JP2013526561A - Formulation of biologically active substances with an enlarged surface area based on amphiphilic copolymers - Google Patents

Abstract

拡大した表面積を有する、両親媒性コポリマーを基材とする生物学的活性物質の製剤。
【選択図】なしA formulation of a biologically active substance based on an amphiphilic copolymer having an enlarged surface area.
[Selection figure] None

Description

本発明は、熱可塑的に処理可能な両親媒性コポリマーを基材とする拡大した表面を有する生物学的活性物質の固体製剤に関し、使用される両親媒性コポリマーは、少なくとも１種のポリエーテル含有グラフトポリマーを含む。本発明はさらに、これらの製剤を製造する方法に関する。   The present invention relates to a solid formulation of a biologically active substance having an enlarged surface based on a thermoplastically processable amphiphilic copolymer, wherein the amphiphilic copolymer used is at least one polyether Containing graft polymer. The invention further relates to a method for producing these formulations.

表面の拡大は、製剤の部分的又は全体的な発泡を介して達成される。   Surface enlargement is achieved through partial or total foaming of the formulation.

発泡プラスチックは、揮発性発泡剤を含む溶融物の押出しを介して製造し得ることがよく知られている。発泡体の形態に影響を及ぼし得る条件も知られている。   It is well known that foamed plastics can be produced via extrusion of melts containing volatile blowing agents. Conditions that can affect the morphology of the foam are also known.

例として、Ｍ．Ｌｅｅらは、（非特許文献１）において、超臨界二酸化炭素による発泡ポリエチレン／ポリスチレンブレンドの押出しについて記述している。   As an example, M.M. Lee et al. (Non-Patent Document 1) describe the extrusion of foamed polyethylene / polystyrene blends with supercritical carbon dioxide.

Ｈａｎらは、（非特許文献２）において、臨界二酸化炭素によるポリスチレンの発泡押出しについてさらに記述している。   Han et al. (Non-Patent Document 2) further describe polystyrene foam extrusion with critical carbon dioxide.

（非特許文献３）；（非特許文献４）は、このトピックに関する他の出版物である。   (Non-Patent Document 3); (Non-Patent Document 4) are other publications on this topic.

（特許文献１）には、医薬品、化粧品、食品技術、農産品加工業、又は他の技術的適用のための、可溶化剤としてのＮ−ビニルラクタム、酢酸ビニル、及びポリエーテルの水溶性又は水分散性コポリマーの使用が開示されている。この文献は、対応するグラフトポリマーも活性成分と共に溶融物中で処理することができることを非常に概略的に述べている。   (Patent Document 1) describes the water-solubility of N-vinyl lactam, vinyl acetate, and polyether as solubilizers for pharmaceuticals, cosmetics, food technology, agricultural processing, or other technical applications. The use of water dispersible copolymers is disclosed. This document very schematically states that the corresponding graft polymers can also be processed in the melt together with the active ingredient.

（特許文献２）には、Ｎ−ビニルラクタム、酢酸ビニル、及びポリエーテルのこれらのグラフトポリマーは、押出機中で溶融し、粉末状又は液体活性成分と混合することができ、記載された押出し工程は、活性成分の融点より明らかに低い温度で行われることが開示されている。   In US Pat. No. 6,057,086, these graft polymers of N-vinyl lactam, vinyl acetate, and polyether can be melted in an extruder and mixed with a powdered or liquid active ingredient and the described extrusion It is disclosed that the process is carried out at a temperature clearly below the melting point of the active ingredient.

（特許文献３）には、活性成分、及びＮ−ビニルピロリドンのホモ及びコポリマー等の熱可塑性ポリマーを含む活性成分含有ポリマー溶融物の押出し及び発泡を介して得られた固体の発泡薬物の形態が開示されている。これらの発泡薬物の形態は、非発泡押出物と比較した場合、著しく改良された活性成分の放出を示すと記載されている。   (Patent Document 3) describes a solid foamed drug form obtained through extrusion and foaming of an active ingredient-containing polymer melt containing an active ingredient and a thermoplastic polymer such as homo- and copolymers of N-vinylpyrrolidone. It is disclosed. These foamed drug forms are described as exhibiting significantly improved active ingredient release when compared to non-foamed extrudates.

（特許文献４）には、ガスを用いることによる溶融物の押出し及び発泡を介して得られる、活性成分含有層状ポリマー粒子が記載されている。挙げられたポリマーは、ポリ（ビニルピロリドン−酢酸ビニル）又はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１１−ＰＯを含む。発泡層状粒子は、水性環境中で活性成分のより速い放出を可能にする旨が記載されている。   (Patent Document 4) describes active component-containing layered polymer particles obtained through extrusion and foaming of a melt by using a gas. The polymers mentioned include poly (vinyl pyrrolidone-vinyl acetate) or Eudragit E11-PO. Expanded lamellar particles are described that allow for faster release of the active ingredient in an aqueous environment.

しかし、今までに知られている生物学的活性物質のための発泡製剤は、発泡体の機械的安定性に関しては不十分なままである。   However, the foam formulations for biologically active substances known so far remain inadequate with regard to the mechanical stability of the foam.

さらに、水にやや溶けにくい活性成分の製剤の場合、溶解性はさらに不十分である。   Furthermore, in the case of a preparation of an active ingredient that is slightly insoluble in water, the solubility is further insufficient.

国際公開第２００７／０５１７４３号International Publication No. 2007/051743 国際公開第２００９／０１３２０２号International Publication No. 2009/013202 欧州特許出願公開第０９３２３９３号明細書European Patent Application No. 0932393 国際公開第２００５／０２３２１５号International Publication No. 2005/023215

Polymer Engineering and Science, Vol. 38, No. 7, 1998Polymer Engineering and Science, Vol. 38, No. 7, 1998 Polymer Engineering and Science, Vol. 42, No. 11, 2094-2106Polymer Engineering and Science, Vol. 42, No. 11, 2094-2106 W. Michaeli et al., ANTEC 2007/pages 3043〜3045W. Michaeli et al., ANTEC 2007 / pages 3043-3045 Lee et al., Polym Int 49:712-718 (2000)Lee et al., Polym Int 49: 712-718 (2000)

本発明の目的は、溶融押出しの魅力的な方法によって得ることができ、活性成分の改良された放出が可能になる活性成分含有製剤を見出すことである。別の目的は、活性成分の安定な非晶質埋込みを提供することである。本発明の目的には、製剤の機械的特性の改良も含まれる。   The object of the present invention is to find an active ingredient-containing preparation which can be obtained by an attractive method of melt extrusion and which allows an improved release of the active ingredient. Another object is to provide a stable amorphous embedding of the active ingredient. The object of the present invention also includes improving the mechanical properties of the formulation.

したがって、序論で定義された製剤が見出された。このタイプの活性成分の形態を製造する方法もまた見出された。   Therefore, the formulation defined in the introduction was found. A method of producing this type of active ingredient form has also been found.

製剤の表面の拡大は、製剤の部分的又は全体的な発泡を介して実施される。「部分的又は全体的に発泡される」とは、本発明では、発泡方法が、圧縮製剤の密度の１％〜９９％である密度を達成することを意味する。もたらされる密度は、好ましくは２〜５０％である。発泡方法は、光学又は電子顕微鏡写真を用いて視覚的に評価することができ、又は直接密度測定を介して監視することができる。「発泡される」という用語は、以下「部分的又は全体的に発泡される」の同義語としても使用される。   Expansion of the surface of the formulation is performed through partial or total foaming of the formulation. “Partially or wholly foamed” means in the present invention that the foaming process achieves a density that is between 1% and 99% of the density of the compressed formulation. The resulting density is preferably 2-50%. Foaming methods can be assessed visually using optical or electron micrographs or can be monitored via direct density measurements. The term “foamed” is also used below as a synonym for “partially or fully foamed”.

本発明の固体の発泡した活性成分の製剤は、活性成分として、この方法の条件の下で分解することなくポリマー溶融物中に組み込むことができる任意の物質を含むことができる。   The solid foamed active ingredient formulations of the present invention can include as the active ingredient any substance that can be incorporated into the polymer melt without degradation under the conditions of this process.

適した両親媒性コポリマーは、ポリエーテル含有グラフトポリマーである。これらは、グラフト基材の役割を果たすポリエーテル成分の存在下、ビニルモノマーのフリーラジカル重合を介して得られる。   Suitable amphiphilic copolymers are polyether-containing graft polymers. These are obtained via free radical polymerization of vinyl monomers in the presence of a polyether component that acts as a graft substrate.

発泡した製剤を製造するための特に適した材料は、
ｉ）３０〜８０重量％のＮ−ビニルラクタム、
ｉｉ）１０〜５０重量％の酢酸ビニル、及び
ｉｉｉ）１０〜５０重量％のポリエーテル
（ただし、ｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）の和は１００重量％である）の混合物のフリーラジカルにより開始される重合を介して得られるポリエーテルグラフトポリマーである。 Particularly suitable materials for producing foamed formulations are
i) 30-80% by weight of N-vinyl lactam,
Initiated by free radicals of a mixture of ii) 10-50% by weight vinyl acetate, and iii) 10-50% by weight polyether (where i), ii), and iii) are 100% by weight) Is a polyether graft polymer obtained via polymerization.

本方法の一変形形態において、ポリエーテルコポリマーを、水にやや溶けにくいポリマー及び水にやや溶けにくい活性成分と完全に混合し、この混合物をコポリマーのガラス転移温度を超えて加熱する。   In one variation of the method, the polyether copolymer is thoroughly mixed with the water-insoluble polymer and the water-insoluble active ingredient, and the mixture is heated beyond the glass transition temperature of the copolymer.

ポリエーテルコポリマーは水に溶解しやすく、これは、２０℃で１部のコポリマーが１〜１０部の水中に溶解することを意味する。   Polyether copolymers are readily soluble in water, meaning that at 20 ° C., 1 part of copolymer is soluble in 1-10 parts of water.

本発明の一実施形態では、好ましいポリエーテルコポリマーは、
ｉ）３０〜７０重量％のＮ−ビニルラクタム、
ｉｉ）１５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び
ｉｉｉ）１０〜３５重量％のポリエーテル
から得られる。 In one embodiment of the present invention, preferred polyether copolymers are
i) 30-70 wt% N-vinyl lactam,
ii) from 15 to 35% by weight vinyl acetate, and iii) from 10 to 35% by weight polyether.

その使用が特に好ましいポリエーテルコポリマーは、
ｉ）４０〜６０重量％のＮ−ビニルラクタム、
ｉｉ）１５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び
ｉｉｉ）１０〜３０重量％のポリエーテル
から得られる。 Polyether copolymers whose use is particularly preferred are:
i) 40-60% by weight of N-vinyl lactam,
ii) from 15 to 35% by weight vinyl acetate, and iii) from 10 to 30% by weight polyether.

その使用が極めて好ましいポリエーテルコポリマーは、
ｉ）５０〜６０重量％のＮ−ビニルラクタム、
ｉｉ）２５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び
ｉｉｉ）１０〜２０重量％のポリエーテル
から得られる。 Polyether copolymers whose use is highly preferred are:
i) 50-60% by weight of N-vinyl lactam,
ii) 25 to 35% by weight vinyl acetate, and iii) 10 to 20% by weight polyether.

成分ｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）の全体は１００重量％をもたらすという条件は、好ましい及び特に好ましい組成にも適用される。   The conditions that the total of components i), ii), and iii) yield 100% by weight also apply to preferred and particularly preferred compositions.

使用されるＮ−ビニルラクタムは、Ｎ−ビニルカプロラクタムもしくはＮ−ビニルピロリドン、又はこれらの混合物を含んでもよい。Ｎ−ビニルカプロラクタムを使用することがより好ましい。   The N-vinyl lactam used may comprise N-vinyl caprolactam or N-vinyl pyrrolidone, or a mixture thereof. It is more preferable to use N-vinylcaprolactam.

ポリエーテルはグラフト基材としての役割を果たす。使用することができるポリエーテルは、好ましくはポリアルキレングリコールを含む。ポリアルキレングリコールの分子量は、１０００〜１０００００Ｄ［ダルトン］、好ましくは１５００〜３５０００Ｄ、特に好ましくは１５００〜１００００Ｄとすることができる。分子量はＤＩＮ ５３２４０の通りに測定されたＯＨ価に基づいて決定される。   The polyether serves as a graft substrate. The polyether that can be used preferably comprises a polyalkylene glycol. The molecular weight of the polyalkylene glycol can be 1000 to 100,000 D [Dalton], preferably 1500 to 35000 D, particularly preferably 1500 to 10,000 D. The molecular weight is determined based on the OH number measured according to DIN 53240.

使用することができる特に好ましいポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールを含む。他の適した材料は、２−エチルオキシラン又は２，３−ジメチルオキシランから得られる、ポリプロピレングリコール、ポリテトラヒドロフラン、及びポリブチレングリコールである。   Particularly preferred polyalkylene glycols that can be used include polyethylene glycol. Other suitable materials are polypropylene glycol, polytetrahydrofuran, and polybutylene glycol derived from 2-ethyloxirane or 2,3-dimethyloxirane.

他の適したポリエーテルは、エチレンオキシドから、プロピレンオキシドから、又はブチレンオキシドから得られる、ポリアルキレングリコールのランダム又はブロックタイプコポリマーであり、例には、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロックコポリマーがある。このブロックコポリマーは、ＡＢタイプ又はＡＢＡタイプであってもよい。   Other suitable polyethers are random or block type copolymers of polyalkylene glycols obtained from ethylene oxide, from propylene oxide or from butylene oxide, examples being polyethylene glycol-polypropylene glycol block copolymers. This block copolymer may be of AB type or ABA type.

一方又は両方のＯＨ末端基でアルキル化されているものも、好ましいポリアルキレングリコールである。使用することができるアルキル基は、分枝又は非分枝のＣ_１〜Ｃ_２２アルキル基、好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、トリデシル、又はオクタデシル基を含む。 Those that are alkylated at one or both OH end groups are also preferred polyalkylene glycols. Alkyl group which can be used are, _C 1 _{-C 22} alkyl group branched or unbranched, preferably _C 1 _{-C 18} alkyl group, e.g., methyl, ethyl, n- butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, Contains octyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, or octadecyl groups.

本発明のポリエーテルコポリマーを製造する一般的な方法は、それ自体知られている。この製造方法は、好ましくは溶液中で、非水性の有機溶媒中で、又は混合非水性／水性溶媒中でフリーラジカルにより開始される重合を使用する。適した製造方法は、例として、国際公開第２００７／０５１７４３号及び国際公開第２００９／０１３２０２号に記載されており、この製造方法に関するものにおける開示を参照により本明細書に明示的に援用する。   The general methods for producing the polyether copolymers of the invention are known per se. This production method uses polymerization initiated by free radicals, preferably in solution, in a non-aqueous organic solvent, or in a mixed non-aqueous / aqueous solvent. Suitable manufacturing methods are described by way of example in WO 2007/051743 and WO 2009/013202, the disclosure relating to this manufacturing method being expressly incorporated herein by reference.

本発明において「水にやや溶けにくい」という表現の意味は、以下の通りである：本発明において、「水にやや溶けにくい」という表現は、やや溶けにくいから実質的に不溶性である物質を包含し、物質を２０℃の水中に溶解するために、物質１ｇ当たり少なくとも１００〜１０００ｇの水を必要とすることを意味する。実質的に不溶性の物質の場合、物質１ｇ当たり少なくとも１００００ｇの水を必要とする。   In the present invention, the meaning of the expression “slightly insoluble in water” is as follows: In the present invention, the expression “slightly insoluble in water” includes substances that are slightly insoluble and substantially insoluble. Meaning that at least 100-1000 g of water is required per gram of material in order to dissolve the material in water at 20 ° C. For substantially insoluble materials, at least 10,000 g of water is required per gram of material.

「やや溶けにくい」という省略された用語は、以下、「水にやや溶けにくい」を意味する記述に使用される。   The abbreviated term “slightly insoluble” is used in the following description to mean “slightly insoluble in water”.

本製剤は、医薬活性成分、特にやや溶けにくい活性成分を製剤化するのに特別な適合性を有する。   This formulation has particular suitability for formulating pharmaceutically active ingredients, especially those that are slightly less soluble.

適した活性成分の例は以下の通りである：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルブミン、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロライド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、アセメタシン、ベクロメタゾン、ベンセラジド、ベンザルコニウムヒドロキシド、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジン、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロロヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、クロザピン、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エンロフロキサシン、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリノキ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルタミド、フロセミド、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピザイド、カンゾウ、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシテトラサイクリン、イプラトロピウムヒドロキシド、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノニトラート、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ラベタロン、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、複合ビタミン剤及びミネラル、ニスタチン、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントプラゾール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、ペントキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニソロン、プレドニゾン、プログルメタシン、プロパフェノン、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テノキシカム、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テオフィリン、チアミン、チアプロフェン酸、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、フォリン酸、ジドブジン、ゾテピン。ビタミンも本発明により製剤化することができる。これらには、Ａ群、Ｂ群のビタミン、及びしたがってＢ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２及びニコチン酸及びニコチンアミドだけでなく、ビタミンＢの特性を有する化合物、例えば、アデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオイノシトール及びアルファリポ酸、並びにＣ群、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群、及びＪ群、Ｋ群、及びＰ群も含まれる。 Examples of suitable active ingredients are as follows:
Acebutolol, acetylcysteine, acetylsalicylic acid, acyclovir, alprazolam, albumin, alphacalcidol, allantoin, allopurinol, ambroxol, amikacin, amiloride, aminoacetic acid, amiodarone, amitriptyline, amlodipine, amoxicillin, ampicillin, ascorbic acid, aspartame, astemizole, Atenolol, acemetacin, beclomethasone, benserazide, benzalkonium hydroxide, benzocaine, benzoic acid, betamethasone, bezafibrate, biotin, biperidene, bisoprolol, bromazepam, bromhexine, bromocriptine, budesonide, bufexamac, buflumezil, buspirone, caffeine, paprine Carbamazepine Carbidopa, carboplatin, cefaclor, cephalexin, cefadroxyl, cephazoline, cefixime, cefotaxime, ceftazidin, ceftriaxone, cefuroxime, chloramphenicol, chlorohexidine, chlorpheniramine, chlorthalidone, choline, cyclosporine, cilastatin, promethidine Cisapride, cisplatin, clarithromycin, clavulanic acid, clomipramine, clonazepam, clonidine, clotrimazole, clozapine, codeine, cholestyramine, cromoglycic acid, cyanocobalamin, cyproterone, desogestrel, dexamethasone, dexpanthenol, dextromethorphan, dextro Propoxyphene, diazepam, diclofenac, digoxin, di Drocodein, dihydroergotamine, diltiazem, diphenhydramine, dipyridamole, dipyrone, disopyramide, domperidone, dopamine, doxycycline, enalapril, enrofloxacin, ephedrine, epinephrine, ergocalciferol, ergotamine, erythromycin, estradiol, estradiol, estradiol, ethidiol , Felodipine, fenofibrate, fenoterol, fentanyl, flavin mononucleotide, fluconazole, flunarizine, fluorouracil, fluoxetine, flurbiprofen, flutamide, furosemide, gemfibrozil, gentamicin, ginkgo, glibenclamide, glipizide, licorice, guaifenesin, haloperide , Heparin, hyaluronic acid, hydrochlorothiazide, hydrocodone, hydrocortisone, hydromorphone, hydroxytetracycline, ipratropium hydroxide, ibuprofen, imipenem, indomethacin, iohexol, iopamidol, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, isotretinotoketo phenothioketoketo , Ketorolac, labetalone, lactulose, lecithin, levocarnitine, levodopa, levoglutamide, levonorgestrel, levothyroxine, lidocaine, lipase, lisinopril, loperamide, lorazepam, lovastatin, medroxyprogesterone, menthol, methotrexameto Lolol, miconazole, midazolam, minocycline, minoxidil, misoprostol, morphine, complex vitamins and minerals, nystatin, N-methylephedrine, naphthidrofuryl, naproxen, neomycin, nicardipine, nicergoline, nicotinamide, nicotine, nicotinic acid, nifedipine, nimodipine , Nitrendipine, nizatidine, norethisterone, norfloxacin, norgestrel, nortriptyline, ofloxacin, omeprazole, ondansetron, pancreatin, panthenol, pantoprazole, pantothenic acid, paracetamol, penicillin G, penicillin V, phenobarbital, pentoxifylline, phenretifylline Phenylpropanolamine, phenytoin, piroxicam, poly Mixin B, povidone iodine, pravastatin, prazepam, prazosin, prednisolone, prednisone, progouritacin, propafenone, propranolol, pseudoephedrine, pyridoxine, quinidine, ramipril, ranitidine, reserpine, retinol, riboflavin, rifampicin, salbutaline, salbutacine Salicylic acid, sildenafil, simvastatin, somatropin, sotalol, spironolactone, sucralfate, sulbactam, sulfamethoxazole, sulpiride, tamoxifen, tegafur, tenoxicam, teprenone, terazosin, terbutaline, terfenadine, theophylline, thiamine, thiaprofenic acid, ticlopynthiom Acid, tre Tinoin, triamcinolone acetonide, triamterene, trimethoprim, troxertin, uracil, valproic acid, vancomycin, verapamil, vitamin E, folinic acid, zidovudine, zotepine. Vitamins can also be formulated according to the present invention. These include not only group A, group B vitamins, and thus B1, B2, B6 and B12 and nicotinic acid and nicotinamide, but also compounds having the properties of vitamin B, such as adenine, choline, pantothenic acid, biotin, Adenylic acid, folic acid, orotic acid, pangamic acid, carnitine, p-aminobenzoic acid, myo-inositol and alpha lipoic acid, and C group, D group, E group, F group, H group, I group, and J group, K Groups and P groups are also included.

使用することができる他の活性成分は、植物保護剤、他の殺生物剤、又は獣医学の医薬に使用される物質である。   Other active ingredients that can be used are plant protection agents, other biocides, or substances used in veterinary medicine.

この製剤には、両親媒性コポリマーと一緒に、他の熱可塑的に処理可能なポリマーの添加を行うこともできる。   The formulation can also be supplemented with other thermoplastically processable polymers along with amphiphilic copolymers.

ポリマーマトリックスのために使用することができる他の熱可塑的に処理可能なポリマーは、本発明の非晶質熱可塑性ポリマーである。   Other thermoplastically processable polymers that can be used for the polymer matrix are the amorphous thermoplastic polymers of the present invention.

特に適したポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンの水溶性の熱可塑的に処理可能なホモもしくはコポリマー、又は前記ポリマーの混合物である。このポリマーのガラス転移温度は、通常８０〜１９０℃、好ましくは９０〜１７５℃の範囲である。適したホモポリマーの例は、１０〜３０の範囲のフィケンチャーＫ値を有するポリマーである。適したコポリマーはコモノマーとして、不飽和カルボン酸、例えば、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸もしくはイタコン酸、又は１〜１２、好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルコールとのこれらのエステル、あるいは２５ヒドロキシエチル又は２５ヒドロキシプロピルのアクリレート、並びに対応するメタクリレート、（メタ）アクリルアミド、マレイン酸及びイタコン酸の無水物及びヘミエステル（この場合、ヘミエステルは好ましくは重合反応の終了後まで形成されない）、あるいはＮ−ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、酪酸ビニル及びプロピオン酸ビニル等のビニルモノマー、あるいはこれらのコモノマーの混合物を含むことができる。   Particularly suitable polymers are water-soluble thermoplastically processable homo- or copolymers of N-vinylpyrrolidone, or mixtures of said polymers. The glass transition temperature of this polymer is usually in the range of 80 to 190 ° C, preferably 90 to 175 ° C. An example of a suitable homopolymer is a polymer having a fixture K value in the range of 10-30. Suitable copolymers are comonomers, such as unsaturated carboxylic acids, such as methacrylic acid, crotonic acid, maleic acid or itaconic acid, or esters thereof with alcohols having 1 to 12, preferably 1 to 8, carbon atoms, or 25 hydroxyethyl or 25 hydroxypropyl acrylate and the corresponding methacrylate, (meth) acrylamide, maleic and itaconic anhydrides and hemiesters (in which case the hemiester is preferably not formed until after the end of the polymerization reaction), or N -Vinyl monomers such as vinyl caprolactam, vinyl acetate, vinyl butyrate and vinyl propionate, or mixtures of these comonomers may be included.

例として、適した材料は、したがってＮ−ビニルピロリドン、酢酸ビニル、及びプロピオン酸ビニルのターポリマーである。   By way of example, suitable materials are therefore terpolymers of N-vinyl pyrrolidone, vinyl acetate, and vinyl propionate.

アクリル酸は好ましいコモノマーであり、酢酸ビニルは特に好ましいコモノマーである。コモノマーを構成する量は、２０から最大７０重量％であり得る。６０重量％のＮ−ビニルピロリドン及び４０重量％の酢酸ビニルから得られたコポリマーが、本発明において極めて好ましい。適したポリマーの他の例は、ビニルクロリド、ポリビニルアルコール、ポリスチレン、ポリヒドロキシブチラートのホモ又はコポリマー、並びにエチレン及び酢酸ビニルのコポリマーである。   Acrylic acid is a preferred comonomer and vinyl acetate is a particularly preferred comonomer. The amount constituting the comonomer can be from 20 up to 70% by weight. A copolymer obtained from 60% by weight N-vinylpyrrolidone and 40% by weight vinyl acetate is highly preferred in the present invention. Other examples of suitable polymers are vinyl chloride, polyvinyl alcohol, polystyrene, polyhydroxybutyrate homo- or copolymers, and copolymers of ethylene and vinyl acetate.

活性成分の製剤は、さらにマトリックス成分としてデンプン、分解デンプン、カゼイン、ペクチン、キチン、キトサン、ゼラチン、又はセラックも含むことができ、この場合、これらは従来の可塑剤の添加により溶融物中で処理することができる。   The active ingredient formulation can also contain starch, degraded starch, casein, pectin, chitin, chitosan, gelatin or shellac as matrix components, in which case they are processed in the melt by the addition of conventional plasticizers. can do.

本発明の製剤は、さらに従来の医薬品助剤、例えば、充填剤、滑沢剤、離型剤、流動調節剤、可塑剤、染料、及び安定剤を最大５０重量％の量で含むことができる。これらの量、及び以下に述べる量は、常に製剤の総重量（＝１００％）に対するものである。   The formulations of the present invention can further comprise conventional pharmaceutical auxiliaries such as fillers, lubricants, mold release agents, flow control agents, plasticizers, dyes, and stabilizers in amounts up to 50% by weight. . These amounts, and the amounts described below, are always relative to the total weight of the formulation (= 100%).

挙げることができる充填剤の例は、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、及びチタンの酸化物、並びにラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ペンタエリトリトール及びその誘導体であり、この場合、充填剤の量は、０．０２〜５０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％の範囲である。   Examples of fillers that may be mentioned are oxides of magnesium, aluminum, silicon and titanium, as well as lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, pentaerythritol and derivatives thereof, in which case the amount of filler is 0. The range is 02 to 50% by weight, preferably 0.2 to 20% by weight.

挙げることができる流動調節剤の例は、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１Ｓ、及びＣ１ｓ脂肪酸等の長鎖脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリド、カルナウバワックス等のワックス、及びまたレシチンであり、この場合、その量は０．１〜３０重量％、好ましくは０．１〜５重量％の範囲である。   Examples of flow regulators that may be mentioned are mono-, di- and triglycerides of long chain fatty acids such as C12, C14, C1S and C1s fatty acids, waxes such as carnauba wax, and also lecithin, in which case The amount ranges from 0.1 to 30% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight.

挙げることができる可塑剤の例は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリエチレンプロピレングリコール等の低分子量ポリアルキレンオキシドだけでなく、プロピレングリコール、グリセリン、ペンタエリトリトール、及びソルビトール等の１５多官能性アルコール、及びまたナトリウムジエチルスルホスクシナート、グリセリンモノ、ジ、及びトリアセテート、及びステアリン酸のポリエチレングリコールエステルもある。この場合の可塑剤の量は、０．５〜１５重量％、好ましくは０．５〜５重量％である。   Examples of plasticizers that may be mentioned include 15 polyfunctional alcohols such as propylene glycol, glycerin, pentaerythritol, and sorbitol, as well as low molecular weight polyalkylene oxides such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, and polyethylene propylene glycol, and There are also sodium diethylsulfosuccinate, glycerol mono-, di-, and triacetates, and polyethylene glycol esters of stearic acid. The amount of plasticizer in this case is 0.5 to 15% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight.

挙げることができる滑沢剤の例は、アルミニウム又はカルシウムのステアリン酸塩、及びまたタルク及びシリコーンであり、この場合、これらの量は、０．１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％の範囲である。   Examples of lubricants that may be mentioned are aluminum or calcium stearate, and also talc and silicone, in which case these amounts are 0.1 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3%. It is in the range of wt%.

挙げることができる安定剤の例は、光安定剤、酸化防止剤、フリーラジカル捕捉剤、及び微生物の侵襲に対抗するための安定剤があり、この場合、これらの量は、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲である。   Examples of stabilizers that may be mentioned are light stabilizers, antioxidants, free radical scavengers, and stabilizers to combat microbial infestation, in which case these amounts are preferably 0.01. It is in the range of ˜0.05% by weight.

本発明の製剤を製造するために、活性成分の構成成分をポリマーと予混合し、次いで押し出してもよく、あるいは押出し工程の間に発泡剤を含むポリマー溶融物に供給してもよい。   To produce the formulations of the present invention, the active ingredient components may be premixed with the polymer and then extruded, or may be fed to a polymer melt containing a blowing agent during the extrusion process.

製剤内の個々の成分の量的比率は、広い範囲内で変化し得る。活性成分の用量及び活性成分の放出速度に応じて、その量は、活性成分の製剤の０．１〜９０重量％であり得る。ポリマーの量は、１０〜９９．９重量％であり得る。この材料は、０〜５０重量％の１種又は複数の助剤も含み得る。   The quantitative ratio of the individual components within the formulation can vary within wide limits. Depending on the dose of active ingredient and the release rate of the active ingredient, the amount can be 0.1-90% by weight of the active ingredient formulation. The amount of polymer can be from 10 to 99.9% by weight. The material may also contain 0-50% by weight of one or more auxiliaries.

本発明の発泡した活性成分の製剤の製造は、１種又は複数の活性成分と一緒に、少なくとも１種の両親媒性コポリマー及びまた場合によって他の熱可塑的に処理可能なポリマー及びまた場合によって従来の助剤を含む溶融物の押出しを介して好ましくは達成され、この場合、溶融物には、生理学的に許容される揮発性の発泡剤が含浸されている。   The preparation of the foamed active ingredient formulation according to the invention comprises at least one amphiphilic copolymer and optionally also other thermoplastically processable polymers and optionally also together with one or more active ingredients. This is preferably achieved via extrusion of a melt containing conventional auxiliaries, where the melt is impregnated with a physiologically acceptable volatile blowing agent.

適した揮発性の生理学的に無害な発泡剤は、二酸化炭素、窒素、空気、不活性ガス、例えば、ヘリウム又はアルゴン、プロパン、ブタン、ジメチルエーテル、エチルクロリド、クロロフルオロカーボン、ジフルオロエタン、又は酸化二窒素（笑気ガス）等の気体発泡剤であり、二酸化炭素及び／又は窒素が好ましい。二酸化炭素が極めて好ましい。気体発泡剤は、亜臨界状態で使用することができるが、超臨界状態での使用が好ましい。   Suitable volatile physiologically harmless blowing agents are carbon dioxide, nitrogen, air, inert gases such as helium or argon, propane, butane, dimethyl ether, ethyl chloride, chlorofluorocarbons, difluoroethane, or dinitrogen oxide ( Gas foaming agent such as laughing gas), preferably carbon dioxide and / or nitrogen. Carbon dioxide is highly preferred. The gas blowing agent can be used in a subcritical state, but is preferably used in a supercritical state.

この溶融物は、好ましくは押出機中で、特に好ましくは二軸押出機中で製造される。活性成分とポリマー及び場合によって他の添加物との混合は、当技術分野で慣行の方法によってポリマーの溶融の前又は後で実施してもよい。詳細には、活性成分が温度の影響を受けやすい場合は、熱可塑性樹脂が溶融した後にのみこれらを添加することを薦める。溶融物は、２０〜２００℃、好ましくは７０〜２００℃の温度で得ることができ、適した温度は、特に添加されたポリマーのガラス転移温度により決まる。溶融物中に存在する混合物成分に応じて、押出し工程は、両親媒性コポリマーのガラス転移温度未満の温度で実施することもできる。発泡剤が、粘度低下作用を有することから、溶融物を得るのに必要な温度を低下させることも可能である。   This melt is preferably produced in an extruder, particularly preferably in a twin screw extruder. Mixing of the active ingredient with the polymer and optionally other additives may be performed before or after melting of the polymer by methods conventional in the art. In particular, if the active ingredients are sensitive to temperature, it is recommended to add them only after the thermoplastic resin has melted. The melt can be obtained at a temperature of 20 to 200 ° C., preferably 70 to 200 ° C., and the suitable temperature depends in particular on the glass transition temperature of the added polymer. Depending on the mixture components present in the melt, the extrusion process can also be carried out at a temperature below the glass transition temperature of the amphiphilic copolymer. Since the foaming agent has a viscosity reducing action, it is possible to reduce the temperature necessary to obtain the melt.

ポリマーは、通常そのガラス転移温度を超える温度で溶融される。   The polymer is usually melted at a temperature above its glass transition temperature.

発泡剤の溶融物への含浸は、好ましくは加圧下で達成される。これらの条件下、１〜１５重量％の発泡剤を溶融物中に溶解することができる。本明細書ではこのガスは、最大３０ＭＰａの圧力、好ましくは０．１〜２０ＭＰａの圧力で導入される。この場合、最大２０重量百分率、好ましくは１〜２０重量％のガスが溶融物中に注入される。ＣＯ_２等の可塑化発泡剤の含浸は、溶融物の粘度を低下させ、発泡剤を含む溶融物を押し出すことができる温度は、したがって発泡剤を含まない対応する溶融物に関する温度未満である。発泡剤を含むポリマー溶融物のこの特性は、熱的に不安定な活性成分の導入のためには有利である。 Impregnation of the blowing agent into the melt is preferably accomplished under pressure. Under these conditions, 1 to 15% by weight of blowing agent can be dissolved in the melt. In this specification, this gas is introduced at a pressure of up to 30 MPa, preferably 0.1-20 MPa. In this case, a maximum of 20% by weight, preferably 1-20% by weight of gas is injected into the melt. Impregnation with a plasticizing blowing agent such as CO ₂ reduces the viscosity of the melt and the temperature at which the melt containing the blowing agent can be extruded is therefore below the temperature for the corresponding melt without the blowing agent. This property of polymer melts containing blowing agents is advantageous for the introduction of thermally unstable active ingredients.

ダイを通して押し出す前に、発泡剤を含む溶融物を、混合物のガラス転移温度を７０℃まで超える範囲の温度に冷却する。ダイにおける温度は、製剤のガラス転移温度より好ましくは１０〜４０℃高い。特に好ましい温度範囲は１５〜３０℃である。   Prior to extruding through the die, the melt containing the blowing agent is cooled to a temperature in the range above the glass transition temperature of the mixture up to 70 ° C. The temperature in the die is preferably 10-40 ° C. higher than the glass transition temperature of the formulation. A particularly preferable temperature range is 15 to 30 ° C.

特に温度の影響を受ける活性成分の場合、溶融物への添加は、発泡剤の混合後で温度の低下後に実施することが望ましい。   In particular, in the case of active ingredients that are affected by temperature, it is desirable that the addition to the melt be carried out after mixing of the blowing agent and after the temperature has dropped.

本発明の方法は、異なる温度ゾーンを備えた単一押出機中で実施することができる。しかし、互いに結合した２個の押出機からなるタンデム押出しシステムが好ましく、この場合ポリマーの溶融及び溶融物への発泡剤の投入が行われる第１の押出機は、好ましくは優れた混合作用を有する二軸押出機であり、第２の押出機は、せん断作用が小さく、高冷却能を備えた単一押出機である。   The method of the invention can be carried out in a single extruder with different temperature zones. However, a tandem extrusion system consisting of two extruders connected to each other is preferred, in which case the first extruder in which the polymer is melted and the blowing agent is introduced into the melt preferably has an excellent mixing action. The second extruder is a single-screw extruder having a small shearing action and high cooling ability.

押出機のダイから出てくる押出物は、依然として可塑性であり、押出機の外側に行き渡っている大気圧下で膨張して、発泡体をもたらす。   The extrudate exiting the extruder die is still plastic and expands under atmospheric pressure prevailing outside the extruder, resulting in a foam.

添加される発泡剤の量及び押出し温度は、発泡度、したがって活性成分の製剤の形態を制御するために使用することができる。   The amount of blowing agent added and the extrusion temperature can be used to control the degree of foaming and thus the form of the active ingredient formulation.

高発泡度は、比較的低密度をもたらし、したがって活性成分の形態の高速度の溶解をもたらす。比較的高密度を所望の場合は、製剤に対して有利である高発泡剤含量を、ダイギャップのすぐ近傍中での液化を介して低下させることができ、それによってわずかにのみ発泡されている生成物を得る。次いで発泡した活性成分の製剤は、形成工程にかけられて、既知の方法、例えばペレット化、造粒、又は打錠の使用によって、それぞれの所望の活性成分の形態を得る。   A high degree of foaming results in a relatively low density and thus a high rate of dissolution of the active ingredient form. If a relatively high density is desired, the high blowing agent content, which is advantageous for the formulation, can be reduced via liquefaction in the immediate vicinity of the die gap, so that it is only slightly foamed The product is obtained. The foamed active ingredient formulation is then subjected to a forming step to obtain the respective desired active ingredient form by known methods such as pelletization, granulation, or tableting.

固体活性成分の製剤の密度は、通常２０〜１０００ｇ／ｌ、好ましくは２５〜６００ｇ／ｌ、特に好ましくは３０〜５００ｇ／ｌの範囲である。発泡体はオープンセル又はクローズドセル発泡体であり得る。   The density of the solid active ingredient formulation is usually in the range from 20 to 1000 g / l, preferably from 25 to 600 g / l, particularly preferably from 30 to 500 g / l. The foam can be an open cell or closed cell foam.

従来の押出物に比較して、本発明の製剤は、拡大した表面を有する。   Compared to conventional extrudates, the formulations of the present invention have an enlarged surface.

活性成分を含む多層の部分的又は全体的な発泡形態を製造するために、共押出しを使用することも可能である。この場合、少なくとも２種の組成物が共押し出しされ、次いで形成工程にかけられて所望の剤形をもたらし、各組成物は、少なくとも１種の前述の熱可塑性結合剤を含み、これらの組成物の少なくとも１種は、少なくとも１種の活性成分を含み、これらの組成物の少なくとも１種は、気体の生理学的に無害な発泡剤が上記のように含浸されている。   It is also possible to use coextrusion to produce a multi-layered partial or total foam form containing the active ingredient. In this case, at least two compositions are coextruded and then subjected to a forming step to provide the desired dosage form, each composition comprising at least one of the aforementioned thermoplastic binders, At least one comprises at least one active ingredient and at least one of these compositions is impregnated with a gaseous physiologically harmless blowing agent as described above.

共押出し工程に先立って、活性成分の形態の各層のための組成物は、別々に調製される。この目的のために、それぞれの出発成分は、別個の押出機中で本方法の上記の変形形態に対する上記の条件下で処理されて、活性成分を含む溶融物を得る。この場合のそれぞれの層に対する操作は、特定の材料に対するそれぞれに理想的な条件下で実施することができる。例として、各層に対して異なる処理温度を選択することができる。さらに例として、個々の組成物は異なる量の発泡剤が含浸され、それによって異なる発泡度を有する層を生じさせる。   Prior to the coextrusion process, the composition for each layer in the form of the active ingredient is prepared separately. For this purpose, each starting component is treated in a separate extruder under the conditions described above for the above variants of the process to obtain a melt containing the active ingredient. The operation for each layer in this case can be carried out under ideal conditions for each particular material. As an example, different processing temperatures can be selected for each layer. By way of further example, individual compositions are impregnated with different amounts of blowing agent, thereby producing layers having different degrees of foaming.

個々の押出機からの溶融された又は可塑性組成物は、共有の共押出しダイに投入され、押し出され、排出される。共押出ダイの形状は、所望の活性成分の形態により決まる。例として、適したダイは、スロットダイとして知られている平らな排出口ギャップを備えたもの、及び円形ギャップの形状の排出口横断面を備えたものである。   The molten or plastic composition from the individual extruders is fed into a common coextrusion die, extruded and discharged. The shape of the coextrusion die depends on the desired active ingredient form. By way of example, suitable dies are those with flat outlet gaps known as slot dies and with outlet cross sections in the form of circular gaps.

この場合のダイの設計は、使用されるポリマー結合剤及び所望の形状により決まる。   The die design in this case depends on the polymer binder used and the desired shape.

共押出しダイから排出後、所望の活性成分の形状又は薬物形状を付与するために、形成工程が実施される。本明細書では、共押出しダイの機能及び形成工程の性質に応じて広範な形状を製造することができる。例として、スロットダイから排出され、特に２又は３層を有する押出物は、打抜き又は切断工程（例えば白熱線を用いて）によって、開放多層錠剤を製造するのに使用することができる。   After ejection from the coextrusion die, a forming step is performed to impart the desired active ingredient shape or drug shape. A wide variety of shapes can be produced herein depending on the function of the coextrusion die and the nature of the forming process. By way of example, extrudates discharged from a slot die and in particular having two or three layers can be used to produce open multilayer tablets by a stamping or cutting process (for example using incandescent wire).

別法としては、開放多層錠剤は、円形ギャップの形状の排出口横断面を備えたダイを用いて、ダイ面カッターを使用して、即ち、ダイからの排出後直ちに押出物を切断することを介して、又は好ましくはコールドカッティング工程を使用することにより、即ち、少なくともいくぶんかの冷却後に押出物を切断することを介して製造することができる。   Alternatively, open multi-layer tablets may use a die with a circular gap-shaped outlet cross-section, use a die face cutter, i.e., cut the extrudate immediately after discharge from the die. Or preferably by using a cold cutting process, i.e. through cutting the extrudate after at least some cooling.

閉鎖された活性成分の形態、即ち、活性成分を含む層が活性成分を含まない層によって全体が囲まれている形態は、具体的には、円形ギャップの形状の排出口横断面を備えたダイを用いることによって、適したニップデバイス中での押出物の処理を介して得られる。   The form of the closed active ingredient, that is, the form in which the layer containing the active ingredient is entirely surrounded by the layer not containing the active ingredient, is specifically a die having a discharge cross section in the shape of a circular gap. Is obtained through processing of the extrudate in a suitable nip device.

この場合、外部の層がすでに冷却されたとき、多層錠剤の内側の層がニップデバイス中に移行した際、可塑的に変形可能のままであれば好都合である。この方法は、錠剤、好ましくは長方形の錠剤、糖衣錠、トローチ剤、ペレット剤を製造するのに特に使用することができる。   In this case, it is advantageous if the inner layer of the multilayer tablet remains plastically deformable when transferred into the nip device when the outer layer has already been cooled. This method can be used in particular for producing tablets, preferably rectangular tablets, dragees, troches, pellets.

この方法の別の変形形態において、活性成分を含む発泡形態は、１種又は複数の活性成分だけでなく、熱可塑性両親媒性コポリマーも含む溶融物を押し出すステップ、溶融物が依然として可塑性である間に成形工程にかけるステップ、次いで、活性成分を含む固体形態に含浸させるために、１種の前述の気体発泡剤を例えば１０〜３００バール、好ましくは５０〜２００バールの範囲圧力で従来のオートクレーブ中で用いるステップ、及び次いでこの材料を膨張させるステップによって製造することができる。   In another variant of this method, the foamed form comprising the active ingredient is a step of extruding a melt comprising not only one or more active ingredients but also a thermoplastic amphiphilic copolymer, while the melt is still plastic. In the conventional autoclave at a pressure in the range of, for example, 10 to 300 bar, preferably 50 to 200 bar, in order to impregnate the molding process and then to impregnate the solid form containing the active ingredient And then expanding the material.

大気圧に減圧されると、含浸された形態は、膨張して部分的又は全体的な発泡形態をもたらす。   When depressurized to atmospheric pressure, the impregnated form expands to give a partial or total foam form.

発泡度は、含浸手順の期間により決まり、所望の通りに調整することができる。この方法の変形形態は、外側の発泡した被覆及び非発泡のコアを有し、したがって段階的放出プロファイルを有する部分的な発泡形態を製造するのに好ましく適している。   The degree of foaming depends on the duration of the impregnation procedure and can be adjusted as desired. This variant of the method is preferably suitable for producing a partially foamed form having an outer foamed coating and a non-foamed core and thus having a graded release profile.

発泡形態は、活性成分に対して透過性のある従来のコーティングによっても提供することができ、それによって浮遊形態の容易な入手を提供する。これらの浮遊形態は、医薬の目的にあるいは獣医学の医薬又は農業技術に使用される製品（一例は緩徐に沈む魚の餌である）に使用することができる。   The foam form can also be provided by conventional coatings that are permeable to the active ingredient, thereby providing easy access to the floating form. These suspended forms can be used for pharmaceutical purposes or for products used in veterinary medicine or agricultural technology (an example is a slowly sinking fish food).

本発明で得られる、ポリマーマトリックス内に均一に分散された活性成分を含む固体の発泡した活性成分の製剤は、極めて急速に溶解し、それによって活性成分の急速な放出を可能にする。本発明の方法は、発泡した活性成分の製剤を単純でコスト効果の高い方法で提供することができる。別の利点は、この発泡剤の粘度低下作用が、発泡剤が存在しないものより著しく低い温度での押出しを可能にし、その結果は活性成分の熱的負荷が低いことである。   The solid foamed active ingredient formulation comprising the active ingredient uniformly dispersed in the polymer matrix obtained in the present invention dissolves very rapidly, thereby allowing a rapid release of the active ingredient. The method of the present invention can provide a foamed active ingredient formulation in a simple and cost effective manner. Another advantage is that the viscosity reducing action of this blowing agent allows extrusion at significantly lower temperatures than those without the blowing agent, resulting in a lower thermal load of the active ingredient.

本発明の製剤は、非晶質形態で埋め込まれた活性成分を有する。非晶質は、ＤＳＣで測定して、活性成分の３重量％以下が結晶性の形態であることを意味する。ＤＳＣ測定は、通常２０Ｋ／分の加熱速度で実施する。   The formulations of the present invention have the active ingredient embedded in an amorphous form. Amorphous means that 3% by weight or less of the active ingredient is in crystalline form as determined by DSC. DSC measurement is usually carried out at a heating rate of 20 K / min.

本明細書における可溶化ポリマーの使用は、既知のポリマーに比較して、溶融押出し方法に関して著しい利点を提供する。可溶化効果によって、特に低溶解度を有する活性成分と共にであっても固溶体を得ることが可能である。本明細書における発泡方法により得られる固溶体の比較的大きな比表面積は、非発泡の固溶体に比較して活性成分放出速度の一層の増大を提供する。驚くべきことに、可溶化ポリマーで生成された発泡体は、比較的大量の親油性活性成分が組み込まれている場合であっても崩壊しない。これは、親油性添加物、例えばシリコーンは、水性発泡体中の発泡構造の激しい崩壊を引き起こすので、予想される出来事である。   The use of solubilized polymers herein provides significant advantages with respect to the melt extrusion process compared to known polymers. Due to the solubilizing effect, it is possible to obtain a solid solution even with an active ingredient having a particularly low solubility. The relatively large specific surface area of the solid solution obtained by the foaming method herein provides a further increase in the active ingredient release rate compared to the non-foamed solid solution. Surprisingly, foams made with solubilized polymers do not collapse even when relatively large amounts of lipophilic active ingredients are incorporated. This is an expected event because lipophilic additives such as silicone cause severe collapse of the foam structure in the aqueous foam.

押出し工程の間に一時的な可塑剤として使用されたガスは、最終生成物中では検出されず、したがって、安定性は、恒久的可塑剤を含む固溶体中より高いものと想定し得る。なぜなら後者の製剤は、比較的低い剛性を示すからである。   The gas used as a temporary plasticizer during the extrusion process is not detected in the final product, so it can be assumed that the stability is higher than in the solid solution containing the permanent plasticizer. This is because the latter formulation exhibits a relatively low stiffness.

しかし、発泡生成物の磨砕の容易さに関しては、最大の剛性が極めて望ましい。比較的高い剛性を有する生成物は、より脆性であり、より容易に破壊し、粉砕工程の間に変形を受け難い。したがって、多孔質の基礎構造の維持がより好ましい。本発明の発泡した製剤は優れた剛性を有する。   However, maximum stiffness is highly desirable with respect to ease of grinding the foamed product. Products with relatively high stiffness are more brittle, break more easily and are less susceptible to deformation during the grinding process. Therefore, it is more preferable to maintain a porous base structure. The foamed formulation of the present invention has excellent rigidity.

以下の実施例に記載された製剤を製造するために使用される二軸押出機のスクリュー直径は１６ｍｍであり、押出機の長さは４０Ｄであった。全体の押出機は、８個の個々の温度制御が可能なバレル区画から構成されていた。最初の二つのバレル区画は、それぞれ、２０℃及び７０℃で温度制御されて、材料の取入れをよくする。一定の温度が第３のバレル区画で設定され、ここで、ガスの投入もダイを介して直接押出機中に行われる。使用されたガスは、計量ポンプを用いて投入されるＣＯ_２を含んでいた。次のバレル区画の温度を、混合物のガラス転移温度を最大７０℃まで超え得るダイの温度をもたらすように処理の間に調整した。冷却後、発泡した押出物を分析用製粉機（ＩＫＡ Ａ１０）を用いて３０秒間磨砕した。以下の実施例のために使用したふるい分級物は、粉砕後で２５０μｍ未満であった。 The screw diameter of the twin screw extruder used to produce the formulations described in the following examples was 16 mm and the length of the extruder was 40D. The entire extruder consisted of 8 individual temperature controlable barrel sections. The first two barrel sections are temperature controlled at 20 ° C. and 70 ° C., respectively, to improve material uptake. A constant temperature is set in the third barrel section, where gas is also fed directly into the extruder via the die. The gas used contained CO ₂ input using a metering pump. The temperature of the next barrel section was adjusted during processing to provide a die temperature that could exceed the glass transition temperature of the mixture up to 70 ° C. After cooling, the foamed extrudate was ground for 30 seconds using an analytical mill (IKA A10). The sieve classification used for the following examples was less than 250 μm after grinding.

得たれた発泡ポリマーの結晶性又は、非晶性を、それぞれ以下の装置及び条件を用いてＸＲＤ（Ｘ線回析）及びＤＳＣ（示差走査熱分析）によって試験した。   The obtained foamed polymer was tested for crystallinity or amorphousness by XRD (X-ray diffraction) and DSC (differential scanning calorimetry) using the following apparatus and conditions, respectively.

ＸＲＤ
測定装置：９チューブ標本交換装置を備えたＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ回析計（Ｂｒｕｋｅｒ／ＡＸＳ）
測定タイプ：反射におけるθ−θジオメトリー
２シータ角度範囲：２〜８０°
ステップ幅：０．０２°
角度ステップ当たりの測定時間：４．８秒
発散スリット：０．４ｍｍの挿入アパーチャーを備えたＧｏｂｅｌミラー
散乱防止スリット：Ｓｏｌｌｅｒスリット
検出器：Ｓｏｌ−Ｘ検出器
温度：室温
発生器設定値：４０ｋＶ／５０ｍＡ
ＤＳＣ
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製ＤＳＣ Ｑ ２０００
パラメーター：
使用した重量約８．５ｍｇ
加熱速度：２０Ｋ／分 XRD
Measuring apparatus: D8 Advance diffractometer (Bruker / AXS) equipped with a 9-tube specimen changer
Measurement type: θ-θ geometry in reflection 2 theta angle range: 2-80 °
Step width: 0.02 °
Measuring time per angle step: 4.8 seconds Diverging slit: Gobel mirror with 0.4 mm insertion aperture Anti-scattering slit: Soller slit Detector: Sol-X detector Temperature: Room temperature Generator setting: 40 kV / 50 mA
DSC
TA Instruments DSC Q 2000
parameter:
Used weight about 8.5mg
Heating rate: 20K / min

粉砕した発泡体をハードゼラチンカプセルに入れた。活性成分の放出に関して、ＵＳＰ装置（パドル方法）２（０．１モル塩酸中、３７℃、５０ｒｐｍ（ＢＴＷＳ ６００、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ）で２時間）を使用した。放出された活性成分を検出するために、ＵＶ分光法（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２）を使用した。溶液からのやや溶けにくい活性成分の結晶化を抑制するために、採取した標本をろ過後メタノールで直接希釈した。   The crushed foam was placed in a hard gelatin capsule. For the release of the active ingredient, a USP apparatus (paddle method) 2 (in 0.1 molar hydrochloric acid, 37 ° C., 50 rpm (BTWS 600, Pharmatest) for 2 hours) was used. UV spectroscopy (Perkin Elmer Lambda 2) was used to detect the released active ingredient. In order to suppress the crystallization of the slightly insoluble active ingredient from the solution, the collected specimen was directly diluted with methanol after filtration.

ポリマー１の製造
原料２の一部の量は用いずに、最初の投入物を撹拌した装置中でＮ_２下、７７℃に加熱した。内部温度が７７℃に達した後、原料２の一部の量を添加し、最初の重合を１５分間実施した。次いで、原料１を５時間の期間内で、及び原料２を２時間の期間内で計量供給した。すべての原料を計量供給した後、反応混合物の重合をさらに３時間継続した。継続した重合工程後、この溶液を５０重量％の固体含量に調整した。 Production of Polymer 1 A portion of raw material 2 was not used, but the initial charge was heated to 77 ° C. under N ₂ in a stirred apparatus. After the internal temperature reached 77 ° C., a portion of raw material 2 was added and the initial polymerization was carried out for 15 minutes. The raw material 1 was then metered in within a 5 hour period and the raw material 2 was metered in within a 2 hour period. After all the raw materials were metered in, the polymerization of the reaction mixture was continued for another 3 hours. After the continuous polymerization step, the solution was adjusted to a solids content of 50% by weight.

最初の投入物：酢酸エチル ２５ｇ
ＰＥＧ６０００ １０４．０ｇ
原料２ １．０ｇ
原料１：酢酸ビニル ２４０ｇ
原料２：ビニルカプロラクタム ４５６ｇ
酢酸エチル ２４０ｇ
原料３：ペルピバル酸ｔｅｒｔ−ブチル（脂肪族混合物中の濃度７５重量％） １０．４４ｇ
酢酸エチル ６７．９０ｇ
次いで、スプレー工程を介して溶媒を除去し、粉末状生成物を得た。エタノール中の濃度１重量％で測定して、Ｋ値は１６であった。ＤＳＣで決定したポリマーのガラス転移温度は７０℃であった。 First charge: 25 g ethyl acetate
PEG6000 104.0g
Raw material 2 1.0g
Raw material 1: 240g of vinyl acetate
Raw material 2: 456 g of vinyl caprolactam
240 g of ethyl acetate
Raw material 3: tert-butyl perpivalate (concentration 75% by weight in aliphatic mixture) 10.44 g
Ethyl acetate 67.90g
Subsequently, the solvent was removed through a spray process to obtain a powdery product. The K value was 16, measured at a concentration of 1% by weight in ethanol. The glass transition temperature of the polymer determined by DSC was 70 ° C.

実施例１：ポリマー１＋ＣＯ_２５．５重量％
・ポリマーの処理量：１８．９５ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：１．０５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１３５℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１６０バール Example 1: Polymer 1 + CO ₂ 5.5% by weight
Polymer throughput: 18.95 kg / hour CO ₂ impregnation: 1.05 kg / hour Melt temperature before die: 135 ° C.
The pressure of the melt before the die: 160 bar

実施例２：ポリマー１＋ＣＯ_２８．４重量％
・ポリマー処理量：１８．４５ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：１．５５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１２０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３０バール Example 2: Polymer 1 + CO ₂ 8.4% by weight
Polymer throughput: 18.45 kg / hour CO ₂ impregnation: 1.55 kg / hour Melt temperature before die: 120 ° C.
The pressure of the melt before the die: 130 bar

実施例３：ポリマー１＋ＣＯ_２１１．１重量％
・ポリマー処理量：１８ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：２ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１０７℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３５バール Example 3: Polymer ₁ + CO 2 11.1 wt%
Polymer throughput: 18 kg / hour CO ₂ impregnation: 2 kg / hour Melt temperature before die: 107 ° C.
The pressure of the melt before the die: 135 bar

実施例４：ポリマー１＋フェノフィブラート＋ＣＯ_２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して２０重量％のフェノフィブラート（融点８１℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。 Example 4: Polymer 1 + fenofibrate + CO ₂
20% by weight of fenofibrate (melting point 81 ° C.) relative to the total amount of polymer 1 and polymer + active ingredient was weighed into a V-shaped mixer and mixed for 60 minutes.

・混合物の処理量（ポリマー＋フェノフィブラート）：１８．７５ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：１．２５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：８０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３５バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は１００％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。 And processing of the mixture (polymer + fenofibrate): 18.75kg / time and CO ₂ impregnated: 1.25 kg / Time die before the melt temperature: 80 ° C.
-Melt pressure before die: 135 bar Foam extrudates were tested by XRD and DSC and found to be amorphous. The release of active ingredient after 2 hours into 0.1N HCl was 100%. This formulation was still amorphous after 6 months storage at 30 ° C.

実施例５：ポリマー１＋シンナリジン＋ＣＯ_２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して２０重量％のシンナリジン（融点１２２℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。 Example 5: Polymer 1 + cinnarizine + CO ₂
20% by weight of cinnarizine (melting point 122 ° C.) based on the total amount of polymer 1 and polymer + active ingredient was weighed into a V-shaped mixer and mixed for 60 minutes.

・混合物の処理量（ポリマー＋シンナリジン）：１８．７５ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：１．２５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１０５℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３０バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの７０分後の活性成分の放出は９５％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。 And processing of the mixture (polymer + cinnarizine): 18.75kg / time and CO ₂ impregnated: 1.25 kg / Time die before the melt temperature: 105 ° C.
-Pressure of the melt before the die: 130 bar The foamed extrudate was tested by XRD and DSC and found to be amorphous. The release of active ingredient after 70 minutes to 0.1N HCl was 95%. This formulation was still amorphous after 6 months storage at 30 ° C.

実施例６：ポリマー１＋イトラコナゾール＋ＣＯ_２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して４０重量％のイトラコナゾール（融点１６６℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。 Example 6: Polymer 1 + Itraconazole + CO ₂
40% by weight of itraconazole (melting point 166 ° C.) with respect to the total amount of polymer 1 and polymer + active ingredient was weighed into a V-shaped mixer and mixed for 60 minutes.

・混合物の処理量（ポリマー＋イトラコナゾール）：１８．９ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：１．１ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１２０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３０バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は９０％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。 And processing of the mixture (polymer + itraconazole): 18.9 kg / time and CO ₂ impregnated: 1.1 kg / time die before the melt temperature: 120 ° C.
-Pressure of the melt before the die: 130 bar The foamed extrudate was tested by XRD and DSC and found to be amorphous. The release of active ingredient after 2 hours into 0.1N HCl was 90%. This formulation was still amorphous after 6 months storage at 30 ° C.

実施例７：ポリマー１＋ダナゾール＋ＣＯ_２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して２０重量％のダナゾール（融点２２５℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。 Example 7: Polymer 1 + Danazol + CO ₂
20% by weight of danazol (melting point 225 ° C.) based on the total amount of polymer 1 and polymer + active ingredient was weighed into a V-shaped mixer and mixed for 60 minutes.

・混合物の処理量（ポリマー＋ダナゾール）：１８．７５ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：１．２５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１３０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３５バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は９０％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。 And processing of the mixture (polymer + Danazol): 18.75kg / time and CO ₂ impregnated: 1.25 kg / Time die before the melt temperature: 130 ° C.
-Melt pressure before die: 135 bar Foam extrudates were tested by XRD and DSC and found to be amorphous. The release of active ingredient after 2 hours into 0.1N HCl was 90%. This formulation was still amorphous after 6 months storage at 30 ° C.

実施例８：ポリマー１＋ピロキシカム＋ＣＯ_２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して３０重量％のピロキシカム（融点１９９℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。 Example 8: Polymer 1 + Piroxicam + CO ₂
30% by weight of piroxicam (melting point 199 ° C.) with respect to the total amount of polymer 1 and polymer + active ingredient was weighed into a V-shaped mixer and mixed for 60 minutes.

・混合物の処理量（ポリマー＋ピロキシカム）：１８．８５ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：１．１５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１３５℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１４０バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は６９％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。 And processing of the mixture (polymer + piroxicam): 18.85kg / time and CO ₂ impregnated: 1.15 kg / Time die before the melt temperature: 135 ° C.
-Melt pressure before die: 140 bar Foam extrudates were tested by XRD and DSC and found to be amorphous. The release of active ingredient after 2 hours into 0.1N HCl was 69%. This formulation was still amorphous after 6 months storage at 30 ° C.

実施例９：ポリマー１＋フェロジピン＋ＣＯ_２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して４０重量％のフェロジピン（融点１４５℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。 Example 9: Polymer 1 + Felodipine + CO ₂
40% by weight of felodipine (melting point 145 ° C.) based on the total amount of polymer 1 and polymer + active ingredient was weighed into a V-shaped mixer and mixed for 60 minutes.

・混合物の処理量（ポリマー＋フェロジピン）：１８．９ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：１．１ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１１０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３０バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は９１％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。 And processing of the mixture (polymer + felodipine): 18.9 kg / time and CO ₂ impregnated: 1.1 kg / time die before the melt temperature: 110 ° C.
-Pressure of the melt before the die: 130 bar The foamed extrudate was tested by XRD and DSC and found to be amorphous. The release of active ingredient after 2 hours into 0.1N HCl was 91%. This formulation was still amorphous after 6 months storage at 30 ° C.

実施例１０：ポリマー１＋カルバメジピン＋ＣＯ_２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して４０重量％のカルバメジピン（融点１９２℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。 Example 10: Polymer 1 + carbamedipine + CO ₂
40% by weight of carbamedipine (melting point 192 ° C.) with respect to the total amount of polymer 1 and polymer + active ingredient was weighed into a V-shaped mixer and mixed for 60 minutes.

・混合物の処理量（ポリマー＋カルバメジピン）：１８．８ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：１．１ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１３０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３２バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は７８％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。 And processing of the mixture (polymer + Karubamejipin): 18.8 kg / time and CO ₂ impregnated: 1.1 kg / time die before the melt temperature: 130 ° C.
-Pressure of the melt before the die: 132 bar The foamed extrudate was tested by XRD and DSC and found to be amorphous. The release of active ingredient after 2 hours into 0.1N HCl was 78%. This formulation was still amorphous after 6 months storage at 30 ° C.

実施例１１：ポリマー１＋クロトリマゾール＋ＣＯ_２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して１５重量％のクロトリマゾール（融点１４８℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。 Example 11: Polymer 1 + clotrimazole + CO ₂
15% by weight of clotrimazole (melting point 148 ° C.) relative to the total amount of polymer 1 and polymer + active ingredient was weighed into a V-shaped mixer and mixed for 60 minutes.

・混合物の処理量（ポリマー＋クロトリマゾール）：１８．７ｋｇ／時間
・ＣＯ_２含浸：１．３ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１０５℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３５バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は６３％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。 And processing of the mixture (polymer + clotrimazole): 18.7 kg / time and CO ₂ impregnated: 1.3 kg / time die before the melt temperature: 105 ° C.
-Melt pressure before die: 135 bar Foam extrudates were tested by XRD and DSC and found to be amorphous. The release of active ingredient after 2 hours into 0.1N HCl was 63%. This formulation was still amorphous after 6 months storage at 30 ° C.

Claims (10)

拡大した表面を有する、両親媒性コポリマーを基材とする生物学的活性物質の製剤。   A formulation of a biologically active substance based on an amphiphilic copolymer having an enlarged surface. 部分的又は全体的に発泡されている、請求項１に記載の製剤。   2. A formulation according to claim 1 which is partially or wholly foamed. 両親媒性コポリマーとして、３０〜７０重量％のＮ−ビニルラクタム、１５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び１０〜３５重量％のポリエーテルのフリーラジカル重合を介して得られるポリエーテルコポリマーを含む、請求項１又は２に記載の製剤。   Amphiphilic copolymers include polyether copolymers obtained via free radical polymerization of 30-70% by weight N-vinyl lactam, 15-35% by weight vinyl acetate, and 10-35% by weight polyether. The preparation according to claim 1 or 2. ４０〜６０重量％のＮ−ビニルラクタム、１５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び１０〜３０重量％のポリエーテルから得られるポリエーテルコポリマーを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。   Formulation according to any of claims 1 to 3, comprising a polyether copolymer obtained from 40 to 60% by weight N-vinyl lactam, 15 to 35% by weight vinyl acetate, and 10 to 30% by weight polyether. . さらに熱可塑的に処理可能なポリマーを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。   Furthermore, the formulation in any one of Claims 1-4 containing the polymer which can be processed thermoplastically. 生物学的活性物質、少なくとも１種の両親媒性コポリマー、及び場合によってさらなる助剤、及び発泡剤として揮発性の生理学的に無害なガスを含む溶融物を押し出すステップ及び膨張させるステップを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤を製造する方法。   Extruding and expanding a melt comprising a biologically active substance, at least one amphiphilic copolymer, and optionally further auxiliaries, and a volatile physiologically innocuous gas as a blowing agent. Item 6. A method for producing the preparation according to any one of Items 1 to 5. 溶融物に、揮発性の生理学的に無害なガスが１〜３０ＭＰａのガス圧力で充填される、請求項６に記載の方法。   The method according to claim 6, wherein the melt is filled with volatile physiologically harmless gas at a gas pressure of 1-30 MPa. 溶融物中のガスの濃度が１〜１５重量％である、請求項６又は７に記載の方法。   The method according to claim 6 or 7, wherein the concentration of the gas in the melt is 1 to 15% by weight. 溶融物が２０〜２００℃の温度で得ることができる、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。   The method according to any of claims 6 to 8, wherein the melt can be obtained at a temperature of 20 to 200C. 溶融物が７０〜２００℃の温度で得ることができる、請求項６〜９のいずれかに記載の方法。   The method according to any of claims 6 to 9, wherein the melt can be obtained at a temperature of 70 to 200 ° C.