KDa、さらに好ましくは、＜５KDa、より好ましくは、＜２KDaの分子量のＰＥＧのポリマーを含む群より選択される。本明細書において上述したように、ポリマーは、その結合部位の開放、そして、結果として起こるタンパク質部分及び薬物部分との結合を促進するために活性化される。ポリマー部分の活性化は、ビオチン化を含む当業者に公知の異なる活性化メカニズムを使用することにより達成される。ビオチン化を介するポリマー部分の活性化は、Sulpho-NHSビオチンなどの活性化剤を用いて行われる。担体は、重合性であっても、そうでなくてもよく、Ｔ−８０、ＰＧ、エチルアルコール又は薬学的に許容しうる溶媒を含む群より選択される。ポリマー担体は、好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。タンパク質部分は、好ましくは、約０．００１ml〜１．０mlの量の１〜２５MIUの効力のＩＮＦα−２ａ、ＩＮＦα−２ｂ又はＩＮＦガンマ（ＩＮＦγ）からなる。
好ましい一実施態様においては、タンパク質部分は、不活性ガス雰囲気中、撹拌条件下、約１℃〜約８℃の一般的な温度で、０．０８〜２４時間、好ましくは、２時間〜１６時間、活性化剤のＮＨＳビオチンを使用して事前に活性化したＰＥＧ、好ましくは、ＰＥＧ４００と混合する。このように得られた溶液は、コンジュゲーションのために撹拌条件下で約０．０８時間〜約４８時間維持して、トリプルコンジュゲートを得る。
実験設定の実例において、比較対照群の製剤１は、ツイーン−８０のポリマー担体に溶解したドセタキセル三水和物を含む。比較対照群の製剤２の製剤は、事前に活性化したＰＥＧとＩＮＦα−２ａを含み、そして、製剤３は、プラセボである。
好ましい実施態様においては、トリプルコンジュゲートを含む医薬製剤は、賦形剤／担体と併せて又は併せずに、約６０％〜約８５％のポリマー部分、約６％〜約１２％のタンパク質部分及び約１０％〜約２０％の活性薬物部分を含む。
好ましい実施態様においては、トリプルコンジュゲートを含む製剤４は、ポリマー部分として約０．８mlのＰＥＧ４００、タンパク質部分として約０．１mlのＩＮＦ−γ、担体として約０．１mlのジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＥＧＭＥＥ）、及び活性薬物として約２０mgのドセタキセル三水和物を含む。製剤４は、場合により、活性化剤として約０．０５mgの量のSulpho-NHSビオチンを含有する。トリプルコンジュゲートを含む製剤５は、ポリマー部分として約０．８mlのＰＥＧ４００、タンパク質部分として約０．１mlのＩＮＦα−２ｂ、約０．１mlのジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び活性薬物として約２０mgのドセタキセル三水和物を含む。製剤５は、場合により、活性化剤として約０．０５mgの量のSulpho-NHSビオチンを含有する。トリプルコンジュゲートを含む製剤６は、ポリマー部分として約０．９mlのＰＥＧ４００、タンパク質部分として約０．０７５mlのＩＮＦα−２ａ、担体として約０．１mlのジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び活性薬物として約２０mgの無水ドセタキセルを含む。トリプルコンジュゲートを含む製剤７（ＶＲＦ００７）は、０．５mlの分子量約４３KDaのＰＥＧ、担体として約０．２mlの量のＤＭＩ、タンパク質として約０．０５mlの量のＩＮＦα−２ｂ、及び活性薬物として約２０mgに相当するドセタキセル三水和物を含む。
製剤４は、約０．８mlのＰＥＧ（ＰＥＧ４００は、０．０５mgのSulpho-NHSビオチンを使用して活性化される）、約０．１mlのＩＮＦγ、約０．１mlの量のポリマー、約２０mgに相当するドセタキセル三水和物の形態の活性薬物部分を用いることにより調製される。活性薬物部分は、最初に、不活性ガスフラッシュ下及び低温室条件下で、約３０分間担体溶剤に溶解して、第一の溶液を得る。ポリマー部分の活性化は、低温室条件及び不活性ガス雰囲気下で約２時間、約０．０５mgのSulpho-NHSビオチンを用いることによりＰＥＧで実施して、第二の溶液を得る。その後の工程では、穏やかな撹拌条件を維持しながら、ＩＮＦγを添加して第一の溶液と第二の溶液の両方を約６時間混合し、最終コンジュゲーションを達成して、制限された処理条件下でトリプルコンジュゲートを得る。
製剤５は、０．８mlの量のＰＥＧ４００、０．０５mgの量のSulpho-NHSビオチン、約０．１mlの量のＩＮＦα−２ｂ、約０．１mlの量の担体、薬物部分として約２０mgに相当するドセタキセル三水和物からなり、０．１mlの活性薬物部分は、担体に事前に溶解せずに（担体は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである）、低温室条件及び不活性ガス雰囲気下で約１６時間、約０．０５mgのSulpho-NHSビオチンを用い、約０．１mlのＩＮＦα−２ｂを同時に加えることにより同時に活性化した約０．８mlのＰＥＧに直接加えて、最終コンジュゲーションを達成して、制限された処理条件下でトリプルコンジュゲートを得る。
製剤６（Ｆ−６）は、約０．９mlの量のＰＥＧ４００、約０．０５mgの量のSulpho-NHSビオチン、約０．０７５mlの量のＩＮＦα−２Ａ、活性薬物部分として約２０mgに相当する無水ドセタキセルを含み、約０．９mlのＰＥＧ４００の活性化は、約０．０５mgのSulpho-NHSビオチンを用いて低温室条件及び不活性ガス雰囲気下で約２時間実施して、そして、低温室条件及び不活性ガス雰囲気下で、約０．１mlのＩＮＦα２Ａの添加と共に約２０mgのドセタキセル無水物を直接約１６時間加えることにより、最終コンジュゲーションを達成して、制限された処理条件下でトリプルコンジュゲートを得る。製剤７は、製剤５及び製剤６を調製するために使用されたものと同じ手順に従って調製される。
図１及び図２は、代表的なトリプルコンジュゲート−ＶＲＰ００７（ＶＲＰ００７は、前述の製剤７に相当する）のＩＲ及びＮＭＲ特性について説明する。ＦＴＩＲ決定の所見は、ＶＲＰ００７生成物の開発の場合、ＶＲＰ００７の個々の成分の官能基が決定されたことを表す。個々のポリマーは、１１０１．９０Cm-1にスペクトルを示す。このスペクトルでＣ−Ｏ−Ｃ官能基が見出された。１１０８Cm-1にＣ−Ｏ−Ｃ官能基が存在することを示唆する報告がいくつかある。また、単一ＩＮＦとして、１６５２．９０Cm-1に官能基アミドＩが示される。Sharma等は、２００４年に、アミドＩ官能基が１６５０Cm-1に示されることを報告した。この単一薬物は、１７１０．１６Cm-1、１２４５Cm-1及び７０６．９９Cm-1にバンドを示す。Yang等により報告された最も類似する研究の全てで、ＤＭＩは、２３６１Cm-1にバンドを示すチェスターフィールド（chesterfield）試薬であるコポリマーである。製剤ＶＲＰ００７の調製後、これらのピークは図に示すようにシフトする。図２のＮＭＲ同定及び所見から、アミド結合を形成することによってユニークな三量体構造の４３KDaのＰＥＧがインターフェロン（ＩＦＮ）にコンジュゲートし、これにより、薬物動態特性が改善し、且つ、ＩＦＮの生物活性の損失が最小限になると結論づけられた。薬物は、ヒドロキシル基ならびにアミド及びＣ＝Ｏ基を含有するＣ１３を有する。それは、ＰＥＧ及び担体とが結合する最も大きい親和性及び機会を有する。薬物は、４．４３ppm及び３．３ppmに芳香環に起因するピークを示す。ポリマーの単一ピークをポリマー及び薬物と比較した場合、ポリマーのピークは、３．７７ppm付近にシフトした。これは、薬物の−ＮＨ基がポリマーと結合する可能性があり、それによってシフトが起こった可能性があることを意味する。これは、ＶＲＰ００７と薬物のＮＭＲスペクトルの比較から推定することができるが、それによると、薬物の−ＮＨ Ｃ＝Ｏ及び−ＯＨ活性部位でのコンジュゲーションにより、薬物では４．４３ppmの単一ピークであるが、ＶＲＰ００７では４．４９ppmにシフトする。
図３では、ＶＲＰ００７の薄層クロマトグラフィー特性について説明する。トリプルコンジュゲートの製剤６（薬物は、ドセタキセルであり、タンパク質は、インターフェロンα−２ａであり、そして、ポリマーは、ＰＥＧ４００である）のＲｆ値は、０．３７（薬物）、０．４８（タンパク質）及び０．４２（ポリマー）に対して、０．６３であった。個々の成分（薬物、タンパク質、ポリマー）ならびに製剤６のＲｆ値測定を同時に実行した。全ての試料のＲｆ値測定をシリカゲルで同時に実行し、相対移動度を測定した。この研究において、製剤６（Ｆ−６）の相対移動度は高かったが、それは他の全ての成分より極性が高いためである。Ｒｆは、式：溶媒の移動距離／溶質の移動距離に従って計算した。
別の実施態様においては、通常、薬理学的効果を発揮させるために低分子量の薬物分子が標的分子と相互作用しなければならないため、活性薬物分子を放出することが好ましい。本発明の薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートは、薬学的及び／又は診断上活性な薬物分子の輸送及び／又はデポー形態であり、それによって、薬物が、標的方式又は定量形態で、標的細胞又は標的組織に到達する。
図４では、製剤６（Ｆ６）のリアルタイム安定性データを示して説明する。全ての試験がＳＴＰごとに実施され、Ｆ−６が、２℃〜８℃で６ヶ月間安定であり、安定性が持続したことが見出された。
図５Ａ〜５Ｂは、異なる時間間隔における異なる濃度の全ての比較群による、ＨＥＲ２過剰発現細胞株（ＭＣＦ７）における細胞カウントの阻害率について説明する。図６は、異なる薬物濃度で異なる時間間隔インキュベートした後の増殖細胞を含む生存細胞カウントの数について説明する。この研究では、試料１は、ドセタキセル単独であり、試料２は、ペグインターフェロンであり、試料３は、プラセボであり、試料４は、製剤４（Ｆ４）であり、試料５は、製剤５（Ｆ５）であり、試料６は、Ｆ−６である。図７は、細胞生存研究について説明するが、生存細胞の数が、初期薬物濃度に依存していることが観察される。より高い濃度では、死滅数も高くなる。８μlの濃度では、増殖細胞を含む生存細胞の数は、対照と比較して２０．６４％に増加し、このことは、＞８０％の死滅を示している。３〜４日のインキュベートの後に死滅が一定になり、細胞カウントの劇的な減少が観察されない。図５Ａ、５Ｂ、図６及び図７に示される研究では、細胞増殖の間、９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種し、２４時間接着させた後、アッセイした。細胞を１〜６と命名した一連の製剤に３７℃で曝露させた。インキュベート後２４時間毎に〜１２０時間まで、培地を新しい培地１００μlに交換し、各ウェルにＭＴＴ指示色素（１５mg/ml）１０μlを加えて、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃でさらに２時間細胞をインキュベートした。次に、各ウェルに可溶化緩衝液１００μlを加え、十分に撹拌して、ホルマザン結晶を溶解した。マイクロプレートリーダーにより６００nmでプレートを読み取った。細胞生存、阻害率及び細胞増殖を計算し、下記の表に示す。
図８は、研究製剤と本発明の実施態様との間のＤＮＡ損傷の比較を示すアガロースゲル電気泳動画像について説明する。様々なドセタキセル及び様々なトリプルコンジュゲート製剤で細胞を処理した後、細胞を採取した。次に、細胞を、１００mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ−８．５）、４００mM ＮａＣｌ、５mM ＥＤＴＡ及び０．２％ＳＤＳを含有する溶解溶液に懸濁し、一晩インキュベートした。インキュベート後、等量の冷イソプロパノールを試料に加え、１５℃にて６０００rpmで１０分間遠心した。次に、ペレットを７０％冷エタノールで２回洗浄し、１５℃にて６０００rpmで５分間遠心した。洗浄後、ＤＮＡを簡単に風乾し（１０分間）、次に、ＴＥ緩衝液２５μlに溶解した。１０mg/mlエチジウムブロマイドを含有する０．８％アガロースゲル電気泳動によりＤＮＡ試料を分析し、ＵＶ照明下で可視化した。この研究では、レーン１：マーカー；レーン２：処理なしの対照細胞株；レーン３：Ｆ４で処理した細胞；レーン４：Ｆ５で処理した細胞；レーン５：Ｆ−６で処理した細胞；レーン６：製剤１（ドセタキセル注入）で処理した細胞である。その結果として、Ｆ−６の場合に生じた最大移動度を示すが、これは高いＤＮＡ損傷が実証されたことを示す。
本発明のさらなる実施態様においては、薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲートは、トリプルコンジュゲートにおいて用いられる薬物の改善されたバイオアベイラビリティを有する。図９は、本発明の実施態様のin vitro放出試験について説明する。この研究の間、製剤１（Ｆ１）、製剤４（Ｆ２）、Ｆ５及びＦ６の各々１０mg（０．５ml）を、１２KDaの分子量カットオフを有する事前に膨張させた透析袋に入れ、穏やかに撹拌しながら４℃でデキストロースに浸漬した。インキュベート培地を様々な時点でサンプリングし、活性薬物、すなわち、ドセタキセルの放出速度をモニタリングした。サンプリングした後、等量の新しいデキストロースを直ちに加え戻し、インキュベート培地を一定量に維持した。各々から放出されたドセタキセルの濃度をμg/mlで表し、時間の関数としてプロットした。注射形態のＦ１が１０分で最大薬物濃度を達成し、次に、薬物濃度が低下し始めることを観察した。Ｆ５、Ｆ６及びＦ４では、達成されるコンジュゲーションの量に依存して、最大濃度が１〜２時間で達成され、次に、薬物濃度がゆっくりと低下したが、このことは、結合によって薬物の放出効果が持続していることを示している。
本発明の一実施態様においては、コンジュゲートするポリマーは、最終用途に応じて、任意の他の基、部分又は他のコンジュゲート種を利用してもよい。例として、いくつかの適用においては、ポリマーに対してＵＶ分解抵抗、又は抗酸化、又は他の性質もしくは特性を付与する官能性部分をポリマーに共有結合させることが有用である。さらなる例として、いくつかの適用においては、ポリマーを反応性又は架橋性にし、且つ、コンジュゲート材料全体の様々な性質もしくは特性を増強させるために、ポリマーを官能化することが有利でありうる。従って、ポリマーは、任意の官能性、繰り返し基、連結又はその意図する目的のためにコンジュゲートの有効性を妨害しない他の構成構造を含有してもよい。
図１０は、「乳癌誘導ラットモデルに対するドセタキセル注射とペグインターフェロンとのドセタキセル投与とトリプルコンジュゲート製剤６の効果の比較」というタイトルの研究であり、ＤＭＢＡ誘導乳癌モデルにおける腫瘍成長率の比較について説明する。図１１は、乳癌モデルにおける腫瘍体積（cm）減少に対する異なる比較群の効果の比較について説明する。図１０及び図１１で示される研究において、腫瘍誘導は、体重１６０〜１８０ｇの８週齢の雌のSprague Dawleyラットで、６０mgのジメチルベンゾ［ａ］アントラセン（ＤＭＢＡ）/kg体重（Whitsett T等により記載されるように、研究を通じて、対照群において腫瘍発生を１００％引き起こすのに十分な用量）を強制経口投与することにより達成した。ＤＭＢＡをオリーブオイルに溶解して、３０mg/mlのストック溶液にした。投与する用量は、ヒトの場合の標準用量であるドセタキセル６０mg/m2と同じにした。ドセタキセル処理群とＦ−６処理群でデータを比較した。全てのデータは、平均±ＳＤである。対照と乳癌誘導群ならびにドセタキセルとＦ−６間の統計的有意性についてNeuman Kaul試験を実施した。
ある態様によれば、トリプルコンジュゲートは、細胞／組織又は臓器において、意図する標的部位のより正確な位置で活性薬物の標的送達を示し、それによって、正常細胞による薬物の取り込みを最小にし、且つ、罹患細胞による薬物の取り込みを高くすることを可能にし、結果として、より低い有害作用をもたらす。図１２は、有害作用の減少の比較について説明しているが、乳癌誘導群では対照と比較して腫瘍パーセントが有意に増加（ｐ＜０．００１）している。ドセタキセル、ドセタキセルとペグインターフェロン２ａ（１つを投与してその後にもう１つを投与する）及びＦ６薬物の場合、腫瘍は、０日と比較して１２日目にＦ−６処理群でのみ有意に抑制された。乳癌誘導群では対照群と比較して腫瘍体積が有意に増加した。各々の薬物で処理した後、腫瘍体積は、同じ群では、Ｆ−６においてＴＮＦαレベルと共に有意に減少した。全ての薬物が乳癌モデルで有害作用を引き起こしたが、Ｆ−６処理群では、ドセタキセルの標的送達により有害作用は他の薬物処理群と比較して有意に低下した。活性部分ドセタキセルの標的送達のおかげで、Ｆ−６で処理することにより腫瘍体積のさらなる有意な減少が達成され、これは、Ｆ−６群のＴＮＦαレベルの減少及び腫瘍生検ホモジネート分析を他の群と比較することにより確認される。ドセタキセルレベルを分析したところ、Ｆ−６群では他の群と比較して４０〜７０％高いことが分かった［乳癌における薬物処理の１２日後のスコアカード、５（重度）、４（中度）、３（軽度）、２（最小）；１（なし）］。
インターフェロンは、ポリマー上の末端反応性基を介して最も好ましくコンジュゲートされるが、コンジュゲーションは、また、非末端反応性基からの分岐型であることができる。反応性基を有するポリマーは、本明細書において、「活性化ポリマー」と表される。反応性基は、タンパク質上の遊離アミノ又は他の反応性基と選択的に反応する。活性化ポリマーは、結合がリシンのα−アミノ基又はε−アミノ基などの任意の利用可能なインターフェロンアミノ基で起こりうるように反応する。インターフェロンの遊離カルボン酸基、好適に活性化されたカルボニル基、ヒドロキシル、グアニジル、酸化糖質部分及びメルカプト基（可能な場合）もまた、結合部位として使用することができる。
最も有望な結合部位は、ポリマー上の反応性基及び反応条件により決定される。
コンジュゲートの活性及び安定性は、いくつかの方法、例えば、異なる分子量サイズのポリマーを使用することにより変更することができる。コンジュゲートの溶解度は、コンジュゲートに組み込まれるポリマーとタンパク質／ペプチドの比率及びサイズを変化させることにより、薬物部分の担体及びポリマーの活性手順を変えることにより変更することができる。
本発明の一実施態様は、治療有効量の本発明のトリプルコンジュゲートを、例えば、本明細書において上述した疾患の１つを発症するリスクを有するそれを必要とする被験体、又は既にそのような病状を呈する被験体に投与することである。
図１３では、腫瘍誘導乳癌モデルにおけるＴＮＦαレベルの減少の比較を説明しているが、乳癌ラットモデルにおけるドセタキセル、ドセタキセルとペグインターフェロン及びＦ−６の腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）に対する効果が表される。乳癌誘導群では対照と比較して腫瘍パーセントが有意に増加（ｐ＜０．００１）したことが観察された。ドセタキセル、ドセタキセルとペグインターフェロン２ａ及びＦ−６の場合、腫瘍は、０日と比較して１２日目にＦ−６処理群でのみ有意に抑制される。乳癌誘導群では対照群と比較して腫瘍体積が有意に増加した。各々の薬物で処理した後、腫瘍体積は、同じ群では、Ｆ−６においてＴＮＦαレベルと共に有意に減少した。
ある態様においては、活性薬物／有効成分と適合する任意の投与経路を用いることができる。本発明のある実施態様においては、皮下、筋肉内又は静脈注射などの非経口投与が好ましい。
しかし、さらに別の実施態様においては、経口又は局所あるいは非非経口経路が採用される。投与される活性成分の用量は、年齢、体重及び患者の個々の応答に従った処方箋に基づいて決まる。
本発明のトリプルコンジュゲートの製剤は、本明細書で上述した生物学的病態又は障害を処置するために有用な、本明細書の実施態様に記載のそれを必要とする被験体に薬学的に投与可能な製剤で提供される。
懸濁剤、エリキシル剤及び液剤を含む経口液体剤形の組成物の調製において、典型的な薬学的媒体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを本明細書の実施態様に従って用いることができる。
同様に、粉剤、錠剤及びカプセル剤を含む経口固体剤形を調製する場合、担体、例えば、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを本明細書の実施態様に従って用いることができる。
さらに別の実施態様においては、非経口投与のための薬学的に投与可能な製剤は、活性薬物／有効成分及び好適なビヒクルを含む注射可能な形態で調製することができる。非経口投与の場合、好適なビヒクルは、水を含んでも含まなくてもよいが、溶解度を補助するか、又は防腐剤として機能する他の成分を含めてもよい。
さらに、注射可能な懸濁剤を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などが用いられるだろう。非経口投与のための好適なビヒクルは当技術分野においてよく知られており、例えば、水、生理食塩水、リンゲル液及び／又はデキストロースが挙げられる。好適なビヒクルは、薬学的に投与可能な製剤の安定性及び等張性を維持するために、少量の賦形剤を含有することができる。その溶液の調製は、通常の手段に従って実施することができる。局所投与の場合、本発明は、刺激の少ない保湿基剤、例えば、軟膏又はクリームを使用して製剤化してもよい。
本発明のコンジュゲートを含む医薬組成物は、一般的に、単位用量形態で投与されるだろう。
好ましい実施態様においては、前記薬物−タンパク質−ポリマートリプルコンジュゲート中の薬物分子は、持続放出効果により疾患を治療又は予防するため、トリプルコンジュゲートの構成成分（活性薬物又はタンパク質など）の個別の推奨される投与と比較して、より少ない回数で投与される。
本明細書に上述されるような新規薬物送達システムを用いる、良好で有効な製剤に影響を及ぼす様々な課題及び要因がある。観察されるいくつかの重要な因子は、ｉ）細胞／組織／臓器の意図する特異的部位を標的とすることができる好適なタンパク質／ペプチドの発見、ｉｉ）細胞／組織／臓器の意図する標的部位に運ばれる活性薬物だけではなくタンパク質とも適合性を有する好適なポリマーの発見、ｉｉｉ）より多い活性薬物量に対応するように、複数のコンジュゲーション部位を開放することができるポリマーの活性化、ｉｉｉ）コンジュゲーションが完全に起こるために必要なコンジュゲーション時間の標準化、ｉｖ）選択的ポリマーが結合することによる薬物の効果の制御及び持続、ｖ）最小濃度の本明細書において使用される活性薬物で最大の有効性を確保するための、コンジュゲートにおけるタンパク質部分、ポリマー部分及び活性薬物部分の濃度の標準化を含む。
好ましい一実施態様によれば、抗癌活性と免疫増強活性を備えると共に、薬物標的化と活性部分の持続送達も同時に行う、薬物−タンパク質−ポリマーのトリプルコンジュゲートについて本明細書で後述する。固形腫瘍、特に、乳癌及び卵巣腫瘍の場合に、ＨＥＲ２受容体がチロシンキナーゼと過剰発現することが観察される。インターフェロンが、これらの受容体と選択的結合親和性を有することが見出される。ドセタキセルは、これらの適応症を処置するために使用される好ましい物質である。現在有用で好ましい治療の１つとして、６０〜１００mg/m2のタキソテール（ドセタキセル）をそれを必要とする被験体に投与する。しかし、上記医薬を受けた患者の全てで好中球減少（＜２，０００好中球/mm3）が実際に起こり、そして、１００mg/m2の上記医薬を受けた患者の８５％と６０mg/m2の同じ医薬を受けた患者の７５％で、有害作用として悪性度４の好中球減少（＜５００細胞/mm3）が起こる。
最も好ましい実施態様においては、ポリマー部分は、好ましくは、分子量＜５０KDaのＰＥＧの群より選択され、好ましくは、＜１０KDa、さらに好ましくは、＜５KDa、より好ましくは、＜２KDaである。ポリマーの活性化は、ビオチン化を含む当業者に公知の異なる活性化メカニズムを使用することにより行われる。使用される担体は、Ｔ−８０、ＰＧ、エチルアルコール又は他の薬学的に許容しうる溶媒を含む群より選択され、そして、好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。タンパク質部分は、約０．００１ml〜０．９mlの量の１〜２５MIUのＩＮＦα−２Ａ、ＩＮＦγを含む。タンパク質部分は、不活性ガス雰囲気下、約１℃〜約８℃の温度で撹拌しながらＮＨＳビオチンを使用して事前に活性化したＰＥＧ、好ましくは、ＰＥＧ４００と混合する。このように得られた溶液は、コンジュゲーションのために撹拌条件下で約０．０８時間〜約４８時間維持して、トリプルコンジュゲートを得る。
上記の開示は、本発明を作製及び使用する様式及び方法を記載し、そして、本発明を実施するために本発明者等により考慮される最良の形態について説明するが、これらは、限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、本発明に記載の方法及びシステムの様々な変更及び変形が理解されるであろう。本発明を特定の好ましい実施態様と併せて記載しているが、特許請求される本発明がそのような特定の実施態様に過度に制限されるべきではないことを理解すべきである。実際に、製剤開発又は関連分野の当業者に自明である、本発明を実施するために記載される形態の様々な変更及び等価物が、本発明の範囲内にあると意図される。前述の特定の実施態様の記載は、本明細書の実施態様の一般的性質を十分に明らかにするだろうが、他者が、現在の知識を適用することにより、その上位概念から逸脱することなく、そのような特定の実施態様を様々な適用のために容易に変更及び／又は適合させることができ、従って、そのような適合及び変更は、開示した実施態様の等価物の意味及び範囲内に包含されるものと意図されるべきであり、そのように意図される。本明細において用いられる表現又は用語は説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではないことを理解されたい。従って、本明細書の実施態様を好ましい実施態様について記載しているが、当業者であれば、本明細書の実施態様を添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内の変更を用いて実施することができることを認識するだろう。

Claims (33)

  1. トリプルコンジュゲートを含む、少なくとも１つの活性薬物を標的送達するための、新規薬物送達システムに基づく医薬製剤であって、前記トリプルコンジュゲートが、治療有効量の
    （ｉ）細胞／臓器が保有する特定の標的部位に選択的に結合することが可能なタンパク質部分、
    （ｉｉ）前記タンパク質部分に共有結合したポリマー部分；
    （ｉｉｉ）少なくとも１つの前記活性薬物からなり、且つ、前記タンパク質部分又は前記ポリマー部分のいずれかに共有結合した、活性薬物部分；
    を含み、
    ここで、前記活性薬物部分及び前記タンパク質部分が、互いに化学的に異なっており；且つ
    前記活性薬物部分が、非生物学的実体である、
    医薬製剤。
  2. 前記タンパク質部分、前記ポリマー部分及び前記活性薬物部分が互いに連結している、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. 前記トリプルコンジュゲートが、それを必要とする被験体に一つの単位として投与される、請求項１に記載の医薬製剤。
  4. 前記ポリマー部分が、製剤の６０％〜８５％の範囲の量で存在し；
    前記タンパク質部分が、製剤の６％〜１２％の範囲の量で存在し；且つ
    前記活性薬物が、製剤の１０％〜２０％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
  5. 前記トリプルコンジュゲートの分子量が、＜５０KDa、好ましくは、＜２５Daであり；且つ、前記ポリマー部分の分子量が、＞０．２KDa〜＜５０KDaである、請求項１に記載の医薬製剤。
  6. 前記ポリマー部分が、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、モノメトキシポリ（エチレングリコール）、モノヒドロキシポリ（エチレングリコール）、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシラン、ポリオレフィンアルコール、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリ（オキシエチレンオキシメチレン）、ポリ（アミノ酸）、ポリアクリロイルモルホリン、アミドとアルキレンオキシドのコポリマー、デキストラン、ヒアルロン酸、ポリアクリルアミド、糖質系ポリマー、ポリヌクレオチド又はそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
  7. 製剤が、さらに担体を含み、
    ここで、前記担体が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルであり；且つ
    前記担体が、０．０１ml〜０．５mlの範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
  8. 製剤が、さらに活性化剤を含み、
    ここで、前記活性化剤が、Sulpho-NHSビオチンであり；且つ
    前記活性化剤が、０．０１ml〜０．５mlの範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
  9. 前記活性薬物が、細胞傷害性薬、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、抗炎症薬、抗生物質、鎮痛薬、ＣＮＳ、ＣＶＳに作用する薬物、プロトンポンプ阻害薬又はそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
  10. 前記活性薬物部分が、プリン代謝拮抗薬、シプラチン（ciplatin）、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカン、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、シタラビン、ボルテゾミブ、フルダラビン、クラトリビン（clatribine）、ゲムシタビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、アムサクリン、クラドリビン、カルムスチン又はその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される抗癌剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
  11. 前記タンパク質部分が、免疫グロブリン、糖タンパク質、抗体、ポリペプチド、酵素、ペプチド、インターフェロン（ＩＮＦ）、インターロイキン、ホルモン、ソマトメジン、エリスロポエチン、色素性ホルモン、視床下部放出因子、抗利尿ホルモン、プロラクチン、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン又は組織プラスミノーゲン活性化因子からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
  12. 前記タンパク質部分が、インターフェロン（ＩＮＦ）である、請求項１に記載の医薬製剤。
  13. 前記タンパク質部分が、ＩＮＦａ−２ａ、ＩＮＦａ−２ｂ又はＩＮＦ−γからなる群より選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
  14. 前記ＩＮＦが、０．００１ml〜１．０mlの範囲の量で存在する、請求項１２に記載の医薬製剤。
  15. 前記インターフェロンが、１〜２５MIUの効力を有する、請求項１２に記載の医薬製剤。
  16. 前記ポリマー部分が、ＰＥＧであり、そして、０．５ml〜１．０mlの範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
  17. 前記活性薬物が、ドセタキセル又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の医薬製剤。
  18. 前記活性薬物が、１０mg〜４０mgの範囲の量で存在する、請求項１７に記載の医薬製剤。
  19. トリプルコンジュゲートを含む医薬製剤の調製方法であって、前記トリプルコンジュゲートが、ポリマー部分、タンパク質部分及び１つ又は複数の活性薬物を含む活性薬物部分を含み、以下の工程：
    （ｉ）前記ポリマー部分を前記タンパク質部分に加えることによって前記ポリマー部分と前記タンパク質部分の複合体を調製して、ポリマー−タンパク質複合体を得て、続いて、前記薬物部分を加える工程；又は
    （ｉｉ）コンジュゲーションを促進するために、前記ポリマー部分、前記タンパク質部分及び前記薬物部分を同時に加える工程；
    を含み、
    ここで、前記活性薬物部分及び前記タンパク質部分が、互いに化学的に異なっており；且つ
    前記活性薬物部分が、非生物学的実体である、
    方法。
  20. 前記コンジュゲーションが、不活性ガス雰囲気下及び一定の撹拌条件下、１℃〜８℃で促進される、請求項１９に記載の調製方法。
  21. 前記ポリマー部分が、１つ又は複数の活性化剤を用いることによって活性化され、ここで、前記活性化が、前記薬物部分及び前記タンパク質部分の前記ポリマー部分への前記コンジュゲーションを可能にする、請求項１９に記載の調製方法。
  22. 前記活性化剤が、Sulpho-NHSビオチンであり、そして、前記タンパク質が、インターフェロン（ＩＮＦ）である、請求項２１に記載の調製方法。
  23. 前記ポリマー部分が、事前に活性化される、請求項１９に記載の調製方法。
  24. 前記ポリマーの前記活性化が、前記ポリマーを前記活性化剤に０．０８時間〜２４時間の範囲の期間加えたときに起こる、請求項２１に記載の調製方法。
  25. 前記コンジュゲーションが、０．５時間〜４８時間の範囲の期間で起こる、請求項１９に記載の調製方法。
  26. 前記薬物を前記ポリマー部分又は前記ポリマー−タンパク質複合体に加える前に、前記薬物を１つ又は複数の担体に溶解し、ここで、前記担体が、エチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシラン、ポリオレフィンアルコール、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンオキシメチレン、ポリアミノ酸、ポリアクリロイルモルホリン、アミドとアルキレンオキシドのコポリマー、デキストラン、ヒアルロン酸又はポリアクリルアミドからなる群より選択される、請求項１９に記載の調製方法。
  27. 前記薬物が、ドセタキセル又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１９に記載の調製方法。
  28. 腫瘍性疾患、自己免疫疾患、ＧＥＲＤ、潰瘍、自己免疫病態、糖尿病、遺伝子疾患、ウイルス／細菌／寄生虫感染、蠕虫病（Worm condition）、生理的病態、プリオン病、栄養欠乏症、ビタミン／ミネラル欠乏症、ミトコンドリア病、傷害、性感染症、妊娠中の病気、授乳中の病気（Breastfeeding Condition）、先天性欠損症、男性／女性／幼児／小児／青少年の病気、免疫障害、平衡障害、疼痛、全身性障害、血液の病気、血管の病気、神経の病気、筋肉の病気、心臓病、背部／首／脊髄損傷状態、眼の病気、脳の病気、精神病、鼻の病気、口腔の病気、歯の病気、足／脚／膝の病気、上肢の病気、肩部の病気、耳の病気、肺の病気、肝臓病、腎臓病、胆嚢病、膵臓病、消化器の病気、前立腺の病気、男性器の病気、産科の病気、婦人科の病気、甲状腺障害又は聴覚障害からなる群より選択される病態を治療又は予防する方法であって、治療有効量のトリプルコンジュゲートを含む医薬製剤（前記トリプルコンジュゲートは、ポリマー部分、タンパク質部分及び活性薬物部分を含む）を、それを必要とする被験体に投与することを含み；
    ここで、前記活性薬物部分及び前記タンパク質部分が、互いに化学的に異なっており；且つ
    前記活性薬物部分が、非生物学的実体である、
    方法。
  29. 前記医薬製剤が、非経口経路を介して投与される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記薬物が、細胞傷害性薬である、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記薬物が、ドセタキセル又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項２８に記載の方法。
  32. 投与される前記薬物の量が、１０mg〜４０mgである、請求項２４に記載の方法。
  33. 腫瘍性疾患、自己免疫疾患、ＧＥＲＤ、潰瘍、自己免疫病態、糖尿病、遺伝子疾患、ウイルス／細菌／寄生虫感染、蠕虫病、生理的病態、プリオン病、栄養欠乏症、ビタミン／ミネラル欠乏症、ミトコンドリア病、傷害、性感染症、妊娠中の病気、授乳中の病気、先天性欠損症、男性／女性／幼児／小児／青少年の病気、免疫障害、平衡障害、疼痛、全身性障害、血液の病気、血管の病気、神経の病気、筋肉の病気、心臓病、背部／首／脊髄損傷状態、眼の病気、脳の病気、精神病、鼻の病気、口腔の病気、歯の病気、足／脚／膝の病気、上肢の病気、肩部の病気、耳の病気、肺の病気、肝臓病、腎臓病、胆嚢病、膵臓病、消化器の病気、前立腺の病気、男性器の病気、産科の病気、婦人科の病気、甲状腺障害、聴覚障害又はそれらの疾患の組み合わせからなる群より選択される病態を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１に記載の医薬製剤の使用であって、治療有効量の前記製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含む、使用。
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