JP2013518031A - Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定義される通りである）。式（Ｉ）の化合物は、グルコキナーゼ活性化因子として作用することが判明している。したがって、式（Ｉ）の化合物およびその医薬組成物は、グルコキナーゼにより仲介される疾患、障害または状態を治療するために有用である。
【化１】

The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ , R ⁴ , R ⁶ , X, Y and Z are as defined herein. is there). Compounds of formula (I) have been found to act as glucokinase activators. Accordingly, the compounds of formula (I) and pharmaceutical compositions thereof are useful for treating diseases, disorders or conditions mediated by glucokinase.
[Chemical 1]

Description

本発明は、置換インダゾールアミドおよびグルコキナーゼ活性化因子としてのその使用に関する。   The present invention relates to substituted indazole amides and their use as glucokinase activators.

糖尿病は、有病率および関連する健康リスクが高まっていることから、大きな公衆衛生上の関心事である。この疾患は、糖質の産生および利用の代謝異常を特徴としており、それにより、適切な血糖値を維持することができなくなる。２つの主要な糖尿病型が認められている。Ｉ型糖尿病、つまりインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、インスリンの絶対的不足の結果である。ＩＩ型糖尿病、つまり非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は正常な、またはさらには高いインスリンレベルで生じることが多く、組織および細胞がインスリンに適切に応答できないことによる結果のようである。薬物療法でのＮＩＤＤＭの積極的管理が必要であり、管理を行わなければ、ＮＩＤＤＭはＩＤＤＭへと進行し得る。   Diabetes is a major public health concern due to the increased prevalence and associated health risks. This disease is characterized by metabolic abnormalities in the production and utilization of carbohydrates, which makes it impossible to maintain an appropriate blood glucose level. Two major types of diabetes are recognized. Type I diabetes, or insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), is the result of an absolute deficiency of insulin. Type II diabetes, or non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), often occurs at normal or even higher insulin levels and appears to be the result of the failure of tissues and cells to respond appropriately to insulin. Active management of NIDDM with pharmacotherapy is required, and without management, NIDDM can progress to IDDM.

糖尿病研究の有望な領域は、グルコキナーゼ（ＧＫ）酵素の低分子アロステリック活性化因子を使用して、血糖を低下させ、グルコースに刺激されるインスリン分泌を正常化することに関する。グルコキナーゼは、グルコースからグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）への変換を担っており、グルコースホメオスタシスの重要なレギュレーターとして機能している。肝臓において、ＧＫは、肝臓のグルコース利用および放出を調節するのに対して、膵臓において、細胞グルコースに刺激されるインスリン分泌の閾値を確立するグルコスタットとして機能する。グルコキナーゼはまた、視床下部腹内側核のグルコース受容ニューロンに見出され、ここで、低血糖に対する逆調節応答（ＣＲＲ）を調節している。最後に、グルコキナーゼは、報告によると、内分泌ＫおよびＬ細胞において発現され、そこで、インクレチン放出の調節を助けている可能性がある。   A promising area of diabetes research involves the use of small molecule allosteric activators of the glucokinase (GK) enzyme to lower blood glucose and normalize glucose-stimulated insulin secretion. Glucokinase is responsible for the conversion of glucose to glucose-6-phosphate (G-6-P) and functions as an important regulator of glucose homeostasis. In the liver, GK functions as a glucostat in the pancreas, which establishes a threshold for insulin secretion stimulated by cellular glucose, while regulating liver glucose utilization and release. Glucokinase is also found in glucose-receiving neurons of the hypothalamic ventrolateral nucleus where it regulates the reverse regulatory response (CRR) to hypoglycemia. Finally, glucokinase is reportedly expressed in endocrine K and L cells, where it may help regulate incretin release.

治療のためには、グルコキナーゼの活性化は、肝臓グルコース利用を上方調節すること、肝臓グルコース産生量を下方調節すること、およびグルコースに刺激されるインスリン分泌を正常化することにより、血糖を低下させるための有効な戦略であろうことが予想される。そのため、ＧＫ活性化因子は、ＮＩＤＤＭおよび関連合併症、特には高血糖症、脂質異常症、インスリン抵抗性症候群、インスリン過剰血症、高血圧および肥満のための治療的処置を提供し得る。   For treatment, glucokinase activation lowers blood glucose by upregulating hepatic glucose utilization, downregulating hepatic glucose production, and normalizing glucose-stimulated insulin secretion It is expected that this will be an effective strategy. As such, GK activators may provide therapeutic treatment for NIDDM and related complications, particularly hyperglycemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, hyperinsulinemia, hypertension and obesity.

異なる機構によってそれぞれ作用する５つの主要なカテゴリーの数種の薬物を、高血糖症および続いてＮＩＤＤＭを治療するために利用することができる（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．、「Ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｎａｔｕｒｅ ４１４；８２１〜８２７、（２００１））：（Ａ）スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）およびメグリチニド（例えば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）およびレパグリニド）を包含するインスリン分泌促進物質は、膵臓β細胞に作用することによりインスリンの分泌を高める。この療法は、血糖値を低下させることができる一方で、効力および耐容性は限られており、体重増加をもたらし、多くの場合に低血糖を誘発する。（Ｂ）ビグアニド（例えば、メトホルミン）は、肝臓グルコース産生を低減することにより主に作用すると考えられる。ビグアニドは多くの場合に、消化管障害および乳酸アシドーシスをもたらし、さらにその使用を限定する。（Ｃ）α−グルコシダーゼの阻害薬（例えば、アカルボース）は、腸管グルコース吸収を低減させる。これらの薬剤は多くの場合に、消化管障害をもたらす。（Ｄ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉および脂肪組織中の特異的受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、続いて、インスリンの作用に対するこれらの組織の応答を高める。これらの薬物を頻繁に使用すると、体重増加が生じる可能性があり、浮腫および貧血が誘発されることがある。（Ｅ）より重症な症例には、インスリンが単独で、または上記薬剤と組み合わされて使用される。   Several drugs in five major categories, each acting by different mechanisms, can be used to treat hyperglycemia and subsequently NIDDM (Moller, DE, “New drug targets for Type 2”). Diabetes and the metabolic syndrome ", Nature 414; 821-827, (2001)): (A) Insulins including sulfonylureas (eg, glipizide, glimepiride, glyburide) and meglitinides (eg, nateglidine and repaglinide) Enhancers enhance insulin secretion by acting on pancreatic β cells. While this therapy can lower blood glucose levels, it is limited in efficacy and tolerability, resulting in weight gain and often inducing hypoglycemia. (B) Biguanides (eg, metformin) are thought to act primarily by reducing hepatic glucose production. Biguanides often cause gastrointestinal disorders and lactic acidosis, further limiting their use. (C) An inhibitor of α-glucosidase (eg, acarbose) reduces intestinal glucose absorption. These drugs often cause gastrointestinal disorders. (D) Thiazolidinediones (eg, pioglitazone, rosiglitazone) act on specific receptors (peroxisome proliferator-activated receptor γ) in liver, muscle and adipose tissue. Thiazolidinediones modulate lipid metabolism and subsequently enhance the response of these tissues to the action of insulin. Frequent use of these drugs can result in weight gain and can induce edema and anemia. (E) In more severe cases, insulin is used alone or in combination with the above drugs.

ＮＩＤＤＭのための有効で新しい治療は、次の基準を満たすのが理想的であろう：（ａ）低血糖の誘発を包含する重大な副作用を有さない；（ｂ）体重増加の原因とならない；（ｃ）インスリンの作用とは独立した機構（複数可）を介した作用により、少なくとも部分的にインスリンの代わりになる；（ｄ）望ましくは代謝的に安定で、低頻度の使用を可能にする；および（ｅ）許容される量の本明細書に挙げられている薬物のカテゴリーのいずれかと組み合わせて使用することができる。   An effective new treatment for NIDDM would ideally meet the following criteria: (a) has no significant side effects including induction of hypoglycemia; (b) does not cause weight gain (C) at least partly substitutes for insulin by action through mechanism (s) independent of the action of insulin; (d) desirably metabolically stable and allows for infrequent use And (e) an acceptable amount can be used in combination with any of the categories of drugs listed herein.

置換ヘテロアリール、特にピリドンは、ＧＫの仲介に関与しており、ＮＩＤＤＭの治療において重要な役割を果たす可能性がある。例えば、米国特許出願公開第２００６／００５８３５３号およびＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０４３６３８号、ＷＯ２００７／０４３６３８号およびＷＯ２００７／１１７９９５号は、糖尿病の治療に有用性を有するある種の複素環式誘導体を開示している。研究は進行中であるが、より有効で安全な糖尿病、特にＮＩＤＤＭの治療的処置が未だ必要とされている。   Substituted heteroaryls, particularly pyridone, are involved in GK mediation and may play an important role in the treatment of NIDDM. For example, US Patent Application Publication No. 2006/0058353 and PCT Publication Nos. WO2007 / 043638, WO2007 / 043638, and WO2007 / 117995 disclose certain heterocyclic derivatives that have utility in the treatment of diabetes. . Although research is ongoing, there is still a need for more effective and safe therapeutic treatment of diabetes, particularly NIDDM.

本発明は、グルコキナーゼ仲介因子、特にグルコキナーゼ活性化因子として作用し、したがって、そのような活性化により仲介される疾患（例えば、２型糖尿病に関連する疾患ならびに糖尿病関連および肥満関連併存症）を治療する際に使用することができる式（Ｉ）の化合物を提供する。該化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である   The present invention acts as a glucokinase mediator, particularly a glucokinase activator, and thus diseases mediated by such activation (eg, diseases related to type 2 diabetes and diabetes-related and obesity-related comorbidities). Provided are compounds of formula (I) that can be used in treating. The compound is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof

［式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｘは、Ｃ−Ｒ^２またはＮであり、ここで、Ｒ^２は、水素、ハロまたはメチルであり、Ｙは、Ｃ−Ｒ^３またはＮであり、ここで、Ｒ^３は、水素、ハロまたはメチルであり、Ｒ^４は、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^４ｂＲ^４ｃ、−Ｎ（Ｒ^４ｂ）ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｎ（Ｒ^４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃまたは−Ｓ（Ｎ）（Ｏ）Ｒ^４ｂであり、Ｚは、Ｃ−Ｒ^５またはＮであり、ここで、Ｒ^５は、水素、ハロまたはメチルであり、Ｒ^６は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）_２および−Ｃ（Ｒ^４ｂＲ^４ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）_２からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい１から３個の窒素原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、Ｒ^４ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは、出現する毎に独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたは水素であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成している］。

[Wherein R ¹ is (C ₁ -C ₄ ) alkyl, X is C—R ² or N, wherein R ² is hydrogen, halo or methyl, and Y is C —R ³ or N, wherein R ³ is hydrogen, halo or methyl, and R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , —SO ₂ NR ^4b R ^4c , —N (R ^4b ) SO ₂ R ^4a , —N (R ^4b ) C (O) NR ^4b R ^4c or —S (N) (O) R ^4b , Z is C—R ⁵ or N, wherein R ⁵ is hydrogen, halo or methyl, and R ⁶ is (C ₁ -C ₃ ) alkyl, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy, cyano, halo, —CO _{2 H, -CO 2 (C 1 ~C} 3) _{alkyl, -NH 2, -NH (C 1} ~C 4) alkyl, -N ((C ₁ -C _{3) alkyl) 2, -CF 3, -C (} O) NH (C 1 ~C 3) _{alkyl, -C (O) N ((} C 1 ~C 3) _{alkyl) 2} and -C (R ^4b R ^4c ) C (O) N ((C ₁ -C ₃ ) alkyl) 5 to 6 containing 1 to 3 nitrogen atoms optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of ₂ Is a membered heteroaryl, R ^4a is (C ₁ -C ₃ ) alkyl or cyclopropyl, and R ^4b and R ^4c are each independently (C ₁ -C ₃ ) alkyl or hydrogen Or together with the nitrogen to which they are attached, forms an azetidine, pyrrolidine, or piperidine ring.

本発明の一実施形態では、Ｒ^１がメチルまたはエチルであり、ＸがＮまたはＣ−Ｒ^２であり、ここで、Ｒ^２は水素またはフルオロであり、ＹがＣ−Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^３は水素またはフルオロであり、Ｒ^４が、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ａはメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、ＺがＮまたはＣ−Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、Ｒ^６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールはメチルまたはメトキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。 In one embodiment of the invention, R ¹ is methyl or ethyl, X is N or C—R ² , wherein R ² is hydrogen or fluoro, Y is C—R ³ , wherein R ³ is hydrogen or fluoro and R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , wherein R ^4a is methyl, ethyl or cyclopropyl R ^4b and R ^4c are both methyl or taken together to form a pyrrolidine ring and Z is N or C—R ⁵ , wherein R ⁵ is hydrogen or fluoro R ⁶ is 5- to 6-membered heteroaryl selected from pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, 1H-pyrazol-3-yl or 1,2,3-triazol-4-yl Where the heteroary Provides compounds of formula may be substituted with methyl or methoxy (I).

本発明の他の実施形態では、Ｒ^１がメチルまたはエチルであり、ＸおよびＺが両方ともＮであり、ＹがＣ−Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^３は、水素またはフルオロであり、Ｒ^４が−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、ＺがＮまたはＣ−Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、Ｒ^６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。 In other embodiments of the invention, R ¹ is methyl or ethyl, X and Z are both N, Y is C—R ³ , wherein R ³ is hydrogen or fluoro, R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , where R ^4a is methyl, ethyl or cyclopropyl, and both R ^4b and R ^4c are methyl Or taken together to form a pyrrolidine ring, Z is N or C—R ⁵ , wherein R ⁵ is hydrogen or fluoro, R ⁶ is pyridin-2-yl, 5- to 6-membered heteroaryl selected from pyrazin-2-yl, 1H-pyrazol-3-yl or 1,2,3-triazol-4-yl, wherein said heteroaryl is methyl or Substituted with methoxy Provided is a compound of formula (I) which may be

この実施形態の好ましい化合物には：４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドが包含される。   Preferred compounds of this embodiment include: 4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-methyl-N-pyrazin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide; {[5- (Dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide; 4-{[5- (dimethyl Carbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide; 4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2- Yl] oxy} -2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide; and 4-{[5- (di Chi carbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-ethyl-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl) -2H- indazole-6-carboxamide, and the like.

本発明のさらに他の実施形態では、Ｒ^１がメチルまたはエチルであり、ＸがＣ−Ｒ^２であり、ここで、Ｒ^２は水素またはフルオロであり、ＹがＣ−Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^３は、水素またはフルオロであり、Ｒ^４が−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ａはメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、ＺがＣ−Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、Ｒ^６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。 In still other embodiments of the invention, R ¹ is methyl or ethyl, X is C—R ² , wherein R ² is hydrogen or fluoro, and Y is C—R ³ , wherein Wherein R ³ is hydrogen or fluoro and R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , wherein R ^4a is methyl, ethyl or cyclopropyl R ^4b and R ^4c are both methyl or taken together to form a pyrrolidine ring, Z is C—R ⁵ , where R ⁵ is hydrogen or fluoro, R ⁶ is a 5- to 6-membered heteroaryl selected from pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, 1H-pyrazol-3-yl or 1,2,3-triazol-4-yl, And the heteroaryl is Providing chill or even may formula substituted with methoxy compound of formula (I).

この実施形態の好ましい化合物には：２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および２−エチル−４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドが包含される。   Preferred compounds of this embodiment include: 2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide; 2-methyl- N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide; 2-methyl-N- (1-methyl-1H-pyrazole-3- Yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide; 2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -N-pyridin-2-yl-2H-indazole -6-carboxamide; 2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H- Dandazole-6-carboxamide; 4- [4- (ethylsulfonyl) phenoxy] -2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide; 4- [4- (ethylsulfonyl) phenoxy]- 2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide; and 2-ethyl-4- [4- (ethylsulfonyl) phenoxy] -N- (5-methylpyridine- 2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide is included.

本発明のさらに他の実施形態では、Ｒ^１がメチルまたはエチルであり、ＸがＣ−Ｒ^２であり、ここで、Ｒ^２は水素であり、ＹおよびＺが両方ともＮであり、Ｒ^４が−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、Ｒ^６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。 In still other embodiments of the invention, R ¹ is methyl or ethyl, X is C—R ² , wherein R ² is hydrogen, Y and Z are both N, and R ⁴ Are —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , where R ^4a is methyl, ethyl or cyclopropyl, and R ^4b and R ^4c are both methyl. Or taken together to form a pyrrolidine ring, R ⁶ is pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, 1H-pyrazol-3-yl or 1,2,3-triazol-4-yl 5- to 6-membered heteroaryl selected from wherein the heteroaryl provides a compound of formula (I) optionally substituted with methyl or methoxy.

この実施形態の好ましい化合物には：４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；およびＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドが包含される。   Preferred compounds of this embodiment include: 4-{[2- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-5-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6 -Carboxamide; and N- (5-chloropyridin-2-yl) -4- (2- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-5-yloxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxamide.

本発明のさらに他の実施形態では、Ｒ^１がメチルまたはエチルであり、ＸがＣ−Ｒ^２であり、ここで、Ｒ^２は水素またはフルオロであり、ＹがＣ−Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^３は水素またはフルオロであり、Ｒ^４が−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ａはメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、ＺがＮであり、Ｒ^６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。 In still other embodiments of the invention, R ¹ is methyl or ethyl, X is C—R ² , wherein R ² is hydrogen or fluoro, and Y is C—R ³ , wherein Wherein R ³ is hydrogen or fluoro and R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , wherein R ^4a is methyl, ethyl or cyclopropyl , R ^4b and R ^4c are both methyl or taken together to form a pyrrolidine ring, Z is N, R ⁶ is pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, 1H -5- to 6-membered heteroaryl selected from pyrazol-3-yl or 1,2,3-triazol-4-yl, wherein said heteroaryl may be substituted with methyl or methoxy Good formula (I) Of the compound.

この実施形態の好ましい化合物には：４−｛［６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および４−（６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドが包含される。   Preferred compounds of this embodiment include: 4-{[6- (dimethylcarbamoyl) -5-fluoropyridin-3-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H -Indazole-6-carboxamide; and 4- (6- (dimethylcarbamoyl) -5-fluoropyridin-3-yloxy) -2-ethyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6 -Carboxamide is included.

本発明の他の実施形態は、４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；２−エチル−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。   Another embodiment of the present invention is 4- (6- (azetidin-1-carbonyl) -5-fluoropyridin-3-yloxy) -2-ethyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H -Indazole-6-carboxamide; N- (5-ethoxypyrazin-2-yl) -2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide; 2-ethyl-N- (5-Ethylpyrazin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide; 4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -N- (5-ethoxypyrazine -2-yl) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxamide; and 2-ethyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -4- [4 Is (methylsulfonyl) phenoxy] -2H- indazol-6 compound selected from the carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の他の態様は、（１）本発明の化合物と、（２）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物である。好ましくは、該組成物は、治療的有効量の本発明の化合物を含む。該組成物はまた、少なくとも１種の追加的な薬剤（本明細書に記載されている）を含有してもよい。好ましい薬剤には、抗肥満薬および／または抗糖尿病薬（本明細書で下記に記載されている）が包含される。   Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising (1) a compound of the present invention and (2) a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. Preferably, the composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of the invention. The composition may also contain at least one additional agent (described herein). Preferred agents include anti-obesity agents and / or anti-diabetic agents (described herein below).

本発明のさらに他の態様は、哺乳動物においてグルコキナーゼ、特に、前記酵素の活性化により仲介される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。   Yet another aspect of the present invention is a method for treating a disease, condition or disorder mediated by activation of glucokinase, particularly said enzyme, in a mammal, said mammal being in need of such treatment. A method comprising administering to an animal, preferably a human, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof.

グルコキナーゼ活性化因子によって仲介される疾患、障害または状態には、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧、インスリン過剰血症およびインスリン抵抗性症候群が包含される。好ましい疾患、障害または状態には、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、肥満およびインスリン抵抗性症候群が包含される。より好ましいのは、ＩＩ型糖尿病、高血糖症および肥満である。最も好ましいのは、ＩＩ型糖尿病である。   Diseases, disorders or conditions mediated by glucokinase activator include type II diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, cataract, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy Obesity, dyslipidemia, hypertension, hyperinsulinemia and insulin resistance syndrome. Preferred diseases, disorders or conditions include type II diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, obesity and insulin resistance syndrome. More preferred are type II diabetes, hyperglycemia and obesity. Most preferred is type II diabetes.

本発明のさらに他の態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて血糖値を低下させる方法であり、この方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを包含する。   Yet another aspect of the present invention is a method for lowering blood glucose levels in a mammal, preferably a human, which comprises a therapeutically effective amount of a compound of the present invention in a mammal in need of such treatment. Or administering a pharmaceutical composition thereof.

本発明の化合物は、他の薬剤（特に、本明細書で下記に記載の抗肥満薬および抗糖尿病薬）と組み合わせて投与することができる。併用療法は、（ａ）本発明の化合物と、本明細書に記載の少なくとも１種の追加的な薬剤と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とを含む単一の医薬組成物；または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第１の組成物と（ｉｉ）本明細書に記載の少なくとも１種の追加的な薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第２の組成物とを含む２つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与することができる。   The compounds of the present invention can be administered in combination with other agents, particularly the anti-obesity agents and anti-diabetic agents described herein below. A combination therapy comprises a single pharmaceutical composition comprising (a) a compound of the invention, at least one additional agent described herein, and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. Or (b) (i) a first composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier, and (ii) at least one additional agent as described herein And a second composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier and can be administered as two separate pharmaceutical compositions. The pharmaceutical compositions can be administered in any order, simultaneously or sequentially.

定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルカン基は、直鎖または分岐であってよい。例えば、「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルおよびアルキルチオ基のアルキルポーション（即ち、アルキル部分）は、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と示されている場合、そのアルカン基またはアルキル部分は、非置換であるか、または１個または複数の置換基（一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて、１から３個の置換基）で置換されていてよい。「ハロ置換アルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルなど）を指す。 Definitions As used herein, the term “alkyl” refers to a hydrocarbon group of the general formula C _n H _{2n + 1} . The alkane group may be linear or branched. For example, the term “(C ₁ -C ₆ ) alkyl” refers to a monovalent straight or branched aliphatic group containing 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i- Propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, 3,3-dimethylpropyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc. ). Similarly, the alkyl portions (ie, alkyl moieties) of alkoxy, acyl (eg, alkanoyl), alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, and alkylthio groups have the same definitions as above. When indicated as “optionally substituted,” the alkane group or alkyl moiety may be unsubstituted or substituted with one or more substituents (generally halogen substituents such as perchloro or perfluoroalkyl). Except in some cases, it may be substituted with 1 to 3 substituents). “Halo-substituted alkyl” refers to an alkyl group substituted with one or more halogen atoms (eg, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, perfluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, etc.).

「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化されていて、単環、二環式環または渦巻環として存在してよい非芳香族環を指す。別段に規定されていない限り、炭素環は通常、３員から８員の環である。例えば、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどの基が包含される。   The term “cycloalkyl” refers to a non-aromatic ring that is fully hydrogenated and may exist as a monocyclic, bicyclic or spiral ring. Unless otherwise specified, the carbocycle is usually a 3- to 8-membered ring. For example, cycloalkyl includes groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, norbornyl (bicyclo [2.2.1] heptyl), bicyclo [2.2.2] octyl and the like.

「複素環」という用語は、完全に水素化されていて、単環、二環式環または渦巻環として存在してよい非芳香族環を指す。別段に規定されていない限り、複素環は通常、イオウ、酸素および／または窒素から独立に選択される１から３個のヘテロ原子（好ましくは、１または２個のヘテロ原子）を含有する３員から６員の環である。複素環には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−ピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシドなどの基が包含される。   The term “heterocycle” refers to a non-aromatic ring that is fully hydrogenated and may exist as a monocyclic, bicyclic or spiral ring. Unless otherwise specified, the heterocycle is usually a 3-membered containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and / or nitrogen. To 6-membered ring. Heterocycle includes groups such as epoxy, aziridinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, 4H-pyranyl, morpholino, thiomorpholino, tetrahydrothienyl, tetrahydrothienyl 1,1-dioxide. Is included.

「治療的有効量」という語句は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１種もしくは複数の症状を緩和、回復もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味している。   The phrase “therapeutically effective amount” refers to (i) treating or preventing a particular disease, condition or disorder described herein, or (ii) one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder. Means (iii) the amount of a compound of the invention that prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder.

「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源動物、動物園動物、海洋動物、鳥および他の同様の動物種を指す。「食用動物」は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を指す。   The term “animal” refers to humans (male or female), companion animals (eg, dogs, cats and horses), food-source animals, zoo animals, marine animals, birds and other similar animal species. “Edible animals” refers to food-source animals such as cows, pigs, sheep and poultry.

「薬学的に許容できる」という語句は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療されるほ乳類と化学的および／または毒物学的に相容性でなければならないことを示している。   The phrase “pharmaceutically acceptable” means that the substance or composition must be chemically and / or toxicologically compatible with the other ingredients that make up the formulation and / or the mammal treated therewith. It is shown that.

「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、防止的、即ち、予防的および姑息的治療の両方を包含する。   The terms “treating”, “treat” or “treatment” include preventative, ie, both prophylactic and palliative treatment.

「モジュレートされる」または「モジュレート性の」または「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、グルコキナーゼ酵素の活性を本発明の化合物で活性化することを指す。   The terms “modulated” or “modulating” or “modulating”, as used herein, unless otherwise indicated, regulate the activity of a glucokinase enzyme to a compound of the invention. Refers to activation.

「仲介される」または「仲介性」または「仲介する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、グルコース結合の増強、グルコキナーゼ調節タンパク質、肝臓におけるグルコキナーゼ活性に重要なレギュレーターの阻害の緩和を介して、グルコキナーゼ酵素を活性化させるか、かつ／またはグルコキナーゼ酵素の触媒速度を高める（例えば、Ｖｍａｘを変える）ことによる、本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害の治療もしくは予防、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１種もしくは複数の症状の緩和、回復もしくは除去、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。   The term “mediated” or “mediated” or “mediated” as used herein, unless otherwise indicated, enhances glucose binding, glucokinase regulatory protein, glucokinase in the liver Identification as described herein by activating the glucokinase enzyme and / or increasing the catalytic rate of the glucokinase enzyme (eg, altering Vmax) through mitigation of inhibition of regulators important for activity Treatment or prevention of (ii) one or more symptoms of one or more specific diseases, conditions or disorders, or (iii) one or more specific diseases, conditions or disorders Refers to prevention or delay of the onset of multiple symptoms.

「本発明の化合物」という用語は（別段に明確に同定されていない限り）、式（Ｉ）の化合物および任意の薬学的に許容できる化合物の塩、さらに、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を包含する）、互変異性体、配座異性体および同位体標識された化合物を指す。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、化合物がそれぞれ水または溶媒と会合している本発明の組成物とみなされる。   The term “compound of the invention” (unless specifically identified otherwise) includes compounds of formula (I) and salts of any pharmaceutically acceptable compounds, as well as all stereoisomers (diastereoisomers). Isomers and enantiomers), tautomers, conformers and isotopically labeled compounds. Hydrates and solvates of the compounds of the invention are considered compositions of the invention in which the compound is associated with water or a solvent, respectively.

本発明の化合物は、化学分野でよく知られているプロセスと同様のプロセスを包含する合成経路により、特に、本明細書に含有される記載を考慮すれば合成することができる。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的供給源から得ることができるか、または当業者にはよく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｖ．１〜１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）または増補を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ ｏｎｌｉｎｅ ｄａｔａｂａｓｅを介しても入手可能）に総体的に記載されている方法により調製）。   The compounds of the present invention can be synthesized by synthetic routes that include processes similar to those well known in the chemical art, particularly in light of the description contained herein. Starting materials are generally obtainable from commercial sources such as Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) Or are readily prepared using methods well known to those skilled in the art (eg, Louis F Fieser and Mary Fieser, “Reagents for Organic Synthesis”, v. 1-19, Wiley, New York (1967-11999) or Beilsteins Handbüder der Organischen, 4th edition, (Also available via Beilstein online database)).

例示の目的で、下記に図示されている反応スキームは、本発明の化合物、さらに、重要な中間体を合成するための有望な経路を提供している。個々の反応ステップのより詳細な記載に関しては、下記の実施例部分を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用することもできることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬が下記のスキームでは図示され、検討されているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬に容易に換えることができる。加えて、下記の方法により調製される多くの化合物は、この開示を考慮し、当業者によく知られている常法に従う化学を使用してさらに改質することができる。   For illustrative purposes, the reaction scheme illustrated below provides a promising route for synthesizing the compounds of the present invention as well as key intermediates. See the Examples section below for a more detailed description of the individual reaction steps. One skilled in the art will appreciate that other synthetic routes may be used to synthesize the compounds of the present invention. Although specific starting materials and reagents are illustrated and discussed in the schemes below, other starting materials and reagents can be readily substituted to provide various derivatives and / or reaction conditions. In addition, many of the compounds prepared by the methods described below can be further modified using routine chemistry well known to those skilled in the art in view of this disclosure.

本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動するはずである。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が包含される。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシル保護基（Ｏ−Ｐｇ）には、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、トリチルなどが包含される。当業者であれば、このような保護の必要性を容易に決定する。保護基およびその使用の一般的な記載に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。   In preparing the compounds of the present invention, protection of intermediate remote functional groups (eg, primary or secondary amines) may be necessary. The need for such protection should vary depending on the nature of the remote functionality and the conditions of the preparation methods. Suitable amino protecting groups (NH-Pg) include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBz) and 9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl (Fmoc). Similarly, “hydroxy protecting group” refers to a substituent of a hydroxy group that blocks or protects the hydroxy functionality. Suitable hydroxyl protecting groups (O—Pg) include, for example, allyl, acetyl, silyl, benzyl, para-methoxybenzyl, trityl and the like. Those skilled in the art will readily determine the need for such protection. For a general description of protecting groups and their uses, see T.W. W. See Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. See Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

スキームＩは、式（Ｉ）を有する本発明の化合物を得るために使用することができるはずの一般的な手順を概説している。   Scheme I outlines a general procedure that could be used to obtain a compound of the invention having formula (I).

メトキシ二ハロ置換アルデヒド（Ｉ−１ａ）は、対応する三ハロ置換アルデヒドから、アルカリ金属メトキシドとメタノール中、不活性雰囲気下で反応させ、続いて、加熱還流することにより調製することができる。次いで、インダゾール中間体（Ｉ−１ｂ）は、メトキシ二ハロ置換（ｍｅｔｈｏｘｙｄｉｈａｌｓｕｂｓｔｉｔｕｅｄ）アルデヒド（Ｉ−１ａ）をヒドラジン一水和物と高温下で反応させることにより調製することができる。パラジウム媒介カルボニレートカップリング反応を使用して、インダゾール中間体（Ｉ−１ｂ）上のブロモ基を、対応するカルボキシレートエステルに変換することができる（Ｔｓｕｊｉ，Ｊ．、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００４）を参照されたい）。例えば、インダゾール中間体（Ｉ−１ｂ）を１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）で塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、圧力下で一酸化炭素と共に処理すると、エステル中間体（Ｉ−１ｃ）が得られる。適切なトリアルキルオキソニウムテトラフルオロボレート（例えば、Ｒ^１＝メチルではトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートおよびＲ^１＝エチルではトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート）を使用して、所望のＲ^１基をインダゾールカルボキシレート中間体（Ｉ−１ｃ）に付加することができる。次いで、当業者によく知られている標準的な方法を使用して、メトキシ基をヒドロキシル基に変換することができる。例えば、中間体（Ｉ−１ｄ）を、三臭化ホウ素で処理することができる。別法では、ヨウ化トリメチルシリル、三臭化アルミニウムまたは液体アンモニア中のナトリウムを包含する当業者に知られている様々な他の試薬を使用して、メトキシ保護基を除去することができる。加えて、メチルエーテル以外の他の保護基をこの反応シークエンスで利用することもできる。別の保護基の非限定的な例には：ベンジルエーテル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルシメチルシリルエーテル（ｂｕｔｙｌｓｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｅｔｈｅｒ）（ＴＢＳ）またはメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）が包含される。ヒドロキシル基が遊離になったら次いで、所望のヘテロアリール基（ＳＭ）を置換反応を介して結合させることができる。例えば、塩基性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、脱離基（例えば、ハロ、メシレート、トシレートなど）を有する所望のヘテロアリール基の存在下、高温で、中間体（Ｉ−１ｅ）を炭酸セシウムおよびヨウ化銅で処理すると、中間体（Ｉ−１ｆ）を生じさせることができる。次いで、所望のアミン（Ｒ^６ＮＨ_２）を使用する標準的なアミド（またはペプチド）形成手順を使用することにより、最終生成物（Ｉ）を生じさせることができる。 The methoxy dihalo substituted aldehyde (I-1a) can be prepared from the corresponding trihalo substituted aldehyde by reacting in alkali metal methoxide with methanol in an inert atmosphere, followed by heating to reflux. The indazole intermediate (I-1b) can then be prepared by reacting a methoxydihalosubstituted aldehyde (I-1a) with hydrazine monohydrate at elevated temperatures. A palladium-mediated carbonylate coupling reaction can be used to convert the bromo group on the indazole intermediate (I-1b) to the corresponding carboxylate ester (Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts, Wiley). , New York (2004)). For example, treatment of indazole intermediate (I-1b) with 1,3-bis (diphenylphosphino) propane and palladium (II) acetate in the presence of a base (eg, triethylamine) with carbon monoxide under pressure Intermediate (I-1c) is obtained. Using the appropriate trialkyloxonium tetrafluoroborate (eg, trimethyloxonium tetrafluoroborate for R ¹ = methyl and triethyloxonium tetrafluoroborate for R ¹ = ethyl), the desired R ¹ group is indazole carboxylate. It can be added to intermediate (I-1c). The methoxy group can then be converted to a hydroxyl group using standard methods well known to those skilled in the art. For example, intermediate (I-1d) can be treated with boron tribromide. Alternatively, the methoxy protecting group can be removed using a variety of other reagents known to those skilled in the art including trimethylsilyl iodide, aluminum tribromide or sodium in liquid ammonia. In addition, other protecting groups other than methyl ether can be utilized in this reaction sequence. Non-limiting examples of other protecting groups include: benzyl ether (Bn), tert-butylmethylsilyl ether (TBS) or methoxymethyl ether (MOM). Once the hydroxyl group is free, the desired heteroaryl group (SM) can then be attached via a substitution reaction. For example, in a basic solvent (eg, N, N-dimethylformamide (DMF)), in the presence of the desired heteroaryl group having a leaving group (eg, halo, mesylate, tosylate, etc.), the intermediate ( Treatment of I-1e) with cesium carbonate and copper iodide can give intermediate (I-1f). The final product (I) can then be generated by using standard amide (or peptide) formation procedures using the desired amine (R ⁶ NH ₂ ).

本発明の化合物は単離して、そのまま、または可能な場合には、その薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終の単離および精製の間にその場で、または化合物を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが包含される。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属をベースとするカチオン、さらに、これらに限られないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含する非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが包含され得る。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。   The compounds of the present invention can be isolated and used as such or, where possible, in the form of its pharmaceutically acceptable salt. The term “salt” refers to the inorganic and organic salts of the compounds of the invention. These salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compound or by reacting the compound separately with a suitable organic or inorganic acid or base and isolating the salt thus formed. be able to. Typical salts include hydrobromide, hydrochloride, hydroiodide, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, trifluoroacetate, oxalate, besylate, palmitate , Pamoate, malonate, stearate, laurate, malate, borate, benzoate, lactate, phosphate, hexafluorophosphate, benzenesulfonate, tosylate , Formate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptate, lactobionate and lauryl sulfonate. These include cations based on alkali metals and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, but also, but are not limited to ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethyl Non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, including amines, trimethylamine, triethylamine, ethylamine and the like may be included. For example, Berge et al. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977).

本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で存在し得る。別段に規定されていない限り、本発明の化合物の全ての立体異性形態、さらにラセミ混合物を包含するその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が導入されている場合、シスおよびトランス形態の両方、さらに混合物が、本発明の範囲内に包含される。   The compounds of the present invention may contain asymmetric or chiral centers and therefore may exist in various stereoisomeric forms. Unless otherwise specified, all stereoisomeric forms of the compounds of the invention, as well as mixtures thereof, including racemic mixtures, are intended to form part of the invention. In addition, the present invention encompasses all geometric and positional isomers. For example, where a double bond or fused ring is introduced into a compound of the invention, both cis and trans forms, as well as mixtures, are encompassed within the scope of the invention.

ジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者によく知られている方法により、その物理化学的差違に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたは塩化モッシャー酸などのキラル補助剤）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことにより、鏡像異性体を分離することができる。また、本発明の化合物のうちの数種は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、これは、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによっても分離することができる。別法では、光学的に活性な出発物質を使用することにより、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換によりある立体異性体を他の立体異性体に変換することにより、特定の立体異性体を合成することができる。   Diastereoisomeric mixtures can be separated into their individual diastereoisomers based on their physicochemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as chromatography and / or fractional crystallization. The enantiomeric mixture is converted to a diastereoisomer mixture by reacting with a suitable optically active compound (eg, a chiral auxiliary such as a chiral alcohol or mosheric acid chloride) and the diastereoisomers are separated. The enantiomers can be separated by converting the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers (eg, hydrolysis). Also, some of the compounds of the present invention may be atropisomers (eg, substituted biaryls), which are considered part of this invention. Enantiomers can also be separated by using chiral HPLC columns. Alternatively, one stereoisomer may be converted to another stereoisomer by using an optically active starting material, by asymmetric synthesis using optically active reagents, substrates, catalysts or solvents, or by asymmetric transformation. A specific stereoisomer can be synthesized by converting to an isomer.

また、本発明の中間体および化合物は、異なる複数の互変異性形態で存在し得ることがあり、このような形態の全てが、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である種々のエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介しての相互変換を包含する。プロトン互変異性体の具体的な例は、プロトンが２個の環窒素の間を移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再配列による相互変換を包含する。   The intermediates and compounds of the present invention may also exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the invention. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of various energies that are interconvertible via a low energy barrier. For example, proton tautomers (also known as prototrophic tautomers) include interconversions through proton transfer such as keto-enol and imine-enamine isomerization. A specific example of a proton tautomer is an imidazole moiety that allows protons to move between two ring nitrogens. Valence tautomers include interconversions by rearrangement of some of the bonding electrons.

ある種の本発明の化合物は、種々の安定な配座異性形態で存在することがあり、これらは分離することができる。不斉単結合のまわりで制限される回転、例えば、立体障害または環ひずみが原因のねじれ不斉（ｔｏｒｓｉｏｎａｌ ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）によって、種々の配座異性体の分離が可能である。   Certain compounds of the present invention may exist in various stable conformational forms that can be separated. Separation of various conformers is possible by rotation restricted around an asymmetric single bond, for example, torsional asymmetry due to steric hindrance or ring strain.

本発明はまた、本明細書に挙げられたものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉおよび^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が包含される。 The present invention is also identical to those listed herein, but in practice one or more atoms have an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. Included are isotopically-labeled compounds of the present invention replaced by an atom having: Examples of isotopes that can be introduced into the compounds of the present invention include ² H, ³ H, ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹³ N, ¹⁵ N, ¹⁵ O, ¹⁷ O, ¹⁸ O, ³¹ P, respectively. , ³² P, ³⁵ S, ¹⁸ F, ¹²³ I, ¹²⁵ I and ³⁶ Cl, and the like, including isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine.

ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（即ち、^３Ｈ）および炭素−１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出可能性のために、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（即ち、^２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点（例えば、高いｉｎ ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求）をもたらすことがあり、したがって、場合によっては好ましいことがある。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃおよび^１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。通常は、本明細書で下記に記載のスキームおよび／または実施例で開示される手順と同様の手順に従い、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することにより、同位体標識された本発明の化合物は調製することができる。 Certain isotopically-labeled compounds of the present invention (eg, those labeled with ³ H and ¹⁴ C) are useful in compound and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated (ie, ³ H) and carbon-14 (ie, ¹⁴ C) isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. Furthermore, substitution with heavier isotopes such as deuterium (ie, ² H) may result in certain therapeutic benefits (eg, high in vivo half-life or low dose requirements) resulting from higher metabolic stability. And therefore may be preferred in some cases. Positron emitting isotopes such as ¹⁵ O, ¹³ N, ¹¹ C, and ¹⁸ F are useful for positron emission tomography (PET) studies to examine substrate occupancy. Usually, an isotope-labeled book is obtained by replacing a non-isotopically labeled reagent with an isotope-labeled reagent according to procedures similar to those disclosed in the schemes and / or examples described herein below. The compounds of the invention can be prepared.

ある種の本発明の化合物は、複数の結晶形（一般には「多形」と称される）で存在することがある。多形は、様々な条件下で、例えば、種々の溶媒または種々の溶媒混合物を再結晶化のために使用する結晶化；種々の温度での結晶化；および／または結晶化の間の非常に早い冷却から非常に遅い冷却に及ぶ様々な冷却方式により調製することができる。多形はまた、本発明の化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々に、または迅速に冷却することにより得ることもできる。多形の存在は、固体試料ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術により決定することができる。   Certain compounds of the present invention may exist in multiple crystalline forms (commonly referred to as “polymorphs”). Polymorphs can occur under different conditions, for example, crystallization using different solvents or different solvent mixtures for recrystallization; crystallization at different temperatures; and / or very much during crystallization. It can be prepared by various cooling schemes ranging from fast cooling to very slow cooling. Polymorphs can also be obtained by heating or melting a compound of the invention followed by gradual or rapid cooling. The presence of the polymorph can be determined by solid sample NMR spectroscopy, IR spectroscopy, differential scanning calorimetry, powder X-ray diffraction or other such techniques.

本発明の化合物は、グルコキナーゼ酵素の活性化によりモジュレートされる疾患、状態および／または障害を治療するために有用であり；したがって、本発明の他の実施形態は、治療的有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物である。本発明の化合物（本明細書で使用される組成物および方法を包含する）はまた、本明細書に記載の治療用途のための医薬品を製造する際にも使用することができる。   The compounds of the present invention are useful for treating diseases, conditions and / or disorders modulated by activation of glucokinase enzymes; therefore, other embodiments of the present invention provide therapeutically effective amounts of the present A pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. The compounds of the present invention (including the compositions and methods used herein) can also be used in the manufacture of a medicament for the therapeutic uses described herein.

典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者によく知られていて、炭水化物、ろう、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、オイル、溶剤、水などの物質が包含される。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって決定されるはずである。溶剤は通常、哺乳動物に投与するのに安全である（ＧＲＡＳ）と当業者に認識されている溶剤をベースに選択される。通常、安全な溶剤は、水および水に溶解性または混和性である他の非毒性溶剤などの非毒性水性溶剤である。適切な水性溶剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などおよびそれらの混合物が包含される。製剤はまた、薬物（即ち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の優れた表現を提供するために、または医薬製品（即ち、医薬品）の製造を補助するために、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、オペーキング剤、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の知られている添加剤を包含してもよい。   A typical formulation is prepared by mixing a compound of the present invention and a carrier, diluent or excipient. Suitable carriers, diluents and excipients are well known to those skilled in the art and include carbohydrates, waxes, water soluble and / or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, etc. Substances are included. The particular carrier, diluent or excipient used will be determined by the means and purpose for which the compound of the invention is being applied. Solvents are usually selected based on solvents recognized by those skilled in the art as safe (GRAS) for administration to mammals. Typically, safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water and other non-toxic solvents that are soluble or miscible in water. Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol (eg, PEG400, PEG300) and the like and mixtures thereof. The formulation may also include one or more buffers to provide an excellent representation of the drug (ie, a compound of the invention or pharmaceutical composition thereof) or to assist in the manufacture of a pharmaceutical product (ie, a pharmaceutical product). Agent, stabilizer, surfactant, wetting agent, lubricant, emulsifier, suspending agent, preservative, antioxidant, opaque agent, glidant, processing aid, colorant, sweetener, fragrance, Flavoring agents and other known additives may be included.

製剤は、常法に従う溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬物物質（即ち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られている錯化剤との錯体））を適切な溶剤に、上記の１種または複数の添加剤の存在下において溶解する。本発明の化合物を典型的には、容易に管理可能な投薬量の薬物を提供し、優れていて容易に取り扱うことができる製品を患者に与えるための医薬剤形に製剤する。   The formulations can be prepared using dissolution and mixing procedures according to conventional methods. For example, a bulk drug substance (ie, a compound of the invention or a stabilized form of the compound (eg, a complex with a cyclodextrin derivative or other known complexing agent)) in a suitable solvent, Dissolves in the presence of multiple additives. The compounds of the present invention are typically formulated into pharmaceutical dosage forms that provide easily manageable dosages of the drug and give the patient a superior and easily handled product.

医薬組成物にはまた、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も包含される。「溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）により表される化合物（薬学的に許容できるその塩を包含）と１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、医薬分野では一般的に使用されているものであり、受容者に対して無害であることが知られている、例えば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。溶媒和物および／または水和物は好ましくは、結晶形で存在する。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒を、より望ましい溶媒和物を調製する際の中間溶媒和物として使用することができる。   Pharmaceutical compositions also include solvates and hydrates of compounds of formula (I). The term “solvate” refers to a molecular complex of a compound represented by formula (I) (including pharmaceutically acceptable salts thereof) and one or more solvent molecules. Such solvent molecules are those commonly used in the pharmaceutical field and are known to be harmless to the recipient, such as water, ethanol, ethylene glycol, and the like. The term “hydrate” refers to the complex where the solvent molecule is water. Solvates and / or hydrates are preferably present in crystalline form. In preparing more desirable solvates of other solvents such as methanol, methyl t-butyl ether, ethyl acetate, methyl acetate, (S) -propylene glycol, (R) -propylene glycol, 1,4-butyne-diol Can be used as an intermediate solvate.

適用するための医薬組成物（または製剤）を、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装することができる。通常、分配するための物品には、医薬製剤が適切な形態でその中に装入される容器が包含される。適切な容器は、当業者によく知られており、ボトル（プラスチック製およびガラス製）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒などの材料が包含される。容器はまた、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止するためのいたずら防止組立品を包含してもよい。加えて、容器は、容器の内容物を記載しているラベルをその上に装着している。ラベルはまた、適切な警告を包含してもよい。   The pharmaceutical composition (or formulation) for application can be packaged in a variety of ways depending on the method used to administer the drug. Usually, the article to be dispensed includes a container into which the pharmaceutical formulation is loaded in a suitable form. Suitable containers are well known to those skilled in the art and include materials such as bottles (plastic and glass), sachets, ampoules, plastic bags, metal cylinders and the like. The container may also include a tamper-proof assembly to prevent indiscriminate access to the contents of the package. In addition, the container has mounted thereon a label that describes the contents of the container. The label may also include appropriate warnings.

本発明はさらに、動物におけるグルコキナーゼ酵素の活性化によりモジュレートされる疾患、状態および／または障害を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする動物に、治療的有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を投与することを包含する。方法は、グルコキナーゼの活性化により利益を受ける疾患、状態および／または障害を治療するために特に有用であり、これには、摂食障害（例えば、過食障害、食欲減退、大食症、体重減少または管理および肥満）、遺伝子導入マウスの骨格筋におけるグルコキナーゼ発現による肥満およびインスリン抵抗性の予防（Ｏｔａｅｇｕｉ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、１７；２０９７〜２０９９（２００３））；およびＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、インスリン抵抗性および高血糖症（Ｐｏｉｔｏｕｔ、Ｖ．ら、「Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｖｉｅｗ ｏｆ β−ｃｅｌｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｙｐｅ−ＩＩ ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ａｎｎｕｌ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４７；６９〜８３、（１９９６））が包含される。   The present invention further provides a method of treating diseases, conditions and / or disorders modulated by activation of a glucokinase enzyme in an animal, wherein the method is therapeutic for an animal in need of such treatment. It comprises administering an effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. The methods are particularly useful for treating diseases, conditions and / or disorders that benefit from activation of glucokinase, including eating disorders (eg, bulimia, decreased appetite, bulimia, weight Reduction or management and obesity), prevention of obesity and insulin resistance by glucokinase expression in skeletal muscle of transgenic mice (Otaegui, PJ et al., The FASEB Journal, 17; 2097-2099 (2003)); and II Type diabetes, insulin resistance syndrome, insulin resistance and hyperglycemia (Poitout, V. et al., “An integrated view of β-cell dysfunction in type-II diabetes”, Annul. Rev. Medicine, 47; 69-83, ( 1996)).

本発明の一態様は、肥満および肥満関連障害（例えば、太りすぎ、体重増加または体重維持）の治療である。   One aspect of the present invention is the treatment of obesity and obesity related disorders (eg, overweight, weight gain or weight maintenance).

肥満および太りすぎは通常、体脂肪全体と関連していて、疾患の相対的な危険性を判断するボディマス指数（ＢＭＩ）により定義される。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ることにより算出される（ｋｇ／ｍ^２）。太りすぎは典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩと定義され、肥満は典型的には、３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩと定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ，Ｔｈｅ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９８〜４０８３（１９９８）を参照されたい。 Obesity and overweight are usually associated with total body fat and are defined by the body mass index (BMI) that determines the relative risk of disease. BMI is calculated by dividing body weight (kilogram) by height (meter) squared (kg / m ² ). The overweight typically defined as a BMI 25~29.9kg / ^{m 2,} obesity is typically defined as a BMI of 30kg / ^{m 2.} For example, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, Overweight and Obesity in Education, The United States. S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998).

本発明の他の態様は、１型（「ＩＤＤＭ」とも称されるインスリン依存型糖尿病）および２型（「ＮＩＤＤＭ」とも称される非インスリン依存型糖尿病）糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症および糖尿病性合併症（アテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害および網膜障害など）を包含する糖尿病または糖尿病関連障害を治療するか、またはその進行もしくは発症を遅らせる態様である。   Other aspects of the invention include type 1 (insulin dependent diabetes, also referred to as “IDDM”) and type 2 (non-insulin dependent diabetes, also referred to as “NIDDM”) diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance, Treat diabetes or diabetes-related disorders, including hyperglycemia and diabetic complications (including atherosclerosis, coronary heart disease, stroke, peripheral vascular disease, kidney damage, hypertension, neuropathy and retinal disorders), Or it is the aspect which delays the progression or onset.

本発明のさらに他の態様は、代謝症候群などの糖尿病または肥満関連の併存症の治療である。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、体重増加、冠状動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害が包含される。代謝症候群についてのより詳細な情報に関しては、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｅｒｈａｐｓ ａｎ Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ Ｍｙｓｔｅｒｙ ｂｕｔ Ｆａｒ Ｆｒｏｍ ａ Ｍｙｔｈ − Ｗｈｅｒｅ Ｄｏｅｓ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ − Ａ Ｎｅｗ Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの低下などの少なくとも１つの冠状動脈疾患危険因子において統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらす。本発明の化合物の投与はまた、グルコース血清レベルにおいて統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらし得る。   Yet another aspect of the invention is the treatment of diabetes or obesity-related comorbidities such as metabolic syndrome. Metabolic syndrome includes diseases, conditions or disorders such as dyslipidemia, hypertension, insulin resistance, diabetes (eg, type 2 diabetes), weight gain, coronary artery disease and heart failure. For more detailed information about metabolic syndrome, see, for example, Zimmet, P. et al. Z. “The Metabolic Syndrom: Perhaps an Etiological Mystery but Far From Myth-Where Dos the International 2nd, 7”, Diabet. G. Et al., “The Metabolic Syndrome—A New World Definition”, Lancet, 366, 1059-62 (2005). Preferably, administration of a compound of the invention is statistically associated with at least one coronary artery disease risk factor, such as a reduction in plasma leptin, C-reactive protein (CRP) and / or cholesterol, as compared to a vehicle control containing no drug. Result in a significant (p <0.05) reduction. Administration of the compounds of the present invention can also result in a statistically significant (p <0.05) reduction in glucose serum levels.

本発明のさらに他の態様では、治療される状態は、耐糖能障害、高血糖症、糖白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症および糖尿病性心筋症などの糖尿病性合併症、神経性食欲不振、大食症、悪液質、高尿酸血症、インスリン過剰血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄、充実性腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌および卵巣癌である。   In yet another aspect of the invention, the condition to be treated is impaired glucose tolerance, hyperglycemia, sugar cataract, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy and diabetic cardiomyopathy. , Anorexia nervosa, bulimia, cachexia, hyperuricemia, hyperinsulinemia, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, dyslipidemia, mixed dyslipidemia, hypertriglyceridemia, Nonalcoholic fatty liver disease, atherosclerosis, arteriosclerosis, acute heart failure, congestive heart failure, coronary artery disease, cardiomyopathy, myocardial infarction, angina, hypertension, hypotension, stroke, ischemia, ischemic reperfusion Disorder, aneurysm, restenosis, vascular stenosis, solid tumor, skin cancer, melanoma, lymphoma, breast cancer, lung cancer, colorectal cancer, stomach cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, bladder cancer In cervical cancer, uterine cancer, testicular cancer and ovarian cancer That.

本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における上記の状態を治療するための治療方法に関し、この方法では、本発明の式（Ｉ）の化合物を、その療法が有益であるように設計された適切な投与計画の一部として投与する。適切な投与計画、投与される各用量の量および化合物の用量間の間隔は、使用される本発明の式（Ｉ）の化合物、使用される医薬組成物の種類、治療される対象の特徴および状態の重症度によって決定するはずである。   The present invention also relates to a therapeutic method for treating the above conditions in mammals, including humans, in which the compound of formula (I) of the present invention is designed such that the therapy is beneficial. Administer as part of an appropriate dosing schedule. The appropriate dosing regimen, the amount of each dose administered and the interval between doses of the compound will depend on the compound of formula (I) of the invention used, the type of pharmaceutical composition used, the characteristics of the subject being treated and Should be determined by the severity of the condition.

一般に、本発明の化合物での有効な投薬量は、単一または分割用量で活性化合物０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。しかしながら、通常の投薬量範囲内での多少の変動が、治療される対象の年齢および体重、意図されている投与経路、投与される特定の化合物などに応じて必要なことがある。投薬量範囲および特定の患者に最適な投薬量の決定は十分に、本開示から利益を受ける当業者の能力の範囲内である。開業医であれば、「ｋｇ」は、キログラムで測定される患者の体重を指すことを認めるはずである。   In general, an effective dosage with a compound of the present invention is 0.01 mg / kg / day to 30 mg / kg / day, preferably 0.01 mg / kg / day to 5 mg / kg / day of active compound in single or divided doses. Within the day range. However, some variation within normal dosage ranges may be necessary depending upon the age and weight of the subject being treated, the intended route of administration, the particular compound being administered, and the like. Determination of dosage ranges and optimal dosages for a particular patient is well within the ability of those skilled in the art to benefit from this disclosure. As a practitioner, it should be appreciated that “kg” refers to the patient's weight measured in kilograms.

本発明の化合物または組成物は、単一（例えば、１日１回）もしくは複数用量で、または持続注入で投与することができる。本発明の化合物はまた、単独で、または薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて、単一または複数の用量で投与することもできる。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤には、不活性な固体希釈剤または増量剤、無菌水溶液および様々な有機溶剤が包含される。   The compounds or compositions of the invention can be administered in a single (eg, once daily) or multiple doses, or by continuous infusion. The compounds of the present invention can also be administered alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, vehicle or diluent in single or multiple doses. Suitable pharmaceutical carriers, vehicles and diluents include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solution and various organic solvents.

本発明の化合物または組成物は、治療を必要とする対象に、経口および非経口（例えば、静脈内、皮下または髄内）を包含する様々な常法に従う投与経路により投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、鼻腔内で、坐剤として、または「フラッシュ」製剤を使用して、即ち、水の使用を必要とせずに、口中で医薬品を溶かして投与することができる。   The compounds or compositions of the present invention can be administered to a subject in need of treatment by routes of administration according to various conventional methods, including oral and parenteral (eg, intravenous, subcutaneous or intramedullary). Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered intranasally, as a suppository, or using a “flash” formulation, ie, without the use of water, dissolving the pharmaceutical in the mouth. .

また、本発明の化合物を、それらの形態は当業者にもよく知られている徐放、制御放出および遅延放出製剤中で使用することができることも特記する。   It is also noted that the compounds of the invention can be used in sustained release, controlled release and delayed release formulations whose forms are well known to those skilled in the art.

本発明の化合物はまた、本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を治療するための他の薬剤と共に使用することもできる。したがって、他の薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することを包含する治療方法もまた提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬剤には、抗肥満薬（食欲抑制薬を包含）、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、脂質低下薬および抗高血圧薬が包含される。   The compounds of the present invention may also be used with other agents for treating the diseases, conditions and / or disorders described herein. Accordingly, there is also provided a method of treatment comprising administering a compound of the present invention in combination with other agents. Suitable drugs that can be used in combination with the compounds of the present invention include anti-obesity drugs (including appetite suppressants), anti-diabetic drugs, anti-hyperglycemic drugs, lipid-lowering drugs and anti-hypertensive drugs.

適切な抗糖尿病薬には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ−２）阻害薬、ジアシルグリセロールＯ−アシル転移酵素１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害薬、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、α−アミラーゼ阻害薬（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサールエキストラクトおよびＺｈａｎｇ，Ｓ．らにより、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）に開示された化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害薬（例えば、レセルバトロール（ｒｅｓｅｒｖａｔｒｏｌ））、ジペプチジルペプチダーゼ（ｐｅｐｔｉｄｅａｓｅ）ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進薬、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬およびＶＰＡＣ２受容体アゴニストが包含される。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）である。   Suitable anti-diabetic drugs include acetyl-CoA carboxylase-2 (ACC-2) inhibitors, diacylglycerol O-acyltransferase 1 (DGAT-1) inhibitors, phosphodiesterase (PDE) -10 inhibitors, sulfonylureas ( For example, acetohexamide, chlorpropamide, diabines, glibenclamide, glipizide, glyburide, glimepiride, gliclazide, glipentide, glicidone, glicoramide, tolazamide and tolbutamide, meglitinide, alpha-amylase inhibitors (e.g., tenda) Mistat, trestatin and AL-3688), alpha-glucoside hydrolase inhibitors (eg acarbose), alpha-glucosidase inhibitors (eg adiposin (adipos) ne), camiglibose, emiglitate, miglitol, voglibose, pradomycin-Q and sarvostatin), PPARγ agonists (eg, vaglitazone, siglitazone, darglitazone, englitazone, isaglitazone, pioglitazone, rosiglitazone and troglitazone), PPARα / γ Agonists (eg CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-79449, LR-90, MK-0767 and SB-219994), biguanides (eg metformin), glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) agonists (eg, exendin-3 and exendin-4), protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) inhibitors (eg, Rozsquemin, Hilthiosal Extract and Zhang, S. et al., Compounds disclosed in Drug Discovery Today, 12 (9/10), 373-381 (2007)), SIRT-1 inhibitors (eg, reservatrol ( reservatrol)), dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors (eg, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin and saxagliptin), insulin secretagogues, fatty acid oxidation inhibitors, A2 antagonists, c-jun amino-terminal kinase (JNK) inhibitors, insulin, insulin mimetics, glycogen phosphorylase inhibitors and VPAC2 receptor agonists are included. Preferred antidiabetic agents are metformin and DPP-IV inhibitors (eg, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin and saxagliptin).

適切な抗肥満薬には、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ １型）阻害薬、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害薬、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬（シブトラミンなど）、交感神経様作用薬、β_３アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬（テトラヒドロリプスタチン、即ちオルリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシンアゴニストなど）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ Ｙ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ_３−３６（その類似体を包含）、甲状腺ホルモン模倣薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害薬、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害薬（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）などの腸選択的ＭＴＰ阻害薬）、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニストなどが包含される。 Suitable anti-obesity agents include 11β-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (11β-HSD type 1) inhibitors, stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1) inhibitors, MCR-4 agonists, cholecystokinin-A ( CCK-A) agonist, monoamine reuptake inhibitor (such as sibutramine), sympathomimetic drug, β ₃ adrenergic agonist, dopamine agonist (such as bromocriptine), melanocyte stimulating hormone analog, 5HT2c agonist, melanin-concentrating hormone antagonist, leptin ( OB protein), leptin analogs, leptin agonists, galanin antagonists, lipase inhibitors (such as tetrahydrolipstatin, ie orlistat), appetite suppressants (such as bombesin agonist), neuropeptide-Y Ntagonisuto (e.g., NPY Y5 _{antagonists),} (including analogues thereof) _{PYY 3-36,} thyroid hormone mimetics (Thyromimetic agents), dehydroepiandrosterone or an analog thereof, glucocorticoid agonists or antagonists, orexin antagonists, glucagon-like Peptide-1 agonists, ciliary neurotrophic factors (such as Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH, available from OH), human agouti related protein (AGRP) inhibitors, Ghrelin antagonist, histamine 3 antagonist or inverse agonist, new Medin U agonists, MTP / ApoB inhibitors (e.g., gut-selective MTP inhibitors, such as dirlotapide (dirlotapide)), opioid antagonists, such as orexin antagonist, and the like.

本発明の併用態様で使用するための好ましい抗肥満薬には、腸選択的ＭＴＰ阻害薬（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ Ｎｏ．４０３９８７）およびＣＡＳ Ｎｏ．９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載されている化合物）、リパーゼ阻害薬（例えば、Ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）、ＰＹＹ_３−３６（本明細書で使用される場合、「ＰＹＹ_３−３６」にはペグ化（ｐｅｇｌａｔｅｄ）ＰＹＹ_３−３６、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載されているものなどの類似体が包含される）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ Ｎｏ．２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンが包含される。好ましくは、本発明の化合物および併用療法を、運動および賢明な食事と合わせて投与する。 Preferred anti-obesity agents for use in the combination aspect of the present invention include gut-selective MTP inhibitors (eg, zirlotapid, mitrapapid and impltapid, R56918 (CAS No. 403987) and CAS No. 913541-47-6), CCKa agonists (e.g. N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1 as described in PCT Publication No. WO2005 / 11634 or US Patent Application Publication No. 2005-0267100A1) -Phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide), 5HT2c agonist (eg lorcaserine), MCR4 agonist (eg In US Pat. No. 6,818,658 Compounds that have been mounting), lipase inhibitor _{(e.g., Cetilistat), PYY 3-36} (as used herein, _{"PYY 3-36"} The pegylated _{(peglated) PYY 3-36,} for example, Analogs such as those described in US 2006/0178501), opioid antagonists (eg, naltrexone), oleoyl-estrone (CAS No. 180003-17-2), obinetide ( obinepitide (TM30338), pramlintide (Symlin (registered trademark)), tesofensin (NS2330), leptin, liraglutide, bromocriptine, orlistat, exenatide (Byetta (registered trademark)), AOD-9604 (CAS No. 221) 31-10-3) and sibutramine, and the like. Preferably, the compounds of the invention and combination therapies are administered in conjunction with exercise and a sensible diet.

上記で引用された米国特許および公報は全て、参照により本明細書に援用される。   All of the above-cited US patents and publications are incorporated herein by reference.

本発明の実施形態を以下の実施例によって説明する。しかしながら、当業者には、本開示を考慮すれば別のその変形形態が理解される、または明らかであるように、本発明の実施形態はこれらの実施例の具体的な詳細に限定されないことを理解されたい。   Embodiments of the present invention are illustrated by the following examples. However, embodiments of the invention are not limited to the specific details of these examples, as those skilled in the art will appreciate or will appreciate other variations thereof in view of the present disclosure. I want you to understand.

別段に規定されていない限り、出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの市場の供給元から入手することができる。   Unless otherwise specified, the starting materials are generally from Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ) and AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England).

一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で室温で、４００ＭＨｚでプロトンに関して記録した。化学シフトは、内部対照としての残留溶媒に対する百万分率（δ）で表されている。ピークの形状は、次の通りに示される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓ、ブロード一重線；２ｓ、２つの一重線。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（キャリヤガス：アセトニトリル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｌｔｄ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫから入手可能）で得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９機器（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリヤガス：アセトニトリル：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡから入手可能）で得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｍｏｄｅｌ ６２１０で、飛行時間法を使用して得た。塩素または臭素含有イオンの強度が記載されている場合、予想強度比が観察され（^３５Ｃｌ／^３７Ｃｌ含有イオンでは約３：１および^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ含有イオンでは１：１）、低い方の質量イオンのみの強度が示されている。場合によっては、代表的な^１Ｈ ＮＭＲピークのみが示されている。旋光度は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡから入手可能）で、ナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用して、示されている温度で決定されており、次の通り［α］_Ｄ ^ｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）および溶媒で報告する。 General Experimental Procedure NMR spectra were recorded for protons at 400 MHz at room temperature on a Varian Unity ™ 400 (available from Varian Inc., Palo Alto, Calif.). Chemical shifts are expressed in parts per million (δ) relative to residual solvent as an internal control. The shape of the peak is shown as follows: s, singlet; d, doublet; dd, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; bs, broad Single line; 2s, two single lines. Atmospheric pressure chemical ionization mass spectra (APCI) were obtained with a Fisons ™ Platform II Spectrometer (carrier gas: acetonitrile: available from Micromass Ltd, Manchester, UK). Chemical ionization mass spectra (CI) were obtained on a Hewlett-Packard ™ 5989 instrument (ammonia ionization, PBMS: available from Hewlett-Packard Company, Palo Alto, Calif.). Electrospray ionization mass spectra (ES) were obtained on a Waters ™ ZMD instrument (carrier gas: acetonitrile: available from Waters Corp., Milford, MA). High resolution mass spectra (HRMS) were obtained on an Agilent ™ Model 6210 using the time of flight method. When the intensity of a chlorine or bromine containing ion is listed, the expected intensity ratio is observed (about 3: 1 for ³⁵ Cl / ³⁷ Cl containing ions and 1: 1 for ⁷⁹ Br / ⁸¹ Br containing ions), the lower The intensity of only mass ions is shown. In some cases, only representative ¹ H NMR peaks are shown. Optical rotations are determined on a PerkinElmer ™ 241 polarimeter (available from PerkinElmer Inc., Wellesley, Mass.) Using sodium D-line (λ = 589 nm) at the indicated temperature, [Α] _D ^temp , concentration (c = g / 100 ml) and solvent are reported as follows.

カラムクロマトグラフィーを、Ｂａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）もしくはＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ５０（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）でガラスカラム中もしくはＦｌａｓｈ ４０ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中で、またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌもしくはＲｅｄｉｓｅｐ Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から）で低窒素圧力下で行った。   Column chromatography was performed in a glass column or Flash 40 Biotage ™ column with Baker ™ silica gel (40 μm; JT Baker, Phillipsburg, NJ) or Silica Gel 50 (EM Sciences ™, Gibbstown, NJ). (ISC, Inc., Shelton, CT) or on a Biotage ™ SNAP cartridge KPsil or Redisep Rf silica (from Teledyne ™ Isco ™) under low nitrogen pressure.

出発物質
次の出発物質を対応する供給元から入手することができる；
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド − Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ）
５−クロロピラジン−２−カルボン酸 − Ａｒｋ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン − Ａｎｉｃｈｅｍ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ）
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン − ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド − Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド − Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン − ３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）
Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド − Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
２，５−ジクロロピラジン − Ａｒｋ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾトリフルオリド − ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジン − ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド − Ｅｎａｍｉｎｅ，Ｌｔｄ．（Ｋｉｅｖ、Ｕｋｒａｉｎｅ）
２−アミノ−５−メトキシピラジン − Ａｒｋ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）
２−アミノ−５−エトキシピラジン − Ａｒｋ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）
５−エチルピラジン−２−アミン − Ａｎｉｃｈｅｍ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ）
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン − Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ（Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）
５−メチルピラジン−２−アミン − Ａｎｉｃｈｅｍ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ）
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド − ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド − Ａｌｌｉｃｈｅｍ，ＬＬＣ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）。 Starting materials The following starting materials can be obtained from the corresponding suppliers;
4-Bromo-2,6-difluorobenzaldehyde-Alfa Aesar (Ward Hill, MA)
5-Chloropyrazine-2-carboxylic acid-Ark Pharma, Inc. (Libertyville, IL)
2-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyrazine-Anichem (Montout Junction, NJ)
1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-amine-ChemBridge Corporation (San Diego, CA)
4-Fluoro-N, N-dimethylbenzenesulfonamide-Combi-Blocks Inc. (San Diego, CA)
4-Fluoro-N-methylbenzenesulfonamide-Combi-Blocks Inc. (San Diego, CA)
Bis (2,4-dimethoxybenzyl) amine-3B Scientific Corporation (Libertyville, IL)
N-methyl-ethanesulfonamide-Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA)
2,5-dichloropyrazine-Ark Pharma, Inc (Libertyville, IL)
2-Chloro-5- (methylsulfonyl) benzotrifluoride-ACC Corp. (San Diego, CA)
5-Bromo-2-methylsulfonylpyridine-ACC Corp. (San Diego, CA)
2- (3-Amino-1H-pyrazol-1-yl) acetamide-Enamine, Ltd. (Kiev, Ukrain)
2-Amino-5-methoxypyrazine-Ark Pharma, Inc. (Libertyville, IL)
2-Amino-5-ethoxypyrazine-Ark Pharma, Inc. (Libertyville, IL)
5-Ethylpyrazin-2-amine-Anichem (Montout Junction, NJ)
1-methyl-1H-pyrazol-3-amine-Fluorochem (West Columbia, SC)
5-Methylpyrazin-2-amine-Anichem (Montout Junction, NJ)
4-Hydroxy-N, N-dimethylbenzamide-ChemBridge Corporation (San Diego, CA)
5-Chloropyrazine-2-carbonyl chloride-Allichem, LLC (Baltimore, MD).

出発物質および重要中間体の調製
４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ｉ−１ａ）の調製： Preparation of starting materials and key intermediates Preparation of 4-bromo-2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde (I-1a):

オーブン乾燥させたフラスコに、ナトリウムメトキシド（６．０９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を投入した。この混合物を室温、窒素下で２０分間撹拌したが、この時点で、ほぼ均一な溶液が得られた。第２のフラスコに、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２２．６５ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を投入した。次いで、ナトリウムメトキシド溶液を２０分間にわたって滴下添加した。添加の後に、反応を８時間加熱還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮して黄色の固体とした。粗製生成物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣を、カラムクロマトグラフィーによりヘキサン中５〜１５％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製し、表題化合物である４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ｉ−１ａ：２３．８８ｇ、７０％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.92
(s, 3 H), 6.88 - 6.96 (m, 2 H), 10.33 (s, 1 H).

An oven-dried flask was charged with sodium methoxide (6.09 g, 113 mmol) and methanol (100 mL). The mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 20 minutes, at which point a nearly homogeneous solution was obtained. A second flask was charged with 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehyde (22.65 g, 102.5 mmol) and methanol (100 mL). The sodium methoxide solution was then added dropwise over 20 minutes. After the addition, the reaction was heated to reflux for 8 hours. The reaction was then cooled to room temperature and concentrated to a yellow solid. The crude product was diluted with water and acidified to pH 4 with 1N HCl. This solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by column chromatography eluting with a gradient of 5-15% ethyl acetate in hexane to give the title compound 4-bromo-2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde (I-1a: 23.23). 88 g, 70%) was obtained as a yellow solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.92
(s, 3 H), 6.88-6.96 (m, 2 H), 10.33 (s, 1 H).

６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｉ−１ｂ）の調製：   Preparation of 6-bromo-4-methoxy-1H-indazole (I-1b):

４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ｉ−１ａ：３４．６７ｇ、１４８．８ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１４４ｍＬ）中の撹拌懸濁液に室温で、ヒドラジン一水和物（１４４ｍＬ、２９７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を９５℃に窒素下で２４時間加熱した。次いで反応物を５℃に冷却し、水（１Ｌ）で希釈した。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。次いで、固体を酢酸エチルに溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｉ−１ｂ：２７．９７ｇ、８３％）をクリーム色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.96
(s, 3 H), 6.61 (d, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 8.10 (br. s, 1 H).

To a stirred suspension of 4-bromo-2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde (I-1a: 34.67 g, 148.8 mmol) in ethylene glycol (144 mL) at room temperature, hydrazine monohydrate (144 mL, 2970 mmol). ) Was added. The resulting suspension was heated to 95 ° C. under nitrogen for 24 hours. The reaction was then cooled to 5 ° C. and diluted with water (1 L). The resulting precipitate was filtered off and washed with water. The solid was then dissolved in ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound 6-bromo-4-methoxy-1H-indazole (I-1b: 27.97 g, 83%). Was obtained as a cream solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.96
(s, 3 H), 6.61 (d, 1 H), 7.26 (br.s, 1 H), 8.10 (br.s, 1 H).

メチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−１）の調製：   Preparation of methyl 4-methoxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1c-1):

６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｉ−１ｂ：６．７０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。この溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１４６０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６６２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２２ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一酸化炭素５０ｐｓｉ（３．４ａｔｍ）まで加圧し、６０℃で１８時間振盪した。反応物を室温に冷却し、排気した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、層を分離した。水層を再び酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体とした。カラムクロマトグラフィーによりヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物であるメチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−１：４．０５ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.94
(s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 7.15 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H).

6-Bromo-4-methoxy-1H-indazole (I-1b: 6.70 g, 29.5 mmol) was dissolved in methanol (200 mL). To this solution was added 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (1460 mg, 3.54 mmol), palladium (II) acetate (662 mg, 2.95 mmol) and triethylamine (8.22 mL, 59.0 mmol). The reaction was pressurized to 50 psi (3.4 atm) carbon monoxide and shaken at 60 ° C. for 18 hours. The reaction was cooled to room temperature and evacuated. The reaction mixture was then filtered through celite and concentrated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the layers were separated. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a yellow solid. Purify by column chromatography eluting with 50-100% ethyl acetate in hexane to give the title compound methyl 4-methoxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1c-1: 4.05 g, 67% ) Was obtained as a yellow solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.94
(s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 7.15 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H).

メチル４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−１）の調製：   Preparation of methyl 4-methoxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-1):

メチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−１：４．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３．７３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。二相混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。次いで、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とした。固体をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で摩砕して、表題化合物であるメチル４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−１：４．２７ｇ、７６％）をクリーム色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.93
(s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 6.95 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.07 (s,
1 H).

To a stirred solution of methyl 4-methoxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1c-1: 4.0 g, 19.4 mmol) in ethyl acetate (80 mL) was added trimethyloxonium tetrafluoroborate (3.73 g). 25.2 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was then partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate. The biphasic mixture was filtered through celite and the filter cake was rinsed with ethyl acetate. The layers were then separated. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a solid. The solid was triturated with diethyl ether (15 mL) and the title compound methyl 4-methoxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-1: 4.27 g, 76%) was creamed. Obtained as a colored solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.93
(s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 6.95 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.07 (s,
1 H).

メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１）の調製：   Preparation of methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-1):

メチル４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−１：３．２３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４６ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、三臭化ホウ素（４３．９ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を３０分にわたって滴下添加した。次いで、氷浴を外し、反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を分析すると、不完全であることが判明した。追加の三臭化ホウ素を一度に加え（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）、反応物をさらに１８時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、メタノールで徐々にクエンチした。１５分間撹拌した後に、溶液を濃縮して黄褐色の固体とした。粗製の固体をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、濃硫酸（０．１０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間加熱還流した。次いで、反応物を濃縮して固体とした。固体を水に入れ、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物であるメチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：２．１１ｇ、７０％）をオフホワイト色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 4.14 (s, 3 H),
6.79 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H).

A solution of methyl 4-methoxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-1: 3.23 g, 14.6 mmol) in dichloromethane (146 mL) was cooled to 0 ° C. Boron tribromide (43.9 mL, 43.9 mmol, 1M in dichloromethane) was then added dropwise over 30 minutes. The ice bath was then removed and the reaction was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction was analyzed and found to be incomplete. Additional boron tribromide was added in one portion (22 mL, 22 mmol, 1M in dichloromethane) and the reaction was stirred for an additional 18 hours. The reaction was then cooled to 0 ° C. and slowly quenched with methanol. After stirring for 15 minutes, the solution was concentrated to a tan solid. The crude solid was dissolved in methanol (200 mL) and concentrated sulfuric acid (0.10 mL, 1.8 mmol) was added. The mixture was heated to reflux for 10 hours. The reaction was then concentrated to a solid. The solid was taken up in water and neutralized with saturated sodium bicarbonate. This solution was extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purify by column chromatography eluting with 30-100% ethyl acetate in heptane to give the title compound methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-1: 2 .11 g, 70%) was obtained as an off-white solid.
¹ H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 4.14 (s, 3 H),
6.79 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H).

メチル２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−２）の調製：   Preparation of methyl 2-ethyl-4-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-2):

表題化合物（Ｉ−１ｄ−２）を、Ｉ−１ｄ−１に関して記載された方法と類似の方法により、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートを使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64
(t, J=7.32 Hz, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.48 (q, J=7.42 Hz, 2 H),
6.96 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H).

The title compound (I-1d-2) was prepared using triethyloxonium tetrafluoroborate by a method analogous to that described for I-1d-1.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.64
(t, J = 7.32 Hz, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.48 (q, J = 7.42 Hz, 2 H),
6.96 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08-8.15 (m, 1 H).

メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）の調製：   Preparation of methyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-2):

表題化合物（Ｉ−１ｅ−２）を、Ｉ−１ｅ−１に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−２）を使用して調製した。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.81
(s, 3 H), 4.42 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H),
10.29 (s, 1 H).

The title compound (I-1e-2) is converted to methyl 2-ethyl-4-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-2) by a method analogous to that described for I-1e-1. ).
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 3.81
(s, 3 H), 4.42 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H),
10.29 (s, 1 H).

エチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２）の調製：   Preparation of ethyl 4-methoxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1c-2):

１Ｌオートクレーブ中、室温で、エタノール（２３０ｍＬ）およびアセトニトリル（１１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｉ−１ｂ：１３．９９ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（４４ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．８４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（２．１９ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、オートクレーブを一酸化炭素で２０バール（１９．７ａｔｍ）まで加圧し、反応物を１００℃で撹拌した。１６時間後に、反応物を室温に冷却し、排気した。反応物をセライトで濾過し、濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルに入れ、１５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製した。表題化合物であるエチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２：２２．６ｇ、８４％）が黄色の固体として得られた。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42
(t, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.42 (q, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 8.18 (s,
1 H).

To a stirred suspension of 6-bromo-4-methoxy-1H-indazole (I-1b: 13.99 g, 61.6 mmol) in ethanol (230 mL) and acetonitrile (110 mL) in a 1 L autoclave at room temperature was added triethylamine. (44 mL, 315 mmol), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (3.84 g, 6.15 mmol) and palladium (II) chloride (2.19 g, 12.35 mmol) were added. It was. The autoclave was then pressurized with carbon monoxide to 20 bar (19.7 atm) and the reaction stirred at 100 ° C. After 16 hours, the reaction was cooled to room temperature and evacuated. The reaction was filtered through celite and concentrated. The resulting residue was taken up in ethyl acetate, stirred for 15 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated and then purified by column chromatography eluting with 50-100% ethyl acetate in hexane. The title compound ethyl 4-methoxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1c-2: 22.6 g, 84%) was obtained as a yellow solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.42
(t, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.42 (q, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 8.18 (s,
1 H).

エチル４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−３）の調製：   Preparation of ethyl 4-methoxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-3):

表題化合物（Ｉ−１ｄ−３）を、中間体Ｉ−１ｄ−１に関して記載された方法と類似の方法によって、エチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 4.40 (d, J=7.04 Hz, 2 H),
6.96 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).

The title compound (I-1d-3) was converted to ethyl 4-methoxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1c-2) by a method analogous to that described for intermediate I-1d-1. Prepared using.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.41
(t, J = 7.13 Hz, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 4.40 (d, J = 7.04 Hz, 2 H),
6.96 (d, J = 0.78 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).

エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３）の調製：   Preparation of ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-3):

表題化合物（Ｉ−１ｅ−３）を、中間体Ｉ−１ｅ−１に関して記載された方法と類似の方法によって、エステルを形成するためにメタノールの代わりにエタノールを使用して調製した。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 4.14
(s, 3 H), 4.26 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H),
8.35 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H).

The title compound (I-1e-3) was prepared by a method similar to that described for intermediate I-1e-1 using ethanol instead of methanol to form the ester.
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J = 7.04 Hz, 3 H), 4.14
(s, 3 H), 4.26 (d, J = 7.23 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H),
8.35 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H).

エチル２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−４）の調製：   Preparation of ethyl 2-ethyl-4-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-4):

表題化合物（Ｉ−１ｄ−４）を、中間体Ｉ−１ｄ−１に関して記載された方法と類似の方法によって、エチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２）およびトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートを使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.62 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.38 (q, J=7.10
Hz, 2 H), 4.45 (m, 2 H), 6.95 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=0.78 Hz, 1 H),
8.11 (t, J=0.98 Hz, 1 H).

The title compound (I-1d-4) is prepared by a method analogous to that described for intermediate I-1d-1 and ethyl 4-methoxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1c-2) and Prepared using triethyloxonium tetrafluoroborate.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.40
(t, J = 7.13 Hz, 3 H), 1.62 (t, J = 7.43 Hz, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.38 (q, J = 7.10
Hz, 2 H), 4.45 (m, 2 H), 6.95 (d, J = 0.78 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 0.78 Hz, 1 H),
8.11 (t, J = 0.98 Hz, 1 H).

エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４）の調製：   Preparation of ethyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-4):

表題化合物（Ｉ−１ｅ−４）を、Ｉ−１ｅ−１に関して記載された方法と類似の方法により、エチル２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−４）およびエステルを形成するためにメタノールの代わりにエタノールを使用して調製した。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29 (t, J=7.13 Hz,
3 H), 1.47 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 4.26 (d, J=7.04 Hz, 2H), 4.43 (d, J=7.43 Hz, 2
H), 6.80 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.40 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 10.28
(s, 1 H).

The title compound (I-1e-4) was prepared by a method analogous to that described for I-1e-1 by ethyl 2-ethyl-4-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-4). ) And ethanol to form the ester instead of methanol.
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.29 (t, J = 7.13 Hz,
3 H), 1.47 (t, J = 7.33 Hz, 3 H), 4.26 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 7.43 Hz, 2
H), 6.80 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 10.28
(s, 1 H).

エチル２−イソプロピル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−５）およびエチル４−イソプロポキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−６）の調製：   Ethyl 2-isopropyl-4-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-5) and ethyl 4-isopropoxy-2-isopropyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-6) Preparation of:

エチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２）およびエチル４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−６）の２：１混合物（１．５７ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散液（４２８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、ガス発生が完了し、ヨウ化イソプロピル（１．８２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で２回およびブライン（２５ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油性の固体とした。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜３０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た：
エチル２−イソプロピル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−５：３００ｍｇ、１６％）。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42
(t, 3H), 1.65 (d, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.96 (m, 1H),
8.04 (d, 1H), 8.16 (m, 1H). MS (M+1): 263.4.
エチル４−イソプロポキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−６：１３５ｍｇ、６．５％）
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm
1.45-1.38 (m, 9H), 1.66 (d, 6H), 4.39 (q, 2H), 4.88-4.72 (m, 2H), 6.96
(m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (m, 1H). MS (M+1): 291.4.

2: 1 mixture of ethyl 4-methoxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1c-2) and ethyl 4-hydroxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1d-6) (1.57 g ) Was dissolved in dimethylformamide (20 mL) and a 60% sodium hydride dispersion (428 mg, 10.7 mmol) in mineral oil was added. After 20 minutes, gas evolution was complete and isopropyl iodide (1.82 g, 10.7 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was then poured into 100 mL of water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water (100 mL) and once with brine (25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oily solid. Purification by column chromatography (5-30% ethyl acetate in heptane) gave the title compound:
Ethyl 2-isopropyl-4-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-5: 300 mg, 16%).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.42
(t, 3H), 1.65 (d, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.96 (m, 1H),
8.04 (d, 1H), 8.16 (m, 1H). MS (M + 1): 263.4.
Ethyl 4-isopropoxy-2-isopropyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-6: 135 mg, 6.5%)
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm
1.45-1.38 (m, 9H), 1.66 (d, 6H), 4.39 (q, 2H), 4.88-4.72 (m, 2H), 6.96
(m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (m, 1H). MS (M + 1): 291.4.

エチル４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−５）の調製：   Preparation of ethyl 4-hydroxy-2-isopropyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-5):

エチル２−イソプロピル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−５：３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．４ｍＬ）中の溶液に０℃で、三臭化ホウ素（０．３３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、一晩で室温まで徐々に加温した。反応物をエタノールおよび水を滴下添加することによりクエンチした。次いで、混合物を濃縮して黄色の固体とした。この固体をエタノールに溶かし、一晩加熱還流した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。生じた固体を水に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるエチル４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−５：１８６ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38
(t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.66 (d, J=6.83 Hz, 6 H) 4.37 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 4.76 - 4.88
(m, 1 H) 7.06 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H).
MS (M+1): 249.3.

A solution of ethyl 2-isopropyl-4-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1d-5: 300 mg, 1.14 mmol) in dichloromethane (5.4 mL) at 0 ° C. with boron tribromide ( 0.33 mL, 3.43 mmol) was added. The mixture was stirred and gradually warmed to room temperature overnight. The reaction was quenched by the dropwise addition of ethanol and water. The mixture was then concentrated to a yellow solid. This solid was dissolved in ethanol and heated to reflux overnight. The solution was cooled to room temperature and concentrated. The resulting solid was dissolved in water and neutralized with saturated sodium bicarbonate. The solution was extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (30-100% ethyl acetate in heptane) to give the title compound ethyl 4-hydroxy-2-isopropyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-5: 186 mg, 66%) was obtained as a white solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.38
(t, J = 7.12 Hz, 3 H) 1.66 (d, J = 6.83 Hz, 6 H) 4.37 (q, J = 7.22 Hz, 2 H) 4.76-4.88
(m, 1 H) 7.06 (d, J = 0.98 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 0.78 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H).
MS (M + 1): 249.3.

エチル４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−６）の調製：   Preparation of ethyl 4-hydroxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1d-6):

表題化合物を、Ｉ−１ｅ−１に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２）およびエステルを形成するためにメタノールの代わりにエタノールを使用して調製した。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, 3 H), 4.28 (q, J=7.09
Hz, 2 H), 6.96 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 10.43 (s, 1
H), 13.22 (s, 1 H). MS (M+1): 207.3.

The title compound is substituted for methanol to form ethyl 4-methoxy-1H-indazole-6-carboxylate (I-1c-2) and ester by a method similar to that described for I-1e-1. Prepared using ethanol.
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, 3 H), 4.28 (q, J = 7.09
Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 10.43 (s, 1
H), 13.22 (s, 1 H). MS (M + 1): 207.3.

（５−クロロピラジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−１）の調製：   Preparation of (5-chloropyrazin-2-yl) (pyrrolidin-1-yl) methanone (SM-1):

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．００グラム、６．３１ｍｍｏｌ）を触媒量のジメチルホルムアミドで、続いて、（ＣＯＣｌ）_２（０．８５ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリドを固体（１．０５ｇ、１００％）として得た。

5-chloropyrazine-2-carboxylic acid (1.00 grams, 6.31 mmol) in dichloromethane (30 mL) with a catalytic amount of dimethylformamide, followed by (COCl) ₂ (0.85 mL, 9.46 mmol). Processed. The resulting mixture was stirred overnight. The reaction was concentrated and dried under vacuum to give the desired 5-chloropyrazine-2-carbonyl chloride as a solid (1.05 g, 100%).

５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（６７０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を連続的に滴下添加した。添加の後に、氷浴を外し、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりヘキサン中３０〜８０％の酢酸エチルで溶離して精製し、所望の（５−クロロピラジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−１：６７７．０ｍｇ、８４．５％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.86
- 1.99 (m, 4 H), 3.65 - 3.71 (m, 2 H), 3.73 - 3.79 (m, 2 H), 8.52 (d, J=1.37
Hz, 1 H), 8.93 (d, J=1.37 Hz, 1 H). 5-chloropyrazine-2-carbonyl chloride (670 mg, 3.79 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL) and cooled to 0 ° C. Triethylamine (1.58 mL, 11.4 mmol) and pyrrolidine (0.32 mL, 3.79 mmol) were then added dropwise in succession. After the addition, the ice bath was removed and the reaction was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction was then diluted with dichloromethane and washed with 1N HCl, water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purify by column chromatography eluting with 30-80% ethyl acetate in hexane to obtain the desired (5-chloropyrazin-2-yl) (pyrrolidin-1-yl) methanone (SM-1: 677.0 mg, 84 .5%).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.86
-1.99 (m, 4 H), 3.65-3.71 (m, 2 H), 3.73-3.79 (m, 2 H), 8.52 (d, J = 1.37
Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 1.37 Hz, 1 H).

（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−２）の調製：   Preparation of (4-bromo-2-fluorophenyl) (pyrrolidin-1-yl) methanone (SM-2):

トリエチルアミン（４．２０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンメタンアミニウム（４．１８ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．９２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜５５％の酢酸エチル）により精製して、赤色の油状物３．３４ｇを得た。この油状物を酢酸エチルに入れ、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−２：２．６５ｇ、９７％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81
- 2.02 (m, 4 H), 3.28 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.62 (t, J=6.94 Hz, 2 H), 7.19 -
7.42 (m, 3 H).

Triethylamine (4.20 mL, 30 mmol), 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate methanemethanaminium (4.18 g, 11 mmol) ) And pyrrolidine (0.92 mL, 11 mmol) were added to a solution of 2-fluoro-4-bromobenzoic acid (2.19 g, 10 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was then quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (5-55% ethyl acetate in heptane) to give 3.34 g of a red oil. This oil was taken up in ethyl acetate and washed with 1N HCl and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give (4-bromo-2-fluorophenyl) (pyrrolidin-1-yl) methanone (SM-2: 2.65 g, 97%) as yellow Obtained as an oil.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.81
-2.02 (m, 4 H), 3.28 (t, J = 6.64 Hz, 2 H), 3.62 (t, J = 6.94 Hz, 2 H), 7.19-
7.42 (m, 3 H).

５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−３）の調製：   Preparation of 5-chloro-N, N-dimethylpyrazine-2-carboxamide (SM-3):

５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（２．１３ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンＨＣｌ塩（１．０６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながらジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させた。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のトリエチルアミン（５．０４ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴下添加した。合わせた溶液を周囲温度に加温し、４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製し、所望の５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−３：２．２４ｇ、８５％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.12
(s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 8.53 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.37 Hz, 1 H).

5-Chloropyrazine-2-carbonyl chloride (2.13 g, 12.05 mmol) and dimethylamine HCl salt (1.06 g, 12.7 mmol) were suspended in dichloromethane (50 mL) with stirring. Triethylamine (5.04 mL, 36.2 mmol) in dichloromethane (25 mL) was added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C. The combined solution was warmed to ambient temperature and stirred for 4 hours. The reaction was diluted with dichloromethane and washed with 1N HCl, water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography eluting with a gradient of 30-80% ethyl acetate in heptane to give the desired 5-chloro-N, N-dimethylpyrazine-2-carboxamide (SM-3: 2 .24 g, 85%).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.12
(s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 8.53 (d, J = 1.37 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 1.37 Hz, 1 H).

１−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロベンゼン（ＳＭ−４）の調製：   Preparation of 1- (cyclopropylsulfonyl) -4-fluorobenzene (SM-4):

表題化合物（ＳＭ−４）を、既に報告されている手順（ＷＯ２００５１２１１１０号、１７３頁）に従って調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05
(m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 7.20 (t, 2 H), 7.9 (m, 2 H).

The title compound (SM-4) was prepared according to a previously reported procedure (WO2005121110, page 173).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.05
(m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 7.20 (t, 2 H), 7.9 (m, 2 H).

３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（ＳＭ−５）の調製：   Preparation of 3,5-difluoro-N, N-dimethylpicolinamide (SM-5):

３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（２０．０ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９０ｍＬ）に溶かした。塩化チオニル（４６ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５滴を加えた。反応物を加熱還流し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、所望の３，５−ジフルオロピコリノイルクロリド（２２．３ｇ、１００％）を得た。

3,5-Difluoropyridine-2-carboxylic acid (20.0 g, 125.7 mmol) was dissolved in dichloromethane (190 mL). Thionyl chloride (46 mL, 630 mmol) was added, followed by 5 drops of anhydrous N, N-dimethylformamide. The reaction was heated to reflux and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the reaction was concentrated and azeotroped with dichloromethane to give the desired 3,5-difluoropicolinoyl chloride (22.3 g, 100%).

３，５−ジフルオロピコリノイルクロリド（１１．２ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ジメチルアミンＨＣｌ塩（５．１３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリエチルアミン（２７．２ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を３．５時間にわたって滴下添加した。添加の後に、反応物を室温に徐々に加温し、１５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物である３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（ＳＭ−５：１０．５ｇ、８９％）をオフホワイト色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.92
(s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H). 3,5-Difluoropicolinoyl chloride (11.2 g, 62.9 mmol) was suspended in dichloromethane (60 mL) and cooled to 0 ° C. Dimethylamine HCl salt (5.13 g, 62.9 mmol) was added. A solution of triethylamine (27.2 mL, 195 mmol) in dichloromethane (20 mL) was then added dropwise over 3.5 hours. After the addition, the reaction was gradually warmed to room temperature and stirred for 15 hours. The reaction was diluted with saturated sodium bicarbonate and extracted four times with dichloromethane. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purify by column chromatography (30-100% ethyl acetate in heptane) to turn off the title compound 3,5-difluoro-N, N-dimethylpicolinamide (SM-5: 10.5 g, 89%) Obtained as a white oil.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.92
(s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H).

５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−６）の調製：   Preparation of 5-bromo-N, N-dimethylpyrimidine-2-carboxamide (SM-6):

塩化オキサリル（４７．４ｇ、３６９ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８２１ｍＬ）中の懸濁液に室温で加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１〜２滴を加えた。反応混合物を窒素下で２時間撹拌したが、このとき、メタノール中でのＬＣＭＳは、メチルエステルおよび多少の酸の存在を示した。さらなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を反応混合物に加えた。酸は３０分後になくなり、この時点で、ＬＣＭＳは、対応するメチルエステルを示し、出発物質のピークは観察されなかった。反応物を濃縮し、真空乾燥させて、粗製の５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニルクロリド（５５ｇ、１００％）を得た。

Oxalyl chloride (47.4 g, 369 mmol) was added to a suspension of 5-bromo-pyrimidine-2-carboxylic acid (50 g, 250 mmol) in dichloromethane (821 mL) at room temperature, followed by N, N-dimethylformamide 1 ~ 2 drops were added. The reaction mixture was stirred under nitrogen for 2 hours, at which time LCMS in methanol indicated the presence of methyl ester and some acid. Additional N, N-dimethylformamide (0.2 mL) was added to the reaction mixture. The acid disappeared after 30 minutes, at which point LCMS showed the corresponding methyl ester and no starting material peak was observed. The reaction was concentrated and dried in vacuo to give crude 5-bromo-pyrimidine-2-carbonyl chloride (55 g, 100%).

５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニルクロリド（５５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８２８ｍＬ）に溶かし、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍの溶液）（３７３ｍＬ、７４５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応物を室温、窒素下で１６時間撹拌したが、この時間の後に、ＬＣＭＳは完了を示した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（５×５００ｍＬ）でさらに抽出し、全ての有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を濃縮し、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテル（６５０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、溶液を加熱還流した。温溶液を一晩冷却して、ピンク色の結晶を得た。結晶を濾過し、冷たいメチル−ｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空炉中、５５℃で１２時間乾燥させて、表題化合物である５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−６：４４ｇ、７７％）をピンク色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.94
(s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 8.85 (s, 2 H). 5-Bromo-pyrimidine-2-carbonyl chloride (55 g, 250 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (828 mL) and dimethylamine (2M solution in tetrahydrofuran) (373 mL, 745 mmol) was added dropwise at room temperature. The reaction was stirred at room temperature under nitrogen for 16 hours, after which time LCMS showed completion. The mixture was diluted with ethyl acetate (500 mL) and washed with water (500 mL). The aqueous layer was further extracted with dichloromethane (5 × 500 mL) and all organic layers were combined and dried over magnesium sulfate. The filtrate was concentrated and then suspended in methyl-t-butyl ether (650 mL). The solution was then heated to reflux. The warm solution was cooled overnight to give pink crystals. The crystals were filtered and washed with cold methyl-t-butyl ether (100 mL). The solid was dried in a vacuum oven at 55 ° C. for 12 hours to give the title compound 5-bromo-N, N-dimethylpyrimidine-2-carboxamide (SM-6: 44 g, 77%) as a pink solid. It was.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.94
(s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 8.85 (s, 2 H).

アゼチジン−１−イル（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−７）の調製：   Preparation of azetidin-1-yl (3,5-difluoropyridin-2-yl) methanone (SM-7):

表題化合物を、ＳＭ−５に関して記載された方法と類似の方法により、アゼチジンＨＣｌを使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.28
- 2.39 (m, 2 H), 4.24 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 7.26 -
7.31 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H). MS (M+1): 199.0.

The title compound was prepared using azetidine HCl by a method similar to that described for SM-5.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.28
-2.39 (m, 2 H), 4.24 (t, J = 7.71 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 7.71 Hz, 2 H), 7.26-
7.31 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H). MS (M + 1): 199.0.

アゼチジン−１−イル（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−８）の調製：   Preparation of azetidin-1-yl (5-chloropyrazin-2-yl) methanone (SM-8):

表題化合物を、ＳＭ−３に関して記載された方法と類似の方法により、アゼチジンＨＣｌを使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.33
- 2.42 (m, 2 H), 4.23 - 4.29 (m, 2 H), 4.63 - 4.69 (m, 2 H), 8.51 (d, J=1.37
Hz, 1 H), 9.08 (d, J=1.37 Hz, 1 H).

The title compound was prepared using azetidine HCl by a method similar to that described for SM-3.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.33
-2.42 (m, 2 H), 4.23-4.29 (m, 2 H), 4.63-4.69 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 1.37
Hz, 1 H), 9.08 (d, J = 1.37 Hz, 1 H).

Ｎ−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（ＳＭ−９）の調製：   Preparation of N- (5-chloropyrazin-2-yl) -N-methylethanesulfonamide (SM-9):

Ｎ−メチル−エタンスホンアミド（ｅｔｈａｎｅｓｕｆｏｎａｍｉｄｅ）（４００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（８５％、２１４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を除去し、カリウム塩をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に懸濁させ、２，５−ジクロロピラジン（４８４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のジメチルスホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｆｏｘｉｄｅ）（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。生じた暗色の反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を氷水中でクエンチし、暗色の懸濁液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、Ｎ−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（ＳＭ−９：１９５ｍｇ、２５．５％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.32 (t,
J=7.43 Hz, 3 H), 3.26 (q, J=7.30 Hz, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 8.32 (d, J=1.37 Hz, 1
H), 8.56 (d, J=1.17 Hz, 1 H). MS (M+1) 236.0.

To a solution of N-methyl-ethanesulfonamide (400 mg, 3.25 mmol) in methanol (2.2 mL) was added potassium hydroxide (85%, 214 mg, 3.25 mmol). The solvent was removed and the potassium salt was suspended in dimethyl sulfoxide (1.0 mL) and stirred into a stirred solution of 2,5-dichloropyrazine (484 mg, 3.25 mmol) in dimethylsulfoxide (1.0 mL). added. The resulting dark reaction mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction mixture was quenched in ice water and the dark suspension was extracted 3 times with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, flash chromatographed eluting with a gradient of 0-40% ethyl acetate in heptane, N- (5-chloropyrazin-2-yl) -N-methylethanesulfonamide (SM-9: 195 mg, 25.5%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 1.32 (t,
J = 7.43 Hz, 3 H), 3.26 (q, J = 7.30 Hz, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 8.32 (d, J = 1.37 Hz, 1
H), 8.56 (d, J = 1.17 Hz, 1 H). MS (M + 1) 236.0.

Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アセトアミド（ＳＭ−１０）の調製：   Preparation of N- (5-bromopyrazin-2-yl) acetamide (SM-10):

５−ブロモピラジン−２−アミン（４１３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．９ｍＬ）溶液に、ピリジン（５．８２ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２７ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物であるＮ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アセトアミド（ＳＭ−１０：５１０ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.27
(s, 3 H), 8.09 (br. s., 1 H), 8.32 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H). MS
(M+1): 216.1.

To a solution of 5-bromopyrazin-2-amine (413 mg, 2.37 mmol) in dichloromethane (11.9 mL) was added pyridine (5.82 mL, 71.2 mmol) and acetyl chloride (0.27 mL, 3.80 mmol). . The reaction was stirred for 1 hour and then concentrated. Purification by column chromatography (0-20% ethyl acetate in heptane) gave the desired product N- (5-bromopyrazin-2-yl) acetamide (SM-10: 510 mg, 99%) on white As a solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.27
(s, 3 H), 8.09 (br. s., 1 H), 8.32 (d, J = 1.56 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H). MS
(M + 1): 216.1.

Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＳＭ−１１）の調製：   Preparation of N- (5-bromopyrazin-2-yl) -N-methylacetamide (SM-11):

Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アセトアミド（ＳＭ−１０：２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１１．６ｍＬ）溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散液（９２．６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．２８８ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＳＭ−１１：６８．５ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30
(s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 8.47 - 8.51 (m, 1 H), 8.81 (br. s., 1 H). MS
(M+1): 232.2.

N- (5-bromopyrazin-2-yl) acetamide (SM-10: 250 mg, 1.16 mmol) in dimethylformamide (11.6 mL) was added to a 60% sodium hydride dispersion in mineral oil (92.6 mg, 2.31 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 15 minutes and then methyl iodide (0.288 mL, 4.63 mmol) was added. After 16 hours, the reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification by column chromatography (20-80% ethyl acetate in heptane) gave N- (5-bromopyrazin-2-yl) -N-methylacetamide (SM-11: 68.5 mg, 26%) white As a solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.30
(s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 8.47-8.51 (m, 1 H), 8.81 (br. s., 1 H). MS
(M + 1): 232.2.

（Ｅ）−Ｎ’−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（ＳＭ−１２）の調製：   Preparation of (E) -N '-(5-bromopyrazin-2-yl) -N, N-dimethylformamidine (SM-12):

５−ブロモピラジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）に溶かし、６０℃に２時間加熱した。反応物を濃縮して、（Ｅ）−Ｎ’−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（ＳＭ−１２：３２９ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.10
(d, J=6.25 Hz, 6 H) 8.03 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 8.42 (s,
1 H). MS (M+1): 230.3.

5-Bromopyrazin-2-amine (250 mg, 1.44 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (1.92 mL, 14.4 mmol) and heated to 60 ° C. for 2 hours. The reaction was concentrated to give (E) -N ′-(5-bromopyrazin-2-yl) -N, N-dimethylformamidine (SM-12: 329 mg, 100%) as a yellow solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.10
(d, J = 6.25 Hz, 6 H) 8.03 (d, J = 1.37 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 1.37 Hz, 1 H) 8.42 (s,
1 H). MS (M + 1): 230.3.

５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−１３）の調製：   Preparation of 5-chloro-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) pyrazine-2-carboxamide (SM-13):

５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８２ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（２１５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチル）により、表題化合物である５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−１３：２２６ｍｇ、８７％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.58
(s, 3 H) 3.77 (d, J=1.76 Hz, 6 H) 3.79 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H)
6.34 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 6.39 (dd, J=8.31, 2.25 Hz, 1 H) 6.42 - 6.50 (m, 2 H)
6.97 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 8.68
(d, J=1.37 Hz, 1 H). MS (M+1): 458.1.

To a stirred solution of 5-chloropyrazine-2-carbonyl chloride (100 mg, 0.565 mmol) in tetrahydrofuran (2.82 mL) at 0 ° C., bis (2,4-dimethoxybenzyl) amine (215 mg, 0.678 mmol) and Triethylamine (0.118 mL, 0.847 mmol) was added. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction was diluted with 5 mL of ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate (2 × 1 mL) and water (1 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. By column chromatography (10-50% ethyl acetate in heptane), the title compound 5-chloro-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) pyrazine-2-carboxamide (SM-13: 226 mg, 87 %).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.58
(s, 3 H) 3.77 (d, J = 1.76 Hz, 6 H) 3.79 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H)
6.34 (d, J = 2.35 Hz, 1 H) 6.39 (dd, J = 8.31, 2.25 Hz, 1 H) 6.42-6.50 (m, 2 H)
6.97 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) 7.27 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) 8.49 (d, J = 1.37 Hz, 1 H) 8.68
(d, J = 1.37 Hz, 1 H). MS (M + 1): 458.1.

Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１４）の調製   Preparation of N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -4-iodobenzenesulfonamide (SM-14)

４−ヨード−ベンゼンスルホニルクロリド（３．０２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、続いて、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（３．４９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に徐々に加温し、次いで、室温で一晩撹拌した。生じた懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を０．１ＭのＨＣｌおよび水それぞれ１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬならびにブライン２５ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物であるＮ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１４）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 3.61 (s, 6
H), 3.79 (s, 6 H), 4.38 (s, 4 H), 6.27 (d, 2 H), 6.39 (dd, 2 H), 7.15 (d,
2 H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 7.75-7.69 (m, 2 H).

To a solution of 4-iodo-benzenesulfonyl chloride (3.02 g, 9.98 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) at 0 ° C. was added triethylamine (1.94 g, 15 mmol) followed by bis (2,4-dimethoxybenzyl) amine. (3.49 g, 11.0 mmol) was added. The solution was gradually warmed to room temperature and then stirred overnight at room temperature. The resulting suspension was diluted with ethyl acetate (100 mL). The organic phase was washed with 100 mL each of 0.1 M HCl and water, 50 mL saturated sodium bicarbonate solution and 25 mL brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound, N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -4-iodobenzenesulfonamide (SM-14).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 3.61 (s, 6
H), 3.79 (s, 6 H), 4.38 (s, 4 H), 6.27 (d, 2 H), 6.39 (dd, 2 H), 7.15 (d,
2 H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 7.75-7.69 (m, 2 H).

Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１５）の調製：   Preparation of N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -4-fluorobenzenesulfonamide (SM-15):

４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液に、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（２．４５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１５〜２５％の酢酸エチル）により、表題化合物であるＮ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１５：２．１２ｇ、８６．８％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.61
(s, 6 H), 3.77 (s, 6 H), 4.38 (s, 4 H), 6.27 (s, 2 H), 6.37-6.39 (m, 2 H),
7.02-7.06 (m, 2 H), 7.13-7.15 (d, 2 H), 7.63-7.67 (m, 2 H).

To a solution of 4-fluorobenzene-1-sulfonyl chloride (1.00 g, 5.14 mmol) in anhydrous dichloromethane (30.0 mL) was added bis (2,4-dimethoxybenzyl) amine (2.45 g, 7.71 mmol) and triethylamine. (1.56 g, 15.4 mmol) was added. The reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was washed with 1N HCl (2 × 20 mL). The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (15-25% ethyl acetate in heptane), the title compound N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -4-fluorobenzenesulfonamide (SM-15: 2.12 g, 86 .8%) as a white solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.61
(s, 6 H), 3.77 (s, 6 H), 4.38 (s, 4 H), 6.27 (s, 2 H), 6.37-6.39 (m, 2 H),
7.02-7.06 (m, 2 H), 7.13-7.15 (d, 2 H), 7.63-7.67 (m, 2 H).

メチル４−（５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１）の調製：   Preparation of methyl 4- (5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yloxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-1):

メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：１．６５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）中の溶液に、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−３：１．０９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れ、水（２×２５ｍＬ）で２回およびブライン（２５ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、大部分の溶媒を除去した。この混合物に少量のヘプタン（２ｍＬ）を加えて、固体を形成させた。固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、メチル４−（５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１：１．４６ｇ、７０％）を黄色−茶色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.07
- 3.24 (m, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H),
8.33 - 8.45 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H).

Methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-1: 1.65 g, 8.01 mmol), cesium carbonate (2.86 g, 8.77 mmol) and copper iodide (390 mg 2.05 mmol) in N, N-dimethylformamide (23 mL) was added 5-chloro-N, N-dimethylpyrazine-2-carboxamide (SM-3: 1.09 g, 5.85 mmol). . The reaction was heated to 110 ° C. and stirred for 2 hours. The reaction was then cooled to room temperature and concentrated. The crude material was taken up in ethyl acetate (200 mL) and washed twice with water (2 × 25 mL) and once with brine (25 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to remove most of the solvent. A small amount of heptane (2 mL) was added to the mixture to form a solid. The solid was collected by filtration and dried under vacuum to give methyl 4- (5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yloxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-1: 1). .46 g, 70%) as a yellow-brown solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.07
-3.24 (m, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H),
8.33-8.45 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H).

メチル２−メチル−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２）の調製：   Preparation of methyl 2-methyl-4- (5- (pyrrolidin-1-carbonyl) pyrazin-2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-2):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−１に関して記載された方法と類似の方法により、（５−クロロピラジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−１）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.83
- 1.98 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.19 (s, 3 H),
7.47 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.97 (s, 2 H), 8.34 - 8.40 (m, 1 H).

The title compound was prepared using (5-chloropyrazin-2-yl) (pyrrolidin-1-yl) methanone (SM-1) by a method analogous to that described for I-1f-1.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.83
-1.98 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.19 (s, 3 H),
7.47 (d, J = 0.78 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.97 (s, 2 H), 8.34-8.40 (m, 1 H).

メチル４−（５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３）の調製：   Preparation of methyl 4- (5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-3):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−１に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.63
(t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.47 (q, J=7.6
Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.42 (s, 2 H), 8.49 (s, 1 H).

The title compound was prepared using methyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-2) by a method analogous to that described for I-1f-1. .
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.63
(t, J = 7.6 Hz, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.47 (q, J = 7.6
Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.42 (s, 2 H), 8.49 (s, 1 H).

メチル４−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４）の調製：   Preparation of methyl 4- (3-fluoro-4- (pyrrolidine-1-carbonyl) phenoxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-4):

メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：１５５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−２：２０５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３１９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で約１０分間脱ガスした。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（２５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱還流した。４８時間後に、ＬＣＭＳは、未反応の出発物質が残っていることを示した。追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（２５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で加え、さらに１８時間加熱還流し続けた。反応物を室温に冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチルで、次いで、酢酸エチル中０〜９％のメタノールで溶離して精製し、所望のメチル４−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４：４０ｍｇ、１３％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.80
- 1.98 (m, 4 H), 3.32 (t, J=6.55 Hz, 2 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H),
4.18 (s, 3 H), 6.72 (dd, J=10.75, 2.35 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.50, 2.25 Hz, 1
H), 7.23 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.11 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.27 (s,
1 H).

To a solution of methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-1: 155 mg, 0.752 mmol) in toluene (2.5 mL), (4-bromo-2-fluorophenyl) (Pyrrolidin-1-yl) methanone (SM-2: 205 mg, 0.752 mmol) and potassium phosphate (319 mg, 1.50 mmol) were added. The reaction mixture was degassed with nitrogen for about 10 minutes. Then palladium (II) acetate (13.5 mg, 0.06 mmol) and 2-di-t-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-tri-isopropyl-1,1′-biphenyl (25.5 mg) 0.06 mmol) was added. The reaction was heated to reflux. After 48 hours, LCMS showed unreacted starting material remaining. Additional palladium (II) acetate (13.5 mg, 0.06 mmol) and 2-di-t-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-tri-isopropyl-1,1′-biphenyl (25.5 mg) , 0.06 mmol) in toluene (1 mL) and continued to heat at reflux for an additional 18 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated. Purify by column chromatography eluting with 30-100% ethyl acetate in heptane and then with 0-9% methanol in ethyl acetate to give the desired methyl 4- (3-fluoro-4- (pyrrolidine-1 -Carbonyl) phenoxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-4: 40 mg, 13%) was obtained as a yellow solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.80
-1.98 (m, 4 H), 3.32 (t, J = 6.55 Hz, 2 H), 3.55-3.63 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H),
4.18 (s, 3 H), 6.72 (dd, J = 10.75, 2.35 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 8.50, 2.25 Hz, 1
H), 7.23 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8.11 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.27 (s,
1 H).

メチル２−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−５）の調製：   Preparation of methyl 2-methyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-5):

メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（２６５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に０．５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、濃縮した。粗製の反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜７５％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるメチル２−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−５：２２０ｍｇ、８６％）を黄色のゴム状物質として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.93
(s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.52 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.41 (s, 1
H), 8.42 (t, J=1.07 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=0.98 Hz, 1 H).

Methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-1: 150 mg, 0.72 mmol) and cesium carbonate (261 mg, 0.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (1. To the 5 mL) solution, 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrazine (265 mg, 1.45 mmol) was added. The reaction was heated to 100 ° C. for 0.5 h, then cooled to room temperature and concentrated. The crude reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purify by column chromatography (30-75% ethyl acetate in heptane) to give the title compound methyl 2-methyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yloxy) -2H-indazole-6 -Carboxylate (I-1f-5: 220 mg, 86%) was obtained as a yellow gum.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.93
(s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.52 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.41 (s, 1
H), 8.42 (t, J = 1.07 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 0.98 Hz, 1 H).

メチル２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−６）の調製：   Preparation of methyl 2-methyl-4- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-6):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.07
(s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30 (d,
J=1.17 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.32 - 8.36 (m, 1
H).

The title compound was prepared using 1-fluoro-4- (methylsulfonyl) benzene by a method analogous to that described for I-1f-5.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.07
(s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30 (d,
J = 1.17 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.32-8.36 (m, 1
H).

メチル２−エチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−７）の調製：   Preparation of methyl 2-ethyl-4- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-7):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）および１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.63
(t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.15
- 7.17 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.92 - 7.89 (d, J=9.2
Hz, 2H), 8.36 (s, 1 H).

The title compound is prepared in a manner analogous to that described for I-1f-5 by methyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-2) and 1-fluoro-4 Prepared using-(methylsulfonyl) benzene.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.63
(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.15
-7.17 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.92-7.89 (d, J = 9.2
Hz, 2H), 8.36 (s, 1 H).

エチル４−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−８）の調製：   Preparation of ethyl 4- (4- (ethylsulfonyl) phenoxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-8):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３）および１−フルオロ−４−（エチルスルホニル）ベンゼンを使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24
(m, 3H), 1.35 (m, 3 H), 3.07 (q, J=7.30 Hz, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 4.34 (m, 2 H),
7.10 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.82 Hz, 2
H), 8.30 (s, 1 H).

The title compound is prepared in an analogous manner to that described for I-1f-5 by ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-3) and 1-fluoro-4 Prepared using-(ethylsulfonyl) benzene.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.24
(m, 3H), 1.35 (m, 3 H), 3.07 (q, J = 7.30 Hz, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 4.34 (m, 2 H),
7.10 (d, J = 7.62 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.82 Hz, 2
H), 8.30 (s, 1 H).

エチル４−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−９）の調製：   Preparation of ethyl 4- (4- (cyclopropylsulfonyl) phenoxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-9):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３）および１−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロベンゼン（ＳＭ−４）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04
(dd, J=7.82, 1.95 Hz, 2 H), 1.34 (dd, J=4.69, 1.95 Hz, 2 H), 1.39 (t, J=7.13
Hz, 3 H), 2.41 - 2.53 (m, 1 H), 4.22 (s, 3 H), 4.39 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 7.11 -
7.14 (m, 1 H), 7.14 - 7.16 (m, 1 H), 7.32 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H),
7.82 - 7.85 (m, 1 H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 1 H).

The title compound is prepared in a manner analogous to that described for I-1f-5 by ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-3) and 1- (cyclopropyl Prepared using sulfonyl) -4-fluorobenzene (SM-4).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.04
(dd, J = 7.82, 1.95 Hz, 2 H), 1.34 (dd, J = 4.69, 1.95 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.13
Hz, 3 H), 2.41-2.53 (m, 1 H), 4.22 (s, 3 H), 4.39 (q, J = 7.23 Hz, 2 H), 7.11-
7.14 (m, 1 H), 7.14-7.16 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H),
7.82-7.85 (m, 1 H), 7.85-7.88 (m, 1 H), 8.32-8.38 (m, 1 H).

エチル４−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１０）の調製：   Preparation of ethyl 4- (4- (cyclopropylsulfonyl) phenoxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-10):

表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−５）に関して記載された方法と類似の方法により、エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４）および１−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロベンゼン（ＳＭ−４）を使用して調製した。
MS(M+1):414.8。

The title compound is prepared in a manner analogous to that described for (I-1f-5) by ethyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-4) and 1- ( Prepared using cyclopropylsulfonyl) -4-fluorobenzene (SM-4).
MS (M + 1): 414.8.

メチル４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１１）の調製：   Preparation of methyl 4- (2- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-5-yloxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-11):

表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−５）に関して記載された方法と類似の方法により、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−６）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.99
(s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.24 (s, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.84 (s,
1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.56 (br. s, 2 H).

The title compound was prepared using 5-bromo-N, N-dimethylpyrimidine-2-carboxamide (SM-6) by a method analogous to that described for (I-1f-5).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.99
(s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.24 (s, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.84 (s,
1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.56 (br.s, 2 H).

メチル４−（６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１２）の調製：   Preparation of methyl 4- (6- (dimethylcarbamoyl) -5-fluoropyridin-3-yloxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-12):

表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−５）に関して記載された方法と類似の方法により、３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（ＳＭ−５）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.98
(s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.25 (s, 3 H), 7.09 (dd, J=9.86, 2.25
Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H).

The title compound was prepared using 3,5-difluoro-N, N-dimethylpicolinamide (SM-5) by a method analogous to that described for (I-1f-5).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.98
(s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.25 (s, 3 H), 7.09 (dd, J = 9.86, 2.25
Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H).

メチル２−エチル−４−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１３）の調製：   Preparation of methyl 2-ethyl-4- (4- (ethylsulfonyl) phenoxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-13):

表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−５）に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）および１−フルオロ−４−（エチルスルホニル）ベンゼンを使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30
(q, J=7.6 Hz, 3 H), 1.63 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.12 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.93 (s,
3 H), 4.47 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 7.15 - 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H),
7.79 (s, 1 H), 7.85 - 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1 H).

The title compound is obtained in a manner similar to that described for (I-1f-5) by methyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-2) and 1-fluoro. Prepared using -4- (ethylsulfonyl) benzene.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.30
(q, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.63 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 3.12 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.93 (s,
3 H), 4.47 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.15-7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H),
7.79 (s, 1 H), 7.85-7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1 H).

メチル４−（６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１４）の調製：   Preparation of methyl 4- (6- (dimethylcarbamoyl) -5-fluoropyridin-3-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-14):

表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−５）に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）および３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（ＳＭ−５）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.63
(t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.48 (q, J=7.2
Hz, 2 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.29 - 8.30 (m, 1
H), 8.37 (s, 1 H).

The title compound is prepared in a manner analogous to that described for (I-1f-5) by methyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-2) and 3,5 Prepared using -difluoro-N, N-dimethylpicolinamide (SM-5).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.63
(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.48 (q, J = 7.2
Hz, 2 H), 7.06-7.10 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.29-8.30 (m, 1
H), 8.37 (s, 1 H).

メチル２−メチル−４−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１５）の調製：   Preparation of methyl 2-methyl-4- (5- (N-methylacetamido) pyrazin-2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-15):

メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：５５．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．６８ｍＬ）に溶かした。Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＳＭ−１１：６８．１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）および塩化銅（０．８００ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを窒素でパージし、次いで、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（６．００Ｌ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉管中、１２０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜５％のメタノール）を使用して精製し、表題化合物であるメチル２−メチル−４−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１５：４５ｍｇ、４７％）をオレンジ色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.88
(s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.24 (s, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.83 (s,
1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.37 - 8.41 (m, 1 H). MS (M+1):
356.4.

Methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-1: 55.7 mg, 0.27 mmol) was dissolved in dimethylformamide (0.68 mL). N- (5-Bromopyrazin-2-yl) -N-methylacetamide (SM-11: 68.1 mg, 0.296 mmol), potassium carbonate (112 mg, 0.808 mmol) and copper chloride (0.800 mg, 0. 0080 mmol) was added. The reaction flask was purged with nitrogen and then 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione (6.00 L, 0.027 mmol) was added. The reaction was heated in a sealed tube at 120 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was then filtered and concentrated. The crude product was absorbed onto silica gel and purified using column chromatography (0-5% methanol in ethyl acetate) to give the title compound methyl 2-methyl-4- (5- (N-methylacetamido) pyrazine. 2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-15: 45 mg, 47%) was obtained as an orange oil.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.88
(s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.24 (s, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.83 (s,
1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.37-8.41 (m, 1 H). MS (M + 1):
356.4.

（Ｅ）−エチル４−（５−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１６）の調製：   Preparation of (E) -ethyl 4- (5-((dimethylamino) methyleneamino) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-16):

エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４：５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５４ｍＬ）に溶かした。（Ｅ）−Ｎ’−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（ＳＭ−１２：５４．３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および塩化銅（２．２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを窒素でパージし、次いで、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（９．００μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉管中、１２０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜１０％のメタノール）により精製して、所望の（Ｅ）−エチル４−（５−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１６：５０ｍｇ、６１％）をオレンジ色のゴム状物質として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.60 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 3.10 (d, J=5.28 Hz, 6 H), 4.35
(q, J=7.23 Hz, 2 H), 4.44 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H),
7.91 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.38 (s, 1
H). MS (M+1): 383.5.

Ethyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-4: 50 mg, 0.22 mmol) was dissolved in dimethylformamide (0.54 mL). (E) -N ′-(5-bromopyrazin-2-yl) -N, N-dimethylformamidine (SM-12: 54.3 mg, 0.237 mmol), potassium carbonate (89.2 mg, 0.037 mmol) And copper chloride (2.20 mg, 0.022 mmol) were added. The reaction flask was purged with nitrogen and then 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione (9.00 μL, 0.043 mmol) was added. The reaction was heated in a sealed tube at 120 ° C. for 18 hours. The reaction was then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification by column chromatography (0-10% methanol in ethyl acetate) yields the desired (E) -ethyl 4- (5-((dimethylamino) methyleneamino) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl- 2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-16: 50 mg, 61%) was obtained as an orange gum.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.36
(t, J = 7.13 Hz, 3 H), 1.60 (t, J = 7.43 Hz, 3 H), 3.10 (d, J = 5.28 Hz, 6 H), 4.35
(q, J = 7.23 Hz, 2 H), 4.44 (q, J = 7.23 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H),
7.91 (d, J = 1.37 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.38 (s, 1
H). MS (M + 1): 383.5.

エチル４−（５−アミノピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−１）の調製：   Preparation of ethyl 4- (5-aminopyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1g-1):

（Ｅ）−エチル４−（５−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１６：５８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５．２ｍＬ）に溶かした。３０％水酸化アンモニウム（１０．０ｍＬ）を加え、反応物を６０℃に４０時間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、粗製物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜５％のメタノール）により精製して、所望のエチル４−（５−アミノピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−１：２４７ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.62 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 4.35 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 4.40 -
4.51 (m, 4 H), 7.16 (s, 1 H), 7.65 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.96 (d,
J=1.37 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H). MS (M+1): 328.4.

(E) -Ethyl 4- (5-((dimethylamino) methyleneamino) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-16: 580 mg, 1.52 mmol) Was dissolved in ethanol (15.2 mL). 30% ammonium hydroxide (10.0 mL) was added and the reaction was heated to 60 ° C. for 40 hours. The reaction was then concentrated and the crude was absorbed onto silica gel and purified by column chromatography (0-5% methanol in ethyl acetate) to give the desired ethyl 4- (5-aminopyrazin-2-yloxy). 2-Ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1g-1: 247 mg, 50%) was obtained as a yellow solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.36
(t, J = 7.13 Hz, 3 H), 1.62 (t, J = 7.33 Hz, 3 H), 4.35 (q, J = 7.04 Hz, 2 H), 4.40-
4.51 (m, 4 H), 7.16 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 1.37 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.96 (d,
J = 1.37 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H). MS (M + 1): 328.4.

エチル４−（５−アセトアミドピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−１）の調製：   Preparation of ethyl 4- (5-acetamidopyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1h-1):

エチル４−（５−アミノピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−１：５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６８ｍＬ）およびピリジン（０．４０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に溶かした。塩化アセチル（１４μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中８０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、エチル４−（５−アセトアミドピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−１：５７ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.62 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 4.37 (q, J=7.10
Hz, 2 H), 4.46 (q, J=7.43 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.75 (br. s., 1
H), 7.79 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.37 (t, J=0.98 Hz, 1
H), 9.07 (s, 1 H). MS (M+1): 370.5.

Ethyl 4- (5-aminopyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1g-1: 55 mg, 0.17 mmol) was added to dichloromethane (1.68 mL) and pyridine (0 .40 mL, 4.00 mmol). Acetyl chloride (14 μL, 0.202 mmol) was added and stirred for 2 hours. The reaction was then concentrated, absorbed onto silica gel and purified by column chromatography (80-100% ethyl acetate in heptane) to give ethyl 4- (5-acetamidopyrazin-2-yloxy) -2-ethyl- 2H-indazole-6-carboxylate (I-1h-1: 57 mg, 92%) was obtained as a white solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.38
(t, J = 7.13 Hz, 3 H), 1.62 (t, J = 7.33 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 4.37 (q, J = 7.10
Hz, 2 H), 4.46 (q, J = 7.43 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 7.75 (br. S., 1
H), 7.79 (d, J = 0.78 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 1.37 Hz, 1 H), 8.37 (t, J = 0.98 Hz, 1
H), 9.07 (s, 1 H). MS (M + 1): 370.5.

エチル２−エチル−４−（｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−２）の調製：   Preparation of ethyl 2-ethyl-4-({5-[(methylsulfonyl) amino] pyrazin-2-yl} oxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1h-2):

ピリジン（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を含有するエチル４−［（５−アミノピラジン−２−イル）オキシ］−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−１：８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４４ｍＬ）溶液に室温で、塩化メタンスルホニル（．０４７ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した。懸濁液をメタノールで可溶化した。シリカゲルを加え、溶媒を濃縮した。物質を、ヘプタン中８０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、所望のエチル２−エチル−４−（｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−２：５１ｍｇ、５２％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.39 (t,
J=7.04 Hz, 3 H), 1.63 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 4.38 (q, J=7.04 Hz, 2
H), 4.48 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.09 (d,
J=1.37 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.38 - 8.41 (m, 1 H). MS
(M+1): 406.4

Ethyl 4-[(5-aminopyrazin-2-yl) oxy] -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1g-1: 80 mg, 0 containing pyridine (0.5 mL, 30 mmol). .24 mmol) in dichloromethane (2.44 mL) at room temperature was added methanesulfonyl chloride (0.047 mL, 0.610 mmol) in one portion. The reaction was stirred overnight at room temperature under nitrogen. The suspension was solubilized with methanol. Silica gel was added and the solvent was concentrated. The material was flash chromatographed eluting with a gradient of 80-100% ethyl acetate in heptane to give the desired ethyl 2-ethyl-4-({5-[(methylsulfonyl) amino] pyrazin-2-yl} Oxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1h-2: 51 mg, 52%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 1.39 (t,
J = 7.04 Hz, 3 H), 1.63 (t, J = 7.33 Hz, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 4.38 (q, J = 7.04 Hz, 2
H), 4.48 (q, J = 7.23 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.09 (d,
J = 1.37 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 1.37 Hz, 1 H), 8.38-8.41 (m, 1 H). MS
(M + 1): 406.4

エチル２−エチル−４−（｛５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｉ−１）の調製：   Preparation of ethyl 2-ethyl-4-({5- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrazin-2-yl} oxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1i-1):

エチル２−エチル−４−（｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−２：５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、８．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、一度にヨウ化メチル（．０３８ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中７０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題化合物であるエチル２−エチル−４−（｛５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｉ−１：５２ｍｇ、８４％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.41 (m, 3 H)
1.65 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 4.41 (q, J=7.10 Hz, 2 H)
4.50 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.84 - 7.88 (m, 1 H) 8.25 - 8.28
(m, 1 H) 8.27 - 8.30 (m, 1 H) 8.40 - 8.46 (m, 1 H).

N of ethyl 2-ethyl-4-({5-[(methylsulfonyl) amino] pyrazin-2-yl} oxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1h-2: 50 mg, 0.12 mmol) , N-dimethylformamide (1.23 mL) was added sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 8.8 mg, 0.22 mmol). After 30 minutes, methyl iodide (0.038 mL, 0.615 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture is diluted with ethyl acetate, washed three times with water and once with brine, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and eluted with a gradient of 70-100% ethyl acetate in heptane. The title compound ethyl 2-ethyl-4-({5- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrazin-2-yl} oxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1i-1) : 52 mg, 84%).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 1.41 (m, 3 H)
1.65 (t, J = 7.33 Hz, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 4.41 (q, J = 7.10 Hz, 2 H)
4.50 (q, J = 7.43 Hz, 2 H) 7.43-7.49 (m, 1 H) 7.84-7.88 (m, 1 H) 8.25-8.28
(m, 1 H) 8.27-8.30 (m, 1 H) 8.40-8.46 (m, 1 H).

メチル４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１７）の調製：   Preparation of methyl 4- (6- (azetidine-1-carbonyl) -5-fluoropyridin-3-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-17):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）およびアゼチジン−１−イル（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−７）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.66
(t, 3 H), 2.36 (五重線, J=7.7 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H),
4.27 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 4.35 - 4.41 (m, 2 H), 4.51 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 7.10
(dd, J=10.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=0.8 Hz, 1 H),
8.27 - 8.29 (m, 1 H), 8.41 (t, 1 H). MS (M+1): 399.5.

The title compound was prepared in a manner similar to that described for I-1f-5 by methyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-2) and azetidin-1-yl. Prepared using (3,5-difluoropyridin-2-yl) methanone (SM-7).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.66
(t, 3 H), 2.36 (quintage, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H),
4.27 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.35-4.41 (m, 2 H), 4.51 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.10
(dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 0.8 Hz, 1 H),
8.27-8.29 (m, 1 H), 8.41 (t, 1 H). MS (M + 1): 399.5.

メチル２−エチル−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１８）の調製：   Preparation of methyl 2-ethyl-4- (5- (pyrrolidin-1-carbonyl) pyrazin-2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-18):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）および（５−クロロピラジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−１）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65
(t, 3 H), 1.93 - 2.00 (m, 4 H), 3.71 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.82 (t, J=6.6 Hz, 2
H), 3.95 (s, 3 H), 4.49 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.77 (d,
J=1.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.44 (t, J=1.1 Hz, 1 H), 8.70 (d,
J=1.4 Hz, 1 H). MS (M+1): 396.0.

The title compound was prepared in a manner analogous to that described for I-1f-5 by methyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-2) and (5-chloropyrazine Prepared using -2-yl) (pyrrolidin-1-yl) methanone (SM-1).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.65
(t, 3 H), 1.93-2.00 (m, 4 H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 6.6 Hz, 2
H), 3.95 (s, 3 H), 4.49 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.77 (d,
J = 1.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.44 (t, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.70 (d,
J = 1.4 Hz, 1 H). MS (M + 1): 396.0.

メチル４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１９）の調製：   Preparation of methyl 4- (6- (azetidine-1-carbonyl) -5-fluoropyridin-3-yloxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-19):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１）およびアゼチジン−１−イル（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−７）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31
- 2.41 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.23 - 4.30 (m, 5 H), 4.35 - 4.42 (m, 2 H),
7.09 (dd, J=10.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.26 -
8.29 (m, 1 H), 8.39 (t, J=1.1 Hz, 1 H). MS (M+1): 385.5.

The title compound was prepared in a manner similar to that described for I-1f-5 by methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-1) and azetidin-1-yl. Prepared using (3,5-difluoropyridin-2-yl) methanone (SM-7).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.31
-2.41 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.23-4.30 (m, 5 H), 4.35-4.42 (m, 2 H),
7.09 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.26-
8.29 (m, 1 H), 8.39 (t, J = 1.1 Hz, 1 H). MS (M + 1): 385.5.

メチル４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２０）の調製：   Preparation of methyl 4- (2- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-5-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-20):

メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２：６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散液（１６．３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−６：７５．０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を１００℃に５日間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜２０％のメタノール）により精製して、所望のメチル４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２０：２１．２ｍｇ、２１％）を黄褐色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.67
(t, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.52 (q, J=7.4 Hz, 2 H),
7.28 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.58 (s, 2 H). MS
(M+1): 370.5.

Methyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-2: 60 mg, 0.27 mmol) was dissolved in dimethylformamide (2.0 mL) and dispersed with 60% sodium hydride in mineral oil. Liquid (16.3 mg, 0.408 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, after which 5-bromo-N, N-dimethylpyrimidine-2-carboxamide (SM-6: 75.0 mg, 0.326 mmol) was added. The reaction was then heated to 100 ° C. for 5 days. The reaction was cooled to room temperature and partitioned between ethyl acetate and water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by column chromatography (0-20% methanol in ethyl acetate) yields the desired methyl 4- (2- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-5-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate. (I-1f-20: 21.2 mg, 21%) was obtained as a tan oil.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.67
(t, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.52 (q, J = 7.4 Hz, 2 H),
7.28 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.58 (s, 2 H). MS
(M + 1): 370.5.

エチル４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２１）の調製：   Preparation of ethyl 4- (5- (azetidin-1-carbonyl) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-21):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４）およびアゼチジン−１−イル（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−８）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38
(m, 3 H), 1.61 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 2.36 (五重線, J=7.80
Hz, 2 H), 4.24 (t, J=7.80 Hz, 2 H), 4.34 - 4.49 (m, 4 H), 4.66 (t, J=7.71 Hz, 2
H), 7.48 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=1.17 Hz, 1
H), 8.42 (t, J=0.98 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=1.37 Hz, 1 H). MS (M+1):
396.1.

The title compound was prepared in a manner similar to that described for I-1f-5 by ethyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-4) and azetidin-1-yl. Prepared using (5-chloropyrazin-2-yl) methanone (SM-8).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.38
(m, 3 H), 1.61 (t, J = 7.32 Hz, 3 H), 2.36 (quintage, J = 7.80
Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 7.80 Hz, 2 H), 4.34-4.49 (m, 4 H), 4.66 (t, J = 7.71 Hz, 2
H), 7.48 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 0.78 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 1.17 Hz, 1
H), 8.42 (t, J = 0.98 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 1.37 Hz, 1 H). MS (M + 1):
396.1.

エチル４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２２）の調製：   Preparation of ethyl 4- (4- (dimethylcarbamoyl) phenoxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-22):

エチル２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３３：２２０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１３ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）のトルエン（７．３ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で５分間撹拌した後に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（７９．４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中の溶液を混合物に加えた。反応物を１１０℃に１８時間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、粗製物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールで溶離して精製し、所望のエチル４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２２：２７ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。
MS(M+1):367.9 保持時間２．２２分。

Ethyl 2-methyl-4- (trifluoromethylsulfonyloxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-33: 220 mg, 0.624 mmol) and 4-hydroxy-N, N-dimethylbenzamide (113 mg, To a solution of 0.686 mmol) in toluene (7.3 mL) was added potassium phosphate (265 mg, 1.25 mmol). After stirring for 5 minutes under nitrogen, palladium (II) acetate (21.1 mg, 0.094 mmol) and 2-di-t-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-tri-isopropyl-1,1 A solution of '-biphenyl (79.4 mg, 0.187 mmol) in toluene (1.0 mL) was added to the mixture. The reaction was heated to 110 ° C. for 18 hours. The reaction was then concentrated and the crude was dissolved in dichloromethane and washed with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purify by column chromatography eluting with methanol in dichloromethane to obtain the desired ethyl 4- (4- (dimethylcarbamoyl) phenoxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-22: 27 mg, 12%) was obtained as a yellow solid.
MS (M + 1): 367.9 Retention time 2.22 minutes.

メチル４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２３）の調製：   Preparation of methyl 4- (5- (azetidin-1-carbonyl) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-23):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）およびアゼチジン−１−イル（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−８）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64
(t, 3 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.27 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 2 H),
4.49 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.70 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.75
(d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.43 - 8.46 (m, 1 H), 8.85 (d,
J=1.2 Hz, 1 H). MS (M+1): 382.0.

The title compound was prepared in a manner similar to that described for I-1f-5 by methyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-2) and azetidin-1-yl. Prepared using (5-chloropyrazin-2-yl) methanone (SM-8).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.64
(t, 3 H), 2.34-2.45 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.27 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 2 H),
4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.75
(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.43-8.46 (m, 1 H), 8.85 (d,
J = 1.2 Hz, 1 H). MS (M + 1): 382.0.

メチル４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２４）の調製：   Preparation of methyl 4- (5- (azetidin-1-carbonyl) pyrazin-2-yloxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-24):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１）およびアゼチジン−１−イル（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−８）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31
- 2.43 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.23 (s, 3 H), 4.27 (br. s., 2 H), 4.67 (br.
s., 2 H), 7.50 - 7.53 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.38 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.39 -
8.42 (m, 1 H), 8.82 (d, J=1.37 Hz, 1 H). MS (M+1): 368.4.

The title compound was prepared in a manner similar to that described for I-1f-5 by methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-1) and azetidin-1-yl. Prepared using (5-chloropyrazin-2-yl) methanone (SM-8).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.31
-2.43 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.23 (s, 3 H), 4.27 (br. S., 2 H), 4.67 (br.
s., 2 H), 7.50-7.53 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 8.39-
8.42 (m, 1 H), 8.82 (d, J = 1.37 Hz, 1 H). MS (M + 1): 368.4.

エチル４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２５）の調製：   Preparation of ethyl 4- (5- (azetidin-1-carbonyl) pyrazin-2-yloxy) -2-isopropyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-25):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−５）およびアゼチジン−１−イル（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−８）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.63 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 4.24 (t, 2
H), 4.38 (q, J=7.17 Hz, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 4.74 - 4.84 (m, 1 H), 7.49 (s, 1
H), 7.76 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H). MS
(M+1): 410.4.

The title compound was prepared in a manner similar to that described for I-1f-5 by ethyl 4-hydroxy-2-isopropyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-5) and azetidin-1-yl. Prepared using (5-chloropyrazin-2-yl) methanone (SM-8).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.38
(t, J = 7.13 Hz, 3 H), 1.63 (d, J = 6.64 Hz, 6 H), 2.31-2.43 (m, 2 H), 4.24 (t, 2
H), 4.38 (q, J = 7.17 Hz, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 4.74-4.84 (m, 1 H), 7.49 (s, 1
H), 7.76 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H). MS
(M + 1): 410.4.

エチル４−（５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２６）の調製：   Preparation of ethyl 4- (5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-26):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４）および５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−３）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39
(t, 3 H), 1.59 - 1.67 (m, 3 H), 3.15 (d, J=9.56 Hz, 6 H), 4.38 (q, J=7.22 Hz, 2
H), 4.46 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.41 (d,
J=1.37 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.49 (d, J=1.37 Hz, 1 H). MS (M+1):
384.1.

The title compound is prepared in a manner similar to that described for I-1f-5 by ethyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-4) and 5-chloro-N , N-dimethylpyrazine-2-carboxamide (SM-3).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.39
(t, 3 H), 1.59-1.67 (m, 3 H), 3.15 (d, J = 9.56 Hz, 6 H), 4.38 (q, J = 7.22 Hz, 2
H), 4.46 (q, J = 7.35 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.41 (d,
J = 1.37 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 1.37 Hz, 1 H). MS (M + 1):
384.1.

エチル４−（５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２７）の調製：   Preparation of ethyl 4- (5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yloxy) -2-isopropyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-27):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−５）および５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−３）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.64 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 3.15 (d, J=8.79 Hz, 6 H), 4.38
(q, J=7.04 Hz, 2 H), 4.73 - 4.85 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.41
(s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H). MS (M+1): 398.4.

The title compound is prepared in a manner similar to that described for I-1f-5 by ethyl 4-hydroxy-2-isopropyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-5) and 5-chloro-N , N-dimethylpyrazine-2-carboxamide (SM-3).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.38
(t, J = 7.13 Hz, 3 H), 1.64 (d, J = 6.64 Hz, 6 H), 3.15 (d, J = 8.79 Hz, 6 H), 4.38
(q, J = 7.04 Hz, 2 H), 4.73-4.85 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.41
(s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H). MS (M + 1): 398.4.

エチル４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２８）の調製：   Preparation of ethyl 4- (5- (bis (2,4-dimethoxybenzyl) carbamoyl) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-28):

エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４：５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０６ｍＬ）溶液に、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−１３：９７．５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７６．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に５時間加熱した。反応物を酢酸エチル２ｍＬで希釈し、水（３×１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル）により、所望のエチル４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２８：１０７．９ｍｇ、７７％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39
(t, 3 H) 1.62 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H)
3.79 (s, 3 H) 4.38 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 4.46 (q, J=7.35 Hz, 2 H) 4.62 (d, J=2.54
Hz, 4 H) 6.35 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=8.29, 2.24 Hz, 1 H) 6.44 (d,
J=2.15 Hz, 1 H) 6.47 (dd, J=8.39, 2.34 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.28
(d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.38 (d, J=1.17 Hz,
1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.47 (d, J=1.37 Hz, 1 H). MS (M+1): 656.4

To a solution of ethyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-4: 50 mg, 0.21 mmol) in dimethylformamide (1.06 mL) was added 5-chloro-N, N-bis. (2,4-Dimethoxybenzyl) pyrazine-2-carboxamide (SM-13: 97.5 mg, 0.213 mmol) and cesium carbonate (76.2 mg, 0.234 mmol) were added. The reaction was heated to 110 ° C. for 5 hours. The reaction was diluted with 2 mL of ethyl acetate, washed with water (3 × 1 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. By column chromatography (10-100% ethyl acetate in heptane) the desired ethyl 4- (5- (bis (2,4-dimethoxybenzyl) carbamoyl) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole -6-carboxylate (I-1f-28: 107.9 mg, 77%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.39
(t, 3 H) 1.62 (t, J = 7.32 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H)
3.79 (s, 3 H) 4.38 (q, J = 7.02 Hz, 2 H) 4.46 (q, J = 7.35 Hz, 2 H) 4.62 (d, J = 2.54
Hz, 4 H) 6.35 (d, J = 2.15 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J = 8.29, 2.24 Hz, 1 H) 6.44 (d,
J = 2.15 Hz, 1 H) 6.47 (dd, J = 8.39, 2.34 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.28
(d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 0.98 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.38 (d, J = 1.17 Hz,
1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.47 (d, J = 1.37 Hz, 1 H). MS (M + 1): 656.4

４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−１ｇ−２）の調製：   4- (5- (bis (2,4-dimethoxybenzyl) carbamoyl) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (I Preparation of -1g-2):

５−メチルピリジン−２−アミン（３０．５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）溶液に０℃で、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ）（０．５６４ｍＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物をエチル４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２８：１０５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（０．９ｍＬ）溶液に加えた。反応物を８０℃に４時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、メタノール（０．５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、一晩放置した。溶液を濾過して、形成した黄色の固体を除去した。濾液を濃縮すると、多少の固体が残った。この物質をジクロロメタン中１０％のメタノールで希釈し、再び濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物である４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−１ｇ−２：７８．６ｍｇ、３９％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25
(t, J=7.22 Hz, 3 H), 1.63 (t, J=7.41 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.77 (s, 6 H),
3.80 (s, 3 H), 4.47 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 4.62 (d, J=3.90 Hz, 4 H), 6.35 (d,
J=2.34 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=8.29, 2.24 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=2.15 Hz, 1 H),
6.47 (dd, J=8.19, 2.34 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.19 Hz,
1 H), 7.43 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.49, 2.24 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H),
8.12 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 8.41 (d,
J=1.37 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H). MS (M+1):
718.7.

To a solution of 5-methylpyridin-2-amine (30.5 mg, 0.282 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (0.5 mL) at 0 ° C., dimethylaluminum chloride (1.0 M in hexane) (0.564 mL, 0.564 mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then added to ethyl 4- (5- (bis (2,4-dimethoxybenzyl) carbamoyl) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-28: 105 mg). , 0.160 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (0.9 mL). The reaction was heated to 80 ° C. for 4 hours. The reaction was then cooled to room temperature and methanol (0.5 mL) and saturated ammonium chloride (1.0 mL) were added. The mixture was stirred for 1 hour and then left overnight. The solution was filtered to remove the yellow solid that formed. Concentration of the filtrate left some solids. This material was diluted with 10% methanol in dichloromethane and filtered again. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography (10-100% ethyl acetate in heptane) to give the title compound 4- (5- (bis (2,4-dimethoxybenzyl) carbamoyl) pyrazin-2-yloxy. ) -2-Ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (I-1g-2: 78.6 mg, 39%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.25
(t, J = 7.22 Hz, 3 H), 1.63 (t, J = 7.41 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.77 (s, 6 H),
3.80 (s, 3 H), 4.47 (q, J = 7.35 Hz, 2 H), 4.62 (d, J = 3.90 Hz, 4 H), 6.35 (d,
J = 2.34 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J = 8.29, 2.24 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 2.15 Hz, 1 H),
6.47 (dd, J = 8.19, 2.34 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.19 Hz,
1 H), 7.43 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.49, 2.24 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H),
8.12 (d, J = 2.15 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.58 Hz, 1 H), 8.41 (d,
J = 1.37 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 1.37 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H). MS (M + 1):
718.7.

エチル４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２９）の調製：   Preparation of ethyl 4-[(1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl) oxy] -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-29):

エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３：１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かした。５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベゾ（ｂｅｚｏ）［ｂ］チオフェンジオキシド（ＷＯ２００４００９０８６）（１１２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、続いて、炭酸セシウム（２９６ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩化銅（２２．５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（４１．８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１当量の炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密閉管中１２０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１．０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）により精製して、表題化合物であるエチル４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２９：９８ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 3.31 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 4.22 (s, 3 H),
4.40 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.59, 2.15 Hz,
1 H), 7.31 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.62 - 7.78 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H). MS
(M+1): 387.2.

Ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-3: 100 mg, 0.454 mmol) was dissolved in dimethylformamide. 5-Bromo-2,3-dihydro-bezo [b] thiophene dioxide (WO2004009086) (112 mg, 0.454 mmol) was added followed by cesium carbonate (296 mg, 0.908 mmol). Then copper chloride (22.5 mg, 0.227 mmol) and 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione (41.8 mg, 0.227 mmol) were added. An additional equivalent of cesium carbonate (148 mg, 0.454 mmol) was added and the reaction was heated to 120 ° C. in a sealed tube for 18 hours. The reaction was cooled to room temperature and diluted with water (1.0 mL) and ethyl acetate (5 mL). The organic layer was separated, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification by column chromatography (0-5% methanol in dichloromethane) gave the title compound ethyl 4-[(1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl) oxy]- 2-Methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-29: 98 mg, 56%) was obtained as a yellow solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.41
(t, J = 7.13 Hz, 3 H), 3.31 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 4.22 (s, 3 H),
4.40 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 1.95 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.59, 2.15 Hz,
1 H), 7.31 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 7.62-7.78 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H). MS
(M + 1): 387.2.

エチル４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３０）の調製：   Preparation of ethyl 4-[(1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl) oxy] -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-30):

表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−２９）に関して記載された方法と類似の方法により、エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.64 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 3.31 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 3.52
(t, J=6.93 Hz, 2 H), 4.40 (q, J=7.22 Hz, 2 H), 4.48 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 6.92
(d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.71 (d,
J=8.59 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H). MS (M+1): 401.3.

The title compound is prepared using ethyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-4) by a method analogous to that described for (I-1f-29). Prepared.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.40
(t, J = 7.13 Hz, 3 H), 1.64 (t, J = 7.32 Hz, 3 H), 3.31 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 3.52
(t, J = 6.93 Hz, 2 H), 4.40 (q, J = 7.22 Hz, 2 H), 4.48 (q, J = 7.35 Hz, 2 H), 6.92
(d, J = 1.56 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.59, 1.95 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.71 (d,
J = 8.59 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H). MS (M + 1): 401.3.

メチル２−エチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３１）の調製：   Preparation of methyl 2-ethyl-4- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-31):

メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２：２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．９０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．９２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜７％のメタノール）により、表題化合物であるメチル２−エチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３１：１．９３ｇ、５７％）を白色の固体として得た。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49-1.52 (t, 3 H), 3.24 (s, 3
H), 3.87 (s, 3 H), 4.47-4.52 (q, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.30-7.32 (d, 2 H),
7.95-7.97 (d, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H).

To a solution of methyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-2: 2.0 g, 9.1 mmol) in dimethylformamide (20 mL) was added 1-fluoro-4- (methylsulfonyl). ) Benzene (1.90 g, 10.9 mmol) and cesium carbonate (5.92 g, 18.2 mmol) were added. The mixture was stirred at 100 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried and concentrated under reduced pressure. Column chromatography (2-7% methanol in dichloromethane) gave the title compound methyl 2-ethyl-4- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-31). : 1.93 g, 57%) as a white solid.
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49-1.52 (t, 3 H), 3.24 (s, 3
H), 3.87 (s, 3 H), 4.47-4.52 (q, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.30-7.32 (d, 2 H),
7.95-7.97 (d, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H).

メチル４−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェノキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３２）の調製：   Preparation of methyl 4- (4- (N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) sulfamoyl) phenoxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-32):

表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−３１）に関して記載された方法と類似の方法により、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１５）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm
1.54-1.57 (m, 3H), 3.68 (s, 6H), 3.73 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.32 (s, 4H),
4.37-4.43 (m, 2H), 6.22 (d, 2H), 6.30-6.32 (d, 2H), 6.93-6.95 (d, 2H),
7.07-7.09 (d, 2H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.26 (s,
1H).

The title compound was prepared using N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -4-fluorobenzenesulfonamide (SM-15) by a method analogous to that described for (I-1f-31). Prepared.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm
1.54-1.57 (m, 3H), 3.68 (s, 6H), 3.73 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.32 (s, 4H),
4.37-4.43 (m, 2H), 6.22 (d, 2H), 6.30-6.32 (d, 2H), 6.93-6.95 (d, 2H),
7.07-7.09 (d, 2H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.26 (s,
1H).

エチル２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３３）の調製：   Preparation of ethyl 2-methyl-4- (trifluoromethylsulfonyloxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-33):

エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３：２２０．２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液を加えた。反応物を撹拌し続け、１６時間にわたって室温まで徐々に加温した。次いで、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるエチル２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３３：２２０ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42
(t, 3 H) 4.29 (s, 3 H) 4.42 (q, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.50 (d,
J=0.98 Hz, 1 H). MS (M+1): 352.8.

Ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-3: 220.2 mg, 1.000 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.261 mL, 1.50 mmol) in dichloromethane To a stirred solution in (5.0 mL) at 0 ° C. was added a 1 mL solution of 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N- (trifluoromethylsulfonyl) methanesulfonamide (429 mg, 1.20 mmol) in dichloromethane. added. The reaction was kept stirring and gradually warmed to room temperature over 16 hours. The reaction mixture was then concentrated and purified by column chromatography (50-100% ethyl acetate in heptane) to give the title compound ethyl 2-methyl-4- (trifluoromethylsulfonyloxy) -2H-indazole- 6-carboxylate (I-1f-33: 220 mg, 62%) was obtained as a white solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.42
(t, 3 H) 4.29 (s, 3 H) 4.42 (q, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.50 (d,
J = 0.98 Hz, 1 H). MS (M + 1): 352.8.

エチル２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３４）の調製：   Preparation of ethyl 2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-34):

エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４、２００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルメチルスホン（ｍｅｔｈｙｌｓｕｆｏｎｅ）（１７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８５ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩加熱することにより、表題化合物を調製した。この混合物に、追加の４−フルオロフェニルメチルスルホン（１７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を９０℃に一晩加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製し、エチル２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３４、６１ｍｇ、１８％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.39 (t,
J=7.12 Hz, 3 H), 1.63 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 4.38 (q, 2 H), 4.48
(q, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.89 (s,
1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H). MS (M+1): 389.1.

Ethyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-4, 200 mg, 0.854 mmol), 4-fluorophenylmethyl suphon (178 mg, 1.02 mmol) and cesium carbonate The title compound was prepared by heating a mixture of (334 mg, 2.85 mmol) in N, N-dimethylformamide (2.85 mL) at 80 ° C. overnight. To this mixture was added additional 4-fluorophenylmethylsulfone (178 mg, 1.02 mmol) and potassium carbonate (236 mg, 1.71 mmol). The mixture was then heated to 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled, diluted with ethyl acetate and washed three times with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography eluting with a gradient of 10-100% ethyl acetate in heptane to give ethyl 2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6. -Carboxylate (I-1f-34, 61 mg, 18%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 1.39 (t,
J = 7.12 Hz, 3 H), 1.63 (t, J = 7.32 Hz, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 4.38 (q, 2 H), 4.48
(q, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.89 (s,
1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H). MS (M + 1): 389.1.

２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｉ−１ｇ−３）の調製：   Preparation of 2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxylic acid (I-1g-3):

エチル２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３４、３２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および１ＭのＬｉＯＨ溶液（０．２４６ｍＬ）の１，４−ジオキサン（０．２７３ｍＬ）中の溶液を５０℃に２時間加熱した。１ＮのＨＣｌを用いて、反応混合物のｐＨを４から５の間に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、表題化合物である２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｉ−１ｇ−３：６ｍｇ、１０％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) ppm 2.28 (t, 3
H), 4.00 (s, 3 H), 5.27 (t, 2 H), 7.84 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.04 - 8.14 (m, 2
H), 8.68 - 8.78 (m, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 13.84 (br. s., 1
H). MS (M+1): 389.1.

1 of ethyl 2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-34, 32 mg, 0.082 mmol) and 1M LiOH solution (0.246 mL) , 4-Dioxane (0.273 mL) was heated to 50 ° C. for 2 hours. The pH of the reaction mixture was adjusted between 4 and 5 using 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The organic solution was washed with water and dried over sodium sulfate to give the title compound 2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxylic acid (I-1g-3). : 6 mg, 10%).
¹ H NMR
(400 MHz, methanol-d4) ppm 2.28 (t, 3
H), 4.00 (s, 3 H), 5.27 (t, 2 H), 7.84 (d, J = 0.78 Hz, 1 H), 8.04-8.14 (m, 2
H), 8.68-8.78 (m, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 13.84 (br. S., 1
H). MS (M + 1): 389.1.

エチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３５）の調製：   Preparation of ethyl 4- {4-[(dimethylamino) sulfonyl] phenoxy} -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-35):

エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３、７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（７１．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７９５ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩加熱することにより、表題化合物を調製した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、水に溶かし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中２０〜６５％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製し、エチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３５、６８ｍｇ、５３％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.39 (t,
J=7.13 Hz, 3 H), 2.72 (s, 6 H), 4.22 (s, 3 H), 4.39 (q, 2 H), 7.13 (d, J=8.99
Hz, 2 H), 7.31 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 3 H), 8.35 (s, 1 H).
MS (M+1) 403.8.

Ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-3, 70 mg, 0.32 mmol), 4-fluoro-N, N-dimethylbenzenesulfonamide (71.1 mg, .0. The title compound was prepared by heating a mixture of 35 mmol) and cesium carbonate (114 mg, 0.35 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.795 mL) at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled, concentrated, dissolved in water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic layers are concentrated and the crude product is purified by flash chromatography eluting with a gradient of 20-65% ethyl acetate in heptane to give ethyl 4- {4-[(dimethylamino) sulfonyl] phenoxy. } -2-Methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-35, 68 mg, 53%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 1.39 (t,
J = 7.13 Hz, 3 H), 2.72 (s, 6 H), 4.22 (s, 3 H), 4.39 (q, 2 H), 7.13 (d, J = 8.99
Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.69-7.78 (m, 3 H), 8.35 (s, 1 H).
MS (M + 1) 403.8.

エチル２−メチル−４−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３６）の調製：   Preparation of ethyl 2-methyl-4- {4-[(methylamino) sulfonyl] phenoxy} -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-36):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−３５に関して記載された方法と類似の方法により、４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.39 (t,
J=7.13 Hz, 3 H), 2.69 (d, J=5.28 Hz, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 4.24 - 4.32 (m, 1 H),
4.38 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 7.12 - 7.14 (m, 1 H), 7.30 (d,
J=0.98 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.79 - 7.82 (m, 1 H), 7.82 - 7.85 (m, 1 H),
8.34 (t, J=0.98 Hz, 1 H). MS (M+1) 390.1.

The title compound was prepared using 4-fluoro-N-methylbenzenesulfonamide by a method analogous to that described for I-1f-35.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 1.39 (t,
J = 7.13 Hz, 3 H), 2.69 (d, J = 5.28 Hz, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 4.24-4.32 (m, 1 H),
4.38 (q, J = 7.04 Hz, 2 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 7.12-7.14 (m, 1 H), 7.30 (d,
J = 0.98 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.79-7.82 (m, 1 H), 7.82-7.85 (m, 1 H),
8.34 (t, J = 0.98 Hz, 1 H). MS (M + 1) 390.1.

メチル４−（４−｛［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３７）の調製：   Preparation of methyl 4- (4-{[bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] sulfonyl} phenoxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-37):

フラスコに、メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：３０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１４：８７５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル３，５−ヘプタンジオン（１４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を投入した。１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）をフラスコに加え、混合物を、撹拌しながら窒素を気泡導入することにより１５分間パージした。塩化銅（Ｉ）（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１１０℃に一晩加熱した。混合物を酢酸エチルと濃塩化アンモニウム溶液とに分配し、吸引濾過して、一部の不溶性物質を除去した。濾液を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ヘプタン中７５％の酢酸エチルで溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、所望のメチル４−（４−｛［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３７：５０６ｍｇ、５１％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz,クロロホルム-d) δ 3.61 (s, 6
H), 3.74 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 4.38 (s, 4 H), 6.28 (s, 2 H),
6.37 (dd, 2 H, J = 8.0, 2.0), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8), 7.14 (d, 2 H, J = 8.4),
7.25 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H, J = 8.8), 7.72 (s, 1 H), 8.31 (s, 1
H). MS (M+23) 684.4.

To the flask was added methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-1: 309 mg, 1.50 mmol), N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -4- Iodobenzenesulfonamide (SM-14: 875 mg, 1.50 mmol), cesium carbonate (740 mg, 2.2 mmol) and 2,2,6,6-tetramethyl 3,5-heptanedione (141 mg, 0.75 mmol). I put it in. 1-Methyl-2-pyrrolidinone (3 mL) was added to the flask and the mixture was purged for 15 minutes by bubbling nitrogen with stirring. Copper (I) chloride (75 mg, 0.75 mmol) was added and the mixture was heated to 110 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The mixture was partitioned between ethyl acetate and concentrated ammonium chloride solution and filtered with suction to remove some insoluble material. The filtrate was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic solution is washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and flash chromatographed eluting with 75% ethyl acetate in heptane to give the desired methyl 4- (4-{[bis ( 2,4-Dimethoxybenzyl) amino] sulfonyl} phenoxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-37: 506 mg, 51%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ 3.61 (s, 6
H), 3.74 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 4.38 (s, 4 H), 6.28 (s, 2 H),
6.37 (dd, 2 H, J = 8.0, 2.0), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8), 7.14 (d, 2 H, J = 8.4),
7.25 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H, J = 8.8), 7.72 (s, 1 H), 8.31 (s, 1
H). MS (M + 23) 684.4.

メチル４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−４）の調製：   Preparation of methyl 4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1g-4):

Ｉ−１ｆ−３７（５０６ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．３７ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを加えた。多量の物質は、溶液中には存在しなかった。１ＮのＨＣｌを加えて中性にした。固体を真空濾過により集め、水およびジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物であるメチル４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−４：２５３ｍｇ、９１％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) ppm 3.82 (s, 3 H), 4.18 (s, 3
H), 6.95 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.16 - 7.34 (m, 4 H), 7.76 - 7.88 (m, 2 H), 8.11
(s, 1 H), 8.41 (s, 1 H). MS (M+1) 362.1.

To a stirred solution of I-1f-37 (506 mg, 0.765 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added trifluoroacetic acid (0.5 mL) and triethylsilane (0.37 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was diluted with dichloromethane and saturated sodium bicarbonate was added. A large amount of material was not present in the solution. 1N HCl was added to neutralize. The solid was collected by vacuum filtration, washed with water and dichloromethane and dried under high vacuum to give the title compound methyl 4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -2-methyl-2H-indazole-6-carboxy. The rate (I-1g-4: 253 mg, 91%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, DMSO-d ₆ ) ppm 3.82 (s, 3 H), 4.18 (s, 3
H), 6.95 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.16-7.34 (m, 4 H), 7.76-7.88 (m, 2 H), 8.11
(s, 1 H), 8.41 (s, 1 H). MS (M + 1) 362.1.

メチル４−（｛６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３８）の調製   Preparation of methyl 4-({6-[(dimethylamino) sulfonyl] pyridin-3-yl} oxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-38)

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−３７に関して記載された方法と類似の方法により、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミド（ＷＯ２００８００２２４４号）を使用して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm
2.70 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 7.11 (d, 1 H, J = 8.4), 7.49 (s,
1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.06 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4), 8.40 (s, 1 H), 8.52
(s, 1 H). MS (M+1): 391.1

The title compound was prepared using 5-bromo-N, N-dimethylpyridine-2-sulfonamide (WO2008002244) by a method analogous to that described for I-1f-37.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm
2.70 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 7.11 (d, 1 H, J = 8.4), 7.49 (s,
1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.06 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4), 8.40 (s, 1 H), 8.52
(s, 1 H). MS (M + 1): 391.1

メチル４−（｛５−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３９）の調製：   Preparation of methyl 4-({5-[(ethylsulfonyl) (methyl) amino] pyrazin-2-yl} oxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-39):

表題化合物を、Ｉ−１ｆ−３７に関して記載された方法と類似の方法により、Ｎ−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（ＳＭ−９）を使用して調製した。
LCMS(M+1) 406.2、ＲＴ１．１７分

The title compound was prepared using N- (5-chloropyrazin-2-yl) -N-methylethanesulfonamide (SM-9) by a method analogous to that described for I-1f-37. .
LCMS (M + 1) 406.2, RT 1.17 minutes

メチル２−メチル−４−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４０）の調製：   Preparation of methyl 2-methyl-4-{[6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl] oxy} -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-40):

メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：１５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の溶液に、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（１７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃に一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、濃縮した。粗製の反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるメチル２−メチル−４−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４０：８１ｍｇ、３０％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.21
(s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.4,
2.4), 7.78 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J = 8.8), 8.36 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H).
MS (M+1) 362.0.

Methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-1: 155 mg, 0.75 mmol) and potassium carbonate (207 mg, 1.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (1. To a solution in 0 mL) was added 5-bromo-2- (methylsulfonyl) pyridine (177 mg, 0.75 mmol). The reaction was heated to 120 ° C. overnight, then cooled to room temperature and concentrated. The crude reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purify by column chromatography (50-80% ethyl acetate in heptane) to give the title compound methyl 2-methyl-4-{[6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl] oxy} -2H-indazole -6-carboxylate (I-1f-40: 81 mg, 30%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.21
(s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.4,
2.4), 7.78 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J = 8.8), 8.36 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H).
MS (M + 1) 362.0.

エチル２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４１）の調製：   Preparation of ethyl 2-methyl-4- [4- (methylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-41):

エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３：６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｌ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の溶液に、１−クロロ−４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９３．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるエチル２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４１：１３ｍｇ、１０％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) ppm 2.28 (t, 3
H), 4.00 (s, 3 H), 5.27 (t, 2 H), 7.84 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.04 - 8.14 (m, 2
H), 8.68 - 8.78 (m, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 13.84 (br. s., 1
H). MS (M+1) 442.8.

Ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-3: 66 mg, 0.30 mmol), copper iodide (1) (11.4 mg, 0.06 mmol) and cesium carbonate ( To a solution of 117 mg, 0.36 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.2 mL) was added 1-chloro-4- (methylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzene (93.1 mg, 0.36 mmol). ) Was added. The reaction was heated to 90 ° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by column chromatography (20-80% ethyl acetate in heptane) to give the title compound ethyl 2-methyl-4- [4. -(Methylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-41: 13 mg, 10%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, methanol-d4) ppm 2.28 (t, 3
H), 4.00 (s, 3 H), 5.27 (t, 2 H), 7.84 (d, J = 0.78 Hz, 1 H), 8.04-8.14 (m, 2
H), 8.68-8.78 (m, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 13.84 (br. S., 1
H). MS (M + 1) 442.8.

エチル４−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェノキシ｝−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４２）の調製：   Preparation of ethyl 4- {4- [N- (tert-butoxycarbonyl) -S-methylsulfonimidoyl] phenoxy} -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-42):

エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−ブロモフェニル）（メチル）オキシド−ラムダ−４−スルファニリデン］カルバメート（ＪＯＣ ２００５、７０、２３４６〜２３４９；１７１ｍｇ、０．２３７１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１１ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル３，５−ヘプタンジオン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍＬ）中で混合することにより、表題化合物を調製した。混合物を窒素でパージした。塩化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１２０℃に６時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水（３回、わずかに酸性）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーによりヘプタン中９０％の酢酸エチルで溶離して精製し、エチル４−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェノキシ｝−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４２：１７４ｍｇ、８４％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41
(t, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.64 (t, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.48 (q,
2 H), 7.21-7.16 (m, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.96-7.92 (m, 2 H),
8.40-8.39 (m, 1 H).

Ethyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-4, 100 mg, 0.42 mmol), tert-butyl [(4-bromophenyl) (methyl) oxide-lambda-4- Sulfanylidene] carbamate (JOC 2005, 70, 2346-2349; 171 mg, 0.23712 mmol), cesium carbonate (211 mg, 0.640 mmol) and 2,2,6,6-tetramethyl 3,5-heptanedione (40 mg, 0 .21 mmol) was mixed in 1-methyl-2-pyrrolidinone (2.0 mL) to prepare the title compound. The mixture was purged with nitrogen. Copper (I) chloride (22 mg, 0.22 mmol) was added and the mixture was heated to 120 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water (3 times, slightly acidic), dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and purified by preparative thin layer chromatography eluting with 90% ethyl acetate in heptane. Ethyl 4- {4- [N- (tert-butoxycarbonyl) -S-methylsulfonimidoyl] phenoxy} -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-42: 174 mg, 84 %).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.41
(t, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.64 (t, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.48 (q,
2 H), 7.21-7.16 (m, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.96-7.92 (m, 2 H),
8.40-8.39 (m, 1 H).

２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−２ｆ−１）の調製：   Preparation of 2-ethyl-4-hydroxy-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (I-2f-1):

５−メチルピリジン−２−アミン（７４．０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）溶液に０℃で、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ）（１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後に、この混合物を、エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４：８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）溶液に加え、８５℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、メタノール（２ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、一晩放置した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、残りの溶液をジクロロメタン（５×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物である２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−２ｆ−１：２７ｍｇ、２７％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.62
(t, J=7.41 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 4.46 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=0.98
Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.58, 1.95 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.12
(s, 1 H), 8.25 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 8.78 (br. s., 1 H). MS (M+1):
297.3.

To a solution of 5-methylpyridin-2-amine (74.0 mg, 0.684 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (1.0 mL) at 0 ° C., dimethylaluminum chloride (1.0 M in hexane) (1.37 mL, 1.37 mmol) was added. After stirring at room temperature for 0.5 hour, the mixture was diluted with 1,2-dimethoxyethyl 2-ethyl-4-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylate (I-1e-4: 80 mg, 0.34 mmol). Added to ethane (1.0 mL) solution and heated at 85 ° C. for 16 h. The reaction was cooled to room temperature and methanol (2 mL) and saturated ammonium chloride (3 mL) were added. The solution was stirred for 1 hour and left overnight. The mixture was concentrated to remove methanol and the remaining solution was extracted with dichloromethane (5 × 2 mL). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification by column chromatography (10-50% ethyl acetate in heptane) yielded the title compound 2-ethyl-4-hydroxy-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6 Carboxamide (I-2f-1: 27 mg, 27%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.62
(t, J = 7.41 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 4.46 (q, J = 7.35 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 0.98
Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.58, 1.95 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.12
(s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.39 Hz, 1 H), 8.78 (br. s., 1 H). MS (M + 1):
297.3.

（実施例１）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１Ａ）の調製： Example 1
Preparation of 2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- (5- (pyrrolidin-1-carbonyl) pyrazin-2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxamide (1A):

５−メチルピリジン−２−アミン（５９．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ）（１．１０ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後に、この混合物を、メチル２−メチル−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２：７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．３０ｍＬ）溶液に加え、９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液で希釈した。１時間撹拌した後に、相を分離し、水性相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０〜１０％のメタノールの勾配で溶離して精製し、表題化合物である２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１Ａ：６４ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.86
- 2.01 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 3.60 - 3.74 (m, 2 H), 3.74 - 3.86 (m, 2 H),
4.23 (s, 3 H), 7.44 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.78, 2.15 Hz, 1 H), 7.73
(s, 1 H), 8.12 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.26 (d, J=8.58 Hz, 1 H),
8.42 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.68 (d, J=1.17 Hz, 1 H). MS
(M+1): 458.1.

To a solution of 5-methylpyridin-2-amine (59.7 mg, 0.55 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (0.5 mL) was added dimethylaluminum chloride (1.0 M in hexane) (1.10 mL). . After stirring at room temperature for 0.5 hour, the mixture was treated with methyl 2-methyl-4- (5- (pyrrolidin-1-carbonyl) pyrazin-2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f -2: 70 mg, 0.18 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (1.30 mL) and heated at 90 ° C. for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate and an aqueous Rochelle salt solution. After stirring for 1 hour, the phases were separated and the aqueous phase was extracted two more times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography eluting with a gradient of 0-10% methanol in ethyl acetate to give the title compound 2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- ( 5- (Pyrrolidin-1-carbonyl) pyrazin-2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxamide (1A: 64 mg, 76%) was obtained as a yellow solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.86
-2.01 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 3.60-3.74 (m, 2 H), 3.74-3.86 (m, 2 H),
4.23 (s, 3 H), 7.44 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.78, 2.15 Hz, 1 H), 7.73
(s, 1 H), 8.12 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.58 Hz, 1 H),
8.42 (d, J = 1.37 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 1.17 Hz, 1 H). MS
(M + 1): 458.1.

上記化合物（１Ａ）の調製に関する手順と類似の手順を使用し、上記の適切な出発物質および中間体を使用して、下記の表１に挙げられている化合物を調製した。   Using procedures similar to those for the preparation of compound (1A) above, using the appropriate starting materials and intermediates described above, the compounds listed in Table 1 below were prepared.

（実施例１ＡＶ）
４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＡＶ）の調製： Example 1AV
4-[(1,1-Dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl) oxy] -2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6 Preparation of carboxamide (1AV):

実施例（１Ａ）に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２９）を使用して、表題化合物を調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31
(s, 3 H), 3.31 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 3.50 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 4.23 (s, 3 H),
6.93 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H), 7.56 (dd, J=8.49, 2.05 Hz, 1
H), 7.71 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.01 - 8.16 (m, 2 H), 8.23 (d,
J=8.39 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H). MS (M+1): 449.3.

In a manner analogous to that described for Example (1A), ethyl 4-[(1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl) oxy] -2-methyl-2H— The title compound was prepared using indazole-6-carboxylate (I-1f-29).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 2.31
(s, 3 H), 3.31 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 3.50 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 4.23 (s, 3 H),
6.93 (d, J = 1.56 Hz, 1 H), 7.10-7.21 (m, 2 H), 7.56 (dd, J = 8.49, 2.05 Hz, 1
H), 7.71 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.01-8.16 (m, 2 H), 8.23 (d,
J = 8.39 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H). MS (M + 1): 449.3.

（実施例１ＡＷ）
４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＡＷ）の調製： (Example 1 AW)
4-[(1,1-Dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl) oxy] -2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6 Preparation of carboxamide (1AW):

実施例（１Ａ）に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３０）を使用して、表題化合物を調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.62
(t, J=7.42 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.29 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 3.48 (t, J=6.93
Hz, 2 H), 4.46 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 2
H), 7.53 (dd, J=8.49, 2.05 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H),
7.96 - 8.13 (m, 2 H), 8.21 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H). MS
(M+1): 463.3.

In a manner similar to that described for Example (1A), ethyl 4-[(1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl) oxy] -2-ethyl-2H- The title compound was prepared using indazole-6-carboxylate (I-1f-30).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.62
(t, J = 7.42 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.29 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 6.93
Hz, 2 H), 4.46 (q, J = 7.35 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.05-7.20 (m, 2
H), 7.53 (dd, J = 8.49, 2.05 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.39 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H),
7.96-8.13 (m, 2 H), 8.21 (d, J = 8.39 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H). MS
(M + 1): 463.3.

（実施例１ＡＸ）
２−エチル−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＡＸ）の調製： (Example 1AX)
Preparation of 2-ethyl-N- (5-methoxypyrazin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide (1AX):

５−メトキシピラジン−２−アミン（１６７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（２．６７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で徐々に加えた。添加の後に、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、メチル２−エチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−７、１００．０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６０〜７０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液、１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１ＡＸ、２０．０ｍｇ、収率：１６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46-1.49 (t, 3H), 3.15 (s, 3H),
3.88 (s, 3H), 4.43-4.49 (q, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.17-7.31 (d, 2H), 7.91-7.93(d,
2H), 8.15(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
MS (M+1): 468.2.

To a solution of 5-methoxypyrazin-2-amine (167 mg, 1.34 mmol) in anhydrous dichloroethane (2.0 mL), dimethylaluminum chloride (2.67 mL, 2.67 mmol) was gradually added at 0 ° C. under nitrogen. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then methyl 2-ethyl-4- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-7, 100.0 mg , 0.267 mmol) was added. The mixture was then heated to 60-70 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into potassium sodium tartrate (aq, 10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL, 3 times). The combined organic layers were dried, concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC to give the title compound (1AX, 20.0 mg, yield: 16%) as a white solid.
¹ H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46-1.49 (t, 3H), 3.15 (s, 3H),
3.88 (s, 3H), 4.43-4.49 (q, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.17-7.31 (d, 2H), 7.91-7.93 (d,
2H), 8.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
MS (M + 1): 468.2.

上記化合物（１ＡＸ）の調製に関する手順と類似の手順を使用し、上記の適切な出発物質および中間体を使用して、下記の表２に挙げられている化合物を調製した。   Using a procedure similar to that for the preparation of compound (1AX) above, using the appropriate starting materials and intermediates described above, the compounds listed in Table 2 below were prepared.

（実施例１ＢＫ）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＢＫ）の調製 (Example 1BK)
Preparation of 4- {4-[(dimethylamino) sulfonyl] phenoxy} -2-methyl-N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1BK)

１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４９．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン０．７ｍＬ溶液に室温で、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、０．５１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。室温、窒素下で１時間撹拌した後に、透明な黄色の溶液をエチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３５、６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン１ｍＬ溶液に窒素下で注ぎ、９０℃で一晩加熱した。粗製の反応混合物をジクロロメタンに入れ、飽和ロッシェル塩溶液で洗浄した。１時間撹拌した後に、混合物を分離し、水層をジクロロメタンで２回再抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中０から８％のメタノールの勾配で溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題化合物（１ＢＫ：６５．４ｍｇ、８５％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 2.72
(s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 6.79 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.16 (d,
J=8.79 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.28 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.79 Hz, 2
H), 7.79 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H). MS (M+1): 454.9.

Trimethylaluminum (2.0 M in toluene, 0.51 mL, 1 mmol) was added to a solution of 1-methyl-1H-pyrazol-3-ylamine (49.2 mg, 0.51 mmol) in dimethoxyethane 0.7 mL at room temperature. After stirring at room temperature under nitrogen for 1 hour, the clear yellow solution was diluted with ethyl 4- {4-[(dimethylamino) sulfonyl] phenoxy} -2-methyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f- 35, 68 mg, 0.17 mmol) in 1 mL of dimethoxyethane under nitrogen and heated at 90 ° C. overnight. The crude reaction mixture was taken up in dichloromethane and washed with saturated Rochelle salt solution. After stirring for 1 hour, the mixture was separated, the aqueous layer was re-extracted twice with dichloromethane, and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated, and a gradient of 0 to 8% methanol in dichloromethane. Elution with flash chromatography gave the title compound (1BK: 65.4 mg, 85%).
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d): δ ppm 2.72
(s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 6.79 (d, J = 1.95 Hz, 1 H), 7.16 (d,
J = 8.79 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 2.15 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.79 Hz, 2
H), 7.79 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.51 (br. S., 1 H). MS (M + 1): 454.9.

上記化合物（１ＢＫ）の調製に関する手順と類似の手順を使用し、上記の適切な出発物質および中間体を使用して、下記の表３に挙げられている化合物を調製した。   Using procedures similar to those for the preparation of compound (1BK) above, the compounds listed in Table 3 below were prepared using the appropriate starting materials and intermediates described above.

（実施例１ＣＡ）
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＡ）の調製： (Example 1 CA)
Preparation of 2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -N- (2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CA) :

２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（１５７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２．０ｍＬ）懸濁液に、トリメチルアルミニウム（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で徐々に加えた。添加の後に、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、メチル２−エチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−７、１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０〜７０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液、１０ｍＬ）に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１ＣＡ：８３．１ｍｇ、５８．９％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46-1.50 (m, 3H), 3.20 (s, 3H),
4.02 (s, 3H), 4.43-4.49 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.91-7.93 (d, 2H), 8.24 (s,
1H), 8.33 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 11.36 (s, 1H). MS
(M+23): 463.3.

To a suspension of 2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-amine (157 mg, 1.60 mmol) in anhydrous dichloroethane (2.0 mL) was added trimethylaluminum (0.8 mL, 1.6 mmol) to 0. C. Gradually added under nitrogen. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then methyl 2-ethyl-4- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-7, 120 mg, 0 .32 mmol) was added. The mixture was heated to 60-70 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into potassium sodium tartrate (aq, 10 mL). The mixture was then extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL). The combined organic layers were dried, concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC to give the title compound (1CA: 83.1 mg, 58.9%) as a white solid.
¹ H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46-1.50 (m, 3H), 3.20 (s, 3H),
4.02 (s, 3H), 4.43-4.49 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.91-7.93 (d, 2H), 8.24 (s,
1H), 8.33 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 11.36 (s, 1H). MS
(M + 23): 463.3.

上記化合物（１ＣＡ）の調製に関する手順と類似の手順を使用し、上記の適切な出発物質および中間体を使用して、下記の表４に挙げられている化合物を調製した。   Using procedures similar to those for the preparation of compound (1CA) above, using the appropriate starting materials and intermediates described above, the compounds listed in Table 4 below were prepared.

（実施例１ＣＫ）
メチル６−［（｛２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝カルボニル）アミノ］ニコチネート（１ＣＫ）の調製： (Example 1CK)
Preparation of methyl 6-[({2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazol-6-yl} carbonyl) amino] nicotinate (1CK):

２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｉ−１ｇ−３：３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、メチル−６−アミノニコチネート（１８．９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０．４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍＬ）中の溶液を、５０℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１ｍｌ）で希釈し、水（０．５ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離して分離し、続いて、第２のフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中２〜２０％のメタノールの勾配で溶離して、表題化合物であるメチル６−［（｛２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝カルボニル）アミノ］ニコチネート（１ＣＫ：６ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.64 (t,
J=7.33 Hz, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.49 (q, J=7.30 Hz, 2 H), 7.16 -
7.23 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H) 7.93 (d, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 1
H), 8.42 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.93 (d, J=1.56 Hz, 1 H). MS
(M+1): 495.1.

2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxylic acid (I-1g-3: 30 mg, 0.083 mmol), methyl-6-aminonicotinate (18.9 mg, 0.124 mmol), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (82 mg, 0.248 mmol) and triethylamine (50.4 mg, 0.500 mmol) Of N, N-dimethylformamide (0.28 mL) was heated to 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (1 ml), washed twice with water (0.5 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude material was separated by flash chromatography eluting with a gradient of 10-100% ethyl acetate in heptane followed by a second flash chromatography eluting with a gradient of 2-20% methanol in dichloromethane. The title compound methyl 6-[({2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazol-6-yl} carbonyl) amino] nicotinate (1CK: 6 mg, 10%) is white. As a solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 1.64 (t,
J = 7.33 Hz, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.49 (q, J = 7.30 Hz, 2 H), 7.16-
7.23 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H) 7.93 (d, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.31-8.37 (m, 1
H), 8.42 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.93 (d, J = 1.56 Hz, 1 H). MS
(M + 1): 495.1.

（実施例１ＣＬ）
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＬ）の調製： (Example 1CL)
Preparation of 2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -N-1,2,4-thiadiazol-5-yl-2H-indazole-6-carboxamide (1CL):

２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｉ−１ｇ−３：８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（２．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１０．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２２ｍＬ）中の溶液を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、分取薄層クロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物である２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＬ：２ｍｇ、２０％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) ppm 1.60 (t,
J=7.33 Hz, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 4.46 - 4.58 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H),
7.78 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.94 - 7.97 (m, 1 H), 7.97 - 8.00 (m, 1 H), 8.22
(s, 1 H), 8.34 - 8.39 (m, 1 H). MS (M+1): 444.1.

2-Ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxylic acid (I-1g-3: 8 mg, 0.02 mmol), 2-aminothiazole (2.2 mg, 0.022 mmol) ), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (10.9 mg, 0.033 mmol) and triethylamine (6.7 mg, 0.009 mmol). A solution in N, N-dimethylformamide (0.22 mL) was stirred at room temperature for 60 hours. The reaction mixture was concentrated and then purified by preparative thin layer chromatography eluting with ethyl acetate to give the title compound 2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -N-1,2, 4-thiadiazol-5-yl-2H-indazole-6-carboxamide (1CL: 2 mg, 20%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, methanol-d4) ppm 1.60 (t,
J = 7.33 Hz, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 4.46-4.58 (m, 2 H), 7.26-7.32 (m, 2 H),
7.78 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H), 7.97-8.00 (m, 1 H), 8.22
(s, 1 H), 8.34-8.39 (m, 1 H). MS (M + 1): 444.1.

（実施例１ＣＭ）
４−（５−アセトアミドピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＭ）の調製： (Example 1 CM)
Preparation of 4- (5-acetamidopyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CM):

５−メチルピリジン−２−アミン（２４．９ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ）（０．４６１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）中のエチル４−（５−アセトアミドピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−１：５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密閉管中で７０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和ロッシェル塩で希釈した。混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタン（１．４４ｍＬ）に溶かした。ピリジン（０．１１８ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（５．０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５分間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である４−（５−アセトアミドピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＭ：１４．３ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64
(t, 3 H), 2.23 - 2.25 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 4.48 (q, J=7.30 Hz, 2 H), 7.42
(s, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 1
H), 8.17 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1
H). MS (M+1): 432.5.

To a solution of 5-methylpyridin-2-amine (24.9 mg, 0.230 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (1.5 mL) was added dimethylaluminum chloride (1.0 M in hexane) (0.461 mL). . The reaction was stirred at room temperature for 15 minutes. Then ethyl 4- (5-acetamidopyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1h-1: 57 mg in 1,2-dimethoxyethane (1.5 mL), 0.15 mmol) was added and the reaction was heated in a sealed tube to 70 ° C. for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate and saturated Rochelle salt. The mixture was stirred overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude residue was dissolved in dichloromethane (1.44 mL). Pyridine (0.118 mL, 1.44 mmol) and acetyl chloride (5.0 μL, 0.072 mmol) were added and the reaction was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction was concentrated and purified by column chromatography to give the title compound 4- (5-acetamidopyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H- Indazole-6-carboxamide (1CM: 14.3 mg, 46%) was obtained as a yellow solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.64
(t, 3 H), 2.23-2.25 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 4.48 (q, J = 7.30 Hz, 2 H), 7.42
(s, 1 H), 7.62-7.73 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.05-8.10 (m, 1
H), 8.17 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1
H). MS (M + 1): 432.5.

（実施例１ＣＮ）
２−メチル−４−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＮ）の調製： (Example 1 CN)
Preparation of 2-methyl-4- (5- (N-methylacetamido) pyrazin-2-yloxy) -N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CN):

実施例１ＣＭに関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−メチル−４−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１５）を使用して、表題化合物を調製した。
MS(M+1):432.17 ＲＴ２．０４分。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。調節剤：水酸化アンモニウム０．０３％。勾配：４分かけて９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＣＮから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮへ、５．０分保持。流速：２．０ｍＬ／分。

EXAMPLE 1 Methyl 2-methyl-4- (5- (N-methylacetamido) pyrazin-2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxylate (I-1f--) by a method analogous to that described for CM 15) was used to prepare the title compound.
MS (M + 1): 432.17 RT 2.04 min. Column: Waters XBridge C18 4.6 × 50 mm, 5 μm. Modifier: ammonium hydroxide 0.03%. Gradient: 90 minutes H2O / 10% MeCN over 4 minutes, linearly 5% H2O / 95% MeCN, hold for 5.0 minutes. Flow rate: 2.0 mL / min.

（実施例１ＣＯ）
４−（５−カルバモイルピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＯ）の調製： Example 1 CO
Preparation of 4- (5-carbamoylpyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CO):

４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−１ｇ−２：７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０４ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（５０μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１６０ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは、多少のモノ保護されている中間体が残っていることを示した。さらに２０当量のトリフルオロ酢酸（０．１６０ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２日間撹拌した後に、反応物を濃縮した。粗製物をジクロロメタンに入れ、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中３％のメタノール）により、表題化合物である４−（５−カルバモイルピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＯ：１４．８ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 2.26
(s, 3 H) 4.43 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 7.46 (d, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H)
8.04 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 8.35 (d, 2 H) 8.66 (d, 2 H) 10.78 (s,
1 H). MS (M-1): 416.1.

4- (5- (bis (2,4-dimethoxybenzyl) carbamoyl) pyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (I −1 g-2: 75 mg, 0.10 mmol) in dichloromethane (1.04 mL) was added triethylsilane (50 μL, 0.312 mmol) and trifluoroacetic acid (0.160 mL, 2.08 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 2 days. LCMS showed some mono-protected intermediate remained. An additional 20 equivalents of trifluoroacetic acid (0.160 mL, 2.08 mmol) was added. After stirring for an additional 2 days, the reaction was concentrated. The crude was taken up in dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate, water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. By column chromatography (10-100% ethyl acetate in heptane, then 3% methanol in ethyl acetate), the title compound 4- (5-carbamoylpyrazin-2-yloxy) -2-ethyl-N- ( 5-Methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CO: 14.8 mg, 34%) was obtained as a white solid.
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (t, J = 7.22 Hz, 3 H) 2.26
(s, 3 H) 4.43 (q, J = 7.22 Hz, 2 H) 7.46 (d, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H)
8.04 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 8.35 (d, 2 H) 8.66 (d, 2 H) 10.78 (s,
1 H). MS (M-1): 416.1.

（実施例１ＣＰ）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＰ）の調製： (Example 1 CP)
Preparation of 2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- (5- (morpholin-4-carbonyl) pyrazin-2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxamide (1CP):

２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−２ｆ−１：２７．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．９１ｍＬ）溶液に、（５−クロロピラジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＷＯ２００８０９９０００号）（４１．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５．２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（３×１ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル）により、表題化合物である２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＰ：２３ｍｇ、５２％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64
(t, J=7.33 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.77 (d, 8 H), 4.48 (q, 2 H), 7.42 (s, 1
H), 7.56 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H),
8.42 (s, 1 H), 8.54 (s, 2 H). MS (M+1): 488.5.

Dimethylformamide (0.91 mL) of 2-ethyl-4-hydroxy-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (I-2f-1: 27.0 mg, 0.091 mmol) ) To the solution was added (5-chloropyrazin-2-yl) (morpholino) methanone (WO2008809999) (41.4 mg, 0.182 mmol) and potassium carbonate (25.2 mg, 0.182 mmol). The reaction was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate (5 mL) and washed with water (3 × 1 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. By column chromatography (10-100% ethyl acetate in heptane) the title compound 2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- (5- (morpholine-4-carbonyl) pyrazine -2-yloxy) -2H-indazole-6-carboxamide (1CP: 23 mg, 52%) was obtained.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.64
(t, J = 7.33 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.77 (d, 8 H), 4.48 (q, 2 H), 7.42 (s, 1
H), 7.56 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H),
8.42 (s, 1 H), 8.54 (s, 2 H). MS (M + 1): 488.5.

（実施例１ＣＱ）
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＱ）の調製： (Example 1 CQ)
Preparation of 4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -2-ethyl-N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CQ):

１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８６．４ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（０．８９０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に加温し、撹拌した。１時間後に、混合物を、メチル４−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェノキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３２：１２０．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の残渣（４４０ｍｇ）を得た。

To a solution of 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine (86.4 mg, 0.890 mmol) in anhydrous dichloroethane (0.5 mL) was added trimethylaluminum (0.890 mL, 1.78 mmol) at 0 ° C. The reaction was warmed to room temperature and stirred. After 1 hour, the mixture was treated with methyl 4- (4- (N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) sulfamoyl) phenoxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-32 : 120.0 mg, 0.178 mmol) in anhydrous dichloroethane (0.5 mL) and stirred at 60 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was then poured into an aqueous potassium sodium tartrate solution. The mixture was then extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL). The combined organic layers were dried and concentrated under reduced pressure to give a crude residue (440 mg).

粗製の残渣（４４０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を加えた。反応物を３０℃で４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、さらなるガスの発生が観察されなくなるまで、炭酸カリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物である４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＱ：２９．４ｍｇ、１１．４％）を白色の固体として得た。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44-1.48 (m, 3H), 3.73 (s,
3H), 4.41-4.46 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.22-7.24 (d, 2H), 7.32 (s,
2H), 7.55 (d, 1H), 7.80-7.83 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.86 (s,
1H). MS (M+1): 441.3 To a solution of the crude residue (440 mg, 0.584 mmol) in anhydrous dichloromethane (4.0 mL) was added trifluoroacetic acid (8.0 mL). The reaction was stirred at 30 ° C. for 4 hours. The mixture was diluted with water (15 mL) and then aqueous potassium carbonate was added until no further gas evolution was observed. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 15 mL). The combined organic layers were dried and concentrated under reduced pressure. Purified by HPLC to give the title compound 4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -2-ethyl-N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -2H-indazole-6-carboxamide ( 1CQ: 29.4 mg, 11.4%) was obtained as a white solid.
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44-1.48 (m, 3H), 3.73 (s,
3H), 4.41-4.46 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.22-7.24 (d, 2H), 7.32 (s,
2H), 7.55 (d, 1H), 7.80-7.83 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.86 (s,
1H). MS (M + 1): 441.3

（実施例１ＣＲ）
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＲ）の調製： Example 1CR
Preparation of 4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -2-ethyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CR):

５−メチルピラジン−２−アミン（９６．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液をメチル４−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェノキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３２：１００．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の混合物に加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の残渣（３４０ｍｇ）を得た。次いで、実施例１ＣＱで既に記載した通り、粗製の残渣をトリフルオロ酢酸で処理して、表題化合物である４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＲ：３０．５ｍｇ、１４．９％）を白色の固体として得た。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.50 (m, 3H), 2.43 (s,
3H), 4.43-4.49 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.26-7.27 (d, 2H), 7.34 (s, 2H),
7.82-7.84 (d, 2H), 8.30-8.32 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 11.06 (s,
1H). MS (M+1): 523.2

To a solution of 5-methylpyrazin-2-amine (96.9 mg, 0.89 mmol) in anhydrous dichloroethane (0.5 mL) was added dimethylaluminum chloride (1.48 mL, 1.48 mmol) at 0 ° C. The solution was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was then methyl 4- (4- (N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) sulfamoyl) phenoxy) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f-32: 100. 0 mg, 0.128 mmol) in a mixture of anhydrous dichloroethane (0.5 mL) and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was poured into aqueous sodium potassium tartrate solution. The mixture was then extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL). The combined organic layers were dried and concentrated under reduced pressure to give a crude residue (340 mg). The crude residue was then treated with trifluoroacetic acid as previously described in Example 1CQ to give the title compound 4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -2-ethyl-N- (5-methylpyrazine. -2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CR: 30.5 mg, 14.9%) was obtained as a white solid.
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.50 (m, 3H), 2.43 (s,
3H), 4.43-4.49 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.26-7.27 (d, 2H), 7.34 (s, 2H),
7.82-7.84 (d, 2H), 8.30-8.32 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 11.06 (s,
1H). MS (M + 1): 523.2

（実施例１ＣＳ）
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＳ）の調製： Example 1CS
Preparation of 4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -2-ethyl-N- (5-methoxypyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CS):

実施例１ＣＲに関して記載された方法と類似の方法により２−アミノ−５−メトキシピラジンを使用して、表題化合物を調製した。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.51 (m, 3H), 3.89 (s,
3H), 4.44-4.50 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 2H), 7.34 (s, 2H),
7.83-7.85 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.87 (d, 1H),
10.95 (s, 1H). MS (M+1): 469.3

The title compound was prepared using 2-amino-5-methoxypyrazine by a method analogous to that described for Example 1CR.
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.51 (m, 3H), 3.89 (s,
3H), 4.44-4.50 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 2H), 7.34 (s, 2H),
7.83-7.85 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.87 (d, 1H),
10.95 (s, 1H). MS (M + 1): 469.3

（実施例１ＣＴ）
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＴ）の調製： (Example 1CT)
Preparation of 4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -2-ethyl-N- (5-fluoropyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CT):

実施例１ＣＲに関して記載された方法と類似の方法により５−フルオロピリジン−２−アミンを使用して、表題化合物を調製した。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.50 (m, 3H), 4.44-4.49
(m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.74-7.79 (m, 1H),
7.82-7.84 (d, 2H), 8.13-8.16 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (s, 1H),
10.98 (s, 1H). MS (M+1): 456.2

The title compound was prepared using 5-fluoropyridin-2-amine by a method analogous to that described for Example 1CR.
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.50 (m, 3H), 4.44-4.49
(m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.74-7.79 (m, 1H),
7.82-7.84 (d, 2H), 8.13-8.16 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (s, 1H),
10.98 (s, 1H). MS (M + 1): 456.2

（実施例１ＣＵ）
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＵ）の調製： (Example 1 CU)
Preparation of 4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -2-ethyl-N- (5-ethylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide (1CU):

実施例１ＣＲに関して記載された方法と類似の方法により５−エチルピラジン−２−アミンを使用して、表題化合物を調製した。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.23 (m, 3H), 1.47-1.51
(m, 3H), 2.72-2.78 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 2H),
7.34 (s, 2H), 7.83-7.85 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.24
(d, 1H), 11.08 (s, 1H). MS (M+1): 467.1

The title compound was prepared using 5-ethylpyrazin-2-amine by a method analogous to that described for Example 1CR.
¹ HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.23 (m, 3H), 1.47-1.51
(m, 3H), 2.72-2.78 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 2H),
7.34 (s, 2H), 7.83-7.85 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.24
(d, 1H), 11.08 (s, 1H). MS (M + 1): 467.1

（実施例１ＣＶ）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＶ）の調製： (Example 1 CV)
Preparation of 2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- [4- (S-methylsulfonimidoyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide (1CV):

５−メチルピリジン−２−アミン（２２．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１ｍＬに溶かし、塩化ジメチルアルミニウム溶液（０．２２７ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温での３０分の後に、エチル４−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェノキシ｝−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４２）の溶液を撹拌しながら、アルミニウムアミド溶液に室温で加えた。混合物を撹拌しながら乾燥窒素下で加熱還流した。１時間後に、追加で２当量の５−メチルピリジン−２−アミンおよび２．５当量の塩化ジメチルアルミニウムをジクロロエタン０．５ｍＬに溶かし、還流している混合物に加えた。添加の後に、混合物をさらに９０分間加熱した。ロッシェル塩溶液２０ｍＬを、冷却した反応混合物に加えた。酢酸エチルを加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより初めにジクロロメタン中１０％のメタノール溶液で、続いて、酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物（１ＣＶ：４０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.65
(t, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.56 (dd,
1H), 7.89 (bs, 1H), 7.97-8.03 (m, 2H), 8.09-8.13 (m, 2H),
8.72 (bs, 1 H), 8.25 (d, 1H). MS(M+1): 450.4.

5-Methylpyridin-2-amine (22.3 mg, 0.206 mmol) was dissolved in 1 mL of dichloroethane and dimethylaluminum chloride solution (0.227 mL, 0.227 mmol) was added at room temperature. After 30 minutes at room temperature, ethyl 4- {4- [N- (tert-butoxycarbonyl) -S-methylsulfonimidoyl] phenoxy} -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxylate (I-1f The solution of -42) was added to the aluminum amide solution at room temperature with stirring. The mixture was heated to reflux under dry nitrogen with stirring. After 1 hour, an additional 2 equivalents of 5-methylpyridin-2-amine and 2.5 equivalents of dimethylaluminum chloride were dissolved in 0.5 mL of dichloroethane and added to the refluxing mixture. After the addition, the mixture was heated for an additional 90 minutes. 20 mL of Rochelle salt solution was added to the cooled reaction mixture. Ethyl acetate was added and the mixture was stirred vigorously for 15 minutes. The organic layer is washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated, and purified by preparative thin layer chromatography, eluting first with a 10% methanol solution in dichloromethane followed by ethyl acetate. The title compound (1CV: 40 mg, 86%) was obtained as a white solid.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 1.65
(t, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.56 (dd,
1H), 7.89 (bs, 1H), 7.97-8.03 (m, 2H), 8.09-8.13 (m, 2H),
8.72 (bs, 1 H), 8.25 (d, 1H). MS (M + 1): 450.4.

（実施例１ＣＷ）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＷ（＋）鏡像異性体）の調製： (Example 1 CW)
Of 2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- [4- (S-methylsulfonimidoyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide (1CW (+) enantiomer) Preparation:

１ＣＶ（２６．７ｍｇ）の試料を、０．２％のイソプロピルアミンを含有する二酸化炭素中３５％のメタノールで溶離するキラル超臨界流体クロマトグラフィーに掛けて、鏡像異性体を分離した。溶離の第２ピークを濃縮して、定性旋光により決定される通り１ＣＷ（＋）鏡像異性体（１０．６ｍｇ）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.67
(t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (bs, 1H), 3.15 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.17-7.24 (m,
3H), 7.58 (dd, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 8.11-8.15 (m, 2H),
8.25 (d, 1H), 8.60 (bs, 1 H).

A 1 CV (26.7 mg) sample was subjected to chiral supercritical fluid chromatography eluting with 35% methanol in carbon dioxide containing 0.2% isopropylamine to separate the enantiomers. The second peak of elution was concentrated to give the 1CW (+) enantiomer (10.6 mg) as determined by qualitative rotation.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 1.67
(t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (bs, 1H), 3.15 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.17-7.24 (m,
3H), 7.58 (dd, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 8.11-8.15 (m, 2H),
8.25 (d, 1H), 8.60 (bs, 1 H).

（実施例１ＣＸ）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＸ（−）鏡像異性体）の調製： Example 1 CX
2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- [4- (S-methylsulfonimidoyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide (1CX (-) enantiomer) Preparation:

１ＣＶ（２６．７ｍｇ）の試料を、０．２％のイソプロピルアミンを含有する二酸化炭素中３５％のメタノールで溶離するキラル超臨界流体クロマトグラフィーに掛けて、鏡像異性体を分離した。溶離の第１ピークを濃縮して、定性旋光により決定される通り１ＣＷ（−）鏡像異性体（１２ｍｇ）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.67
(t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (bs, 1H), 3.15 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.17-7.24 (m,
3H), 7.58 (dd, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 8.11-8.15 (m, 2H),
8.25 (d, 1H), 8.61 (bs, 1 H).

A 1 CV (26.7 mg) sample was subjected to chiral supercritical fluid chromatography eluting with 35% methanol in carbon dioxide containing 0.2% isopropylamine to separate the enantiomers. The first peak of elution was concentrated to give the 1CW (−) enantiomer (12 mg) as determined by qualitative rotation.
¹ H NMR
(400 MHz, chloroform-d) ppm 1.67
(t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (bs, 1H), 3.15 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.17-7.24 (m,
3H), 7.58 (dd, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 8.11-8.15 (m, 2H),
8.25 (d, 1H), 8.61 (bs, 1 H).

（実施例１ＣＹ）
２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＹ）の調製： (Example 1CY)
Preparation of 2-ethyl-N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -4- [4- (S-methylsulfonimidoyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide (1CY):

１ＣＶに関して記載された方法と類似の方法により１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して、表題化合物を調製した。
¹H NMR
(400 MHz, 10:1 クロロホルム-d/メタノール-d4)
ppm 1.56 (t, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 6.86 (d, 1 H),
7.16-7.11 (m, 3H), 7.24 (s, 1 H), 7.84-7.86 (m, 1 H), 7.86-7.92 (m, 2 H),
8.03 (m, 1 H). MS (M+1): 439.5.

The title compound was prepared using 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine by a method analogous to that described for 1CV.
¹ H NMR
(400 MHz, 10: 1 chloroform-d / methanol-d4)
ppm 1.56 (t, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 6.86 (d, 1 H),
7.16-7.11 (m, 3H), 7.24 (s, 1 H), 7.84-7.86 (m, 1 H), 7.86-7.92 (m, 2 H),
8.03 (m, 1 H). MS (M + 1): 439.5.

薬理試験
グルコキナーゼ酵素の活性化によりモジュレートされる疾患を治療するための本発明の実施は、本明細書で下記に記載のプロトコルのうちの少なくとも１つにおける活性により証明することができる。 Pharmacological Tests The practice of the invention for treating diseases modulated by activation of the glucokinase enzyme can be demonstrated by activity in at least one of the protocols described herein below.

本発明の代表的な化合物を、生化学的アッセイ（アッセイ１またはアッセイ２）において評価して、そのグルコキナーゼ活性化特性を特徴付けた。   Representative compounds of the present invention were evaluated in biochemical assays (Assay 1 or Assay 2) to characterize their glucokinase activation properties.

両方のアッセイで利用する組換えヒトグルコキナーゼタンパク質を、下記の通りに調製および精製した。   Recombinant human glucokinase protein utilized in both assays was prepared and purified as follows.

β細胞グルコキナーゼＨｉｓタグ増殖および誘発条件：
ｐＢＣＧＫ（ＣまたはＮ Ｈｉｓ）ベクターを含有するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を３７℃（２ＸＹＴ中）で、ＯＤ６００が０．６〜１．０の間になるまで増殖させた。イソプロピルチオガラクトシドを０．１〜０．２ｍＭの最終濃度まで細胞に加えることにより、発現を誘発し、次いでこれを、２３℃で一晩インキュベーションした。翌日、５０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離することによって、細胞を回収した。細胞ペレットを、今後の精製のために−８０℃で貯蔵した。 Beta cell glucokinase His tag growth and induction conditions:
BL21 (DE3) cells (Invitrogen Corporation, Carlsbad, Calif.) containing the pBCGK (C or N His) vector were grown at 37 ° C. in 2XYT until the OD600 was between 0.6 and 1.0. . Expression was induced by adding isopropylthiogalactoside to the cells to a final concentration of 0.1-0.2 mM, which was then incubated overnight at 23 ° C. The next day, cells were harvested by centrifugation at 5000 rpm, 4 ° C. for 15 minutes. The cell pellet was stored at −80 ° C. for future purification.

β細胞グルコキナーゼＨｉｓタグ精製条件：
Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｕｉｇａｎ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＭＤ）カラム（１５〜５０ｍＬ）を分離のために使用した。２種の緩衝液を調製した：１）溶解／ニッケル平衡および洗浄緩衝液および２）ニッケル溶離緩衝液。溶解／平衡／洗浄緩衝液は、次の通りに調製した：最終濃度として２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのイミダゾールおよび１４ｍＭのβ−メルカプトエタノール。溶離緩衝液は、次の通りに調製した：最終濃度として２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、４００ｍＭのイミダゾールおよび１４ｍＭのβ−メルカプトエタノール。緩衝液をそれぞれ使用前に、０．２２μｍフィルターで濾過した。細胞ペレット（１Ｌ培養）を溶解／平衡緩衝液３００ｍＬに再懸濁させた。次いで、細胞を、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍｏｄｅｌ １１０Ｙマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗｔｏｎ、ＭＡ）を用いて溶解させた（３回）。スラリーを、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＬＥ−８０Ｋ超遠心分離器（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を用いて４００００ｒｐｍ、４℃で４５分間遠心分離した。上清を、冷却しておいたフラスコに移した。２０μｌの量をゲル分析のためにとっておいた。Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＡＫＴＡ（ＧＭＩ、Ｉｎｃ．、Ｒａｍｓｅｙ、ＭＮ）精製システムを使用して分離した。プライムラインを溶解／平衡緩衝液でパージした。Ｎｉ−ＮＴＡカラムを溶解／平衡緩衝液２００ｍＬで流速５ｍＬ／分で平衡化させた。上清をカラムに４ｍＬ／分でロードし、フロースルーをフラスコに回収した。紫外線が基線に達するまで、結合していないタンパク質を溶解／平衡緩衝液で流速５ｍＬ／分で洗浄した。次いで、イミダゾール溶離緩衝液を用いて、３２０ｍＬで２０ｍＭから４００ｍＭへのイミダゾール勾配によって、タンパク質をカラムから溶離した。次いで、溶離緩衝液８０ｍＬを用いて、カラムからさらなるタンパク質を除去した。溶離画分はそれぞれ８ｍＬであり、全部で５０の試料を得た。画分をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により分析し、該当するタンパク質を含有する画分を貯留し、１００００分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ膜（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を備えた限外濾過セルを使用して窒素ガス（６０ｐｓｉ）下で、１０ｍＬまで濃縮した。タンパク質をサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により、Ｓｅｄｅｘ７５蒸発光散乱検出器（３２０ｍＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用してさらに精製した。ＳＥＣを、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、５０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのジチオスレイトールを含有するサイジング緩衝液４５０ｍＬと平衡化させた。次いで、濃縮タンパク質をＳＥＣ上にロードし、サイジング緩衝液４００ｍＬでの溶離を一晩、０．５ｍＬ／分で行った。溶離画分はそれぞれ５ｍＬであった。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、タンパク質を含有する画分を貯留した。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ／ＢＳＡ Ｓｔａｎｄａｒｄを使用して、濃度を測定した。精製されたタンパク質を少量のアリコートで−８０℃で貯蔵した。 β cell glucokinase His tag purification conditions:
A Ni-NTA (Quigan, Germantown, MD) column (15-50 mL) was used for the separation. Two buffers were prepared: 1) lysis / nickel equilibration and wash buffer and 2) nickel elution buffer. The lysis / equilibration / wash buffer was prepared as follows: 25 mM HEPES buffer (pH 7.5), 250 mM NaCl, 20 mM imidazole and 14 mM β-mercaptoethanol as final concentrations. The elution buffer was prepared as follows: final concentration of 25 mM HEPES (pH 7.5), 250 mM NaCl, 400 mM imidazole and 14 mM β-mercaptoethanol. Each buffer was filtered through a 0.22 μm filter before each use. The cell pellet (1 L culture) was resuspended in 300 mL of lysis / equilibrium buffer. The cells were then lysed (three times) using a Microfluidics Model 110Y microfluidizer (Microfluidics Corporation, Newton, Mass.). The slurry was centrifuged for 45 minutes at 40000 rpm, 4 ° C. using a Beckman Coulter Model LE-80K ultracentrifuge (Beckman Coulter, Fullerton, Calif.). The supernatant was transferred to a chilled flask. An amount of 20 μl was reserved for gel analysis. Separated using a Pharmacia AKTA (GMI, Inc., Ramsey, MN) purification system. The prime line was purged with lysis / equilibrium buffer. A Ni-NTA column was equilibrated with 200 mL of lysis / equilibrium buffer at a flow rate of 5 mL / min. The supernatant was loaded onto the column at 4 mL / min and the flow through was collected in a flask. Unbound protein was washed with lysis / equilibrium buffer at a flow rate of 5 mL / min until the UV light reached baseline. The protein was then eluted from the column using an imidazole elution buffer with an imidazole gradient from 20 mM to 400 mM in 320 mL. Additional protein was then removed from the column using 80 mL of elution buffer. The elution fractions were 8 mL each, giving a total of 50 samples. Fractions were analyzed by sodium dodecyl sulfate polyacrylamide (SDS-PAGE), fractions containing the corresponding protein were pooled, and 10,000 molecular weight cut-off (MWCO) Millipore membrane (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) was collected. Concentrated to 10 mL under nitrogen gas (60 psi) using an equipped ultrafiltration cell. The protein was further purified by size exclusion chromatography (SEC) using a Sedex 75 evaporative light scattering detector (320 mL) (Amersham Pharmacia, Uppsala, Sweden). SEC was equilibrated with 450 mL of sizing buffer containing 25 mM HEPES (pH 7.0), 50 mM NaCl and 5 mM dithiothreitol. The concentrated protein was then loaded onto SEC and elution with 400 mL sizing buffer was performed overnight at 0.5 mL / min. The elution fraction was 5 mL each. Fractions were analyzed by SDS-PAGE and fractions containing protein were pooled. Concentrations were measured using a Bradford assay / BSA Standard. The purified protein was stored in small aliquots at -80 ° C.

アッセイ１：５ｍＭのグルコースでの活性化因子の効力および最大活性化の評価
全長グルコキナーゼ（β細胞アイソフォーム）のＮ−末端にＨｉｓタグを付け、上記の通りにＮｉカラムによって、続いて、サイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。グルコースはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得て、他の試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。 Assay 1: Evaluation of Activator Potency and Maximum Activation at 5 mM Glucose The N-terminus of full-length glucokinase (β-cell isoform) is tagged with His, followed by Ni column as described above, followed by size Purified by exclusion chromatography. Glucose was obtained from Calbiochem (San Diego, Calif.) And other reagents were purchased from Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo.).

全てのアッセイをＣｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルプレート中、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ＰＬＵＳ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して室温で行った。最終アッセイ体積は４０μＬであった。このアッセイで使用された緩衝液条件は、次の通りであった：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＡＴＰ、３．５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．７ｍＭのＮＡＤＨ、２ｍＭのジチオスレイトール、１単位／ｍＬのピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ（ＰＫ／ＬＤＨ）、０．２ｍＭのホスホエノールピルビン酸および２５ｍＭのＫＣｌ。緩衝液ｐＨは７．１であった。ジメチルスルホキシド溶液中の試験化合物を緩衝液に加え、プレート振盪機により７．５分間混合した。アッセイに導入されたジメチルスルホキシドの最終濃度は０．２５％であった。 All assays were performed at room temperature using a Spectramax PLUS spectrophotometer (Molecular Devices, Sunnyvale, Calif.) In Corning 384 well plates. The final assay volume was 40 μL. The buffer conditions used in this assay were as follows: 50 mM HEPES, 5 mM glucose, 2.5 mM ATP, 3.5 mM MgCl ₂ , 0.7 mM NADH, 2 mM dithiothreitol. 1 unit / mL pyruvate kinase / lactate dehydrogenase (PK / LDH), 0.2 mM phosphoenolpyruvate and 25 mM KCl. The buffer pH was 7.1. Test compounds in dimethyl sulfoxide solution were added to the buffer and mixed for 7.5 minutes on a plate shaker. The final concentration of dimethyl sulfoxide introduced into the assay was 0.25%.

グルコキナーゼを緩衝液混合物に加えて、化合物の存在下および不在下で反応を開始させた。反応を、ＮＡＤＨの減少による３４０ｎｍでの吸光度により監視した。初期反応速度を、０〜３００秒の直線時間経過の傾きによって測定した。最大活性化のパーセンテージを次の式によって算出した：
最大活性化％＝（Ｖａ／Ｖｏ−１）×１００；
［式中、ＶａおよびＶｏはそれぞれ、試験化合物の存在下および不在下での個々の初期反応速度と定義される］。 Glucokinase was added to the buffer mixture to initiate the reaction in the presence and absence of compound. The reaction was monitored by absorbance at 340 nm due to NADH reduction. The initial reaction rate was measured by the slope of the linear time course from 0 to 300 seconds. The percentage of maximum activation was calculated by the following formula:
% Maximum activation = (Va / Vo−1) × 100;
[Wherein Va and Vo are defined as the respective initial reaction rates in the presence and absence of the test compound, respectively].

ＥＣ_５０（半最大有効濃度）および最大活性化％を決定するために、化合物をジメチルスルホキシド中で３倍ずつ連続希釈した。グルコキナーゼ活性を化合物濃度の関数として測定した。データを下記の式にあてはめ、ＥＣ_５０および最大活性化％値を得た：
Ｖａ／Ｖｏ＝１＋（最大活性化％／１００）／（１＋ＥＣ_５０／化合物濃度）。 To determine EC ₅₀ (half maximum effective concentration) and maximum% activation, compounds were serially diluted in 3-fold in dimethyl sulfoxide. Glucokinase activity was measured as a function of compound concentration. The data was fit to the following formula to obtain an EC ₅₀ and maximum activation% value:
Va / Vo = 1 + (maximum activation% / 100) / (1 + EC ₅₀ / compound concentration).

評価した代表的な実施例でのＥＣ_５０値を表５に示す。 The EC ₅₀ values for the representative examples evaluated are shown in Table 5.

アッセイ２：複数のグルコース濃度でのマトリックスアッセイにおける活性化因子の効力の評価
Ｂｅｂｅｒｎｉｔｚおよび協力者によって記載されている通り（Ｂｅｂｅｒｎｉｔｚ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、５２、６１４２〜６１５２）、グルコキナーゼ活性化因子の効力ならびにグルコキナーゼ酵素のＫｍ（グルコースに対する）およびＶｍａｘのそのモジュレーションは、活性化因子およびグルコース濃度の複数の組合せを同時に評価するマトリックスアッセイを使用して特徴付けることができる。この方法の適応を利用して、本発明の代表的な化合物を２２の異なる濃度および１６の異なるグルコース濃度で、β−ＮＡＤＨの減少を介してグルコキナーゼ活性を検出する結合酵素アッセイ系において評価した。読取りは３４０ｎｍでの吸光度であり、ΔＡ３４０／Δ時間としてとらえた。 Assay 2: Evaluation of Activator Potency in Matrix Assays at Multiple Glucose Concentrations as described by Bevernitz and coworkers (Bebernitz, GR et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 6142 6152), the efficacy of the glucokinase activator and its modulation of Km (to glucose) and Vmax of the glucokinase enzyme can be characterized using a matrix assay that simultaneously evaluates multiple combinations of activators and glucose concentrations. it can. Utilizing the adaptation of this method, representative compounds of the invention were evaluated in a coupled enzyme assay system that detects glucokinase activity through a decrease in β-NADH at 22 different concentrations and 16 different glucose concentrations. . The reading was the absorbance at 340 nm, taken as ΔA340 / Δtime.

初めに、１．０Ｌ体積のアッセイ緩衝液（５倍（５×）最終濃度で）を、下記の試薬（使用される試薬、試薬の式量、試薬の５×濃度（［５×］）、試薬の希釈後の最終濃度（［最終］および試薬の質量）を利用して調製した：
ＨＥＰＥＳ、ＦＷ＝２３８．３ｇ／ｍｏｌ、［５×］＝２５０ｍＭ、［最終］＝５０ｍＭ、５９．５８ｇ；ＭｇＣｌ_２、ＦＷ＝２０３．３ｇ／ｍｏｌ、［５×］＝１７．５ｍＭ、［最終］＝３．５ｍＭ、３．５６ｇ；ＫＣｌ、ＦＷ＝７４．５５ｇ／ｍｏｌ、［５×］＝１２５ｍＭ、［最終］＝２５ｍＭ、９．３２ｇ；およびＢＳＡ、ｎ／ａ、［５×］＝０．５％；［最終］＝０．１％。 First, add 1.0 L volume of assay buffer (5x (5x) final concentration) to the following reagents (reagent used, reagent formula weight, 5x concentration of reagent ([5x]), Prepared using final concentration of reagent after dilution ([final] and mass of reagent):
HEPES, FW = 238.3 g / mol, [5 ×] = 250 mM, [final] = 50 mM, 59.58 g; MgCl ₂ , FW = 203.3 g / mol, [5 ×] = 17.5 mM, [final] = 3.5 mM, 3.56 g; KCl, FW = 74.55 g / mol, [5 ×] = 125 mM, [final] = 25 mM, 9.32 g; and BSA, n / a, [5 ×] = 0. 5%; [final] = 0.1%.

化合物を、１６の濃度のグルコースに対して試験する。グルコース滴定を２倍（２×）最終濃度で行う。使用される最終グルコース濃度は：０ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、０．６２５ｍＭ、１．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、５ｍＭ、７．５ｍｍ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、４０ｍＭ、６０ｍＭ、８０ｍＭおよび１００ｍｍである。プレートを４℃で貯蔵する。グルコキナーゼ活性化因子である本発明の式（Ｉ）の化合物を、２２の異なる化合物濃度で評価する。使用される最終化合物濃度は：０．００１Ｍ、０．０００５Ｍ、０．０００２５Ｍ、０．０００１２５Ｍ、０．００００６２５Ｍ、０．００００３１２５Ｍ、０．００００１５６２５Ｍ、７．８１×１０^−６Ｍ、３．９１×１０^−６Ｍ、１．９５×１０^−６Ｍ、９．７７×１０^−７Ｍ、４．８８×１０^−７Ｍ、２．４４×１０^−７Ｍ、１．２２×１０^−７Ｍ、６．１０×１０^−８Ｍ、３．０５×１０^−８Ｍ、１．５３×１０^−８Ｍ、７．６３×１０^−９Ｍ、３．８１×１０^−９Ｍ、１．９１×１０^−９Ｍ、９．５４×１０^−１０Ｍおよび４．７７×１０^−１０Ｍである。 Compounds are tested against 16 concentrations of glucose. Glucose titration is performed at 2 × (2 ×) final concentration. The final glucose concentrations used are: 0 mM, 0.05 mM, 0.1 mM, 0.3 mM, 0.625 mM, 1.25 mM, 2.5 mM, 2.5 mM, 7.5 mm, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 40 mM, 60 mM, 80 mM and 100 mm. Store plates at 4 ° C. The compounds of formula (I) of the present invention that are glucokinase activators are evaluated at 22 different compound concentrations. The final compound concentrations used are: 0.001M, 0.0005M, 0.00025M, 0.000125M, 0.0000625M, 0.00003125M, 0.000015625M, 7.81 × 10 ⁻⁶ M, 3.91 × 10 ⁻⁶ M, 1.95 × 10 ⁻⁶ M, 9.77 × 10 ⁻⁷ M, 4.88 × 10 ⁻⁷ M, 2.44 × 10 ⁻⁷ M, 1.22 × 10 ⁻⁷ M, 6 .10 × 10 ⁻⁸ M, 3.05 × 10 ⁻⁸ M, 1.53 × 10 ⁻⁸ M, 7.63 × 10 ⁻⁹ M, 3.81 × 10 ⁻⁹ M, 1.91 × 10 ^{− 9} M, 9.54 × 10 ⁻¹⁰ M and 4.77 × 10 ⁻¹⁰ M.

アッセイ試薬および試薬の最終濃度は、次の通りである（試薬、最終濃度）：ＧＫ、１０ｎＭ；緩衝液、１×；ｄｄＨ_２Ｏ；ＤＴＴ、２ｍＭ；ＰＥＰ、０．８ｍＭ；ＮＡＤＨ、０．７ｍＭ；ＡＴＰ、２．５ｍＭ；およびＰＫ／ＬＤＨ、８Ｕ／ｍＬ。ＤＴＴを凍結１Ｍストックとして貯蔵する。ＰＥＰ、ＮＡＤＨおよびＡＴＰは、粉末として秤量する。アッセイ試薬は毎日新たに、２つの別の成分として作る。 The final concentrations of assay reagents and reagents are as follows (reagents, final concentration): GK, 10 nM; buffer, 1 ×; ddH ₂ O; DTT, 2 mM; PEP, 0.8 mM; NADH, 0.7 mM ATP, 2.5 mM; and PK / LDH, 8 U / mL. DTT is stored as a frozen 1M stock. PEP, NADH and ATP are weighed as powders. The assay reagent is made fresh daily as two separate components.

酵素ミックスおよび基質ミックスは次の通りに概略される。酵素ミックスはＧＫ、緩衝液（５×）、水およびＤＴＴからなる。基質ミックスは緩衝液（５×）、水、ＤＴＴ、ＰＥＰ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰおよびＰＫ／ＬＤＨからなる。ミックスをそれぞれ、使用される最終濃度の４倍濃度で作る。   The enzyme mix and substrate mix are outlined as follows. The enzyme mix consists of GK, buffer (5x), water and DTT. The substrate mix consists of buffer (5x), water, DTT, PEP, NADH, ATP and PK / LDH. Each mix is made at 4 times the final concentration used.

アッセイプロトコル：アッセイ体積は１ウェル当たり４０μＬである：グルコースから２０μＬ、酵素から１０μＬおよび基質から１０μＬ。最終アッセイプレートは、ＤＭＳＯ中の化合物溶液または対照１μＬを有する。複数のプレートを同時に複数のリーダーに掛ける場合、同じリーダーで三重に読み取って、変動性を低下させる。   Assay Protocol: Assay volume is 40 μL per well: 20 μL from glucose, 10 μL from enzyme and 10 μL from substrate. The final assay plate has a compound solution in DMSO or 1 μL of control. When multiple plates are placed on multiple readers simultaneously, read in triplicate with the same reader to reduce variability.

アッセイを実施する手順は次の通りである：グルコース２０μＬを各ウェルに加え、遠心分離器（１０００ｒｐｍ、１０秒）に掛ける。酵素ミックス１０μＬを加える。プレート振盪機（１分当たり９００回転）上でプレートを室温で（２２℃）７分間振盪して、化合物を混合する。基質ミックス１０μＬを加える。室温で手短に、約１０秒間振盪して混合し、遠心分離器に掛けて気泡を除去する。残った気泡についてプレートを調べ、エタノール蒸気でそれらを除去する。アッセイプレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏ４．８ソフトウェアで読み取る。リーダーは、キネティックモードで波長３４０ｎｍでの吸光度を読み取り、１０分間、３０秒毎に読み取るように設定すべきである。自動混合およびブランキングはオフにし、自動較正は１回に設定する。   The procedure for performing the assay is as follows: 20 μL of glucose is added to each well and subjected to a centrifuge (1000 rpm, 10 seconds). Add 10 μL of enzyme mix. The compound is mixed by shaking the plate on a plate shaker (900 revolutions per minute) for 7 minutes at room temperature (22 ° C.). Add 10 μL of substrate mix. Mix briefly by shaking at room temperature for about 10 seconds and centrifuge to remove bubbles. Examine the plate for bubbles remaining and remove them with ethanol vapor. Read assay plate with SpectraMax reader (Molecular Devices) with SoftMaxPro 4.8 software. The reader should be set to read absorbance at a wavelength of 340 nm in kinetic mode and every 30 seconds for 10 minutes. Automix and blanking are turned off and autocalibration is set to once.

これらのデータを、基質および活性化因子の各組合せで観察された速度に曲線をフィットさせることによって分析した。これによって、活性化因子の各濃度でのグルコキナーゼＫｍ（グルコースに対する）およびＶｍａｘを決定することができた。活性化因子の各濃度で生じたＫｍ値をプロットし、曲線をフィットさせることで、酵素Ｋｍの５０％低下をもたらす化合物濃度として決定される所定の活性化因子での固有効力を決定することができた。これらの固有ＥＣ５０値を、代表的な化合物に関して表６で報告する。   These data were analyzed by fitting the curves to the rates observed for each substrate and activator combination. This allowed the glucokinase Km (relative to glucose) and Vmax to be determined at each concentration of activator. Plotting the Km value generated at each concentration of activator and fitting the curve to determine the intrinsic potency at a given activator determined as the compound concentration that results in a 50% reduction in enzyme Km did it. These intrinsic EC50 values are reported in Table 6 for representative compounds.

Claims (15)

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩

［式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｘは、Ｃ−Ｒ^２またはＮであり、ここで、Ｒ^２は、水素、ハロまたはメチルであり、
Ｙは、Ｃ−Ｒ^３またはＮであり、ここで、Ｒ^３は、水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ^４は、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^４ｂＲ^４ｃ、−Ｎ（Ｒ^４ｂ）ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｎ（Ｒ^４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃまたは−Ｓ（Ｎ）（Ｏ）Ｒ^４ｂであり、
Ｚは、Ｃ−Ｒ^５またはＮであり、ここで、Ｒ^５は、水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ^６は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）_２および−Ｃ（Ｒ^４ｂＲ^４ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）_２からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい１から３個の窒素原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^４ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは、出現する毎に独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたは水素であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成している］。 A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof

[Where:
R ¹ is (C ₁ -C ₄ ) alkyl;
X is C—R ² or N, wherein R ² is hydrogen, halo or methyl;
Y is C—R ³ or N, wherein R ³ is hydrogen, halo or methyl;
R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , —SO ₂ NR ^4b R ^4c , —N (R ^4b ) SO ₂ R ^4a , —N (R ^4b ) C (O) NR ^4b R ^4c or -S (N) (O) R ^4b ,
Z is C—R ⁵ or N, wherein R ⁵ is hydrogen, halo or methyl;
R ⁶ is (C ₁ -C ₃ ) alkyl, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy, cyano, halo, —CO ₂ H, —CO ₂ (C ₁ -C ₃ ) alkyl, —NH ₂ , —NH ( C ₁ -C _{4) alkyl, -N ((C 1 ~C 3} ) _{alkyl) 2, -CF 3, -C (} O) NH (C 1 ~C 3) alkyl, -C (O) N (( C _1- C ₃ ) alkyl) ₂ and —C (R ^4b R ^4c ) C (O) N ((C ₁ -C ₃ ) alkyl) ₂ optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of ₂ 5 to 6 membered heteroaryl containing from 3 to 3 nitrogen atoms,
R ^4a is (C ₁ -C ₃ ) alkyl or cyclopropyl, and R ^4b and R ^4c are each independently (C ₁ -C ₃ ) alkyl or hydrogen, or they are attached Together with the nitrogen that is forming an azetidine, pyrrolidine, or piperidine ring. Ｒ^１が、メチルまたはエチルであり、
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ^２であり、ここで、Ｒ^２は、水素またはフルオロであり、
ＹがＣ−Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ^４が、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは両方ともメチルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン環を形成しており、
Ｚが、ＮまたはＣ−Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^５は、水素またはフルオロであり、
Ｒ^６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 R ¹ is methyl or ethyl;
X is N or C—R ² , where R ² is hydrogen or fluoro;
Y is C—R ³ , wherein R ³ is hydrogen or fluoro;
R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , where R ^4a is methyl, ethyl or cyclopropyl, and both R ^4b and R ^4c are Methyl, or together with the nitrogen to which they are attached, forms a pyrrolidine ring,
Z is N or C—R ⁵ , where R ⁵ is hydrogen or fluoro;
R ⁶ is 5- to 6-membered heteroaryl selected from pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, 1H-pyrazol-3-yl or 1,2,3-triazol-4-yl; Wherein the heteroaryl is a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be substituted with methyl or methoxy. Ｒ^１が、メチルまたはエチルであり、
ＸおよびＺが、両方ともＮであり、
Ｙが、Ｃ−Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ^４が、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、
Ｚが、ＮまたはＣ−Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^５は、水素またはフルオロであり、
Ｒ^６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 R ¹ is methyl or ethyl;
X and Z are both N,
Y is C—R ³ , wherein R ³ is hydrogen or fluoro;
R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , where R ^4a is methyl, ethyl or cyclopropyl, and both R ^4b and R ^4c are Methyl or together form a pyrrolidine ring,
Z is N or C—R ⁵ , where R ⁵ is hydrogen or fluoro;
R ⁶ is 5- to 6-membered heteroaryl selected from pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, 1H-pyrazol-3-yl or 1,2,3-triazol-4-yl; Wherein the heteroaryl is a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be substituted with methyl or methoxy. ２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−｛［５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−４−｛［５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4-{[5- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2H-indazole-6-carboxamide;
2-methyl-N-pyrazin-2-yl-4-{[5- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2H-indazole-6-carboxamide;
4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-methyl-N-pyrazin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide;
4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -N- (5-methoxypyrazin-2-yl) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxamide;
2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -4-{[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2H-indazole-6-carboxamide;
2-methyl-N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -4-{[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2H-indazole-6-carboxamide;
2-methyl-N- (2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl) -4-{[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2H-indazole- 6-carboxamide;
4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide; and 4-{[5 4. (3) selected from the group consisting of-(dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-ethyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide The described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-methyl-N-pyrazin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide;
4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
4-{[5- (dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide; and 4-{[5 5. The method according to claim 4, selected from the group consisting of-(dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] oxy} -2-ethyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide. The described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^１が、メチルまたはエチルであり、
Ｘが、Ｃ−Ｒ^２であり、ここで、Ｒ^２は、水素またはフルオロであり、
Ｙが、Ｃ−Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ^４が、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは両方ともメチルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン環を形成しており、
Ｚが、Ｃ−Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^５は、水素またはフルオロであり、
Ｒ^６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 R ¹ is methyl or ethyl;
X is C—R ² , where R ² is hydrogen or fluoro;
Y is C—R ³ , wherein R ³ is hydrogen or fluoro;
R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , where R ^4a is methyl, ethyl or cyclopropyl, and both R ^4b and R ^4c are Methyl, or together with the nitrogen to which they are attached, forms a pyrrolidine ring,
Z is C—R ⁵ , where R ⁵ is hydrogen or fluoro;
R ⁶ is 5- to 6-membered heteroaryl selected from pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, 1H-pyrazol-3-yl or 1,2,3-triazol-4-yl; Wherein the heteroaryl is a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be substituted with methyl or methoxy. ４−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
２−エチル−４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 4- [3-fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) -phenoxy] -2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
4- [3-Fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) -phenoxy] -2-methyl-N-pyrazin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide;
2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide;
2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide;
2-methyl-N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide;
2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -N-pyridin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide;
2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide;
4- [4- (ethylsulfonyl) phenoxy] -2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide;
4- [4- (ethylsulfonyl) phenoxy] -2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
4- [4- (cyclopropylsulfonyl) phenoxy] -2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
4- [4- (cyclopropylsulfonyl) phenoxy] -2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide;
4- [4- (cyclopropylsulfonyl) phenoxy] -2-ethyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
4- [4- (cyclopropylsulfonyl) phenoxy] -2-ethyl-N-pyridin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide; and 2-ethyl-4- [4- (ethylsulfonyl) phenoxy]- 7. The compound according to claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide. ２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
２−エチル−４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide;
2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide;
2-methyl-N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide;
2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -N-pyridin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide;
2-ethyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide;
4- [4- (ethylsulfonyl) phenoxy] -2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-indazole-6-carboxamide;
4- [4- (ethylsulfonyl) phenoxy] -2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide; and 2-ethyl-4- [4- (ethylsulfonyl) A compound according to claim 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of:) phenoxy] -N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide. Ｒ^１が、メチルまたはエチルであり、
Ｘが、Ｃ−Ｒ^２であり、ここで、Ｒ^２は水素であり、
ＹおよびＺが、両方ともＮであり、
Ｒ^４が、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、
Ｒ^６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 R ¹ is methyl or ethyl;
X is C—R ² , where R ² is hydrogen,
Y and Z are both N,
R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , where R ^4a is methyl, ethyl or cyclopropyl, and both R ^4b and R ^4c are Methyl or together form a pyrrolidine ring,
R ⁶ is 5- to 6-membered heteroaryl selected from pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, 1H-pyrazol-3-yl or 1,2,3-triazol-4-yl; Wherein the heteroaryl is a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be substituted with methyl or methoxy. ４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 4-{[2- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-5-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
4-{[2- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-5-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
N- (5-chloropyridin-2-yl) -4- (2- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-5-yloxy) -2-methyl-2H-indazole-6-carboxamide; and 4- (2- (dimethylcarbamoyl) 10. The method of claim 9, selected from the group consisting of:) pyrimidin-5-yloxy) -2-methyl-N- (5- (trifluoromethyl) -pyridin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^１が、メチルまたはエチルであり、
ＸがＣ−Ｒ^２であり、ここで、Ｒ^２は、水素またはフルオロであり、
ＹがＣ−Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ^４が、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、
ＺがＮであり、
Ｒ^６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 R ¹ is methyl or ethyl;
X is C—R ² , wherein R ² is hydrogen or fluoro;
Y is C—R ³ , wherein R ³ is hydrogen or fluoro;
R ⁴ is —CF ₃ , —SO ₂ R ^4a , —C (O) NR ^4b R ^4c , where R ^4a is methyl, ethyl or cyclopropyl, and both R ^4b and R ^4c are Methyl or together form a pyrrolidine ring,
Z is N,
R ⁶ is 5- to 6-membered heteroaryl selected from pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, 1H-pyrazol-3-yl or 1,2,3-triazol-4-yl; Wherein the heteroaryl is a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be substituted with methyl or methoxy. ４−｛［６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
４−（６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 4-{[6- (dimethylcarbamoyl) -5-fluoropyridin-3-yl] oxy} -2-methyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide; and 4 Selected from the group consisting of-(6- (dimethylcarbamoyl) -5-fluoropyridin-3-yloxy) -2-ethyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide 12. The compound according to claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。 4- (6- (azetidine-1-carbonyl) -5-fluoropyridin-3-yloxy) -2-ethyl-N- (5-methylpyrazin-2-yl) -2H-indazole-6-carboxamide;
N- (5-ethoxypyrazin-2-yl) -2-ethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide;
2-ethyl-N- (5-ethylpyrazin-2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide;
4- [4- (aminosulfonyl) phenoxy] -N- (5-ethoxypyrazin-2-yl) -2-ethyl-2H-indazole-6-carboxamide; and 2-ethyl-N- (5-methylpyrazine- 2-yl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2H-indazole-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. （ｉ）治療的有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、（ｉｉ）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。   (I) a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. A pharmaceutical composition comprising. 動物において、肥満および肥満関連障害を治療するための、または２型糖尿病および糖尿病関連障害を治療またはその進行もしくは発症を遅延するための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療的有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。   A method for treating obesity and obesity-related disorders in animals, or for treating or delaying the progression or onset of type 2 diabetes and diabetes-related disorders, to animals in need of such treatment, 14. A method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.