JP2013540136A - キノキサリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために使用し得るものを発見する目的に基づいた。
本発明による化合物がホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤であることを見出した。
本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物におけるがんを処置する方法に関し、該がんが、神経芽腫、膀胱がん、尿路上皮がん、肺がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、大腸がん、鼻咽腔がん、頬がん(buccal cancer)、口腔がん(mouth cancer)、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣がんから選択される。
ピラジン誘導体およびPI3K阻害剤としてのその使用は、WO 2007/023186 A1に開示されている。
ピリドピリミジンは、PI3キナーゼ阻害剤として、WO 2009/039140 A1に記載されている。
他のキノキサリン誘導体は、PI3K阻害剤として、WO 2008/127594に開示されている。
自己免疫疾患、炎症またはがんの処置のためのさらに他のキノキサリン誘導体は、WO 2008/101979 A1に記載されている。WO 2008/101979に開示されている他のキノキサリン誘導体と比較して、本発明による化合物は、PI3キナーゼに対する阻害特性が改善されている(表1)。
がんと闘うためのさらなるキノキサリン誘導体は、WO 2007/044729 A2に開示されている。
本発明は、式I
Rは、H、HalまたはAを表し、
R1は、Het1、Ar1、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)pCNまたは(CH2)pSO2Aを表し、
R2は、Ar2またはHet2を表し、
Ar1は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々が、非置換であるか、あるいは、CN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、NHCOOA、NHCOA、Hal、COOH、COOA、COHet3、A、NHSO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2および/もしくはSO2Aによって一、二または三置換されており、
Ar2は、
Het2は、1〜4個のN原子、O原子および/もしくはS原子を有する二環式の不飽和または芳香族の複素環を表す、該複素環は、OCH3によって置換され、さらにR4によって置換されてもよく、
R3は、Hal、(CH2)nHet3、O(CH2)nHet3または1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrで交換されてもよく、ならびに/あるいは、そのうちの1個、2個もしくは3個の非近接のCH2基が、O、NH、NA’、S、SO、SO2および/またはCH=CH基で交換されてもよく、
R4は、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA’、(CH2)nCONA’2または1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrで交換されてもよく、ならびに/あるいは、そのうちの1個、2個もしくは3個の非近接のCH2基が、O、NH、NA’、S、SO、SO2および/またはCH=CH基で交換されてもよく、
Aは、そのうちの1〜7個のH原子がFおよび/またはClで交換されてもよい1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキルか、あるいは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
pは、1、2、3、4、5または6を表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
の化合物、ならびに、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物に関する。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味するものと解釈される
これらにはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
さらに、「治療上の有効量」という表現は、この量を与えられていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、病気、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防または解消、あるいはまた、疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療上の有効量」という表現はまた、正常な生理的機能を増大させるのに有効な量をも包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
式II
の化合物を、式III
H2N−R2 III
(式中、R2は、請求項1に示した意味を有する)
の化合物と反応させること、
および/または
式Iの塩基もしくは酸を、その塩の1つに変換すること、を特徴とする。
略語:
DCM=ジクロロメタン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMF=ジメチルホルムアミド
EA=酢酸エチル
PE=石油エーテル
RT=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
環状アルキル(シクロアルキル)は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
A’は、アルキルを表し、該アルキルは、非分岐(線状)であるか、または分岐し、1、2、3または4個のC原子を有する。
Rは、好ましくは、Hを表す。
したがって、さらなる置換を問わず、Het1はまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−,−2−,−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8− 3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニル、または3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イルも、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリニル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、2,3−ジヒドロベンズ−イミダゾリル、1,3−ジヒドロインドール、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドールまたは2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリルを表すことができる。
したがって、さらなる置換を問わず、Het2はまた、例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8− 3,4−ジヒドロ−2h−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−oxoメチレンジオキシ)フェニルまたは3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イルも、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリニル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル、1,3−ジヒドロインドール、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドールまたは2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルを表すことができる。
Xは、O、NHまたはSを表し、
R4は、H、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2または1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/もしくはBrで交換されても、ならびに/あるいは、そのうちの1個、2個もしくは3個の非近接のCH2基が、O、NH、NA’、S、SO、SO2および/またはCH=CH基で交換されてもよい。
mは、1、2、3または4を表す。
mは、1、2、3または4を表す。
本発明を通して、2回以上現れるすべてのラジカルは、同じであっても、異なっていてもよい、すなわち、互いに独立している。
式Iの化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有してもよく、したがって、様々な立体異性の形態で存在し得る。式Iには、これらすべての形態が包含される。
Ibにおいて、Het1は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを表し、当該ラジカルはまた、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CF2NH2、CF2NHA、CF2NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CNおよび/もしくは=Oによって一、二または三置換されてもよく;
R4は、H、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2または1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrと交換されても、ならびに/あるいは、そのうちの1個、2個もしくは3個の非近接のCH2基が、O、NH、NA’、S、SO、SO2および/またはCH=CH基と交換されてもよく;
mは、1、2、3または4を表し;
mは、1、2、3または4を表し;
R1は、Het1、Ar1、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)pCNまたは(CH2)pSO2Aを表し、
R2は、Ar2またはHet2を表し、
Het1は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを表し、当該ラジカルはまた、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CF2NH2、CF2NHA、CF2NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CNおよび/もしくは=Oによって一、二または三置換されてもよく、
Ar2は、
Het2は、
R3は、Hal、(CH2)nHet3、O(CH2)nHet3または
1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrと交換されても、ならびに/あるいは、1個、2個もしくは3個の非近接のCH2基が、O、NH、NA’、S、SO2および/またはCH=CH基と交換されてもよく、
Het3は、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-ピラニルまたはチオモルホリニルを表し、当該ラジカルはまた、=O、Halおよび/もしくはA’によって一または二置換されてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
pは、1、2、3、4、5または6を表し、
nは、0、1、2、3または4を表す;
ならびに、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物。
式IIおよびIIIの出発化合物は、一般に知られているものである。それらが新規である場合であっても、それらは、それ自体知られている方法で調製することができる。
式IIの化合物において、Lは、好ましくは、OH、Cl、Br、Iまたは遊離のもしくは反応性の修飾されたOH基を表し、例えば、活性化エステル、イミダゾリドもしくは1〜6個のC原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−もしくはp−トリルスルホニルオキシ)などである。
プロパノール、エタノール、ブタノール、エチレングリコール、ジオキサン、THFまたはジメトキシエタンが、特に好ましい。
本発明による該化合物を、最終の非塩形態で使用することができる。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸および塩基から誘導することができる、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iの化合物の薬学的に許容し得る塩形態のほとんどの部分を、従来の方法により調製する。式Iの化合物が、カルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の1つを、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成させることができる。
(a)式Iの化合物および/または薬学的に使用可能なその塩および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに、
(b)さらなる医薬活性化合物の有効量
の別箇のパックからなるセット(キット)にも関する。
ならびに溶解されたか、または凍結乾燥された形態での他の医薬活性化合物の有効量を含有する。
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、疾患の処置における薬学活性化合物として好適である。
例に記載の式Iの化合物を、下記のアッセイにおいて試験し、それらがキナーゼを阻害する活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者により容易に実施し得るものである(例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197;Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121;Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441;Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427;Nicosia et al., In Vitro 18:538-549を参照)。
細胞内PI3K活性に使用される尺度は、PKBのセリン473におけるPI3K依存的リン酸化である。P−S473−PKBレベルを決定する細胞内アッセイは、PC3細胞における96ウェルプレートでのルミネックスアッセイとして実施する。PC3細胞は、PTEN突然変異によるPKBの構成的リン酸化を示す。
FAB(高速電子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析)(M+H)+。
Agilent 1200シリーズ機器
HPLC−MSメソッド:Esi1.Rod.m/ポーラー.m/非ポーラー.m
カラム:Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm
流速:2.4ml/分
緩衝液A:0.05%のギ酸/水
緩衝液B:0.04%のギ酸/アセトニトリル
波長:220nm
勾配ポーラー.m:0.0〜2.8分 4%〜100%の緩衝液B;2.8〜3.3分 100%の緩衝液B;3.3〜3.4分 100%−4
カラム:Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm LCMS
ポーラー.m、2.4ml/分、220nm、緩衝液A 0.05%のHCOOH/H2O、緩衝液B 0.04%のHCOOH/ACN、0.0〜3.0分 5%〜100%の緩衝液B;3.0〜3.5分 100%の緩衝液B
ポーラー1:Agilent 1200シリーズ機器
ポーラー2:Agilent 1100シリーズ機器
本発明による化合物は、以下の合成順序(AAV1およびAAV2)により調製することができる:
最初のステップに必要なスルホンアミドは、市販のか、または、当業者に知られている方法、例えば対応スルホニルクロリドからのアミノ分解、により調製することができる。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミド(A24を調製するための構成要素)の調製
2−[3−(3−クロロキノキサリン−2−イルスルファモイル)ピラゾール−1−イル]−2,2−ジフルオロ−N,N−ジメチルアセトアミド(A119を調製するための構成要素)の調製
2,2−ジフルオロ−2−(3−{3−[2−(3−ヒドロキシブトキシ)−3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ]キノキサリン−2−イルスルファモイル}ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミドの調製(“A118”)
“A6”、“A7”のためのアニリン構成要素の調製:
4−ジメチルアミノメチル−N−{3−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3,5−ジメトキシフェニルアミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(“A38”)の調製
4−アミノメチル−N−{3−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(“A106”)の調製
N−(4−{3−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3,5−ジメトキシフェニルアミノ]−キノキサリン−2−イルスルファモイル}ベンジル)アセトアミド(“A132”)の調製
PI3キナーゼ阻害
本発明による化合物は、WO 2008/101979に開示されている他のキノキサリン誘導体と比較して、PI3キナーゼに対する阻害特性が改善された。
0.1μM〜10μM=B
>10μM=C
例A:注射バイアル
式Iで表される100gの活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解したの溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
式Iで表される20gの活性成分と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を溶融し、型へ注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
式Iで表される1gの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムを940mlの2回蒸留水中に溶解したものから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
式Iで表される500mgの活性成分を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
式Iで表される1kgの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eに類似して錠剤を圧縮し、続いて、従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
式Iで表される2kgの活性成分を、従来のやり方で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (14)
- 式I
Rは、H、HalまたはAを表し、
R1は、Het1、Ar1、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)pCNまたは(CH2)pSO2Aを表し、
R2は、Ar2またはHet2を表し、
Het1は、1〜4個のN原子、O原子および/もしくはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和あるいは芳香族の複素環を表し、該複素環が、非置換であっても、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CF2NH2、CF2NHA、CF2NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CN、=O、Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOH、COOA、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、O(CH2)nNH2、NH(CH2)nNH2、SO2Aおよび/もしくはSO2NH2によって一、二または三置換されていてもよく、
Ar1は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々が、非置換であるか、あるいは、CN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、NHCOOA、NHCOA、Hal、COOH、COOA、COHet3、A、NHSO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2および/もしくはSO2Aによって一、二または三置換されており、
Ar2は、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜5個のH原子がFと交換されていてもよく、
Het2は、1〜4個のN原子、O原子および/もしくはS原子を有する二環式の不飽和または芳香族の複素環を表し、該複素環が、OCH3によって置換され、さらにR4によって置換されてもよく、
R3は、Hal、(CH2)nHet3、O(CH2)nHet3または1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrで交換されてもよく、ならびに/あるいは、1個、2個もしくは3個の非近接のCH2基が、O、NH、NA’、S、SO、SO2および/またはCH=CH基で交換されてもよく、
R4は、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA’、(CH2)nCONA’2または1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrで交換されてもよく、ならびに/あるいは、そのうちの1個、2個もしくは3個の非近接のCH2基が、O、NH、NA’、S、SO、SO2および/またはCH=CH基で交換されてもよく、
Het3は、1〜4個のN原子、O原子および/またはS原子を有する単環式の飽和の複素環を表し、該複素環が、非置換であっても、A、Halおよび/もしくは=Oによって一または二置換されていてもよく、
Aは、1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClで交換されてもよい1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキルか、あるいは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
pは、1、2、3、4、5または6を表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。 - Rが、Hを表す、
請求項1に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。 - Het1が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを表し、ここで当該ラジカルはまた、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CF2NH2、CF2NHA、CF2NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CNおよび/もしくは=Oによっても、一、二または三置換されてもよい、
請求項1または2に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。 - Het2が、
Xが、O、NHまたはSを表し、
R4が、H、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2または1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrで交換されてもよく、ならびに/あるいは、そのうちの1個、2個もしくは3個の非近接のCH2基が、O、NH、NA’、S、SO、SO2および/またはCH=CH基で交換されていてもよい、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。 - Het2が、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾフラニルを表し、ここで当該ラジカルが、OCH3によって一置換されており、さらにR4によって置換されてもよい、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。 - R3が、Hal、(CH2)nHet3、O(CH2)nHet3、A’、OA’、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA’、(CH2)nNA’2、(CH2)nOH、(CH2)nOA’、O(CH2)nCHA’OH、O(CH2)nCHA’OA’、O(CH2)nCHA’(CH2)nOH、O(CH2)nCHA’(CH2)nOA’、O(CH2)mSO2A’、O(CH2)mSOA’、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOA’、O(CH2)nCHOH(CH2)nOH、O(CH2)nSO(CH2)nOH、O(CH2)nSO2(CH2)nOH、O(CH2)mNA(CH2)mOH、O(CH2)mOH、O(CH2)mOA’、NH(CH2)mOH、NH(CH2)nNH2またはNH(CH2)mOA’を表し、
mが、1、2、3または4を表す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。 - R4が、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA’、(CH2)nCONA’2、A’、OA’、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA’、(CH2)nNA’2、(CH2)nOH、(CH2)nOA’、O(CH2)nCHA’OH、O(CH2)nCHA’OA’、O(CH2)nCHA’(CH2)nOH、O(CH2)nCHA’(CH2)nOA’、O(CH2)mSO2A’、O(CH2)mSOA’、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOA’、O(CH2)nCHOH(CH2)nOH、O(CH2)nSO(CH2)nOH、O(CH2)nSO2(CH2)nOH、O(CH2)mNA(CH2)mOH、O(CH2)mOH、O(CH2)mOA’、NH(CH2)mOH、NH(CH2)nNH2またはNH(CH2)mOA’を表し、
mが、1、2、3または4を表す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。 - Het3が、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを表し、ここで当該ラジカルはまた、=O、Halおよび/もしくはA’によっても、一または二置換されてもよい、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。 - Rが、Hを表し、
R1が、Het1、Ar1、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)pCNまたは(CH2)pSO2Aを表し、
R2が、Ar2またはHet2を表し、
Het1が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チアゾリル、チエニル,オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを表し、ここで当該ラジカルはまた、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CF2NH2、CF2NHA、CF2NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CNおよび/もしくは=Oによっても、一、二または三置換されてもよく、
Ar1が、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々が、非置換であるか、あるいは、CN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、NHCOOA、NHCOA、Hal、COOH、COOA、COHet3、A、NHSO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2および/もしくはSO2Aによって一、二または三置換されており、
Ar2が、
A’が、1〜4個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜5個のH原子がFで交換されてもよく、
Het2が、
Xが、O、NHまたはSを表し、
R3が、Hal、(CH2)nHet3、O(CH2)nHet3または1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrで交換されてもよく、ならびに/あるいは、そのうちの1個、2個もしくは3個の非近接のCH2基が、O、NH、NA’、S、SO、SO2および/またはCH=CH基で交換されてもよく、
R4が、H、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2または1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを表し、そのうちの1〜7個のH原子は、OH、F、Clおよび/またはBrで交換されてもよく、ならびに/あるいは、そのうちの1個、2個もしくは3個の非近接のCH2基が、O、NH、NA’、S、SO、SO2および/またはCH=CH基で交換されてもよく、
Het3が、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを表し、ここで当該ラジカルはまた、=O、Halおよび/またはA’によっても、一または二置換されてもよく、
Aが、そのうちの1〜7個のH原子がFおよび/もしくはClで交換されてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表すか、あるいは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを表し、
pが、1、2、3、4、5または6を表し、
nが、0、1、2、3または4を表す、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。 - 以下の群から選択される、請求項1に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率のそれらの混合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体を調製する方法であって、
a)式Iの化合物の調製において、式II
RおよびR1は、請求項1に示した意味を有し、Lは、Cl、Br、Iまたは遊離のもしくは反応性の機能的に修飾されたOH基を表す、
の化合物を、式III
H2N−R2 III
式中、
R2は、請求項1に示した意味を有する、
の化合物と反応させること、
および/または
式Iの塩基もしくは酸を、その塩の1つに変換すること
を特徴とする、前記調製方法。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の式Iの化合物、および/あるいは、薬学的に使用可能なその塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、および/またはあらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも1つ、ならびに任意に、賦形剤および/またはアジュバントを含む医薬。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管病、神経変性病、アレルギー、ぜんそく、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、***運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置における使用のための、式Iの化合物。
- (a)請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、ならびに/あるいは、薬学的に使用可能なその塩および/もしくは立体異性体、および/またはあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別箇のパックからなるセット(キット)。
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