JP2013525356A5

JP2013525356A5 -

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Publication number: JP2013525356A5
Application number: JP2013506203A
Authority: JP
Filing date: 2011-04-18
Publication date: 2014-06-05
Anticipated expiration: 2031-04-18

Claims

式Ｉ：

（式中：
Ｒ_１は、

であり
ｎは、０、１または２であり；
Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素、およびフルオロによる一置換、二置換または三置換であってもよいＣ_１〜４アルキルから選択されるか、あるいは
Ｘ_１とＸ_２は、一体になってオキソ基を形成しており；
Ｙは、Ｏおよび−Ｎから選択され；
Ｒ^４は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ_１、
（３）Ｃ_３〜６シクロアルキル、
（４）ＣＨ_２−アリール、
（５）ＣＨ_２−ＨＥＴ_１、および
（６）ＣＨ_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^４は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｄ）ＯＨ、
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ_１〜２アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ^８Ｒ^９、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｍ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｏ）ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｐ）−Ｃ（ＮＲ^１２）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、
（ｑ）ＨＥＴ^４、
（ｒ）アリール、
（ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｔ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２は、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい場合があり得る、
（ｕ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＨ_２は、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい場合があり得る、
（ｖ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、ならびに
（ｗ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｑ）および（ｒ）は各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ_３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
（１０）−ＮＨ_２、
（１１）オキソ、ならびに
（１２）＝Ｓ
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は各々、独立して、ＨおよびＣ_１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ_１〜４アルキルはＣＦ_３で置換されていてもよいか、
あるいは
Ｒ^６とＲ^７、またはＲ^８とＲ^９、またはＲ^１０とＲ^１１、またはＲ^１３とＲ^１４、またはＲ^１５とＲ^１６、またはＲ^１７とＲ^１８、またはＲ^１９とＲ^２０は、これらが結合している原子と一体になって環を形成しており、４〜７個の原子の複素環式の環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ^５は、
（１）水素
（２）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル、
（３）アリール、
（４）ＨＥＴ_１、
（５）Ｃ_３〜６シクロアルキル、
（６）ＣＨ_２−アリール、
（７）ＣＨ_２−ＨＥＴ_１、
（８）ＣＨ_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、
（９）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、ならびに
（１０）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ_１〜２アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキル
からなる群から選択されるか、
あるいは
Ｒ^４とＲ^５は、これらが結合している原子と一体になって３〜７員の環を形成しており、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、ただし、ＹがＯのとき、Ｒ^５は存在しないものとし；
Ｒ^２は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ^３、および
（３）−Ｃ_３〜６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＮＲ_２１Ｒ_２２、ここで、Ｒ_２１およびＲ_２２は各々、独立して、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される、
（ｅ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｆ）−ＣＦ_３、
（ｇ）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、ならびに
（ｊ）ハロ、Ｃ_１〜４アルキルまたは−ＯＣ_１〜４アルキルで置換されていてもよい−Ｓ−アリール
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ^３は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ^５、および
（３）−Ｃ_３〜６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ_３〜６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ_３〜５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３
（ｈ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル、
（ｉ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ_１〜４アルキル、および
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
ここで、アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり；ＨＥＴ^１、ＨＥＴ^２、ＨＥＴ^３、ＨＥＴ^４およびＨＥＴ^５は各々、独立して、５〜１０員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのＮ−オキシドであり、前記のものは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１が

（式中、Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素およびメチルから選択される）
である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよく、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ_１、および
（３）Ｃ_３〜６シクロアルキル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）インドリル、
（１０）インダゾリル、
（１１）ベンゾオキサゾリル、
（１２）トリアゾリル、
（１３）プリニル、または
（１４）シクロヘキシル
である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピロリル、
（７）インドリル、
（８）インダゾリル、または
（９）シクロヘキシル
である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^４が、
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキル、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ^８Ｒ^９、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｉ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｌ）ＨＥＴ^４、
（ｍ）アリール、ならびに
（ｎ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｌ）および（ｍ）は各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ_３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
（１０）−ＮＨ_２、
（１１）オキソ、ならびに
（１２）＝Ｓ
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４が、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｃ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｅ）ＨＥＴ^４、
（ｆ）アリール、および
（ｇ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｅ）および（ｆ）は各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ_３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
（１０）−ＮＨ_２、ならびに
（１１）オキソ
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
請求項６に記載の化合物。
Ｒ^４が、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｄ）ＨＥＴ^４、および
（ｅ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｄ）は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＯＨ、および
（３）−ＮＨ_２
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
請求項７に記載の化合物。
Ｒ^５が、
（１）水素、
（２）ＨＥＴ_１、
（３）Ｃ_３〜６シクロアルキル、ならびに
（４）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が、
（１）水素、および
（２）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^２が、
（１）フェニル、
（２）シクロプロピル、
（３）シクロヘキシル、
（４）ピリジニル、および
（５）テトラヒドロピラニル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^２は、
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−ＮＨ_２、
（ｃ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル、および
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピロリル、および
（７）シクロヘキシル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１〜４アルキル、および
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３が、
（１）フェニル、および
（２）ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３はハロによる一置換または二置換であってもよい、
請求項１２に記載の化合物。
Ｒ_１が

（式中、Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素およびメチルから選択される）
であり；
Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）インドリル、
（１０）インダゾリル、
（１１）ベンゾオキサゾリル、
（１２）トリアゾリル、
（１３）プリニル、または
（１４）シクロヘキシル
であり；
ここで、Ｒ^４は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｃ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｅ）ＨＥＴ^４、
（ｆ）アリール、ならびに
（ｇ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｅ）および（ｆ）は各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ_３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
（１０）−ＮＨ_２、ならびに
（１１）オキソ
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ_５が、
（１）水素、
（２）ＨＥＴ_１、
（３）Ｃ_３〜６シクロアルキル、ならびに
（４）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^２が、
（１）フェニル、
（２）シクロプロピル、
（３）シクロヘキシル、
（４）ピリジニル、および
（５）テトラヒドロピラニル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^２は、
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−ＮＨ_２、
（ｃ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、および
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ_３が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピロリル、および
（７）シクロヘキシル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１〜４アルキル、および
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が

（式中、Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素およびメチルから選択される）
であり；
Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピロリル、
（７）インドリル、
（８）インダゾリル、または
（９）シクロヘキシル
であり；
Ｒ^４は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｄ）ＨＥＴ^４、
（ｅ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｄ）は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＯＨ、および
（３）−ＮＨ_２
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ^５が、
（１）水素、および
（２）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^２が、
（１）フェニル、
（２）シクロプロピル、
（３）シクロヘキシル、
（４）ピリジニル、および
（５）テトラヒドロピラニル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^２は、
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−ＮＨ_２、
（ｃ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、および
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
Ｒ_３が、
（１）フェニル、および
（２）ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３はハロによる一置換または二置換であってもよい、
請求項１４に記載の化合物。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
不活性担体および請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
ＦＡＡＨ媒介性疾患の処置を行うための、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
該疾患が、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
過剰のＦＡＡＨと関連している哺乳動物の生理学的障害の処置のための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。