JP2013537913A - 置換オキサジアゾール化合物およびそれらのｓ１ｐ１アゴニストとしての使用 - Google Patents

置換オキサジアゾール化合物およびそれらのｓ１ｐ１アゴニストとしての使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）：
Figure 2013537913

の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグ
［式中、
環Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）独立してＣ１〜４アルキルであるか、または
（ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって環状基を形成し、
Ｑは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、０〜３の置換基で置換されていてもよく；並びに
Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは本明細書で定義されている］
を開示する。また、そのような化合物をＧタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１の選択的アゴニストとして用いる方法、並びにそのような化合物を含む医薬組成物を開示する。これらの化合物は、自己免疫疾患および血管疾患などの様々な治療領域における疾患または障害の治療、予防、または進行の遅延に有用である。

Description

本発明は、概して、Ｓ１Ｐ１アゴニストとして有用な置換オキサジアゾール化合物に関する。本発明は、置換オキサジアゾール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法を提供する。本発明はさらに、Ｓ１Ｐ１アゴニズムに関連する症状（例えば、自己免疫疾患および血管疾患）の治療に有用である、少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
スフィンゴシン−1−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、血小板凝集、細胞増殖、細胞形態（cell morphology）、腫瘍細胞浸潤、内皮細胞および白血球走化性、内皮細胞ｉｎ ｖｉｔｒｏ血管新生、およびリンパ球トラフィッキングをもたらすものを含む、多くの細胞性効果を誘導することが示されている。従って、Ｓ１Ｐ受容体は、様々な治療的適用（例えば腫瘍増殖阻害、血管疾患、および自己免疫疾患）に対する良好な標的である。Ｓ１Ｐは、部分的に、Ｓ１Ｐ１もしくはＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２もしくはＳ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３もしくはＳ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４もしくはＳ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５もしくはＳ１Ｐ５（当初は各々、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８と称された）を命名された一連のＧタンパク質結合受容体を介して、細胞にシグナルを送る。
Ｓ１Ｐは、血管系および免疫系の主要な制御因子でもあるため、人体全体において重要である。血管系において、Ｓ１Ｐは、血管新生、血管安定性および血管透過性を制御する。免疫系において、Ｓ１Ｐは、T−およびＢ−細胞のトラフィッキングの主要な制御因子として認識されている。Ｓ１Ｐとその受容体Ｓ１Ｐ１との相互作用は、リンパ器官（例えば胸腺およびリンパ節）からリンパ管への免疫細胞の放出に必要である。従って、Ｓ１Ｐ受容体の調節が免疫調節に重要であることが示されており、Ｓ１Ｐ受容体調節因子は新規の免疫抑制剤である。
Ｓ１Ｐ１受容体は多くの組織で発現している。それはリンパ球で発現している主なファミリーメンバーであり、リンパ球トラフィッキングにおいて重要な役割を果たす。Ｓ１Ｐ１受容体の下方制御により、様々な組織へのリンパ球の遊走およびホーミングが乱される。このことによってリンパ器官におけるリンパ球の隔離（sequestration）がもたらされ、それにより患部組織へ遊走できる循環リンパ球の数が減少される。従って、自己免疫性および異常な炎症プロセスに関連する標的部位へのリンパ球の遊走を抑制するＳ１Ｐ１受容体薬（receptor agent）の開発が、多くの自己免疫性および炎症性の疾患状態に有効であり得る。
５つのＳ１Ｐ受容体のうち、Ｓ１Ｐ１は、広く分布しており、内皮細胞上に非常に豊富であり、そこでＳ１Ｐ３と協調して働いて、細胞の遊走、分化、およびバリア機能を制御する。非選択的Ｓ１Ｐ受容体調節によるリンパ球再循環の阻害によって、移植片拒絶を防止する臨床的な免疫抑制がもたらされるが、そのような調節により一過性徐脈も引き起こされる。研究により、Ｓ１Ｐ１活性が循環リンパ球の喪失と有意に相関していることが示されている。対照的に、Ｓ１Ｐ３受容体アゴニズムは有効性に必要とされない。代わりに、Ｓ１Ｐ３活性は、非選択的Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの観察される急性毒性［望ましくない心血管系への影響（例えば徐脈および高血圧）をもたらす］において重要な役割を果たす［例えば、Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004); Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004); Anliker et al., J. Biol. Chem., 279:20555 (2004); Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:758 (2004)を参照］。
Ｓ１Ｐ１アゴニストの例がＦＴＹ７２０である。この免疫抑制性化合物ＦＴＹ７２０（JPI 1080026−A）は、動物およびヒトにおいて循環リンパ球を減少させ、臓器拒絶反応および免疫不全の動物モデルにおいて疾患調節活性を有することが示されている。ヒトにおけるＦＴＹ７２０の使用は、ヒト腎臓移植における臓器拒絶反応の比率を低下させ、再発寛解型多発性硬化症における寛解率を増大させるのに有効である［Brinkman et al., J. Biol. Chem., 277:21453 (2002); Mandala et al., Science, 296:346 (2002); Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:45658 (2003); Brinkman et al., Am. J. Transplant., 4:1019 (2004); Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108 (2004); Morris et al., Eur. J. Immunol., 35:3570 (2005); Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308 (2005); Kahan et al., Transplantation, 76:1079 (2003); および Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)参照］。その発見後、ＦＴＹ７２０はプロドラッグであり、それはｉｎ ｖｉｖｏでスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化されて、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５受容体でアゴニスト活性を有する、さらに生物学的に活性な物質になることが確立されている。動物およびヒトにおけるＦＴＹ７２０の薬理効果に大きく関与するのは、Ｓ１Ｐ受容体ファミリー上でのこの作用である。
臨床研究によって、ＦＴＹ７２０を用いた治療は、治療の最初の２４時間において徐脈を引き起こすことが示されている［Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)］。観察される徐脈は、Ｓ１Ｐ３受容体でのアゴニズムに起因すると一般的に考えられている。この結論は、多くの細胞ベースの実験および動物実験に基づいている。これらには、野生型マウスと違ってＦＴＹ７２０投与後に徐脈を示さないＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用、およびＳ１Ｐ１選択的化合物の使用が挙げられる［Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004); Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004); および Koyrakh et al., Am. J. Transplant., 5:529 (2005)］。
以下の出願には、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしての化合物が記載されている: WO 03/061567 (U.S. Patent Publication No. 2005/0070506), WO 03/062248 (U.S. Patent No. 7,351,725), WO 03/062252 (U.S. Patent No. 7,479,504), WO 03/073986 (U.S. Patent No. 7,309,721), WO 03/105771, WO 05/058848, WO 05/000833, WO 05/082089 (U.S. Patent Publication No. 2007/0203100), WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 2007/024922, WO 07/109330, WO 07/116866, WO 08/023783 (U.S. Patent Publication No. 2008/0200535), WO 08/029370, WO 08/114157, WO 08/074820, WO 09/043889, WO 09/057079, および U.S. Patent No. 6,069,143。また、 Hale et al., J. Med. Chem., 47:6662 (2004) も参照。
Ｓ１Ｐ１アゴニストとして有用な化合物が、依然として必要とされている。
本出願人らは、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしての活性を有する有効な化合物を見出した。これらの化合物は、それらの薬剤能に重要である望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用であるように、提供される。
本発明は、Ｓ１Ｐ１活性の調節因子として有用である置換オキサジアゾール化合物（その立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、およびプロドラッグを含む）を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを製造するための、プロセスおよび中間体を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、哺乳動物患者に式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１の活性に関連した疾患もしくは障害を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、療法で用いるための、本発明の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、Ｓ１Ｐ１受容体関連症状（例えば、自己免疫疾患および血管疾患）の治療もしくは予防のための医薬の製造における、本発明の化合物、またはの立体異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物および該化合物を含む組成物は、Ｓ１Ｐ１アゴニストである。式（Ｉ）の化合物および該化合物を含む組成物は、Ｓ１Ｐ３活性に起因する副作用を減少もしくは最小化するとともに、様々なＳ１Ｐ１受容体関連症状の治療、予防、もしくは治癒に用いられうる。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療領域の疾患もしくは障害（例えば、自己免疫疾患および血管疾患）の治療、予防、もしくは進行の遅延において有用である。
（詳細な説明）
最初の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013537913
 ［式中、
環Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）独立してＣ１〜４アルキルであるか、または
（ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、アダマンタニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、ビシクロ［２.２.２］オクタニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々０〜４のＲａで置換されていてもよく；
Ｒ３は各々独立して、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜４アルキル）、および／または−ＮＨ２であり、および／または
（ｉｉ）−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１、および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であって、Ａ１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、および／または−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
Ｌ１は、
（ａ）−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜３−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−（ＣＨ２）０〜３−、または
（ｃ）−（ＣＨ２）０〜３Ｏ（ＣＨ２）１〜３−または−（ＣＨ２）０〜３Ｓ（ＣＨ２）１〜３−であり；
Ｌ２は、
（ａ）結合、
（ｂ）−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−、
（ｃ）−（ＣＨ２）０〜３−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−（ＣＨ２）０〜３−、または
（ｄ）−（ＣＨ２）０〜３Ｏ（ＣＨ２）１〜３−または−（ＣＨ２）０〜３Ｓ（ＣＨ２）１〜３−であり；
Ｑは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜２フルオロアルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜３アルキル）、および／または−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、および／または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄであり、および／または２つのＲａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、および／またはＣ１〜３アルコキシであるが、但し１つのＲｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲｂは−ＯＨ、Ｆ、またはＣｌではなく；
Ｒｃは各々独立して、Ｈ、Ｆ、および／またはＣ１〜２アルキルであり；
Ｒｄは、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、または２であり；並びに
ｎは、０、１、２、または３である］
の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、もしくはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１〜４アルキル；好ましくはＲ１が−ＣＨ３およびＲ２がＣ１〜４アルキル；より好ましくはＲ１が−ＣＨ３およびＲ２がＣ１〜２アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。この態様には、Ｒ１が−ＣＨ３およびＲ２が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物が含まれる。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アダマンタニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、ビシクロ［２.２.２］オクタニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々０〜４のＲａで置換されていてもよく；好ましくはＲ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々０〜４のＲａで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。Ｒａは各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、および／または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄであり、および／または２つのＲａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成する。この態様には、Ｒａが各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、および／または−ＣＨ３であり、および／または２つのＲａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成する、式（Ｉ）の化合物が含まれる。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アダマンタニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、およびビシクロ［２.２.２］オクタニルから選択される環状基を形成した、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し；好ましくはC３〜６シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し；ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々０〜４のＲａで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜４のＲａで置換されていてもよいC３〜６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。適当なシクロアルキル基には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基が含まれる。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；好ましくは５〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここでこれらは０〜４のＲａで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。適当なヘテロシクロアルキル基には例えば、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランが含まれる。
一つの態様において、
ｎが０、１、２、または３であり；並びに
Ｒ３が各々独立して、
Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜２アルキル）および／または−ＮＨ２であり、および／または、
−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であり、
ここでＡ１はフェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、および／またはＣ１〜２アルコキシから独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。この態様には、ｎが０、１、または２である、化合物が含まれる。
一つの態様において、
ｎが０、１、２、または３であり；好ましくはｎが０、１、または２であり；および
Ｒ３が各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜２アルキル）、および／または−ＮＨ２であり；好ましくはＲ３が各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＯＣＦ３、および／または−ＮＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。この態様には、Ｒ３が各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および／または−ＮＨ２である、化合物が含まれる。
一つの態様において、
ｎが１であり；並びに
Ｒ３が−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１、および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であり、ここでＡ１はフェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、および／またはＣ１〜２アルコキシから独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、
ｎが２であり；
１つのＲ３が−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１、および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であって、ここでＡ１はフェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、および／またはＣ１〜２アルコキシから独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく；並びに
２つ目のＲ３がＦ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜２アルキル）、またはＮＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、Ｌ１が−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−、−（ＣＨ２）０〜２−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−（ＣＨ２）０〜２−、または−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−である、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。この態様には、Ｌ１が−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−または−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−である、化合物が含まれる。さらにこの態様には、Ｌ１が−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−である（例えば、Ｌ１が−ＣＨ２ＣＨ２−である）、化合物が含まれる。
一つの態様において、Ｌ２が結合、−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−、−（ＣＨ２）０〜２−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−（ＣＨ２）０〜２−、または−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−である、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。この態様には、Ｌ２が結合、−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−、または−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−である、化合物が含まれる。さらにこの態様には、Ｌ２が結合または−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−である化合物およびＬ２が結合または−（ＣＨ２）１〜４−である化合物が含まれる。
一つの態様において、Ｑがフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１〜２アルコキシ、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。この態様には、Qがフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、化合物が含まれる。
一つの態様において、Ｑがフェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、および／または−ＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。この態様には、Ｑがフェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、および／または−ＣＦ３から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、化合物が含まれる。
一つの態様において、Ｑが５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１〜２アルコキシ、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。この態様には、Ｑが５員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、化合物が含まれる。適当な５員ヘテロアリール基には例えば、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、およびチアゾリルが含まれる。さらにこの態様には、Ｑが６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、化合物が含まれる。適当な６員ヘテロアリール基には例えば、ピリジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルが含まれる。
一つの態様において、
環Ａが、フェニルまたは少なくとも１つのＮもしくはＳヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２が、
（ｉ）独立してＣ１〜３アルキルであるか、または
（ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々０〜４のＲａで置換されていてもよく；
Ｒ３が各々独立して、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜２アルキル）、および／または−ＮＨ２であり、および／または
（ｉｉ）−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１、および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であって、Ａ１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、および／またはＣ１〜２アルコキシから独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
Ｌ１が、
（ａ）−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−（ＣＨ２）０〜２−、または
（ｃ）−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−であり；
Ｌ２が、
（ａ）結合、
（ｂ）−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−、
（ｃ）−（ＣＨ２）０〜２−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−（ＣＨ２）０〜２−、または
（ｄ）−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−であり；
Ｑが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１〜２アルコキシ、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａが各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、および／または−ＣＨ３であり、および／または２つのＲａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；
Ｒｂが各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、−ＯＨ、および／またはＣ１〜２アルコキシであるが、但し１つのＲｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲｂは−ＯＨまたはＦではなく；並びに
Ｒｃが各々独立して、Ｈ、Ｆ、および／または−ＣＨ３である、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、
環Ａが、フェニル、少なくとも１つのＳヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール、または少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２が、
（ｉ）独立してＣ１〜２アルキルであるか、または
（ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜３のＲａで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が各々独立して、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＯＣＦ３、および／または−ＮＨ２であり、および／または
（ｉｉ）−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１、および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であって、Ａ１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＦ３、および／または−ＯＣＨ３から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
Ｌ１が、
（ａ）−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−、または
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−であり；
Ｌ２が、
（ａ）結合、
（ｂ）−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−、または
（ｃ）−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−であり；
Ｑが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａが各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、および／または−ＣＨ３であり、および／または２つのＲａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；並びに
Ｒｂが各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、および／または−ＯＨであるが、但し１つのＲｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲｂは−ＯＨまたはＦではない、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、
環Ａが、フェニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、またはピリジノニル（pyridinonyl）であり；
Ｒ１およびＲ２が、
（ｉ）−ＣＨ３であるか、または
（ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜２のＲａで置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が各々独立して、
（ｉ）F、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および／または−ＮＨ２であり、および／または
（ｉｉ）−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１、および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であって、Ａ１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＦ３、および／または−ＯＣＨ３から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
Ｌ１が、−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−であり；
Ｌ２が、結合または−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−であり；
Ｑが、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、および／または−ＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａが各々独立して、Ｆおよび／または−ＣＨ３であり、および／または２つのＲａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；並びに
Ｒｂが各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、および／または−ＯＨであるが、但し１つのＲｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲｂは−ＯＨまたはＦではない、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、式（ＩＩ）：
Figure 2013537913
 ［式中、
Qは、フェニルであって、０〜２のＦで置換されていてもよく；
環Ａは、フェニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、またはピリジノニル（pyridinonyl）であり；
Ｒ３は各々独立して、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および／または−ＮＨ２から選択され、および／または
（ｉｉ）−ＣＨ２（ジクロロイミダゾリル）、−Ｏ（トリフルオロメチルピリジニル）、−ＯＣＨ２（メチルチアゾリル）、−ＯＣＨ２（クロロチアゾリル）、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＯＣＨ２（クロロフェニル）、−ＯＣＨ２（ジクロロフェニル）、および／または−ＣＨ２ＳＯ２（クロロフェニル）から選択され；並びに
ｎは、０、１、または２である］
の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、式（ＩＩＩ）：
Figure 2013537913
 ［式中、
Qは、フェニルであって、０〜１のＣｌで置換されていてもよく；
環Ａは、フェニルであり；
Ｒ３は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および／または−ＮＨ２から選択され；並びに
ｎは、０、１、または２である］
の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、以下：
３−（５−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１）；
４−（５−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（２）；
３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３）；
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４）；
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（５）；
３−（４−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（６）；
３−フェニル−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（７）；
５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（８）；
３−（３−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（９）；
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０）；
５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１１）；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１２）；
３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３）；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１４）；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５）；
５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１６）；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１７）；
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１８）；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１９）；
３−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２０）；
３−（３−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）メチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２１）；
３−（４−（（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２２）；
３−（４−（（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２３）；
３−（３−（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２４）；
３−（４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２５）；
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２６）；
３−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２７）；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２８）；
４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジンアミン（２９）；
２−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３０）；
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３１）；
２−クロロ−４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３２）；
３−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジンアミン（３３）；
４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン１−オキシド（３４）；
３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３５）；
２−（４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３６）；
４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３７）；
３−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３８）；
３−メチル−２−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３９）；
３−（３−メチル−２−チエニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４０）；および
３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）メトキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４１）
から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、塩もしくはプロドラッグを提供する。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の以下に記載のＳ１Ｐ１受容体ＧＴＰγＳ結合アッセイによる測定で、１５μＭ以下のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を有する。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは０.１ｎＭ〜5μＭの範囲、より好ましくは０.１ｎＭ〜１μＭの範囲の、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を有する。他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、０.１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を有する。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値に対するＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３ ＥＣ５０値の選択性比で測定されるように、Ｓ１Ｐ３活性よりもＳ１Ｐ１活性に対して選択的である。Ｓ１Ｐ１受容体ＧＴＰγＳ結合アッセイおよびＳ１Ｐ３結合アッセイは本明細書の以下に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３.５以上、好ましくは少なくとも５０以上、そしてより好ましくは少なくとも１００以上の選択性比（ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３／Ｓ１Ｐ１）を有する。例えば、適切な式（Ｉ）の化合物は、５０〜５０，０００の範囲の選択性比を有する。他の適切な式（Ｉ）の化合物は、１００〜５０，０００の範囲の選択性比を有し得る。
（定義）
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、単に明確化のために、上部および下部の別個の実施態様中に記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単に簡潔化のために、単独の実施態様中に記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様かまたは好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１かまたは１以上のいずれかを示しうる。
特に断りがなければ、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。
本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および／または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して（それらが他に特定の場合に限定されない限り）、個別にか、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。
当分野で用いられる慣習に従って、式：
Figure 2013537913
 は本明細書において、コアもしくは骨格構造への部分もしくは置換基の結合点である結合を表すために、構造式中で用いられる。
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。
本明細書で用いる用語「アルキル」は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、および１〜４個の炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、並びに４−メチルペンチルが挙げられる。シンボル「Ｃ」の後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定の基が有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。
本明細書で用いる用語「アルキレン」は、一般式−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１〜１０）を有する二価アルキル基を指し、以下に限定されないが、例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンを含む。例えば、「C１〜６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキレン基を意味する。さらに、例えば、「C０〜４アルキレン」は、結合、並びに１〜４個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキレン基を意味する。
本明細書で用いる用語「ハロアルキル」は、１個以上（１から、最大で親アルキル基中に存在し得る水素原子の総数までの範囲であり得る）の水素原子がハロゲン原子により置換されている、アルキル基を指す。ハロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、クロロメチル（−ＣＨ２Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、および２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）が挙げられる。シンボル「Ｃ」の後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定のハロアルキル基が有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖ハロアルキル基を意味する。
本明細書で用いる用語「フルオロアルキル」は、１個以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方ともを包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜４フルオロアルキル」は、１個以上のフッ素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
本明細書で用いる用語「クロロアルキル」は、１またはそれ以上の塩素原子で置換された、分枝鎖および直鎖の両方の、飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１〜４クロロアルキル」は、１またはそれ以上の塩素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。クロロアルキル基の代表的な例には、以下に限定されないが、−ＣＣｌ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３が含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換された、分枝鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を含むことを意図する。例えば、「ヒドロキシアルキル」には、−ＣＨ２０Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルが含まれる。
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、非芳香族の単環式もしくは多環式の炭化水素分子から得られる基を指す。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シンボル「Ｃ」の後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定のシクロアルキル基が有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指し、そのような基には例えば、エテニルおよびアリルが含まれる。例えば、「C２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖のアルケニル基を意味する。
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指し、そのような基には例えば、エチニルが含まれる。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖のアルキニル基を意味する。
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）を指す。
「フルオロアルコキシ」および「−O（フルオロアルキル）」は、酸素結合（−O−）を介して結合した、上記で定義されるフルオロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。
本明細書で用いる用語「アルコキシアルキル」は、アルキレン基を介して結合したアルコキシ基を指す。
本明細書で用いる用語「フルオロアルコキシアルキル」は、アルキレン基を介して結合したフルオロアルコキシ基を指す。
本明細書で用いる用語「アリール」は、芳香環を含む分子から、該芳香環に結合している１つの水素を除去することによって得られる原子の基を指す。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５−イルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「ベンジル」は、水素原子のうちの１個がフェニル基により置き換えられているメチル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）を指す。
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロサイクリル（ヘテロシクリル）」は互換的に用いることができ、非芳香族３〜７員単環式基および６〜１１員二環式基を指し、ここで少なくとも１つの環は少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子含有の環は好ましくはＯ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む基のそのような環は、１または２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を有することができるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４個またはそれ未満であり、かつ、その環が少なくとも１個の炭素原子を有する。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化されてもよい。二環式基を作る縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、可能な窒素または炭素原子のいずれに結合してもよい。ヘテロシクロ環は、無置換であってもよいし、原子価が許す限り、１個またはそれ以上の置換基を含んでもよい。
単環式ヘテロサイクリル基には例えば、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが含まれる。二環式ヘテロシクロ基には例えば、キヌクリジニルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、置換および無置換の芳香族５または６員単環式基および９または１０員二環式基を指し、ここで少なくとも１つの環は少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子含有の環は好ましくはＯ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を有することができるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４個またはそれ未満であり、かつ、その環が少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式基を作る縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化されてもよい。二環式または三環式のヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香族環を含まなければならないが、他の縮合環または環は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、可能な窒素または炭素原子のいずれに結合してもよい。ヘテロアリール環式は、無置換であってもよいし、１個またはそれ以上の置換基を含んでもよい。
単環式ヘテロアリール基には例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが含まれる。
二環式ヘテロアリール基には例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル（furopyridyl）、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが含まれる。
本明細書で用いる用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、親分子部位に、アルキレン基（上記で定義）を介して結合したヘテロサイクリル基（上記で定義）を指す。
用語「医薬的に許容される」は本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味するように用いられる。
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩もしくは塩基性塩を製造することにより修飾される、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩もしくは有機酸塩；および、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸もしくは有機酸から形成された親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはその２つの混合液中において、遊離酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, p. 1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。
式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、媒質中で、式（Ｉ）の化合物と、例えば、同等量の酸もしくは塩基とを反応させることによって形成させることができ、新しく形成された塩を、例えば、析出させるか、または凍結乾燥によって単離することができる。無機および／または有機酸を用いて式（Ｉ）の化合物が形成できる酸性塩の例としては、限定はされないが、例えば、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、酸性クエン酸塩（acid citrate）、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン塩（gentisinate）、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩（acid phosphate）、サッカラート、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］が挙げられる。そのような塩は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
無機および／または有機塩基を用いて式（Ｉ）の化合物が形成できる塩基性塩の例としては、限定はされないが、例えば、アンモニウム塩；例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のような、アルカリ金属塩；例えばカルシウムおよびマグネシウム塩のような、アルカリ土類金属塩；例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスアミンもしくはトリス）、ヒドラバミン［例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンなど］、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、およびｔ−ブチルアミンのような、有機塩基を用いて形成される塩；例えばアルギニンおよびリジンのような、アミノ酸を用いて形成される塩；並びに、例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、およびアラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）のような、塩基性窒素含有基を四級化する物質（agent）を用いることにより形成される塩が挙げられる。そのような塩は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
加えて、式（Ｉ）の化合物は、製造後に、好ましくは単離および精製して、重量で９９％またはそれ以上（「実質的に純粋」）の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるかまたは製剤化する。そのような「実質的に純粋」な式（Ｉ）の化合物も本発明の一部として考慮されている。
ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて生理活性剤［すなわち、式（Ｉ）の化合物］を供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神内におけるプロドラッグである。
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」には、当業者に公知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の１つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシもしくはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを生成させることによって形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下：
ａ）Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
ｂ）Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
ｃ）Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs，” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；および、
ｄ）Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載されている。
加えて、式（Ｉ）の化合物は、製造後に、好ましくは、単離および精製して、重量で９９％以上の式（Ｉ）の化合物（「実質的に純粋」な化合物Ｉ）を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるかまたは製剤化する。そのような「実質的に純粋」な式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の一部として本明細書において意図される。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。
「治療上有効な量」は、Ｓ１Ｐ１に対するアゴニストとして作用するのに有効であるか、または血管疾患もしくは自己免疫疾患の治療もしくは予防に有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物の組み合わせの量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。
本明細書で用いる「治療すること」または「治療」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の治療が含まれ、並びに：（ａ）とりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物での疾患状態が生じるのを予防すること；（ｂ）疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止すること；および／または（ｃ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。
本発明の化合物は１個以上のさらなる不斉炭素原子を有し得ることから、２つ以上の立体異性体が存在する。本発明は、可能な個々の立体異性体、それらの個々の互変異性体、並びにそれらの混合物の全てを含む。ジアステレオマーの分離は、従来の技術、例えば、本発明の化合物またはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより達成されうる。該化合物の個々のエナンチオマーはまた、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体からか、または分割（例えば、適当なキラル担体を用いた対応するラセミ体のＨＰＬＣ、または対応するラセミ体と適当な光学活性な酸または塩基との反応によって形成されたジアステレオマー塩の分別結晶）によって、製造されてもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合形態か、または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかであることが意図される。
本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似したプロセスによって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、製造することができる。
１つ以上の無毒の、医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中では「担体」物質と総称する）、および、必要であれば、他の活性成分と合わせて式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物の類もまた、本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物は、いずれかの適当な投与経路で、好ましくはそのような投与経路に適応した医薬組成物の形態で、および目的とする治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびベヒクルを含む用量単位剤形の状態で、経口、粘膜、または非経口（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技法を含む）で投与してもよい。例えば、医薬担体はマンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含んでいてよい。該混合物は、例えば滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムなど）および崩壊剤（例えばクロスポビドンなど）などのさらなる成分を含んでいてもよい。該担体混合物はゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤として圧縮してもよい。
本発明の医薬的に活性な化合物を薬学の従来の方法に従って加工処理して、患者（ヒトおよび他の哺乳動物を含む）への投与用薬剤を製造することができる。
経口投与において、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。該医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。そのような用量単位の例は、錠剤またはカプセルで剤ある。例えば、これらは、約０.５から２０００ｍｇ、好ましくは約０.５から５００ｍｇ、より好ましくは約０.５から１５０ｍｇの量の活性成分を含みうる。ヒトまたは他の哺乳動物に適した１日量は、患者の症状および他の因子に依存して幅広く変えてもよいが、再度、ルーチンな方法を用いて決定することができる。
投与する化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物を用いた病状の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与回数、および用いる特定の化合物などの様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いて既定通りに決定することができる。１日量は、約０.０１から１５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.１から２０ｍｇ／ｋｇ体重が適切であり得る。該１日量を、１日当たり１から４回で投与することができる。
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を、乳糖、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、および／またはポリビニルピロリドンと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセル剤または錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放剤形が含まれうる。
式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されうる。該相は単に乳化剤のみを含んでよい一方、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることも望ましい。一緒になって、安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを組成し、該ワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を組成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤およびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが、単独か、またはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。
医薬的なエマルジョン製剤に用いられることが多い大部分の油中における活性化合物の溶解性は非常に低いので、該製剤に適した油または脂肪の選択は、所望する美容特性の達成に基づく。従って、該クリーム剤は好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避する適当な稠度の非油脂性、非染色性および水洗性の生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖のモノまたはジ塩基性アルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミスチリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸 ２−エチルヘキシルなど）または分枝鎖エステルの混合物が用いられうる。これらは、単独または目的の特性に応じた組み合わせで用いられ得る。あるいは、高融点の脂質（例えば白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンなど）、または他の鉱油を用いることができる。
非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張無菌注射用液剤または懸濁剤の形態であってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用製剤での使用について記載した１つ以上の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌の粉末または顆粒から製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または様々なバッファー中に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は、製薬の分野において十分にかつ広く知られている。該活性成分はまた、適切な担体（生理食塩水、ブドウ糖または水が含まれる）、またはシクロデキストリン［すなわちキャプティソル（登録商標）］、共溶媒可溶化剤（すなわちプロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわちＴｗｅｅｎ８０）を有する組成物として注入により投与してもよい。
該無菌の注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤、であってもよい。許容されるベヒクルおよび溶媒のうちで用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のため、いずれの刺激の少ない固定油（合成モノまたはジグリセリドが含まれる）を用いてもよい。さらに、脂肪酸（例えばオレイン酸など）が注射剤の製造で用いられる。
該医薬組成物は、通常の製薬工程（例えば滅菌など）で処理してもよく、および／または通常のアジュバント（例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー）を含んでもよい。錠剤および丸薬は、さらに腸溶コーティングで製造することができる。そのような組成物はまた、アジュバント（例えば湿潤剤、甘味剤、香料、および芳香剤）を含みうる。
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および適宜、いずれの医薬的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルから選択されるさらなる物質（agent）を含む。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含む。
本発明の医薬組成物に用いてもよい医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルには、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）（例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール １０００ コハク酸塩）、医薬剤形で用いる界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマーデリバリーマトリックス）、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール）および羊毛脂が含まれる。シクロデキストリン（例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン）または化学的に修飾された誘導体（例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン）、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるために、有利に用いられうる。
（実用性）
ヒト免疫系は、感染症、疾患または死を引き起こし得る、微生物、ウイルス、および寄生生物から身体を防御するように発展してきた。複雑な制御メカニズムは、免疫系の様々な細胞成分が、個体に永久的もしくは著しいダメージをもたらすことなく、外来物質または器官を標的とすることを確実なものとする。現時点では起因事象はよく分かっていないが、自己免疫疾患状態において、該免疫系はその炎症反応を罹患個体の標的器官に向ける。種々の自己免疫疾患は、典型的には、影響を受ける主要なもしくは最初の標的器官もしくは組織により特徴づけられる；例えば、関節リウマチの場合は関節、橋本甲状腺炎の場合は甲状腺、多発性硬化症の場合は中枢神経系、１型糖尿病の場合は膵臓、そして、炎症性腸疾患の場合は腸。従って、免疫系においてまたは免疫系のある特定の細胞型（例えば、Ｂ−リンパ球、およびＴリンパ球、Ｔ細胞）において作用する治療薬は１つ以上の自己免疫疾患において有用性を有しうることが認められている。
Ｓ１Ｐ受容体は自己免疫疾患を含む幅広い治療的適用のための良好な標的であることが、本明細書に引用された文献を含め、当分野において良く認識されている。Ｓ１Ｐ受容体は、個々の受容体が組織特異的および反応特異的の両方であるため、良好な薬物標的となる。１つの受容体に対して選択的なアゴニストもしくはアンタゴニストの開発は、細胞応答をその受容体を有する組織に限局化し、望ましくない副作用を制限するので、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は重要である。Ｓ１Ｐ受容体の反応特異性はまた、他のプロセスに影響を与えることなく、ある特定の細胞応答を惹起もしくは抑制するアゴニストもしくはアンタゴニストの開発を可能にするので、重要である。従って、あるいくつかのＳ１Ｐ受容体ファミリーメンバー上では作用するが、他のファミリーメンバーにおいては活性が低下しているかもしくは活性のない化合物が望ましく、改善された副作用プロファイル（すなわち、望ましくない副作用の縮小または排除）とともに、治療効果をもたらすことが予期される。
Ｓ１Ｐ１に関して本明細書で用いる用語「アゴニスト」は、薬理作用（例えば、Ｔ細胞の運動性の低下、Ｔ細胞のトラフィッキングの低下、またはリンパ組織からのＴ細胞の放出の低下）を発現する物質を指す［Rosen et al., Trends in Immunology, 28:102 (2007)］。
アゴニストとしてのそれらのＳ１Ｐ１活性のおかげで、本発明の化合物は、自己免疫疾患もしくは慢性炎症疾患の治療もしくは予防に有用な免疫調節剤である。本発明の化合物は、免疫抑制が整っている免疫系（例えば、骨髄）、器官もしくは移植片拒絶、自己免疫疾患および慢性炎症疾患［全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、１型糖尿病（diabete mellitus）、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、および喘息を含む］を抑制するのに有用である。
より具体的には、本発明の化合物は、器官もしくは組織の移植、移植に関連してもたらされる移植片対宿主病、自己免疫症候群（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型糖尿病、ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含む）、感染後自己免疫疾患（リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む）、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症（cutaneous eosinophilia）、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患（reversible obstructive airway disease）、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性もしくは難治性の喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性***症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎（multiple neuritis）、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑（leukoderma vulgaris）、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚T細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯セメント質（substantia ossea dentis）の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは発毛をもたらすことおよび／または発毛および毛髪の成長の促進による男性型脱毛症または老人型脱毛症、筋ジストロフィー、濃皮症（pyoderrna）およびセザリー症候群、アジソン病、保存か移植かもしくは虚血性疾患で生じる器官の虚血再灌流障害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤もしくは放射線照射により引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬剤により引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕（vitreal scarring）、角膜アルカリ熱傷、多形性紅斑皮膚炎（dermatitis erythema multiforme）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発癌、カルシノーマの転移および高山病により引き起こされる疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、もしくはアノキシアにより引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス性肝炎、非−Ａ／非−Ｂ型肝炎、硬変症、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性憎悪」肝不全（"acute−on−chronic" liver failure）、化学治療効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、癌、老年認知症、トラウマ、神経障害性疼痛、並びに慢性細菌感染症からなる群から選択される疾患もしくは障害の治療もしくは予防に有用である。
一実施態様は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。別の実施態様は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療のための療法において用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療もしくは予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。これらの実施態様において、治療上有効な量が用いられうる。好ましくは、これらの実施態様において、該自己免疫疾患および炎症性疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、および薬剤として防ぐ移植器官の拒絶反応（as an agent to prevent the rejection of transplanted organs）から選択される。本実施態様の方法には、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に有効な塩を投与することが含まれる。
別の実施態様において、血管疾患を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。別の実施態様は、血管疾患の治療のための療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、血管疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。治療上有効な量が、これらの実施態様において用いられうる。好ましくは、これらの実施態様において、該血管疾患はアテローム性動脈硬化症および虚血再灌流障害から選択される。
Ｓ１Ｐ１関連症状を治療する方法には、式（Ｉ）の化合物を単独か、あるいは互いにおよび／またはそのような症状の治療に有用な他の適切な治療薬と組み合わせて、投与することが含まれうる。従って、「治療上有効な量」はまた、Ｓ１Ｐ１受容体においてアゴニストとして作用するのに有効である特許請求の化合物の組み合わせの量を含むことも意図する。化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的な組み合わせである。相乗作用は、例えば、Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984) によって記載されるように、組み合わせて投与された場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。通常、相乗効果は該化合物の最適以下の濃度にて最も明瞭に示される。細胞毒性の低下、有効性の増大、またはいくつかの他の個々の成分と比べた有益な効果の点において、相乗作用があり得る。
そのような他の治療薬の例としては、副腎皮質ステロイド薬もしくはグルココルチコイド、例えばデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾン；ＰＤＥ４阻害薬、例えばロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、およびオグレミラスト；サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）およびｐ３８キナーゼの阻害薬、米国特許第４，２００，７５０号に開示の４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン；細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２０（例えばリツキサン（登録商標））、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７.１）、ＣＤ８６（Ｂ７.２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ（例えばアバタセプト（オレンシア（登録商標））、ベラタセプト）またはそれらのリガンド（ＣＤ１５４（ＧＰ３９、もしくはＣＤ４０Ｌ）を含む）を対象とする抗体もしくは融合タンパク質；ヒトサイトカインもしくは増殖因子に対する抗体か、ヒトサイトカイン（例えば、ＴＮＦ）もしくは増殖因子の融合タンパク質かまたは可溶性受容体、例えば、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、エタネルセプト（エンブレル）、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、ＬＴ、Ｉｌ−１（例えばアナキンラ（キネレット（登録商標））（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト）、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉｌ−６（例えばＣＮＴＯ ３２８（キメラ抗−ＩＬ−６抗体）、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ−１２、Ｉｌ−１５、Ｉｌ−１６、Ｉｌ−１７、Ｉｌ−２１、Ｉｌ−２３（例えばウステキヌマブ（ヒト抗−ＩＬ−１２／２３モノクローナル抗体）、およびインターフェロン（例えばインターフェロンβ １ａ（アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））、インターフェロンβ １ｂ（ベタセロン（登録商標））；インテグリン受容体アンタゴニスト、例えばタイサブリ（登録商標）；高分子剤、例えば酢酸グラチラマー（コパクソン（登録商標））；スルファサラジン、メサラミン、ヒドロキシクロロキン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばサリチル酸塩（アスピリン、サルサラート、およびサリチル酸マグネシウムを含む）、および非−サリチル酸塩（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブ）；抗ウイルス薬、例えばアバカビル；抗増殖薬、例えばメトトレキサート、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、ミコフェノレート（mycophenololate）、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ（登録商標））；細胞傷害性薬剤、例えばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；核移行阻害剤（nuclear translocation inhibitor）、例えばデオキシスパガリン（ＤＳＧ）；金含有製剤、例えばオーラノフィン；ペニシラミン（penicllamine）、およびラパマイシン（シロリムスもしくはラパミューン（登録商標））、あるいはそれらの誘導体が挙げられる。
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いる場合、例えば、Physicians’ Desk Reference（ＰＤＲ）に示される量か、または他に当業者により決定される量で用いられうる。本発明の方法において、そのような他の治療薬は、本発明の化合物より前、同時、または後に投与してもよい。
（製造方法）
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、並びに有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載のものが挙げられる。本明細書中の全ての引用文献は、引用によりその全般が本明細書に援用される。
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技法を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件（溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ方法を含む）は全て、該反応の標準である条件となるように選択され、それは当業者によって容易に認識されるべきであると解される。分子の様々な部分に存在する官能性が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、よって代替方法が用いられなくてはならない。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断か、またはさらに別の１つの特定のプロセススキームを選択する判断かが、しばしば必要とされうる。また、この分野のいずれの合成経路の計画における別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。Greene et al. ［Protective Groups in Organic Synthesis、 Fourth Edition、 Wiley and Sons (2006)］により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
Figure 2013537913
 式Ｉのオキサジアゾールは、スキームＩで概略するプロトコールを用いて合成できる。ニトリルＡ１を、適当な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と処理して、アルドキシムイミン（aldoximine）中間体Ａ２を得る。中間体Ａ２とカルボン酸中間体Ｂ１との反応を、ＨＯＢＴおよびＥＤＡＣの存在下、非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、室温〜１２５℃で行い、オキサジアゾールＣ１を形成する。あるいは、中間体Ａ２は、酸中間体Ｂ１をＤＩＣと反応させ、続いてフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで処理して、式Ｉを形成することもできる。
Figure 2013537913
 式Ｉのオキサジアゾールは、スキームＩＩで概略するプロトコールを用いて合成することもできる。カルボン酸中間体B１を、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下、フッ化シアヌル酸と反応させて、対応する酸フッ化物B２に変換できる。酸フッ化物Ｂ２を、有機塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下、アセトニトリル中で、アルドキシムイミン中間体A２と処理し、続いて、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと反応させて式Ｉを形成することができる。
スキームＩおよびＩＩの中間体Ａ２は、中間体１の合成のために以下で概略した一般的な手順を用いて製造した。
（略語）
Ａｃ アセチル
ＡｃＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｎｈｙｄ． 無水
ａｑ． 水溶性
９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ． 濃縮
ＢＦ３・ＯＥｔ２ 三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＰ ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニック
Ｂｕ ブチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ−Ｎ Ｎ−カルボベンジルオキシ
ＣＨ２Ｎ２ ジアゾメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメチルエーテル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＰ エチルジエチルアミノプロピルカルボジイミド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｈ 水素
ｈ 時間
ｈｒｓ 時間
ｉ イソ
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ｍ−ＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ． 分
ｍｉｎｓ 分
Ｍ＋１ （Ｍ＋Ｈ）＋
ＭＳ 質量分析
ｎ ノルマル
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロこはく酸アミド
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
２−ＰＣｙ２−２’６’−（Ｏ−ｉＰｒ）２−ビフェニル
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’,６’−イソプロポキシビフェニル
ＰｈＣＯＮＣＳ ベンジルイソチオシアネート
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｐｒ プロピル
ＰＳＩ ポンド毎平方インチ
Ｒｅｔ Ｔｉｍｅ 保持時間
ｒｔまたはＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔ−ＢｕＯＨ 第三級ブチルアルコール
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシラン
ＴＭＳＣＮ トリメチルシリルシアニド
（実施例）
以下の実施例は、本発明の具体的な好ましい態様を示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、化学用語および記号並びに科学用語および記号は、通常の習慣的な意味を持つ。実施例および本明細書の別の箇所で用いられる他の略語は、上述の通り定義されている。一般的な中間体は、通常１つ以上の実施例の製造に有用であり、連続的に識別され（例えば、中間体１、中間体２）、Ｉｎｔ．１、Ｉｎｔ．２などのように省略される。実施例の化合物は、それが製造された実施例および工程（例えば、「１−Ａ」は実施例１、工程Ａを示す）によってか、あるいは、化合物が実施例の表題化合物である場合は実施例のみによって特定される（例えば、「１」は実施例１の表題化合物を示す）。場合によっては、中間体もしくは実施例の別の製法が記載される。合成の分野に熟練した化学者によって、１つ以上の検討事項（例えば、より短い反応時間、より安価な出発物質、操作の容易さ、触媒作用の受けやすさ、有害な試薬の回避、特定の機器使用のアクセス性、および／または直線的な工程数の減少）に基づく望ましい別の製法がしばしば考案されうる。別の製法を記載する意図は、本発明の実施例の製造をさらに可能にすることである。場合によっては、実施例および特許請求の範囲で記載の官能基のいくつかは、当業者に周知のバイオステリック（biosteric）置換によって置き換えてもよくて、例えば、カルボン酸基をテトラゾールまたはホスフェート部位に置き換えてもよい。
中間体１
５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミドアミド
Figure 2013537913
 ５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（１.５ｇ、９.８９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.３８ｇ、１９.７９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３.３３ｇ、３９.６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を７０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノール（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミドアミド（１.８ｇ、粗収率９９％）を得た。
LC/MS: m/e 185.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.30-7.29 (2H, m), 7.23 (1H, d), 2.36 (3H, s).
中間体２
３−（１−フェニルシクロヘキシル）プロパン酸
Figure 2013537913
 Ｉｎｔ．２−Ａ：３−（２−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）プロパンニトリル
Figure 2013537913
 参照：Bachmann, W.E. et al., JACS, 72:3388 (1950).
Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ界面活性剤（５００μL）を、攪拌した、２−フェニルシクロヘキサノン（５ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４０ｍＬ）に加えた。アクリロニトリル（１.８ｇ、３３.９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた。わずかな発熱が観察された。溶液を室温で３時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ、２回）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣油状物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーし（２％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液、次いで５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出）、３−（２−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）プロパンニトリル（Ｉｎｔ．２−Ａ、５.０５ｇ、収率７７％）を無色の油状物として得た。
HPLC: tR = 2.73分, YMC Combi S5 ODS 4.6 x 50mm, 4分グラジエント, 検出波長220nm, 開始溶媒: 10% aq. MeOH-0.2% H3PO4; 最終溶媒: 90% aq.MeOH-0.2% H3PO4.
LC/MS: m/e 228.26 (M+H)+, 250.14 (M+Na)+.
Ｉｎｔ．２−Ｂ：３−（２−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）プロパン酸
Figure 2013537913
 ３−（２−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）プロパンニトリル（５.０５ｇ、２２.２２ｍｍｏｌ）の、酢酸（１１.１ｍＬ）、濃ＨＣｌ（３３.２ｍＬ）、および水（１１.１ｍＬ）の混合溶液を１６時間Ｎ２下で還流し、室温に冷却し、水（６６ｍＬ）に注いだ。生成物を油状物の層として分離した。時折グルグル回しながら懸濁液を氷浴中で３０分間、０℃に冷却し、結晶生成物を濾過により集め、水で数回すすぎ、減圧中で乾燥して、３−（２−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）プロパン酸（Ｉｎｔ．２−Ｂ、４.７７ｇ、収率８５％）を白色の結晶性固形物として得た。
HPLC: tR = 2.47分, YMC Combiscreen ODS-A 4.6 x 50mm, 4分グラジエント, 検出波長220nm, 開始溶媒: 10% aq.MeOH-0.1% TFA; 最終溶媒: 90% aq.MeOH-0.1% TFA.
LC/MS: m/e 247.2 (M+H)+, 229.2 (M+H-H20)+.
Ｉｎｔ．２：３−（１−フェニルシクロヘキシル）プロパン酸
３−（２−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）プロパン酸（１ｇ、４.０６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０.７７０ｇ、１３.７２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０.３４８ｍＬ、６.０９ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（５ｍＬ）の混合物を１３０℃で１.５時間加熱した。コンデンサー（condenser）を除去し、混合物を２００℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を還流冷却器でさらなる１.５時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、反応液の総量を２５ｍＬにした。沈殿物を濾過により回収し、水で数回洗浄し、減圧中で乾燥して、３−（１−フェニルシクロヘキシル）プロパン酸を白色の固形物（Ｉｎｔ．２、９２３ｍｇ、収率９３％）として得た。
HPLC: tR = 3.7分, Chromolith SpeedRod 4.6 x 50mm, 4分グラジエント, 検出波長220nm, 開始溶媒: 10% aq.MeOH-0.2% H3PO4; 最終溶媒: 90% aq.MeOH-0.2% H3PO4.
LC/MS: m/e 215.19 (M+H-H20)+.
中間体３
３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸
Figure 2013537913
 Ｉｎｔ．３−Ａ：１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2013537913
 ２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（２ｇ、１３.０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、６０％水素化ナトリウム（１.１４９ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で５分間攪拌した。次いで、１，５−ジブロモペンタン（１.７７９ｍＬ、１３.０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下して加え、混合物を０℃〜室温の範囲で５時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を水および食塩水で洗浄した。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで逆抽出し（１回）、食塩水で洗浄した。抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、油状残渣を得た。それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２０ｇシリカゲル）（１：９＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｉｎｔ．３−Ａ、２.５２ｇ、１１.３９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12-7.35 (3H, m), 2.14 (2H, d, J=11.86Hz), 1.75-1.95 (6H, m), 1.64-1.75 (2H, m).
Ｉｎｔ．３−Ｂ：１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure 2013537913
 １−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｉｎｔ．３−Ａ、１ｇ、４.５２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に０℃で、１Ｍ ＤｉＢＡＬ−Ｈ（９.９４ｍＬ、９.９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、混合物を０℃〜室温の範囲で５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０.８ｍＬ）を滴下して加え、反応をクエンチし、５分間攪拌した。ゆっくり攪拌しながら、混合物に２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。２０分間攪拌後、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒドを油状物として得た。
Ｉｎｔ．３−Ｃ：（Ｅ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）アクリル酸エチル
Figure 2013537913
 ホスホノ酢酸トリエチル（１.８０２ｍＬ、９.００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に０℃で、１Ｍ カリウム ｔ−ブトキシド（９.００ｍＬ、９.００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を同じ温度で攪拌した。１５分後、１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（Ｉｎｔ．３−Ｂ、１.００９ｇ、４.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（８０ｇシリカゲル）（５：９５＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、（Ｅ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）アクリル酸エチル（Ｉｎｔ．３−Ｃ、６０８ｍｇ、２段階で収率４５.９％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.98-7.16 (3H, m), 6.91 (1H, d, J=15.82Hz), 5.60 (1H, d, J=16.26Hz), 4.17 (2H, q, J=7.18Hz), 1.83-2.06 (4H, m), 1.40-1.61 (6H, m), 1.27 (3H, t, J=7.03Hz).
Ｉｎｔ．３−Ｄ：３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸エチル
Figure 2013537913
 （Ｅ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）アクリル酸エチル（Ｉｎｔ．３−Ｃ、５５０ｍｇ、１.８６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（〜１５０ｍｇ、ウェット、５０％）を加え、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で６時間攪拌した。触媒をセライト濾過で除去し、溶媒を蒸発させて、３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸エチルを油状物として得た。
LC/MS: m/e 297.16 (M+H)+.
Ｉｎｔ．３：３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸
３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸エチル（Ｉｎｔ．３−Ｄ、５４０ｍｇ、１.８２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に１Ｎ ＮａＯＨ（３.６４ｍＬ、３.６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。ＴＬＣによると反応が完了していなかったので、さらなる１Ｎ ＮａＯＨ（１.８２ｍＬ）を加え、攪拌を３時間続けた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。次に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）の添加によって酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸（Ｉｎｔ．３、４８９ｍｇ、１.８２２ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固形物として得た。
中間体４
（Ｅ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）アクリル酸
Figure 2013537913
 （Ｅ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）アクリル酸エチル（Ｉｎｔ．３−Ｃ、５３ｍｇ、０.１８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に１Ｍ ＮａＯＨ（０.２１６ｍＬ、０.２１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（０.３ｍＬ）により酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、（Ｅ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）アクリル酸を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.94 (1H, br.s.), 7.11 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=15.82Hz), 6.98-7.06 (1H, m), 5.62 (1H, d, J=15.82Hz), 1.83-2.06 (4H, m), 1.37-1.65 (6H, m).
中間体５
（Ｅ）−４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−３−ブテン酸
Figure 2013537913
 攪拌した、１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１６０ｍｇ、０.７７６ｍｍｏｌ）および２−カルボキシエチル トリフェニルホスホニウムブロミド（４８３ｍｇ、１.１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（７ｍＬ）に−７８℃で、１Ｍ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（２.１７２ｍＬ、２.１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して加え、混合物を−７８℃で３０分間および−７８℃〜室温の範囲で３０分間攪拌した。次に、混合物を終夜室温で攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）の添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２４ｇシリカゲル）（５：９５後、３：７＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、（Ｅ）−４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−３−ブテン酸（３７.７ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ、収率１８.５３％）およびそれと一緒に未反応の出発物質（４１.５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28-7.33 (2H, m), 6.93-6.99 (2H, m), 5.97 (1H, dt, J=11.64, 1.76Hz), 5.58 (1H, dt, J=11.64, 7.25Hz), 2.59 (2H, dd, J=7.25, 1.76Hz), 1.86-1.96 (2H, m), 1.54-1.76 (8H, m), 1.22-1.33 (2H, m).
中間体６
（Ｅ）−４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブタン酸
Figure 2013537913
 （Ｅ）−４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−３−ブテン酸（３７.３ｍｇ、０.１４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ、５０％ウェット）を加え、溶液をＨ２下で（５０ｐｓｉ）４時間攪拌した。セライト濾過で触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブタン酸（３０ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ、収率８０％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.80 (1H, br.s.), 7.42-7.49 (1H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 6.98 (2H, t, J=8.79Hz), 2.11 (2H, t, J=7.47Hz), 1.97-2.07 (2H, m), 1.17-1.61 (10H, m).
中間体７
４−（１−フェニルシクロヘキシル）ブタン酸
Figure 2013537913
 Ｉｎｔ．７A：２−アリル−２−フェニルシクロヘキサノン
Figure 2013537913
 ２−フェニルシクロヘキサノン（２ｇ、１１.４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ溶液（５０ｍＬ）に氷浴中で、１Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２.６３ｍＬ、１２.６３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を同じ温度で２０分間攪拌した。別のフラスコに、アリルパラジウムクロリドダイマー（０.１０４ｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（０.１５１ｇ、０.５７４ｍｍｏｌ）を加えた。それを２０分間室温で攪拌し、次いで酢酸アリル（１.３００ｍＬ、１２.０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアニオン溶液に滴下して加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ヘキサンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した。水層を合わせて、ヘキサンで逆抽出し（１回）、それらを合わせた。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２０ｇシリカゲル）（ヘキサン後、１：９＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、２−アリル−２−フェニルシクロヘキサノン（２.２４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (2H, t, J=7.58Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 5.35-5.52 (1H, m), 4.82-4.97 (2H, m), 2.61-2.72 (1H, m), 2.39-2.55 (2H, m), 2.24-2.38 (2H, m), 1.89-1.99 (1H, m, J=9.39, 6.15, 2.88, 2.88Hz), 1.62-1.81 (4H, m).
Ｉｎｔ．７Ｂ：（１−アリルシクロヘキシル）ベンゼン
Figure 2013537913
 ２−アリル−２−フェニルシクロヘキサノン（１.９７ｇ、９.１９ｍｍｏｌ）のエチレングリコール溶液（８ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（０.８ｍＬ、２５.５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１.５４７ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間攪拌し、１８０℃の油浴で２.５時間還流した。ＴＬＣは、ヒドラゾン形成がほぼ完了したことを示した。次いで、過剰ヒドラジンおよび水を２００℃の油浴中で蒸留し、同じ温度で４時間加熱し続けた。室温に冷却後、混合物にエーテルを加え、水および食塩水で洗浄した。水層を合わせて、エーテルで逆抽出し（２回）、それらを合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（８０ｇシリカゲル）（ヘキサン後、５：９５＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、生成物（８２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (4H, d, J=4.39Hz), 7.17 (1H, dq, J=4.39, 4.25Hz), 5.32-5.45 (1H, m), 4.89 (1H, s), 4.83-4.87 (1H, m), 2.26 (2H, d, J=7.47Hz), 2.07 (2H, dd, J=13.84, 6.59Hz), 1.33-1.63 (8H, m).
Ｉｎｔ．７Ｃ：２−（１−フェニルシクロヘキシル）アセトアルデヒド
Figure 2013537913
 （１−アリルシクロヘキシル）ベンゼン（２１０ｍｇ、１.０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（５３８ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）の水溶液（５.００ｍＬ）および２.５％ＯｓＯ４のｔ−ＢｕＯＨ溶液（０.１０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄した。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、それらを合わせた。生じた物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.36 (2H, t, J=3.08Hz), 7.18-7.42 (5H, m), 2.58 (2H, d, J=3.30Hz), 1.34-1.81 (10H, m).
Ｉｎｔ．７Ｄ：（Ｅ）−４−（１−フェニルシクロヘキシル）−２−ブテン酸エチル
Figure 2013537913
 ホスホノ酢酸トリエチル（０.６０１ｍＬ、３.００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃で、１Ｍ カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３.００ｍＬ、３.００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、２−（１−フェニルシクロヘキシル）アセトアルデヒド（４０５ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を滴下して加え、混合物を０℃で０.５時間および室温で１.５時間攪拌した。混合物にＥｔＯＡｃを加え、水（２回）および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。生じた物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（８０ｇシリカゲル）（５：９５＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、（Ｅ）−４−（１−フェニルシクロヘキシル）−２−ブテン酸エチル（２１３.７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27-7.37 (4H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 6.60 (1H, ddd, J=15.49, 7.91, 7.80Hz), 5.66 (1H, dt, J=15.60, 1.32Hz), 4.12 (2H, q, J=7.18Hz), 2.39 (2H, dd, J=7.80, 1.21Hz), 2.11 (2H, dd, J=13.07, 5.60Hz), 1.33-1.66 (8H, m), 1.24 (3H, t, J=7.18Hz).
Ｉｎｔ．７Ｅ：４−（１−フェニルシクロヘキシル）ブタン酸エチル
Figure 2013537913
 （Ｅ）−４−（１−フェニルシクロヘキシル）−２−ブテン酸エチル（１４０ｍｇ、０.５１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下で（３０ｐｓｉ）１時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、４−（１−フェニルシクロヘキシル）ブタン酸エチルを油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (2H, s), 7.30 (2H, s), 7.13-7.20 (1H, m), 4.06 (2H, q, J=7.03Hz), 2.04-2.13 (4H, m), 1.33-1.63 (10H, m), 1.24-1.32 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7.14Hz).
Ｉｎｔ．７：４−（１−フェニルシクロヘキシル）ブタン酸
４−（１−フェニルシクロヘキシル）ブタン酸エチル（０.２１１ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に１Ｍ 水酸化ナトリウム（１.１５５ｍＬ、１.１５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、追加の１Ｍ ＮａＯＨ（０.３９ｍＬ）を加え、攪拌を３時間続けた。混合物に１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、油状残渣を得た。それを室温で貯蔵していると、白色の固形物になった。
中間体８
４−（６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−６−イル）ブタン酸
Figure 2013537913
 Ｉｎｔ．８Ａ：６−アリル−６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン
Figure 2013537913
 ２−アリル−２−フェニルシクロヘキサノン（３７０ｍｇ、１.７２７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０.４８１ｍＬ、８.６３ｍｍｏｌ）、およびトス酸（tosic acid）（３２.８ｍｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１０ｍＬ）をディーン・スターク・トラップで１.５時間還流した。次いで、追加のエチレングリコール（０.３ｍＬ）およびトス酸（〜２０ｍｇ）を加え、混合物をさらなる１５時間還流した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで逆抽出し（１回）、それらを合わせた。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇシリカゲル）（１：９＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、ケタール（４４４.５ｍｇ）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (2H, d, J=7.25Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 5.22-5.35 (1H, m), 4.99 (1H, d, J=16.70Hz), 4.86 (1H, d, J=10.11Hz), 3.77 (1H, q, J=7.03Hz), 3.67 (1H, td, J=6.87, 4.94Hz), 3.57 (1H, td, J=6.76, 4.94Hz), 2.85-3.04 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J=14.39, 8.68Hz), 2.26 (1H, ddd, J=13.68, 8.84, 5.16Hz), 1.50-1.92 (7H, m).
Ｉｎｔ．８Ｂ：２−（６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−６−イル）アセトアルデヒド
Figure 2013537913
 ６−アリル−６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン（４４４ｍｇ、１.７１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（４４１ｍｇ、２.０６２ｍｍｏｌ）の水溶液（５.００ｍＬ）および２.５％ＯｓＯ４のｔ−ＢｕＯＨ溶液（０.１７５ｍＬ）を加え、混合物を３時間攪拌した。次いで攪拌を終え、混合物にＥｔＯＡｃを加え、水、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、および食塩水で洗浄した。生じた物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、油状残渣を得た。
Ｉｎｔ．８Ｃ：（Ｅ）−４−（６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−６−イル）−２−ブテン酸メチル
Figure 2013537913
 ２−（６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−６−イル）アセトアルデヒド（０.４４８ｇ、１.７２ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）−酢酸メチル（１.１５０ｇ、３.４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を１８時間還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇシリカゲル）（１：９＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、（Ｅ）−４−（６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−６−イル）−２−ブテン酸メチルを油状物（１３６ｍｇ）として得た。
LC/MS: m/e 317.20 (M+H)+.
Ｉｎｔ．８Ｄ：４−（６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−６−イル）ブタン酸メチル
Figure 2013537913
 （Ｅ）−４−（６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−６−イル）−２−ブテン酸メチル（１３６ｍｇ、０.４３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下（２５ｐｓｉ）で３.５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させて油状残渣を得た。
LC/MS: m/e 319.10 (M+H)+.
Ｉｎｔ．８：４−（６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−６−イル）ブタン酸
４−（６−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−６−イル）ブタン酸メチル（０.１３７ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）に１Ｎ 水酸化ナトリウム（１.２９０ｍＬ、１.２９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物に１Ｎ ＨＣｌ（１.４ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、固形残渣（１２８ｍｇ）を得た。
中間体９
３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸
Figure 2013537913
 Ｉｎｔ．９A：４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
Figure 2013537913
 ２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（２ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を、水素化ナトリウム（１.０５ｇ、２６.３ｍｍｏｌ、６０％ 油中に分散）のＤＭＦ懸濁液（１０ｍＬ）に滴下して加え、０℃に氷水浴中で冷却した。添加後、混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン（２ｇ、１３.９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を３０分間にわたり滴下して加えた。色が濃い懸濁液を室温に温め、さらなる１.５時間攪拌した。混合物に１０％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ、２回）。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、１０％ＬｉＣｌ水溶液（３０ｍＬ、３回）および食塩水（２５ｍＬ、２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、濃い褐色油状物を得た（ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ）。粗油状物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーして（１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の後、２０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出）、４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを淡黄色の固形物（２.３１ｇ、収率８４％）として得た。
HPLC: tR = 2.75分, YMC Combi S5 ODS 4.6 x 50mm, 4分グラジエント, 検出波長220nm, 開始溶媒: 10% aq.MeOH-0.2% H3PO4; 最終溶媒: 90% aq.MeOH-0.2% H3PO4.
LC/MS: m/e 256.06 (M+H)+, 229.02 (M+H-HCN)+.
Ｉｎｔ．９Ｂ：３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリル酸エチル
Figure 2013537913
 １Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウム（１８.３４ｍＬ、１８.３４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２.３１ｇ、９.１７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび２Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、２Ｎ ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、橙色の油状物（０.８３g）を得た。それをシリカゲルでクロマトグラフィーし（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇカラム）（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の後、３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出）、４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（９７０ｍｇ、収率４１％）を黄色の粘稠性の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.44 (s, 1H), 7.37-7.72 (m, 4H), 3.93 (ddd, 2H), 3.60 (dt, 2H), 2.45 (d, 2H), 1.97-2.24 (m, 2H).
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.９５ｍＬ、１６.９ｍｍｏｌ）および無水リチウムブロミド（４８９ｍｇ、５.６３ｍｍｏｌ）を、４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（４８５ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に加えた。２０分後、ホスホノ酢酸トリエチル（１.１２ｍＬ、５.６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８０μＬ、５.６４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらなる１６０分間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、薄い黄色の油状物を得た。それをシリカゲルでクロマトグラフィーし（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇカラム）（５％、１０％、および２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出）、３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリル酸エチル（５６９ｍｇ、収率９２％）を粘稠性の黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.38-7.68 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.76 (dd, 4H), 2.06-2.34 (m, 4H), 1.29 (t, 3H).
Ｉｎｔ．９：３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸
３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリル酸エチル（１０１ｍｇ、３０８μｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１０.３ｍｇ、４６μｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）を１気圧で４.２５時間、水素化した。触媒をＷｈａｔｍａｎ Ａｕｔｏｖｉａｌフィルターで濾過して除去し、濾液を減圧濃縮し、３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチル（９９ｍｇ、収率９７％）を粘稠性の無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.34-7.60 (m, 4H), 4.02 (q, 2H), 3.81 (ddd, 2H), 3.43-3.63 (m, 2H), 2.07-2.23 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).
３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチル（９９ｍｇ、３０２μｍｏｌ）の、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ混合溶液（１：１）（１.０８８ｍＬ）を、２.７８Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５４４μＬ、１.５１２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で８０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）で希釈した。簡単な（＜１分）超音波処理後、沈殿が観察された。沈殿物を濾過により回収し、水で数回洗浄し、減圧下で乾燥し、３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（７７ｍｇ、収率８４％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.38-7.62 (m, 4H), 3.81 (ddd, 2H), 3.54 (ddd, 2H), 2.08-2.29 (m, 2H, m), 1.93-2.04 (m, 4H, 1.84-1.93 (m, 2H).
中間体１０
３−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン酸
Figure 2013537913
 Ｉｎｔ．１０Ａ：２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール
Figure 2013537913
 δ−バレロラクトン（１.８５４ｍＬ、１９.９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に１Ｍ フェニルマグネシウムブロミド（１９.９８ｍＬ、１９.９８ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え（発熱）、混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで逆抽出し（１回）、それらを合わせた。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２０ｇシリカゲル）（４：６の後、１：１＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（１.９７ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92-8.00 (1H, m), 7.17-7.60 (5H, m), 3.67 (1H, t, J=6.15Hz), 3.03 (1H, t, J=7.14Hz), 2.25-2.37 (1H, m), 1.75-1.92 (2H, m), 1.54-1.71 (2H, m), 1.30-1.43 (1H, m).
Ｉｎｔ．１０Ｂ：２−アリル−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 2013537913
２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（１.０６６ｇ、５.９８ｍｍｏｌ）およびアリルトリメチルシラン（１.９０１ｍＬ、１１.９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）に０℃で、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０.７５８ｍＬ、５.９８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。次いで、反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで逆抽出し（１回）、それらを合わせた。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（８０ｇシリカゲル）（１：９の後に、４：６＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、２−アリル−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを油状物（０.９５４ｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.10-7.45 (5H, m), 5.47-5.65 (1H, m, J=17.19, 10.11, 7.33, 7.33Hz), 4.84-5.00 (2H, m), 3.64-3.78 (1H, m), 3.41-3.57 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 1.55-1.81 (4H, m), 1.35-1.54 (2H, m).
Ｉｎｔ．１０Ｃ：３−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１−オール
Figure 2013537913
 ２−アリル−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７００ｍｇ、３.４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に０℃で、１Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１.７３０ｍＬ、１.７３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を終夜室温で攪拌した。０℃に冷却後、水（０.０７ｍｌ）を加えて、過剰ボランを解消した。１０分間攪拌後、３M ＮａＯＨ（０.４２ｍＬ、１.２６０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。次いで、３０％Ｈ２０２（０.４２ｍＬ、４.１１ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を除去した。それを１.５時間還流し、室温に冷却した。それをＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて３−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１−オールを油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.11-7.44 (5H, m), 3.66-3.81 (2H, m), 3.48-3.59 (2H, m), 2.22-2.37 (2H, m), 1.35-1.89 (8H, m).
Ｉｎｔ．１０：３−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン酸
３−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１−オール（６４０ｍｇ、２.９１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍＬ）に０℃で、０.７Ｍ Ｊｏｎｅｓ試薬（４.１５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間０℃で、および１時間室温で攪拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２に加え、水で洗浄した（２回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し（４０ｇシリカゲル）（４：６＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）、３−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン酸（３４６ｍｇ）を得た。
LC/MS: m/e 235.21 (M+H)+.
中間体１１
２−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸
Figure 2013537913
 Ｉｎｔ．１１Ａ：２−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアルデヒド
Figure 2013537913
 ２−アリル−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３７０ｍｇ、１.８２９ｍｍｏｌ、Ｉｎｔ．１０Ｂ）のＴＨＦ溶液（２.５ｍＬ）に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３２１ｍｇ、２.７４ｍｍｏｌ）の水溶液（２.５ｍＬ）を加え、次いで２.５％ＯｓＯ４の水溶液（０.３７ｍＬ）も加えた。混合物を室温で１日間攪拌した。反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで逆抽出し（１回）、それらを合わせた。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（４６９ｍｇ、２.１９５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。添加を開始するとすぐに、白い沈殿が形成された。混合物を３０分間同じ温度で攪拌し、ＥｔＯＡｃに注いだ。抽出物を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、それらを合わせた。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇシリカゲル）（１：９＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、２−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアルデヒドを油状物（２３９ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.64-9.68 (1H, m), 7.36-7.46 (4H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 2.58-2.75 (2H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 1.59-1.75 (2H, m), 1.40-1.58 (2H, m).
Ｉｎｔ．１１：２−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸
２−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアルデヒド（１００ｍｇ、０.４９０ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（５７.０ｍｇ、０.５８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１.５ｍＬ）に、亜塩素酸ナトリウム（５３.１ｍｇ、０.５８７ｍｍｏｌ）の水溶液（１.５ｍＬ）を滴下して加え、混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、２−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸を油状物として得た。
LC/MS: m/e 221.14 (M+H)+.
中間体１２
２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸
Figure 2013537913
 （１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メタノール（１０８ｍｇ、５２１μｍｏｌ）のトルエン溶液を０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液（５００μＬ）、次いで硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４４ｍｇ、１３０μｍｏｌ）で処理した混合物を０℃で３０分間攪拌し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｍｇ、７８１μｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、攪拌を室温で２時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗油状物をシリカゲルでクロマトグラフィーし（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇシリカゲルカラム）（ヘキサンの後、１％および３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出）、２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、収率６０％）を無色の粘稠性の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.28-7.46 (m, 2H), 6.92-7.09 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.67-1.86 (m, 2H), 1.47-1.59 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.38 (m, 2H).
２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、３１０μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１ｍＬ）を室温で８５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、エーテルと同時蒸発させて、粗製の２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（７９ｍｇ、収率９６％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.30-7.43 (m, 2H), 6.93-7.17 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.55 (dd, 3H), 1.26-1.44 (m, 3H).
中間体１３
２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）メトキシ）酢酸
Figure 2013537913
 （１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）メタノール（１.５ｇ、７.６３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２１ｍＬ）を０℃に冷却し、３３％ＮａＯＨ水溶液（７.４３ｍＬ）、次いで硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６４７ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.１１ｍＬ、７.６３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、攪拌を室温で５０分間続けた。さらなるブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.１１ｍＬ、７.６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。さらなるブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.１１ｍＬ、７.６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗油状物をシリカゲルでクロマトグラフィーし（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ８０ｇシリカゲルカラム）（ヘキサンの後、１％および２％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出）、２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.７７ｇ、収率７５％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.25-7.28 (2H, m), 7.06-7.19 (2H, m), 3.85 (2H, s), 3.64 (2H, s), 2.22-2.49 (4H, m), 1.98-2.18 (1H, m), 1.73-1.93 (1H, m), 1.45 (9H, s).
２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.７７ｇ、５.６９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（４０ｍＬ）を室温で３７分間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、次いでエーテルと同時蒸発させて、粗製の２−（（１−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）メトキシ）酢酸（１.３６ｇ、収率９４％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.27-7.33 (2H, m), 6.97-7.19 (2H, m), 3.99 (2H, s), 3.71 (2H, s), 2.21-2.45 (4H, m), 1.99-2.20 (1H, m), 1.78-1.98 (1H, m).
実施例１
３−（５−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013537913
 ３−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸（２０ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシイミドアミド（１２.４６ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０.０１３ｍＬ、０.０８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２.５時間室温で攪拌した。ＴＢＡＦ（０.１１２ｍＬ、０.１１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。オキサジアゾール形成はとてもゆっくり進んだ。攪拌して１日後、追加の１Ｍ ＴＢＡＦ（０.１１２ｍＬ）を加え、混合物をさらに５日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、油状残渣を得た。それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し（１２ｇシリカゲル）（７：９３＝ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、白色の固形物を得た。それを、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣでさらに精製して、純粋な３−（５−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８.０ｍｇ、収率２６.７％）を白色の固形物として得た。
HPLC: tR = 3.95分, Waters Sunfire C18 4.6 x 50mm, 4分グラジエント, 検出波長220nm, 開始溶媒: 10% aq.MeOH-0.1% TFA; 最終溶媒: 90% aq.MeOH-0.1% TFA.
LC/MS: m/e 400.12 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.19 (1H, d), 6.84-6.86 (2H, m), 6.65 (1H, m), 6.21 (1H, d), 2.44-2.54 (5H, m), 2.04-2.06 (4H, m), 1.39-1.61 (8H, m).
実施例２
４−（５−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013537913
 ３−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸（２０ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシイミドアミド（１１.４２ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０.０１３ｍＬ、０.０８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２.５時間室温で攪拌した。ＴＢＡＦ（０.１１２ｍＬ、０.１１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０時間室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃの添加後、混合物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、油状残渣を得た。それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し（１２ｇシリカゲル）（７：９３＝ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、白色の固形残渣を得て、それをさらにｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製し、４−（５−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４.８ｍｇ、収率１６.６４％）を白色の固形物として得た。
HPLC: tR = 3.95分, Waters Sunfire C18 4.6 x 50mm, 4分グラジエント, 検出波長220nm, 開始溶媒: 10% aq.MeOH-0.1% TFA; 最終溶媒: 90% aq.MeOH-0.1% TFA.
LC/MS: m/e 386.13 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.45 (1H, d), 7.24 (1H, s), 6.84-6.88 (3H, m), 6.65 (1H, m), 2.56-2.6 (2H, m), 2.05-2.07 (4H, m), 1.23-1.63 (8H, m).
実施例３〜４２
以下の一般的なプロトコールに従って、実施例３〜４２を合成した。適当なアミドキシム（９０μｍｏｌ）を、３−（１−フェニルシクロヘキシル）プロパン酸（１７.４２ｍｇ、８０μｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１５.８２ｍｇ、８３μｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１.１５ｍｇ、８３μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４.４μＬ、８３μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７５０μＬ）に加えた。溶液を室温で３０分間、攪拌した。反応混合物をＤＭＦ（２５０μＬ）で希釈し、次いで１２５℃に終夜加熱した。反応混合物を次いで自動化プレパラティブＨＰＬＣで精製した。
Waters XBridge 19x100mm 5μm C18, 流速20 mL/分, グラジエント時間 15分, 移動相: 溶媒A: 5% aq.MeOH, 0.05% TFA; 溶媒B: 95% aq.MeOH, 0.05% TFA.
Figure 2013537913
Figure 2013537913
Figure 2013537913

Figure 2013537913

Figure 2013537913

Figure 2013537913
Figure 2013537913
Figure 2013537913
 a Waters XBridge 4.6x50mm 5μm C18, 移動相: 溶媒A: 5% aq.AcCN + 10mM NH4OAc; 溶媒B: 95% aq.AcCN + 10 mM NH4OAc.
b BEH C18 42.1x50mm 1.7μ, 移動相: 溶媒A: 100% H20, 0.05% TFA; 溶媒B: 100% AcCN、 0.05% TFA.
c Chromolith SpeedROD 4.6x50mm, 移動相: 溶媒A: 10% aq.MeOH, 0.2% H3PO4; 溶媒B: 90% aq.MeOH, 0.2% H3PO4.
d YMC Combiscreen ODS-A 4.6x50mm, 移動相: 溶媒A: 10% aq.MeOH, 0.1% TFA; 溶媒B: 90% aq.MeOH, 0.1% TFA.
比較実施例４２
３−フェニル−５−（１−フェニルシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2013537913
 １−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、４.９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１.０３２ｇ、５.３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８２５ｍｇ、５.３９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.５７ｍＬ、１４.６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を室温で３０分間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（７３３ｍｇ、５.３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、一部（〜１０％）を自動化プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、３−フェニル−５−（１−フェニルシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール（６０ｍｇ）を得た［PHENOMENEX (登録商標) Luna Axia 21.2x100mm 5μm, 流速20mL/分, グラジエント時間 15分, 移動相: 溶媒A: 5% aq.MeOH, 0.05% TFA; 溶媒B: 95% aq.MeOH, 0.05% TFA］。
HPLC: tR = 3.95分, Waters Sunfire C18 4.6 x 50mm, 4分グラジエント, 検出波長220nm, 開始溶媒: 10% aq.MeOH-0.1% TFA; 最終溶媒: 90% aq.MeOH-0.1% TFA
LC/MS: m/e 305.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.95-8.14 (2H, m), 7.47-7.66 (3H, m), 7.31-7.44 (4H, m), 7.17-7.31 (1H, m), 2.57-2.75 (2H, m), 2.01-2.18 (2H, m), 1.71 (2H, bs), 1.51-1.65 (1H, m), 1.27-1.51 (3H, m).
（生物学的アッセイ）
（Ｓ１Ｐ１結合アッセイ）
ヒトＳ１Ｐ１を発現しているＣＨＯ細胞から、膜を調製した。細胞ペレット（１×１０８細胞／ペレット）を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡおよびプロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含むバッファー中で懸濁し、氷上でポリトロンホモジナイザーを用いて破壊した。該ホモジネートを２０，０００ｒｐｍ（４８，０００Ｇ）で遠心分離して、上清を捨てた。該膜ペレットを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＤＴＡを含むバッファー中に再懸濁させ、タンパク質濃度を測定した後、一定分量を−８０℃にて保存した。
膜（２μｇ／ウェル）および０.０３ｎＭ 最終濃度の３３Ｐ−Ｓ１Ｐリガンド（１ｍＣｉ／ｍｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０.５％遊離脂肪酸 ＢＳＡ、１ｍＭ ＮａＦ）で希釈し、化合物プレートに加えた（３８４ ファルコンＶ底プレート、１１ポイントに０.５μｌ／ウェル、３倍希釈）。結合を室温で４５分間行い、３８４ウェル ミリポアＦＢフィルタープレート上に該膜を集めることによって終了させ、そして、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）によって放射活性を測定した。様々な濃度にわたる試験化合物の競合データを、放射性リガンド特異的結合のパーセント阻害としてプロットした。ＩＣ５０は、特異的結合を５０％まで低下させるのに必要な競合リガンドの濃度と定義される。
以下の表Ａは、上述のＳ１Ｐ１結合アッセイにおいて測定された本発明の以下の実施例からの、Ｓ１Ｐ１結合ＩＣ５０値を記載する。表Ａ中の結果は２桁の有効数字に四捨五入したものである。
Figure 2013537913
（受容体［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ）
化合物を、３８４ファルコンＶ底プレート（１１ポイントに０.５μｌ／ウェル、３倍希釈）にロードした。Ｓ１Ｐ１／ＣＨＯ細胞もしくはＥＤＧ３−Ｇａ１５−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞から調製した膜を、ＭＵＬＴＩＤＲＯＰ（登録商標）とともに、該化合物プレートに加えた（４０μｌ／ウェル、最終的にタンパク質３μｇ／ウェル）。［３５Ｓ］ＧＴＰ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＧＤＰ、０.１％脂肪酸フリーＢＳＡ、および１０μｇ／ｍｌ サポニン）において０.４ｎＭまで希釈した。４０μｌの該［３５Ｓ］ＧＴＰ溶液を、該化合物プレートに、最終濃度０.２ｎＭで加えた。該反応液を４５分間室温で維持した。インキュベーションの終わりに、化合物プレート中の全ての混合液を、ＶＥＬＯＣＩＴＹ１１（登録商標）Ｖｐｒｅｐ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒによって３８４ウェルのＦＢフィルタープレートに移した。該フィルタープレートを、マニフォールドＥｍｂｌａプレートウォッシャーを用いて水で４回洗浄し、６０℃で４５分間乾燥させた。Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）で測定するために、３０μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーション流体（scintillation fluid）を各ウェルに加えた。ＥＣ５０は、試験した各個々の化合物について得られたＹｍａｘ（最大反応）の５０％に相当するアゴニスト濃度と定義される。表Ｂ中の結果は２桁の有効数字に四捨五入したものである。
Figure 2013537913
ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１結合アッセイにおいて、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値がより小さい値であるほど化合物に対する活性がより大きいことを示唆していた。ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３結合アッセイにおいて、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３ ＥＣ５０値がより大きい値であるほど、活性がより小さいことを示唆していた。本発明の化合物は、表Ｂ中の実施例により例示されるように、１５μＭまたはそれ未満のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を示していた。
本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１のアゴニストとしての活性を有し、従って、様々なＳ１Ｐ１受容体関連症状の治療、予防、もしくは治癒に用いられうる。本発明の化合物の驚くべき活性は、それらを、自己免疫性および炎症性疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または乾癬）の治療、予防、もしくは治癒において用いることができる可能性を示唆する。本発明の化合物のその他の利用可能性としては、移植器官の拒絶反応を最小化もしくは減少させることが挙げられる。
Figure 2013537913
表Ｃで比較するのは、実施例７、つまりオキサジアゾリル基とシクロヘキシル基がＣ２アルキレニル基で結合している化合物（Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−）、および、比較実施例４２、つまりオキサジアゾリル基とシクロヘキシル基が直接結合している化合物（対応するＬ１＝結合）である。実施例７は、３.３ｎＭのＳ１Ｐ１結合ＩＣ５０値および１３０ｎＭのＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を有した。これに対して実施例４２は、１２，０００ｎＭのＳ１Ｐ１結合ＩＣ５０値および＞６２，０００ｎＭのＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を有した。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013537913
     の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩
    ［式中、
    環Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１およびＲ２は、
    （ｉ）独立してＣ１〜４アルキルであるか、または
    （ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、アダマンタニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、ビシクロ［２.２.２］オクタニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々０〜４のＲａで置換されていてもよく；
    Ｒ３は各々独立して、
    （ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜４アルキル）、および／または−ＮＨ２であり、および／または
    （ｉｉ）−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１、および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であって、Ａ１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、および／または−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
    Ｌ１は、
    （ａ）−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−、
    （ｂ）−（ＣＨ２）０〜３−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−（ＣＨ２）０〜３−、または
    （ｃ）−（ＣＨ２）０〜３Ｏ（ＣＨ２）１〜３−または−（ＣＨ２）０〜３Ｓ（ＣＨ２）１〜３−であり；
    Ｌ２は、
    （ａ）結合、
    （ｂ）−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−、
    （ｃ）−（ＣＨ２）０〜３−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−（ＣＨ２）０〜３−、または
    （ｄ）−（ＣＨ２）０〜３Ｏ（ＣＨ２）１〜３−または−（ＣＨ２）０〜３Ｓ（ＣＨ２）１〜３−であり；
    Ｑは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜２フルオロアルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜３アルキル）、および／または−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒａは各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、および／または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄであり、および／または２つのＲａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、および／またはＣ１〜３アルコキシであるが、但し１つのＲｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲｂは−ＯＨ、Ｆ、またはＣｌではなく；
    Ｒｃは各々独立して、Ｈ、Ｆ、および／またはＣ１〜２アルキルであり；
    Ｒｄは、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく；
    ｍは、０、１、または２であり；並びに
    ｎは、０、１、２、または３である］。
  2. 環Ａが、フェニルまたは少なくとも１つのＮもしくはＳヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１およびＲ２が、
    （ｉ）独立してＣ１〜３アルキルであるか、または
    （ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々０〜４のＲａで置換されていてもよく；
    Ｒ３が各々独立して、
    （ｉ）F、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜２アルキル）、および／または−ＮＨ２であり、および／または
    （ｉｉ）−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１、および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であって、Ａ１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、および／またはＣ１〜２アルコキシから独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
    Ｌ１が、
    （ａ）−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−、
    （ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−（ＣＨ２）０〜２−、または
    （ｃ）−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−であり；
    Ｌ２が、
    （ａ）結合、
    （ｂ）−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−、
    （ｃ）−（ＣＨ２）０〜２−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−（ＣＨ２）０〜２−、または
    （ｄ）−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−であり；
    Ｑが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１〜２アルコキシ、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒａが各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、および／または−ＣＨ３であり、および／または２つのＲａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；
    Ｒｂが各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、−ＯＨ、および／またはＣ１〜２アルコキシであるが、但し１つのＲｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲｂは−ＯＨまたはＦではなく；並びに
    Ｒｃが各々独立して、Ｈ、Ｆ、および／または−ＣＨ３である、
    請求項１の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩。
  3. 環Ａが、フェニル、少なくとも１つのＳヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール、または少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１およびＲ２が、
    （ｉ）独立してＣ１〜２アルキルであるか、または
    （ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜３のＲａで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
    Ｒ３が各々独立して、
    （ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＯＣＦ３、および／または−ＮＨ２であり、および／または
    （ｉｉ）−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１、および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であって、Ａ１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＦ３、および／または−ＯＣＨ３から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
    Ｌ１が、
    （ａ）−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−、または
    （ｂ）−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−であり；
    Ｌ２が、
    （ａ）結合、
    （ｂ）−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−、または
    （ｃ）−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−であり；
    Ｑが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；並びに
    Ｒｂが各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、および／または−ＯＨであるが、但し１つのＲｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲｂは−ＯＨまたはＦではない、
    請求項２の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩。
  4. 環Ａが、フェニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、またはピリジノニルであり；
    Ｒ１およびＲ２が、
    （ｉ）−ＣＨ３であるか、または
    （ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜２のＲａで置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルキルを形成し；
    Ｒ３が各々独立して、
    （ｉ）F、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および／または−ＮＨ２であり、および／または
    （ｉｉ）−ＣＨ２Ａ１、−ＯＡ１、−ＯＣＨ２Ａ１、−ＣＨ２ＯＡ１、および／または−ＣＨ２ＳＯ２Ａ１であって、Ａ１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＦ３、および／または−ＯＣＨ３から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
    Ｌ１が、−（ＣＲｂＲｂ）２〜４−または−（ＣＨ２）０〜２Ｏ（ＣＨ２）１〜２−であり；
    Ｌ２が、結合または−（ＣＲｂＲｂ）１〜４−であり；
    Ｑが、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、および／または−ＣＦ３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒａが各々独立して、Ｆおよび／または−ＣＨ３であり、および／または２つのＲａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；並びに
    Ｒｂが各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、および／または−ＯＨであるが、但し１つのＲｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲｂは−ＯＨまたはＦではない、
    請求項３の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩。
  5. 式（ＩＩ）：
    Figure 2013537913
     の構造を有する、請求項４の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩
    ［式中、
    Qは、フェニルであって、０〜２のＦで置換されていてもよく；
    Ｒ３は各々独立して、
    （ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および／または−ＮＨ２から選択され；および／または
    （ｉｉ）−ＣＨ２（ジクロロイミダゾリル）、−Ｏ（トリフルオロメチルピリジニル）、−ＯＣＨ２（メチルチアゾリル）、−ＯＣＨ２（クロロチアゾリル）、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＯＣＨ２（クロロフェニル）、−ＯＣＨ２（ジクロロフェニル）、および／または−ＣＨ２ＳＯ２（クロロフェニル）から選択され；並びに
    ｎは、０、１、または２である］。
  6. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2013537913
     の構造を有する、請求項４の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩
    ［式中、
    Qは、フェニルであって、０〜１のＣｌで置換されていてもよく；
    環Ａは、フェニルであり；
    Ｒ３は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および／または−ＮＨ２から選択され；並びに
    ｎは、０、１、または２である］。
  7. 以下：
    ３−（５−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１）；
    ４−（５−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（２）；
    ３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３）；
    ３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４）；
    ３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（５）；
    ３−（４−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（６）；
    ３−フェニル−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（７）；
    ５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（８）；
    ３−（３−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（９）；
    ３−（４−クロロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０）；
    ５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１１）；
    ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１２）；
    ３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３）；
    ３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１４）；
    ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５）；
    ５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１６）；
    ３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１７）；
    ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１８）；
    ３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１９）；
    ３−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２０）；
    ３−（３−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）メチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２１）；
    ３−（４−（（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２２）；
    ３−（４−（（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２３）；
    ３−（３−（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２４）；
    ３−（４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２５）；
    ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２６）；
    ３−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２７）；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２８）；
    ４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジンアミン（２９）；
    ２−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３０）；
    ３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３１）：
    ２−クロロ−４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３２）：
    ３−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジンアミン（３３）；
    ４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン １−オキシド（３４）；
    ３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３５）；
    ２−（４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３６）；
    ４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３７）；
    ３−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３８）；
    ３−メチル−２−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３９）；
    ３−（３−メチル−２−チエニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４０）；および
    ３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）メトキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４１）
    から選択される請求項１の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩。
  8. 請求項１〜７のいずれか一つの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  9. 自己免疫疾患または慢性炎症疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
  10. 自己免疫疾患または慢性炎症疾患の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩。
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