JP2013529676A5

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Publication number: JP2013529676A5
Application number: JP2013517610A
Authority: JP
Filing date: 2011-06-20
Publication date: 2014-05-15
Anticipated expiration: 2031-06-20

Claims

有機溶媒中でエチル金属ハロゲン化物によりケトン（ＶＩＩ）

をアルキル化して、化合物（ＶＩＩＩ）

を得るステップを含むことを特徴とする、タペンタドールを合成する方法。 Ketone (VII) with ethyl metal halide in organic solvent

Is alkylated to give compound (VIII)

A process for synthesizing tapentadol, comprising the step of:

前記ハロゲン化物は臭化物であり、前記金属は亜鉛またはマグネシウムであり、好ましくは、前記エチル金属ハロゲン化物はエチルマグネシウムブロミドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the halide is bromide, the metal is zinc or magnesium, and preferably the ethyl metal halide is ethylmagnesium bromide.

前記エチル金属ハロゲン化物は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して１当量と５当量との間に含まれる量で使用されることを特徴とする請求項２に記載の方法。 The method according to claim 2, wherein the ethyl metal halide is used in an amount contained between 1 equivalent and 5 equivalents relative to compound (VIII).

前記アルキル化は、０℃と前記溶媒の沸点との間、好ましくは１０℃と３０℃との間に含まれる温度で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。 The process according to claim 1, characterized in that the alkylation is carried out at a temperature comprised between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably between 10 ° C and 30 ° C.

化合物（ＶＩＩ）は、ラセミ化合物（Ｖ）の分割によって得られ、前記分割は、
ａ’）極性溶媒または極性溶媒の混合物中で、ラセミ化合物（Ｖ）

をキラル酸と反応させ、その後キラル塩（ＶＩ）

を沈殿させるステップと；
ｂ’）キラル塩（ＶＩ）を塩基性水溶液で処理して化合物（ＶＩＩ）

を得るステップと；
ｃ’）化合物（ＶＩＩ）を有機溶媒で抽出するステップと
を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。 Compound (VII) is obtained by resolution of racemic compound (V),
a ′) Racemic compound (V) in polar solvent or mixture of polar solvents

Is reacted with a chiral acid followed by a chiral salt (VI)

Precipitating with;
b ′) Compound (VII) by treating the chiral salt (VI) with a basic aqueous solution

Obtaining a step;
c ′) extracting compound (VII) with an organic solvent.

前記キラル酸は、Ｄ（−）マンデル酸、Ｄ（−）２−クロロマンデル酸、Ｄ（−）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸の中から選択され、好ましくはＤ（−）マンデル酸であることを特徴とする請求項５に記載の方法。 The chiral acid is selected from D (-) mandelic acid, D (-) 2-chloromandelic acid, D (-) tartaric acid, (2R, 3R) -O, O'-dibenzoyltartaric acid, preferably D 6. The method according to claim 5, which is (-) mandelic acid.

ステップａ’）による前記極性溶媒は、水、脂肪族ケトンおよび／または脂肪族アルコールの中から選択され、単独でもしくは他の極性溶媒との混合物で使用され、前記脂肪族ケトンは、好ましくはアセトンであり、前記脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、より好ましくはメタノールおよびイソプロパノールの混合物であることを特徴とする請求項５に記載の方法。 Said polar solvent according to step a ′) is selected from water, aliphatic ketones and / or aliphatic alcohols, used alone or in a mixture with other polar solvents, said aliphatic ketones preferably being acetone 6. The method of claim 5, wherein the aliphatic alcohol is methanol, ethanol, 1-propanol or 2-propanol, more preferably a mixture of methanol and isopropanol.

ステップｂ’）による前記塩基性水溶液は、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液であることを特徴とする請求項５に記載の方法。 6. The basic aqueous solution according to step b ′) is an aqueous solution of ammonium hydroxide, alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide. The method described in 1.

ステップｃ’）による前記有機溶媒は、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトンおよび２−メチルテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。 6. Process according to claim 5, characterized in that the organic solvent according to step c ') is selected from toluene, methyl tert-butyl ether, methyl isobutyl ketone and 2-methyltetrahydrofuran.

化合物（ＶＩＩＩ）を有機酸ハロゲン化物または有機酸無水物と反応させて、化合物（ＩＸ）

（式中、Ｒは、
− 任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ₁〜Ｃ₄脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、または
− 任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジル
であり；好ましくは、Ｒは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ¹（式中、Ｒ¹は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、ｏ−カルボキシフェニル基である）である）
を得るステップ、
または化合物（ＶＩＩＩ）に有機酸および脱水剤、好ましくはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）またはＴ３Ｐ（２−プロパンホスホン酸）を添加するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。 Compound (VIII) is reacted with an organic acid halide or organic acid anhydride to give compound (IX)

(Wherein R is
- optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, or substituted with esterified carboxyl groups in C ₁ -C ₄ aliphatic alcohols optionally, C ₁ -C ₅ alkyl, or - Phenyl or benzyl, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, alkyl and / or carboxyl groups; preferably R is H, CH ₃ , CH ₂ Cl, CF ₃ , CH ₂ CH ₂ COOH, COOR ¹ (wherein R ¹ is H or C ₁ -C ₄ alkyl, phenyl group, chlorophenyl group, o-carboxyphenyl group)
Get the steps,
Or compound (VIII) with an organic acid and a dehydrating agent, preferably DCC (dicyclohexylcarbodiimide), HOBT (hydroxybenzotriazole), EDC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) or T3P (2-propane) The method of claim 1, further comprising the step of adding phosphonic acid).

前記有機酸ハロゲン化物または有機酸無水物は、置換もしくは非置換の芳香族もしくは脂肪族有機酸のハロゲン化物または無水物、好ましくは任意選択により１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキル酸；任意選択により１から３個のハロゲン原子、アルキル基および／もしくはカルボキシル基で置換された安息香酸またはフェニル酢酸；Ｃ₁〜Ｃ₆ジカルボン酸およびそのＣ₁〜Ｃ₄脂肪酸エステルの中から選択され、好ましくは、前記有機酸の前記ハロゲン化物または無水物は、酢酸、フェニル酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ安息香酸、フタル酸、コハク酸、シュウ酸もしくはシュウ酸のＣ₁〜Ｃ₄脂肪族モノエステルのハロゲン化物または無水物、または混合ギ酸無水物、なおさらに好ましくはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。 The organic acid halide or organic acid anhydride is a substituted or unsubstituted aromatic or aliphatic organic acid halide or anhydride, preferably C _1- which is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms. C ₅ alkyl acids; benzoic acid or phenyl acetic acid optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, alkyl groups and / or carboxyl groups; C ₁ -C ₆ dicarboxylic acids and their C ₁ -C ₄ fatty acid esters Preferably, the halide or anhydride of the organic acid is acetic acid, phenylacetic acid, chloroacetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, chlorobenzoic acid, phthalic acid, succinic acid, oxalic acid or oxalic acid C ₁ -C ₄ halide or anhydride of aliphatic monoesters or mixed formic acid anhydride, even more preferably The method of claim 10, characterized in that the trifluoroacetic acid.

化合物（ＩＸ）を水素化し、その後水溶液で加水分解する反応により、化合物（Ｘ）

を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。 Compound (X) is hydrogenated and then hydrolyzed with an aqueous solution to give compound (X).

The method of claim 9 further comprising the step of:

前記水素化は、触媒、好ましくは、パラジウム炭素の存在下および／または１バールと１００バールとの間の圧力および／または０℃と１００℃との間の温度で行われることを特徴とする請求項１２に記載の方法。 The hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst, preferably palladium on carbon and / or at a pressure between 1 bar and 100 bar and / or a temperature between 0 ° C. and 100 ° C. Item 13. The method according to Item 12.

メチル化剤の使用、好ましくは塩基の存在下で、により、または還元的メチル化、好ましくは、ホルムアルデヒド、もしくはその前駆体、および適当な還元剤の使用による、によって、化合物（Ｘ）をメチル化する反応により、化合物（ＸＩ）

を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。 Compound (X) is methylated by use of a methylating agent, preferably in the presence of a base, or by reductive methylation, preferably by use of formaldehyde, or a precursor thereof, and a suitable reducing agent. By the reaction of compound (XI)

The method of claim 12, further comprising the step of:

前記メチル化剤は、置換もしくは非置換のいずれかの、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、硫酸ジメチル、スルホン酸メチルエステルもしくはベンゼンスルホン酸メチルエステルの中から選択され、および／または前記塩基は、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミン、もしくは無機塩基、好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩もしくは水酸化物の中から選択される、であり、および／または前記還元剤は、好ましくは触媒の存在下で、水素化物、水素もしくは水素供与体の中から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 The methylating agent is selected from substituted or unsubstituted methyl iodide, methyl bromide, methyl chloride, dimethyl sulfate, sulfonic acid methyl ester or benzenesulfonic acid methyl ester and / or the base Is selected from organic bases, preferably triethylamine or diisopropylamine, or inorganic bases, preferably alkaline earth metals or alkali metal bicarbonates, carbonates or hydroxides, and / or 15. Process according to claim 14, characterized in that the reducing agent is selected from hydrides, hydrogen or hydrogen donors, preferably in the presence of a catalyst.

前記還元的メチル化反応は、ホルムアルデヒドおよびギ酸を使用することにより行われることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 The method according to claim 14, wherein the reductive methylation reaction is performed by using formaldehyde and formic acid.

化合物（ＸＩ）のＯ−脱メチル化反応によりタペンタドール遊離塩基を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。 The method according to claim 14, further comprising the step of obtaining tapentadol free base by O-demethylation reaction of compound (XI).

タペンタドール遊離塩基を結晶化するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。 The method of claim 17, further comprising crystallizing tapentadol free base.

請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法によって得ることができることを特徴とする固体型のタペンタドール遊離塩基。 Solid form tapentadol free base, which can be obtained by the method according to any one of claims 1 to 18.

タペンタドール合成方法の中間体としての、式（ＶＩＩ’）：

（式中、Ｒは、任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ₁〜Ｃ₄脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；または任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルである）
の化合物。 Formula (VII ′) as an intermediate in the tapentadol synthesis method:

(Wherein, R, optionally, substituted with 1-3 substituted with a halogen atom or optionally by C ₁ -C ₄ aliphatic alcohol esterified carboxyl group, C ₁ ~ C ₅ alkyl; or optionally phenyl or benzyl, substituted with 1 to 3 halogen atoms, alkyl and / or carboxyl groups)
Compound.

タペンタドール合成方法の中間体としての、式（ＶＩ’）：

（式中、ＨＸ^*は、任意で活性の酸であり、Ｒは、任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ₁〜Ｃ₄脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；または任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルである）
の化合物。 Formula (VI ′) as an intermediate in the tapentadol synthesis method:

Wherein HX ^* is an optionally active acid and R is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, or optionally esterified with a C _{1 to} C ₄ aliphatic alcohol. C ₁ -C ₅ alkyl substituted with a selected carboxyl group; or optionally phenyl or benzyl substituted with 1 to 3 halogen atoms, alkyl and / or carboxyl groups)
Compound.

タペンタドール合成方法の中間体としての、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物。 Formula (VIII) as an intermediate in the tapentadol synthesis method:

Compound.

タペンタドール合成方法の中間体としての、式（ＩＸ）：

（式中、Ｒは、
− 任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ₁〜Ｃ₄脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；または
− 任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジル
であり；好ましくは、Ｒは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ¹（式中、Ｒ¹は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、ｏ−カルボキシフェニル基である）である）
の化合物。 Formula (IX) as an intermediate in the tapentadol synthesis method:

(Wherein R is
- optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, or substituted with esterified carboxyl groups in C ₁ -C ₄ aliphatic alcohols optionally, C ₁ -C ₅ alkyl; or - Phenyl or benzyl, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, alkyl and / or carboxyl groups; preferably R is H, CH ₃ , CH ₂ Cl, CF ₃ , CH ₂ CH ₂ COOH, COOR ¹ (wherein R ¹ is H or C ₁ -C ₄ alkyl, phenyl group, chlorophenyl group, o-carboxyphenyl group)
Compound.

タペンタドール合成方法の中間体としての、式（Ｘ）：

の化合物。 Formula (X) as an intermediate in the tapentadol synthesis method:

Compound.

タペンタドール合成方法の中間体としての、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。 Use of a compound according to any one of claims 20 to 24 as an intermediate in a tapentadol synthesis process.