JP2013519902A - 天然ヒト白血球抗原に対する抗体を検出するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国仮出願第61/338,258号(この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される)の優先権の利益を主張する。
本明細書中で提供される組成物および方法は一般的に、例えば天然ヒト白血球抗原(HLA)に対する抗体の検出において有用である組成物、およびその調製方法に関連する。
ヒト白血球抗原(HLA)は、ヒト細胞の表面の抗原に結合し、そしてエフェクターT細胞に対してそれを提示し得る。2つの主なHLAのクラス、クラスI HLAおよびクラスII HLAが、外来性抗原および天然抗原の両方を提示する。クラスI HLAは、ウイルスおよび腫瘍特異的タンパク質を含む、細胞内で産生されたペプチド抗原に結合し、そしてCD8+エフェクターT細胞(例えば細胞傷害性T細胞(CTL))に提示し得る。クラスI HLAを有する細胞によって提示された外来性抗原に反応して、CD8+エフェクターT細胞は、その外来性抗原を提示している細胞を破壊し得る。クラスII HLAは、細胞外由来のペプチド抗原に結合し、そしてCD4+T細胞(例えばヘルパーT細胞)に提示し得る。クラスII HLAを有する細胞によって提示された外来性抗原に反応して、CD4+エフェクターT細胞は、体液性免疫反応を確立(mount)し得る。HLAは、ある癌および自己免疫疾患、および移植片拒絶において役割を果たすと考えられる。
例えば、天然HLAに対する抗体を検出し得る組成物および方法が、本明細書中で提供される。最初の局面において、天然HLAおよび変性HLAを含む組成物が本明細書中で提供され、ここでその天然HLAは、相当量存在する。いくつかの実施形態において、HLAのうちの少なくとも90%が天然のものであり、そしてHLAのうちの多くても10%が変性している。いくつかの実施形態において、HLAのうちの少なくとも95%が天然のものであり、そしてHLAのうちの多くても5%が変性している。いくつかの実施形態において、HLAのうちの少なくとも99%が天然のものであり、そしてHLAのうちの多くても1%が変性している。
6.1 定義
本明細書中で使用される場合、「天然」、「天然ヒト白血球抗原」および「天然HLA」という用語は、その天然の状態で、HLAの細胞外部分の構造的および抗原的特性を維持する、HLAまたはその断片を指す。
少なくとも90%の天然HLAおよび多くても10%の変性HLAを含む組成物が、本明細書中で提供される。ある実施形態において、その組成物を、天然HLAに対する抗体を検出するために使用し得る。天然HLAに対する抗体の検出は、例えば移植片拒絶反応の可能性の決定において有用であり得る。ある実施形態において、その組成物はまた、HLAワクチンの開発、およびエフェクターT細胞結合アッセイにおいて有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される組成物は、少なくとも90%の天然HLAおよび多くても10%の変性HLAを含む。いくつかの実施形態において、そのHLAは固体支持体に結合している。他の実施形態において、そのHLAは溶液中である。
ある実施形態において、本明細書中で提供されるHLAは、固体担体に結合している。固体担体に結合した天然HLAは、組成物が天然HLAに対する抗体に結合することを可能にする。結合した天然HLAに対する抗体を、当業者に公知のあらゆる技術を用いて検出し得る。
別の局面において、複数の固体担体を含むパネルが本明細書中で提供され、ここでその複数の固体担体のうちの各固体担体は、HLAに結合し、ここで結合したHLAのうちの少なくとも90%は天然のものであり、そしてHLAのうちの多くても10%が変性している、ここでその複数の固体担体のうち特定の固体担体に結合したHLAのうちの少なくとも90%は、同じ対立遺伝子のものであり、そしてここでその複数の固体担体のうちの各固体担体は、複数の固体担体のうちの他の固体担体に関して異なるHLAに結合している。そのパネルは、本明細書中で提供されるHLAのいずれにも結合し得る。パネルは有利に、一度に1つ以上の天然クラスI HLAに対する複数の抗体を検出することを可能にする。
本発明の別の局面において、少なくとも90%の天然ヒト白血球抗原および多くても10%の変性ヒト白血球抗原を含む組成物を作製するための方法が、本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、その方法は:a)天然HLAおよび変性HLAを含む第1の組成物を、セリンプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼ、またはアミダーゼと、そのセリンプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼ、またはアミダーゼが変性HLAを切断する条件下で接触させる工程;ならびにb)そのセリンプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼ、またはアミダーゼを中和して、結果としてできる、少なくとも90%の天然ヒト白血球抗原および多くても10%の変性ヒト白血球抗原を含む組成物を産生する工程を包含する。その方法を使用して、本明細書中で提供される、少なくとも90%の天然HLAおよび多くても10%の変性HLAを含むいずれの組成物も作製し得る。
第1の組成物のHLAは、HLAのうちの1つ以上のクラスを含み得る。いくつかの実施形態において、そのHLAは、クラスI HLA、クラスII HLA、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるHLAを含む。いくつかの実施形態において、そのHLAはクラスI HLAを含む。いくつかの実施形態において、そのHLAはクラスII HLAを含む。いくつかの実施形態において、そのHLAはクラスI HLAおよびクラスII HLAの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、その方法は、天然HLAおよび変性HLAの第1の組成物を、セリンプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼまたはアミダーゼに、そのセリンプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼまたはアミダーゼが変性HLAを切断する条件下で接触させる工程を含む。
プロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼまたはアミダーゼによる変性HLAの切断後、そのプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼまたはアミダーゼの酵素活性を中和する。特定のプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼまたはアミダーゼの中和を、当業者に公知のあらゆる技術を用いて行い得る。例えば、特定のプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼまたはアミダーゼを、当該プロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼまたはアミダーゼの阻害剤を含む試薬と接触させることによって、中和を達成し得る。
別の局面において、天然HLAに対する抗体を検出するための方法が、本明細書中で提供される。天然HLAに対する抗体の検出は、例えば、組織移植または臓器移植の状況において有用であり得、ここでドナーの天然HLAに対する抗体の検出が、移植片拒絶反応のリスクを決定することにおいて有益であり得る。
別の局面において、天然HLAに対する抗体を検出するためのキットが、本明細書中で提供される。ある実施形態において、そのキットは:a)固体担体に結合したHLAを含む組成物であって、ここでHLAのうちの少なくとも90%が天然のものであり、そしてHLAのうちの多くても10%が変性している、組成物、およびb)組成物に対する抗体の結合を検出するための試薬を含む。本明細書で提供される組成物は、固体担体に結合したHLAを含む組成物のいずれも含み得、ここでHLAのうちの少なくとも90%が天然のものであり、そしてHLAのうちの多くても10%が変性している。
本実施例は、天然クラスI HLAに結合したマイクロビーズ(「天然クラスI HLAマイクロビーズ」)の例示的な調製を提供する。LABScreen Single Antigen Beads(LSAB)、具体的にはLABScreen(登録商標)Single Antigen HLA ClassI−Combi(カタログID:LS1A04)を、One Lambda,Inc.から得た。処理無しで、LSABは、ビーズ表面に結合した天然クラスI HLAおよび変性クラスI HLAの両方を含む。
この実施例は、本明細書中で記載された方法によって調製した、高純度の例示的なマイクロビーズを示す。タンパク質分解消化が、変性クラスI HLAを除去したことを確認するために、実施例1によって調製したマイクロビーズのパネルを、W6/32またはHC10のいずれかとインキュベートして、それぞれ天然クラスI HLAまたは変性クラスI HLAを検出した。
この実施例は、本明細書中で記載された方法によって調製した、天然クラスI HLAマイクロビーズのいくつかの例示的なサンプルの純度を提供する。下記の表1〜表3は、上記の実施例1で提供された調製手順に従って作製し、そして上記の実施例2で提供された手順に従ってアッセイしたマイクロビーズに残った変性クラスI HLAのパーセンテージを示す。変性クラスI HLAのパーセンテージを、以下の式に従って計算した:[HC10 MFI/(HC10 MFI+W6/32 MFI)]*100。データを、マイクロビーズの98個のサンプル(5バッチ)から取った。
LSABビーズおよび実施例1によって調製したマイクロビーズに対する、非同種免疫化男性血清中の抗体の反応性プロファイルを比較する、さらなる調査を行った。図3A〜図3Cは、A−遺伝子座(図3A)、B−遺伝子座(図3B)、およびC−遺伝子座(図3C)HLA対立遺伝子に関する、3つの非同種免疫男性血清のLSABおよび天然クラスI HLAマイクロビーズとの反応性を示す。3つの例全てにおいて(A−遺伝子座、B−遺伝子座、およびC−遺伝子座)、その結果は、血清中の抗体の、LSABマイクロビーズとの高い陽性の反応性を示すが、天然クラスI HLAマイクロビーズとは示さない。試験したA−遺伝子座対立遺伝子に対する抗体反応性に関して、LSABビーズと比較して、天然クラスI HLAマイクロビーズを使用した場合に、平均98.3%のMFIの減少があった。試験したB−遺伝子座対立遺伝子に対する抗体反応性に関して、LSABビーズと比較して、天然クラスI HLAマイクロビーズを使用した場合に、平均94.3%のMFIの減少があった。試験したC−遺伝子座対立遺伝子に対する抗体反応性に関して、LSABビーズと比較して、天然クラスI HLAマイクロビーズを使用した場合に、平均89.9%のMFIの減少があった。これらの結果は、抗体の結合は主に変性クラスI HLAによるものであり、そして天然クラスI HLAによるものではないことを示す。上記で記載したように、LSABビーズ上の変性クラスI HLAは、偽陽性シグナルを提供し、そして潜在的なドナーの不必要な除外を引き起こし得る。従って、これらの結果は、天然クラスI HLAマイクロビーズは、クラスI HLAのより正確な検出を提供し得ることを示す。
少なくとも90%の天然ヒト白血球抗原および多くても10%の変性ヒト白血球抗原を含む、組成物。
(項目2)
上記ヒト白血球抗原が、クラスIヒト白血球抗原、クラスIIヒト白血球抗原およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載の組成物。
(項目3)
上記ヒト白血球抗原がクラスIヒト白血球抗原である、項目2に記載の組成物。
(項目4)
上記ヒト白血球抗原のうちの少なくとも90%が、同じ対立遺伝子のものである、項目1に記載の組成物。
(項目5)
上記ヒト白血球抗原が固体担体に結合される、項目1に記載の組成物。
(項目6)
上記固体担体が、複数のビーズ、複数のマイクロビーズ、複数の微粒子、複数のマイクロスフィア、ウェル、膜、ポリマー、フィルターおよびマイクロアレイならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目5に記載の組成物。
(項目7)
上記固体担体が複数のマイクロビーズである、項目5に記載の組成物。
(項目8)
上記固体担体が、シリカ、金、ラテックス、ポリスチレン、ポリスルホン、ヒドロゲル、ポリ塩化ビニル、ガラスおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される材料を含む、項目5に記載の組成物。
(項目9)
上記固体担体が検出可能な標識を含む、項目5に記載の組成物。
(項目10)
上記検出可能な標識が、蛍光色素、放射性標識、磁気標識、バーコードまたはそれらの組み合わせである、項目9に記載の組成物。
(項目11)
上記ヒト白血球抗原が、上記固体担体に共有結合される、項目5に記載の組成物。
(項目12)
複数の上記固体担体を含む、項目5に記載の組成物であって、ここで、該複数の固体担体のうちのある特定の固体担体に結合した上記ヒト白血球抗原のうちの少なくとも90%が、同じ対立遺伝子のものであり、該複数の固体担体のうちの各々の固体担体が、該複数の固体担体のうちのその他の固体担体に関して、異なるヒト白血球抗原対立遺伝子を結合する、組成物。
(項目13)
上記天然ヒト白血球抗原および上記変性ヒト白血球抗原がクラスIヒト白血球抗原である、項目12に記載の組成物。
(項目14)
上記複数の固体担体が、4またはそれより多い固体担体を含む、項目12に記載の組成物。
(項目15)
上記複数の固体担体が、8またはそれより多い固体担体を含む、項目12に記載の組成物。
(項目16)
上記複数の固体担体が、16またはそれより多い固体担体を含む、項目12に記載の組成物。
(項目17)
上記複数の固体担体が、32またはそれより多い固体担体を含む、項目12に記載の組成物。
(項目18)
少なくとも90%の天然ヒト白血球抗原および多くても10%の白血球抗原を含む組成物を作製する方法であって、該方法は:
a.天然ヒト白血球抗原および変性ヒト白血球抗原を含む第1の組成物と、セリンプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼ、またはアミダーゼとを、該セリンプロテアーゼ、該リパーゼ、該エステラーゼ、または該アミダーゼが、該変性ヒト白血球抗原を消化する条件下で接触させる工程;ならびに
b.該セリンプロテアーゼ、該リパーゼ、該エステラーゼ、または該アミダーゼを中和して、少なくとも90%の天然ヒト白血球抗原および多くても10%の白血球抗原を含む結果として生じる組成物を得る工程、
を包含する、方法。
(項目19)
上記ヒト白血球抗原が、天然クラスIヒト白血球抗原および変性クラスIヒト白血球抗原を含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記ヒト白血球抗原が、1またはそれより多い固体担体に結合される、項目18に記載の方法。
(項目21)
上記ヒト白血球抗原が、複数のマイクロビーズまたは微粒子に結合される、項目20に記載の方法。
(項目22)
上記第1の組成物を、セリンプロテアーゼと接触させる、項目18に記載の方法。
(項目23)
上記セリンプロテアーゼが、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、サブチリシンまたはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
上記第1の組成物をリパーゼと接触させる、項目18に記載の方法。
(項目25)
上記リパーゼがホスホリパーゼである、項目24に記載の方法。
(項目26)
上記第1の組成物を、エステラーゼと接触させる、項目18に記載の方法。
(項目27)
上記エステラーゼが、アセチルコリンエステラーゼである、項目26に記載の方法。
(項目28)
上記エステラーゼが、チオエステラーゼである、項目26に記載の方法。
(項目29)
上記第1の組成物を、アミダーゼと接触させる、項目18に記載の方法。
(項目30)
天然ヒト白血球抗原に結合する抗体をスクリーニングする方法であって、該方法は:
a.サンプルと項目5に記載の組成物とを接触させる工程;
b.該組成物への抗体の結合を検出する工程であって、該組成物への抗体の結合は、該天然ヒト白血球抗原に特異的な抗体を示す、工程、
を包含する、方法。
(項目31)
抗体の結合を検出する上記工程を、フローサイトメトリーを使用して実行する、項目30に記載の方法。
(項目32)
上記抗体の結合を検出する上記工程を、二次抗体を使用して実行する、項目30に記載の方法。
(項目33)
上記二次抗体が、放射性標識、蛍光標識、酵素標識、アビジン標識、ビオチン標識およびそれらの組み合わせからなる群より選択される標識を含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
上記組成物が、複数のマイクロビーズまたは微粒子を含む、項目30に記載の方法。
(項目35)
上記組成物が複数のマイクロビーズを含み、該複数のマイクロビーズのうちの各々のマイクロビーズが検出可能な標識を含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
上記検出可能な標識が、蛍光色素、放射性標識、磁気標識またはバーコードである、項目35に記載の方法。
(項目37)
項目5に記載の組成物および該組成物への抗体の結合を検出するための試薬を含む、キット。
(項目38)
上記試薬が二次抗体を含む、項目37に記載のキット。
(項目39)
上記二次抗体が、放射性標識、蛍光標識、酵素標識、アビジン標識およびビオチン標識からなる群より選択される標識を含む、項目38に記載のキット。
Claims (39)
- 少なくとも90%の天然ヒト白血球抗原および多くても10%の変性ヒト白血球抗原を含む、組成物。
- 前記ヒト白血球抗原が、クラスIヒト白血球抗原、クラスIIヒト白血球抗原およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒト白血球抗原がクラスIヒト白血球抗原である、請求項2に記載の組成物。
- 前記ヒト白血球抗原のうちの少なくとも90%が、同じ対立遺伝子のものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒト白血球抗原が固体担体に結合される、請求項1に記載の組成物。
- 前記固体担体が、複数のビーズ、複数のマイクロビーズ、複数の微粒子、複数のマイクロスフィア、ウェル、膜、ポリマー、フィルターおよびマイクロアレイならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項5に記載の組成物。
- 前記固体担体が複数のマイクロビーズである、請求項5に記載の組成物。
- 前記固体担体が、シリカ、金、ラテックス、ポリスチレン、ポリスルホン、ヒドロゲル、ポリ塩化ビニル、ガラスおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される材料を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記固体担体が検出可能な標識を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記検出可能な標識が、蛍光色素、放射性標識、磁気標識、バーコードまたはそれらの組み合わせである、請求項9に記載の組成物。
- 前記ヒト白血球抗原が、前記固体担体に共有結合される、請求項5に記載の組成物。
- 複数の前記固体担体を含む、請求項5に記載の組成物であって、ここで、該複数の固体担体のうちのある特定の固体担体に結合した前記ヒト白血球抗原のうちの少なくとも90%が、同じ対立遺伝子のものであり、該複数の固体担体のうちの各々の固体担体が、該複数の固体担体のうちのその他の固体担体に関して、異なるヒト白血球抗原対立遺伝子を結合する、組成物。
- 前記天然ヒト白血球抗原および前記変性ヒト白血球抗原がクラスIヒト白血球抗原である、請求項12に記載の組成物。
- 前記複数の固体担体が、4またはそれより多い固体担体を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記複数の固体担体が、8またはそれより多い固体担体を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記複数の固体担体が、16またはそれより多い固体担体を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記複数の固体担体が、32またはそれより多い固体担体を含む、請求項12に記載の組成物。
- 少なくとも90%の天然ヒト白血球抗原および多くても10%の変性白血球抗原を含む組成物を作製する方法であって、該方法は:
a.天然ヒト白血球抗原および変性ヒト白血球抗原を含む第1の組成物と、セリンプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼ、またはアミダーゼとを、該セリンプロテアーゼ、該リパーゼ、該エステラーゼ、または該アミダーゼが、該変性ヒト白血球抗原を消化する条件下で接触させる工程;ならびに
b.該セリンプロテアーゼ、該リパーゼ、該エステラーゼ、または該アミダーゼを中和して、少なくとも90%の天然ヒト白血球抗原および多くても10%の変性白血球抗原を含む結果として生じる組成物を得る工程、
を包含する、方法。 - 前記ヒト白血球抗原が、天然クラスIヒト白血球抗原および変性クラスIヒト白血球抗原を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記ヒト白血球抗原が、1またはそれより多い固体担体に結合される、請求項18に記載の方法。
- 前記ヒト白血球抗原が、複数のマイクロビーズまたは微粒子に結合される、請求項20に記載の方法。
- 前記第1の組成物を、セリンプロテアーゼと接触させる、請求項18に記載の方法。
- 前記セリンプロテアーゼが、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、サブチリシンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記第1の組成物をリパーゼと接触させる、請求項18に記載の方法。
- 前記リパーゼがホスホリパーゼである、請求項24に記載の方法。
- 前記第1の組成物を、エステラーゼと接触させる、請求項18に記載の方法。
- 前記エステラーゼが、アセチルコリンエステラーゼである、請求項26に記載の方法。
- 前記エステラーゼが、チオエステラーゼである、請求項26に記載の方法。
- 前記第1の組成物を、アミダーゼと接触させる、請求項18に記載の方法。
- 天然ヒト白血球抗原に結合する抗体をスクリーニングする方法であって、該方法は:
a.サンプルと請求項5に記載の組成物とを接触させる工程;
b.該組成物への抗体の結合を検出する工程であって、該組成物への抗体の結合は、該天然ヒト白血球抗原に特異的な抗体を示す、工程、
を包含する、方法。 - 抗体の結合を検出する前記工程を、フローサイトメトリーを使用して実行する、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体の結合を検出する前記工程を、二次抗体を使用して実行する、請求項30に記載の方法。
- 前記二次抗体が、放射性標識、蛍光標識、酵素標識、アビジン標識、ビオチン標識およびそれらの組み合わせからなる群より選択される標識を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記組成物が、複数のマイクロビーズまたは微粒子を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記組成物が複数のマイクロビーズを含み、該複数のマイクロビーズのうちの各々のマイクロビーズが検出可能な標識を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記検出可能な標識が、蛍光色素、放射性標識、磁気標識またはバーコードである、請求項35に記載の方法。
- 請求項5に記載の組成物および該組成物への抗体の結合を検出するための試薬を含む、キット。
- 前記試薬が二次抗体を含む、請求項37に記載のキット。
- 前記二次抗体が、放射性標識、蛍光標識、酵素標識、アビジン標識およびビオチン標識からなる群より選択される標識を含む、請求項38に記載のキット。
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