JP2013525365A - 抗ウイルス性化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
A1およびA2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換の環状構造、例えば、特に限定されないが、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ピロリジンなどから選択され;
Wは、C=O、C=O(NR3)、NR3(C=O)、NR3(C=O)NR4R5、S=O、SO2、SO2NR3R4、NR3SO2またはNR3SO2NR4R5であり;
Xは、S、O、NH、NR3、CR3R4、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキルであり;
Yは、S、O、NH、NR3、CR3R4、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキルであり;
Zは、OH、NR3R4、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、NR3(C=O)NR4R5、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、N−スルファモイルアミジン、N−スルファモイルグアニジン、テトラゾール、CSNR3R4、SOnNR3R4、NR3(C=O)R4またはNR3(SO2)NR4R5であり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルから選択される。)
V1、V2、V3、V4、V5およびV6は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
oは、0〜5であり;
pは、0〜5である。)
Wは、C=O、S=OまたはSO2であり;
Xは、S、O、NH、CR3R4、CR3R4CR5R6、または低級アルキルであり;
Yは、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルであり;
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、スルホナミドアミジン、スルホナミドグアニジン、ヘテロアリール、トリアジン、オキサゾール、チアゾールまたはテトラゾールである。)
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、NR3(C=O)R4、テトラゾール、CSNR3R4、またはSOnNR3R4であり;
mは、0〜8である。)
V1、V2、V3、V4、V5およびV6は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
oは、0〜5であり;
pは、0〜5であり、ここで別途定義された成分を含む。)
Wは、C=O、S=OまたはSO2であり;
Xは、S、O、NH、CR3R4、CR3R4CR5R6、または低級アルキルであり;
Yは、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルであり;
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、スルホナミドアミジン、スルホナミドグアニジン、ヘテロアリール、トリアジン、オキサゾール、チアゾール、NR3(C=O)R4またはテトラゾールである。)
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、テトラゾール、CSNR3R4、SOnNR3R4またはNR3(C=O)R4であり;
mは、0〜8である。)
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、テトラゾール、CSNR3R4、SOnNR3R4またはNR3(C=O)R4であり;
mは、0〜8である。)
A1およびA2はそれぞれ独立して置換もしくは非置換の環状構造、例えば、特に限定されないが、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ピロリジンなどから選択され;
Wは、C=O、C=O(NR3)、NR3(C=O)、NR3(C=O)NR4R5、S=O、SO2、SO2NR3R4、NR3SO2またはNR3SO2NR4R5であり;
Xは、S、O、NH、NR3、CR3R4、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、または環状ヘテロアルキルであり;
Yは、S、O、NH、NR3、CR3R4、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、または環状ヘテロアルキルであり;
Zは、OH、NR3R4、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、NR3(C=O)NR4R5、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、N−スルファモイルアミジン、N−スルファモイルグアニジン、テトラゾール、CSNR3R4、SOnNR3R4、NR3(C=O)R4またはNR3(SO2)NR4R5であり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキルから選択される。)
V1、V2、V3、V4、V5およびV6は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
oは、0〜5であり;
pは、0〜5である。)
Wは、C=O、S=OまたはSO2であり;
Xは、S、O、NH、CR3R4、CR3R4CR5R6または低級アルキルであり;
Yは、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルであり;
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、スルホナミドアミジン、スルホナミドグアニジン、ヘテロアリール、トリアジン、オキサゾール、チアゾール、NR3(C=O)R4またはテトラゾールである。)
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、テトラゾール、CSNR3R4またはSOnNR3R4であり;
mは、0〜8である。)
「アルキル」という用語は、もっぱら単結合によって結合した1〜20個の炭素原子を含み、かつ環状構造を有しない直鎖または分岐鎖炭化水素を含む、官能基を指す。本明細書に定義するように、アルキル基は、場合により、置換されてもよい。アルキル基の一例には、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、ペンチル、イソ‐アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノイル、デシル、ウンデシル、ドデシルトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサイル等が含まれるが、これらに限定されない。
system)(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル)、またはマクロエマルションで、調製したマイクロカプセルに封入することもできる。かかる技術は、Lippincott WilliamsとWilkins(ウォルタース・クルワー(Wolters Kluwer Company)社(2005年)によって発表された文献:「Remingtonの薬学の科学および実践(Remington,The Science and Practice of Pharmacy)(第21版)」で開示される。
Huh7細胞を通常の増殖条件下で増殖させ、0.5%のDMSOを含む溶媒中で指示された量の薬剤で処理した。細胞を5時間薬剤の存在下で増殖させ、次いで、例えば、ATCC#VR‐129Bから入手した、マウスの脳心筋炎ウイルス(EMCV)(250pfu)に感染させた。感染細胞をさらに18時間増殖させ、次いで、MTSアッセイを用いて、細胞生存率を測定した。負の対照の細胞を、0.5%DMSOのみを含む緩衝液で単独で処理した。インターフェロン処理を、正の対照として、ウイルス阻害に用い、最終濃度10 IU/mLの、例えば、インターフェロン‐α:シェリルプラウ(Schering‐Plough)社製のイントロンAを、薬剤処理と同様に加えた。Promega#G3580からのセルタイター96(CellTiter96)(登録商標)のアクエアス・ワン・ソリュージョン・細胞増殖アッセイ(AQueous One Solution Cell Proliferation Assay)(MTS)等のMTSアッセイを用いて、細胞生存率を測定した。
本実施例は、KIN200化合物の抗ウイルス作用における有効性を増加させるための最適化について説明する。最適化において、2段階QSARアプローチを用いる;類縁体開発前の構造クラスを確定する、類縁体小集合から開始する。初期に同定した活性類縁体を用いて、第2段階における関心を惹くさらなる最適化の構造クラスの部分集合を確定する。
細胞培養感染モデルにおける抗ウイルス作用。本明細書に開示するKIN200化合物は、HCV遺伝子型2aおよびインフルエンザウイルスWSN株に対して有効な活性を有する。さらに最適化した分子の広範囲の抗ウイルス活性を特性評価するために、細胞培養感染モデルを使用して、種々のHCV遺伝子型およびインフルエンザウイルス菌株を分析する。さらに、新たに公衆衛生に関係する、西ナイルウイルス(WNV)に対する最適化した化合物の活性を試験する。試験には、感染2〜12時間前に、化合物で細胞を処理すること、または感染8時間後に、細胞を処理することが含まれる(表3)。ウイルス生産および細胞のISG発現を経時的に評価して、主要構造クラスの代表的な化合物の抗ウイルス効果を分析する。IFNβ処理を正の対照として用いる。
平行試験において、ウイルスRNAおよび細胞のISG発現を、qPCR分析およびイムノブロット分析によって測定する。これらの試験を、ウイルス感染時の化合物のシグナリング作用を有効にするように計画し、種々の菌株のウイルスに対する自然免疫抗ウイルスプログラムを指示する、およびウイルス対抗手段の設定における、化合物の作用を評価する。各化合物の詳細な用量作用分析を各ウイルス感染系で行い、前処理および後処理感染モデルの両方の対照細胞と比較して、50%(IC50)および90%(IC90)での、ウイルス生産を抑制する有効用量を決定する。
臨床前薬物動態および耐性のプロファイリング。インフルエンザウイルスおよびWNV感染動物モデルにおけるKIN200化合物の抗ウイルス活性のさらなる特性評価を行うために、KIN200化合物のインビボ薬物動態(PK)プロファイル、および耐性/毒性を評価する。マウスは、WNVおよびインフルエンザの最も一般に使用されるげっ歯動物モデルであるため、マウスをこれらの試験のために選択する。
・第1段階:pH(pH3〜9)、緩衝液、および浸透圧の調整
・第2段階:エタノール(<10%)、プロピレングリコール(<40%)、ポリエチレングリコール(PEG)300または400(<60%)の共溶媒を加えることによる、溶解度の向上
・第3段階:必要に応じて、N‐N‐ジメチルアセトアミド(DMA、<30%)、N‐メチル‐2‐ピロリドン(NMP、<20%)、および/またはジメチルスルホキシド(DMSO、<20%)の共溶媒、またはシクロデキストリン(<40%)を加えることによる、さらなる溶解度の改善。
Claims (20)
- 次に示す構造を有する化合物を含む、医薬組成物:
A1およびA2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換の環状構造、例えば、特に限定されないが、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ピロリジンなどから選択され;
Wは、C=O、C=O(NR3)、NR3(C=O)、NR3(C=O)NR4R5、S=O、SO2、SO2NR3R4、NR3SO2またはNR3SO2NR4R5であり;
Xは、S、O、NH、NR3、CR3R4、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキルであり;
Yは、S、O、NH、NR3、CR3R4、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキルであり;
Zは、OH、NR3R4、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、NR3(C=O)NR4R5、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、N−スルファモイルアミジン、N−スルファモイルグアニジン、テトラゾール、CSNR3R4、SOnNR3R4、NR3(C=O)R4またはNR3(SO2)NR4R5であり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルから選択される。) - 請求項1記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、これらの互変異性体、異性体および/またはプロドラッグを含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項2記載の医薬組成物。
V1、V2、V3、V4、V5およびV6は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
oは、0〜5であり;
pは、0〜5である。) - 前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項2記載の医薬組成物:
Wは、C=O、S=OまたはSO2であり;
Xは、S、O、NH、CR3R4、CR3R4CR5R6または低級アルキルであり;
Yは、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルであり;
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、スルホナミドアミジン、スルホナミドグアニジン、ヘテロアリール、トリアジン、オキサゾール、チアゾール、NR3(C=O)R4またはテトラゾールである。) - 前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項2記載の医薬組成物:
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、テトラゾール、CSNR3R4、SOnNR3R4またはNR3(C=O)R4であり;
mは、0〜8である。) - 脊椎動物に、請求項2記載の医薬組成物を投与することを含む、脊椎動物におけるウイルス感染を治療するかまたは予防する方法。
- 前記ウイルス感染が、次に示すファミリーの1以上のウイルスによって発生する、請求項8記載の方法:アレナウイルス科(Arenaviridae)、アストロウイルス科(Astroviridae)、ビルナウイルス科(Birnaviridae)、ブロモウイルス科(Bromoviridae)、ブニヤウイルス科(Bunyaviridae)、カリシウイルス科(Caliciviridae)、クロステロウイルス科(Closteroviridae)、コモウイルス科(Comoviridae)、シストウイルス科(Cystoviridae)、フラビウイルス科(Flaviviridae)、フレキシウイルス科(Flexiviridae)、ヘペウイルス(Hepevirus)、レヴィウイルス科(Leviviridae)、ルテオウイルス科(Luteoviridae)、モノネガウイルス目(Mononegavirales)、モザイクウイルス(Mosaic Viruses)、ニドウイルス(Nidovirales)、ノダウイルス科(Nodaviridae)、オルソミキソウイルス科(Orthomyxoviridae)、ピコビルナウイルス(Picobirnavirus)、ピコルナウイルス科(Picornaviridae)、ポチウイルス科(Potyviridae)、レオウイルス科(Reoviridae)、レトロウイルス科(Retroviridae)、セキウイルス科(Sequiviridae)、テヌイウイルス(Tenuivirus)、トガウイルス科(Togaviridae)、トンブスウイルス科(Tombusviridae)、トチウイルス科(Totiviridae)、ティモウイルス科(Tymoviridae)、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)、ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、パラミキソウイルス科(Paramyxoviridae)、またはパピローマウイルス科(Papillomaviridae)。
- 前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、SARSコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルス(Murray Valley virus)、ポワサンウイルス(Powassan virus)、ロシオウイルス(Rocio virus)、跳躍病ウイルス、バンジウイルス(Banzi virus)、イルヘウスウイルス(Ilheus virus)、ココベラウイルス(Kokobera virus)、クンジンウイルス(Kunjin virus)、アルフィウイルス(Alfuy virus)、ウシ下痢症ウイルス、キァサヌール森林病ウイルス(Kyasanur forest disease virus)、またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、請求項8記載の方法。
- 前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項8記載の方法:
V1、V2、V3、V4、V5およびV6は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
oは、0〜5であり;
pは、0〜5である。) - 前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項8記載の方法:
Wは、C=O、S=OまたはSO2であり;
Xは、S、O、NH、CR3R4、CR3R4CR5R6または低級アルキルであり;
Yは、CR3R4CR5R6、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルであり;
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、スルホナミドアミジン、スルホナミドグアニジン、ヘテロアリール、トリアジン、オキサゾール、チアゾール、NR3(C=O)R4またはテトラゾールである。) - 前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項8記載の方法:
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、テトラゾール、CSNR3R4、SOnNR3R4またはNR3(C=O)R4であり;
mは、0〜8である。) - 前記方法が、インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、SARSコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルス(Murray Valley virus)、ポワサンウイルス(Powassan virus)、ロシオウイルス(Rocio virus)、跳躍病ウイルス、バンジウイルス(Banzi virus)、イルヘウスウイルス(Ilheus virus)、ココベラウイルス(Kokobera virus)、クンジンウイルス(Kunjin virus)、アルフィウイルス(Alfuy virus)、ウシ下痢症ウイルス、キァサヌール森林病ウイルス(Kyasanur forest disease virus)、またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対するワクチンをさらに接種することにより、脊椎動物にワクチン接種することを含む、請求項8記載の方法。
- 細胞に、請求項2記載の化合物を投与することを含む、真核細胞における自然免疫応答を調節する方法。
- 前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項17記載の方法:
Zは、OH、NR3R4、NR3CO2R4、NR3(C=O)NR4R5、CO2H、CO2R3、CONH2、CONR3R4、C=O(R3)、1−アミジン、2−アミジン、グアニジン、N−シアノアミジン、N−シアノグアニジン、テトラゾール、CSNR3R4、SOnNR3R4またはNR3(C=O)R4であり;
mは、0〜8である。)
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