JP2013526528A - 置換されたn−ヘテロアリールテトラヒドロ−イソキノリン誘導体、その製造及び治療上の使用 - Google Patents
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- XYXJBZURYUBRDB-RDPSFJRHSA-N C[C@@H](CCC1)N1[C@@H](CC1)CN1c1cc(CCN(C2)S(c3ccc(C)cc3)(=O)=O)c2cc1 Chemical compound C[C@@H](CCC1)N1[C@@H](CC1)CN1c1cc(CCN(C2)S(c3ccc(C)cc3)(=O)=O)c2cc1 XYXJBZURYUBRDB-RDPSFJRHSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
nは、0又は1であり;
mは、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
Xは、O又はHHであり;
Rは、CH3、エチル又はプロピルであり;
R1は、H、CH3又はOCH3であり;そして
R2は、非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、CF3、(C1−C4)アルキル−NHCO−、パラ−CH3−C6H4−SO2−及びピロリジニルからなる群より選ばれる)
の化合物が提供される。
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する:
本明細書に使用されるように、「(C1−C4)アルキル」の語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル、及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルである。「(C1−C4)アルコキシ」、「(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル」、又は「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」のような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
(i)疾患、障害及び/又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること;
(ii)疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること;そして
(iii)疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は状態を退縮させること。
nは、0又は1であり;
mは、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
Xは、O又はHHであり;
Rは、CH3、エチル又はプロピルであり;
R1は、H、CH3又はOCH3であり;そして
R2は、非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、CF3、(C1−C4)アルキル−NHCO−、パラ−CH3−C6H4−SO2−及びピロリジニルからなる群より選ばれる)
の化合物が提供される。
nが0であり;
m及びpが1であり;
XがHHであり;
RがCH3であり;
R1がH、CH3又はOCH3であり;そして
R2が非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニルであり、ここにおいて置換基がF、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、CH3NHCO−及びピロリジニルからなる群より選ばれる、
式(I)の化合物が提供される。
nが0又は1であり;
m及びpが1であり;
XがHHであり;
RがCH3であり;
R1が水素又はメチルであり;そして
R2が非置換の又は置換されたキノリル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソ
キノリニルであり、ここにおいて置換基がパラ−CH3−C6H4−SO2−である、
式(I)の化合物が提供される。
N−メチル−6−[6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ニコチンアミド;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2−ブロモ−ピリミジン−5−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−ピリミジン−5−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
3−[6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−キノリン;
2−ベンゾオキサゾール−2−イル−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2'−(トルエン−4−スルホニル)−3,4,1',2',3',4'−ヘキサヒドロ−1H−[2,6']ビイソキノリニル;
2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−1,3'−ビピロリジニル−1'−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3−キノリン−3−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3−
(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン;及び
N−メチル−6−[7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−ニコチンアミド。
以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する:「kg」は、キログラムのことであり、「g」は、グラムのことであり、「mg」は、ミリグラムのことであり、「μg」は、マイクログラムのことであり、「mol」は、モルのことであり、「mmol」は、ミリモルのことであり、「μmole」は、マイクロモルのことであり、「nmole」は、ナノモルのことであり、「L」は、リットルのことであり、「mL」又は「ml」は、ミリリットルのことであり、「μL」は、マイクロリットルのことであり、「gal」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の温度差のことであり、「Rf」は、保持係数のことであり、「mp」又は「m.p.」は、融点のことであり、「dec」は、分解のことであり、「bp」又は「b.p.」は、沸点のことであり、「mmHg」は、水z銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「cm」は、センチメートルのことであり、「nm」は、ナノメートルのことであり、「abs.」は、無水のことであり、「conc.」は、濃縮されたもののことであり、「c」は、g/mLにおける濃度のことであり、「DMSO」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドのことであり、「CDI」は、1,1'−カルボニルジイミダゾールのことであり、「DCM」又は「CH2Cl2」は、ジクロロメタンのことであり、「DCE」は、1,2−ジクロロエタンのことであり、「HCl」は、塩酸のことであり、「EtOAc」は、酢酸エチルのことであり、「PBS」は、リン酸緩衝食塩水のことであり、「PEG」は、ポリエチレングリコールのことであり、「MeOH」は、メタノールのことであり、「MeNH2」は、メチルアミンのことであり、「N2」は、窒素ガスのことであり、「iPrOH」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Et2O」は、エチルエーテルのことであり、「LAH」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、n−ヘプタンのことであり、「PdCl2(dppf)2」は、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドDCM錯体のことであり、「HBTU」は、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「CAS xxx−xx−x」は、Chemical Abstract Service登録番号のことであり;「BINAP」は、2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルのことであり;「LDA」は、リチウムジイソプロピルアミドのことであり;「DABCO」は、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンのことであり;「NaBH(OAc)3」は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのことであり;「DCE」は、1,2−ジクロロエタンのことであり;「DIBAL又はDIBAL−H」は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのことであり;「DIEA」は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンのことであり;「DMAP」は、4−ジメチルアミノピリジンのことであり;「eq.又はequiv.」は、当量のことであり;「Et3N」は、トリエチルアミンのことであり;「HOBT又はHOBt」は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことであり;「EDC」は、エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドのことであり;「TPTU」は、[ジメチルアミノ−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルオキシ)−メチレン]−ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレートのことであり;「HATU」は、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウムのことであり;「HMPA」は、ヘキサメチルホスホルアミドのことであり;「HOAc」は、酢酸のことであり;「Pd2(dba)3」は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムのことであり;「Pd(PPh3)4」は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のことであり;「SM」は、出発物質のことであり;「TBAF」は、テトラブチルアンモニウムフルオリドのことであり;「CsF」は、フッ化セシウムのことであり、「MeI」は、ヨウ化メチルのことであり、「AcN」、「MeCN」又は「CH3CN」は、アセトニトリルのことであり、「TFA」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「THF」は、テトラヒドロフランのことであり、「NMP」は、1−メチル−2−ピロリジノンのことであり、「H2O」は、水のことであり、「BOC」は、t−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「M」は、モルのことであり、「mM」は、ミリモルのことであり、「μM」は、マイクロモルのことであり、「nM」は、ナノモルのことであり、「N」は、正常のことであり、「TLC」は、薄層クロマトグラフィーのことであり、「HPLC」は、高性能液体クロマトグラフィーのことであり、「HRMS」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「μCi」は、マイクロキュリーのことであり、「i.p.」は、腹腔内のことであり、「i.v.」は、静脈内のことであり、anhyd=無水;aq=水性;min=分;hr=時間;d=日;sat.=飽和;s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線;dd=二重線の二重線;br=ブロード;LC=液体クロマトグラフィー;MS=質量分析器;ESI/MS=エレクトロスプレーイオン化/質量分析器;RT=保持時間;M=分子イオン、約「〜」=約。
質量スペクトル(MS)は、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、100から1000まで質量m/zを走査した。液体クロマトグラフィーは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserにおいて実施した;使用した補助検出器は、以下の通りである:Hewlett Packard 1100 SeriesUV検出器、波長=220nm、そしてSedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS)検出器 温度=46℃、N2圧=4bar。
LCT:勾配(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3分)。カラム:YMC Jsphere 33×2 4μM,1ml/分
MUX:カラム:YMC Jsphere 33×2,1ml/分
勾配(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)〜95:5(3.4分)〜95:5(4.4分)
LCT2:YMC Jsphere 33×2 4μM,(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)〜95:5(3.4分)〜95:5(4.4分)
QU:YMC Jsphere 33×2 1ml/分,(AcN+0.08%ギ酸):(H2O+0.1%ギ酸)=5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3.0分)
中間体(i)
(R)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
(2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
LCMS:RT=1.27分,MS:255(M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
(2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル二塩酸塩
LCMS:RT=0.37分,MS:155(M+H)
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
N−[2−(3−ブロモ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
TLC(DCM):0.7Rf
LCMS:RT=3.72分,MS:356(M+H)
6−ブロモ−2−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン
MS:366/368;
1H NMR (300 MHz) (CDCl3): 7.69 (d, 8.4Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, 8.4Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.35 (t, 6.6Hz, 2H), 3.23 (t, 6.9Hz, 2H), 2.76 (t, 6.9Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
ム;50mL/分;CH2Cl2中の5%MeOH)によって精製し、これにより橙色固形物として表題化合物4.02g(78%)を得た。
LCMS:RT=2.49分;MS:440
7.73 (d, 8.7Hz, 2H), 7.32 (d, 8.7Hz, 2H), 6.89 (d, 8.7Hz, 1H), 6.40 (dd, 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.22 (d, 2.4Hz, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73-2.89 (m, 10H), 2.44-1.89 (m, 7H), 1.54 (d, 3H)
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LCMS:RT=2.08分;MS:286
7−ブロモ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸メチルエステル
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸メチルエステル
LC/MS:保持時間=2.3分,MS:358
NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 6.97 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.36 (dt, 1H), 3.30-3.17 (m, 3H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 5H), 2.52 (q, 1H), 2.17-1.67 (m, 6H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.13 (d, 3H).
N−メチル−6−[6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ニコチンアミド
LC/MS:保持時間=3.69分,MS:420
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.57 (d, 2.4Hz, 1H), 7.93 (dd, 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, 9.0Hz, 1H), 6.63 (d, 9.0Hz, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.92 (bs, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.43-3.18 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 6H), 2.77 (m, 1H), 2.53 (q, 8.7Hz, 1H), 2.20-1.68 (m, 5H), 1.49 (, 1H), 1.15 (d, 6.3Hz, 3H).
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=2.91分,MS:431
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.42 (s, 1H), 7.63 (dt, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.86 (dt, 2H), 3.54-3.22 (m, 5H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.63-1.43 (m, 1H), 1.27 (d, 3H).
2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=2.44分,MS:397
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.03 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.52-3.23 (m, 8H), 3.08-3.02
(m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.15-2.12 (m,
1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.15 (d, 3H)
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
6−メチルピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
LC/MS:保持時間=3.65分,MS:377
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.37 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.45-6.43 (d, 3H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.38-3.19 (m, 4H), 3.03-2.91(m, 1H), 2.78 (dd, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.14-1.73 (m, 5H), 1.60-1.46 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
2−(2−ブロモ−ピリミジン−5−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=3.22分,MS:442
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.32 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.51 (t, 1H), 3.39-3.18 (m, 4H), 3.02 (dt, 1H), 2.87 (dd, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.53 (q, 1H), 2.14-1.73 (m, 5H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−ピリミジン−5−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=2.05分,MS:364
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.39-3.21 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.55 (q, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.15 (d, 3H).
3−[6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−キノリン
LC/MS:保持時間=2.22分,MS:413
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.86(d, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H),
7.46-7.43 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.39-3.22 (m, 4H), 3.08-2.91 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 3H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
2−ベンゾオキサゾール−2−イル−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=2.80分,MS:403
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.48-2.70 (m, 7H), 2.46 (s, 1H), 2.17-1.81 (m, 5H), 1.56-1.50 (m, 3H), 1.18 (d, 3H).
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2'−(トルエン−4−スルホニル)−3,4,1',2',3',4'−ヘキサヒドロ−1H−[2,6']ビイソキノリニル
2−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンとの縮合によって表題化合物を合成した。
LC/MS:保持時間=3.40分,MS:571
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.65 (d, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.15 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.41-2.47 (m, 13H), 2.39 (s, 3H), 2.01-1.37 (m, 9H), 1.10 (d, 3H).
2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=1.69分、MS:393
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.99 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (t,
1H), 6.44 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.39-3.22 (m, 4H), 3.02 (dt, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.78 (q, 1H), 2.53 (q, 1H), 2.17-1.75 (m, 6H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=1.69分,MS:393
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.07 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.81 (q, 1H), 2.56 (q, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18-1.50 (m, 5H), 1.16 (d, 3H).
2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=2.14分,MS:381
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.07 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.81 (q, 1H), 2.56 (q, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18-1.50 (m, 5H), 1.16 (d, 3H).
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=1.64分,MS:377
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.07 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.47-6.42 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.83 (dt, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.39-3.22 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.78 (q, 1H), 2.53 (q, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23-1.72 (m, 5H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
2−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=3.30分,MS:365
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.37 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.51 (t, 1H), 3.39-3.21 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 3H), 2.80 (q, 1H), 2.55 (q, 1H), 2.15-1.73 (m, 5H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.16 (3H).
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=2.19分,MS:432
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.31-7.23 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.44 (t, 4H), 3.39-3.21 (m, 6H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.77 (q, 1H), 2.51(q, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.95 (t, 4H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.48-1.47 (m, 1H), 1.13 (d, 3H).
2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LC/MS:保持時間=2.52分,MS:397
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.12 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.51 (t, 1H), 3.38-3.19 (m, 4H), 3.02 (dt, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.77 (q, 1H), 2.52 (q, 1H), 2.12-2.11 (m, 1H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
7−((2S,3'S)−2−メチル−1,3'−ビピロリジニル−1'−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン
LC/MS:保持時間=2.85分,MS:300
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): d (CDCl3) : 6.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.30 - 6.35 (m, 2H), 3.51 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.19 - 3.41(m, 4H), 2.72 - 3.14 (m, 11H), 2.53 (見掛けのq, 1H , J = 8.4), 1.67 - 2.19 (m, 5H), 1.41 - 1.55 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3−キノリン−3−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
LC/MS:保持時間=2.13分,MS:427
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ):d (CDCl3) : 8.84 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.93 - 7.99 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.30 - 6.38 (m, 2H), 3.70 - 3.81 (m, 4H), 3.49 - 3.54(m, 1H), 3.17 - 3.42 (m, 4H), 2.94 - 3.06 (m, 5H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (見掛けのq, 1H , J = 8.4), 1.67 - 2.19 (m, 5H), 1.41 - 1.55 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
LC/MS:保持時間=2.93分,MS:445
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.42 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 9.2), 6.31 - 6.35 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 4H), 3.51(t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.17 - 3.42 (m, 4H), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.94 (m, 4H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 2.52 (見掛けのq, 1H , J = 8.4), 1.67 - 2.19 (m, 5H), 1.41 - 1.55 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
N−メチル−6−[7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−ニコチンアミド
LC/MS:保持時間=2.07分,MS:434
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ (ppm): 8.56 ( d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.0 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.32 - 6.34 (m,
2H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.48 -3.52 (m, 1H), 3.17 - 3.42 (m, 4H), 3.0 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.94 (m, 4H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 2.52 (見掛けのq, 1H , J = 8.4), 1.67 - 2.19 (m, 5H), 1.41 - 1.55 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.3 Hz)
実施例21
本実施例は、H3受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザル(Macacca Mulatta)H3受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する[3H]−メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、1μM〜<1nMの範囲のアカゲザルH3親和定数(Ki)を示す。さらに、本発明の化合物は、GTPγS放射性リガンド結合アッセイによって細胞膜中のアカゲザルH3構成的機能活性を阻害することがわかった。基礎アカゲザルH3介在GTPgS放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物が逆アゴニストとして有用性を見出されることを示している。これらの化合物は、アカゲザルH3 GTPγS放射性リガンド結合を
基礎レベルよりも0〜40%ほど低下させる。
本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。
・低電位の速い皮質電気(ECoG)活性を特徴とする覚醒状態(W);
・皮質電気活性における増加;睡眠紡錘波のいくつかのバーストを伴う高振幅徐波の出現を特徴とするNREM睡眠(非急速眼球運動又は徐波睡眠:SWS);
・視覚野におけるシータ律動の過同期化(hypersynchronization)を特徴とするREM睡眠(急速眼球運動又は逆説睡眠:PS)。
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験(Stress-induced ultrasonic vocalizations test)
本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。
使用した方法は、Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8によって記載された技術を応用することができる。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ(MED Associates, Inc., St. Albans, VT)中にラットを入れた。4回の電気ショック(0.8mA、3秒)を7秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴(UV,22kHz)をUltravoxシステム(Noldus, Wageningen, The Netherlands)により2分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器(Mini-3 batモデル)を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより10ミリ秒よりも長く持続したUVの各発作(bout)を記録した。UV持続時間(>40秒)に基づいてラットを選択し、そして訓練の4時間後、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。1回の電気ショック(0.8mA、3秒)を送り、続いてUltravoxシステムによりUV(持続時間及び周波数)を2分間記録した。試験60分前に、本発明の化合物を経口投与した。
ラットにおける強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究方法をさらに説明する。
使用することができる方法は、Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2によって記載されたのを改良したものである。高さ30cmまで水(21℃)が入った個別のガラス円筒(高さ40cm、直径17cm)にラットを入れた。2回の水泳セッションを行った(訓練セッション15分、続いて24時間後、試験6分)。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。6分の試験中に無動持続時間(duration of immobility)を測定した。本発明の化合物を2回経口投与することができる(訓練セッションの15分後及び試験の60分前)。
Claims (15)
- nが0又は1であり;
m及びpが1であり;
XがHHであり;
RがCH3であり;
R1が水素又はメチルであり;そして
R2が非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニルであり、ここにおいて置換基がF、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、CH3NHCO−及びピロリジニルからなる群より選ばれる、
請求項1に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。 - nが0又は1であり;
m及びpが1であり;
XがHHであり;
RがCH3であり;
R1が水素又はメチルであり;そして
R2が非置換の又は置換されたキノリル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基がパラ−CH3−C6H4−SO2−である、
請求項1に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。 - N−メチル−6−[6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ニコチンアミド;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2−ブロモ−ピリミジン−5−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−ピリミジン−5−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
3−[6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−キノリン;
2−ベンゾオキサゾール−2−イル−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2'−(トルエン−4−スルホニル)−3,4,1',2',3',4'−ヘキサヒドロ−1H−[2,6']ビイソキノリニル;
2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−1,3'−ビピロリジニル−1'−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3−キノリン−3−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン;及び
N−メチル−6−[7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−ニコチンアミド:
からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 式I:
nは、0又は1であり;
mは、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
Xは、O又はHHであり;
Rは、CH3、エチル又はプロピルであり;
R1は、H、CH3又はOCH3であり;そして
R2は、非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、CF3、(C1−C4)アルキル−NHCO−、パラ−CH3−C6H4−SO2−及びピロリジニルからなる群より選ばれる)
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを少なくとも1つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む薬学的組成物。 - 化合物が、
N−メチル−6−[6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ニコチンアミド;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2−ブロモ−ピリミジン−5−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−ピリミジン−5−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
3−[6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−キノリン;
2−ベンゾオキサゾール−2−イル−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2'−(トルエン−4−スルホニル)−3,4,1',2',3',4'−ヘキサヒドロ−1H−[2,6']ビイソキノリニル;
2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−1,3'−ビピロリジニル−1'−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3−キノリン−3−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン;及び
N−メチル−6−[7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−ニコチンアミド:
からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項6に記載の組成物。 - 患者における疾患の治療方法であって、該疾患が統合失調症に関連する認知障害(CIAS)、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症(DAT)、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知障害に関連する認識疾患、睡眠関連障害、注意欠如多動性障害及びうつ病、並びに肥満からなる群より選ばれ、治療上有効量の式I:
nは、0又は1であり;
mは、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
Xは、O又はHHであり;
Rは、CH3、エチル又はプロピルであり;
R1は、H、CH3又はOCH3であり;そして
R2は、非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、CF3、(C1−C4)アルキル−NHCO−、パラ−CH3−C6H4−SO2−及びピロリジニルからなる群より選ばれる)
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを場合により1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて上記患者に投与することを含む、上記方法。 - 睡眠障害がナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症からなる群より選ばれる、請求項9に記載の方法。
- 睡眠障害がナルコレプシーである、請求項10に記載の方法。
- 疾患が統合失調症に関連する認知障害(CIAS)である、請求項9に記載の方法。
- 疾患がアルツハイマー型認知症(DAT)である、請求項9に記載の方法。
- 化合物が、
N−メチル−6−[6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ニコチンアミド;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2−ブロモ−ピリミジン−5−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−ピリミジン−5−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
3−[6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−キノリン;
2−ベンゾオキサゾール−2−イル−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2'−(トルエン−4−スルホニル)−3,4,1',2',3',4'−ヘキサヒドロ−1H−[2,6']ビイソキノリニル;
2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−6−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−1,3'−ビピロリジニル−1'−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3−キノリン−3−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン;
7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−3−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン;及び
N−メチル−6−[7−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−ニコチンアミド:
からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項9に記載の方法。
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