JP2013516494A - 抗cd200抗体を用いたヒトの処置における免疫調節効果のバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年11月24日に出願された米国仮特許出願第61/416,974号、2010年8月12日に出願された米国仮特許出願第61/401,442号、2010年2月11日に出願された米国仮特許出願第61/337,997号、2010年1月11日に出願された米国仮特許出願第61/294,066号(全ての名称は「Biomarkers of Immunomodulatory Effects in Humans Treated with Anti−CD200 Antibodies」である)の優先権および利益を主張し、上記米国仮特許出願の全容は参考として本明細書に援用される。
本開示は、ヒトCD200ポリペプチドに結合する抗体(場合によって、本明細書では、該抗体を「抗CD200抗体」と称する)を特徴とする。また、抗体の抗原結合(CD200結合)断片も特徴とされる。一部の実施形態では、本明細書で説明される抗CD200抗体が、ヒトCD200タンパク質内のエピトープに結合する。例えば、抗CD200抗体は、以下のアミノ酸配列:
抗体および抗体−抗原複合体の、免疫系細胞との相互作用は、本明細書でエフェクター機能と称する多様な反応に影響を及ぼす。例示的なエフェクター機能には、Fc受容体の結合、食作用、細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体;BCR)の下方制御などが含まれる。他のエフェクター機能には、抗体が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはマクロファージにおけるFc受容体に結合し、細胞死をもたらすADCC、および補体カスケードの活性化を介して誘導される細胞死であるCDCが含まれる(Daeron(1997年)、Annu Rev Immunol、15巻:203〜234頁; WardおよびGhetie(1995年)、Therapeutic Immunol、2巻:77〜94頁;ならびにRavetchおよびKinet(1991年)、Annu Rev Immunol、9巻:457〜492頁において総説されている)。このようなエフェクター機能は一般に、Fc領域が結合ドメイン(例えば、抗体の可変ドメイン)と結合することを必要とし、本明細書で開示される各種のアッセイを用いて評価することができる。
標的特異的な抗体の定常領域に関与するエフェクター領域は、該定常領域またはFc領域の特性を変化させることにより調節することができる。エフェクター機能の変化には、例えば、以下の活性:ADCC、CDC、アポトーシス、1つまたは複数のFc受容体への結合、および炎症促進性反応のうちの1つまたは複数の調節が含まれる。調節とは、対象の抗体により示されるエフェクター機能活性を、第2の抗体の活性と比較して増大、減少、または消失させることを指す。特定の実施形態では、第2の抗体が、改変されていない、天然のエフェクター機能を保有する抗体である。特定の実施形態では、調節は、活性が除去されるか、または完全に存在しない状況を包含する。さらに、場合によっては、非改変体の抗体が、本明細書で開示されるchC2aB7−hG1抗体またはhB7V3V2−hG1抗体の活性と同様または同等なエフェクター機能活性を示しうる。
抗CD200抗体を含有する組成物は、例えば、ヒトに投与してがんを処置するための医薬組成物として調製することができる。医薬組成物は一般に、薬学的に許容されるキャリアを含む。本明細書で用いられる「薬学的に許容されるキャリア」とは、生理学的に適合性である、任意の、かつ、全ての溶媒、分散媒、被覆、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを指し、これらが含まれる。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸添加塩または塩基添加塩を含むことが可能である。例えば、Bergeら(1977年)、J Pharm Sci、66巻:1〜19頁を参照されたい。
当技術分野では、本開示に従い抗CD200抗体またはそのCD200結合断片を生成させるのに適する方法が公知であり(例えば、それらの各々の開示が参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第7,427,665号;同第7,435,412号;および同第7,408,041号を参照されたい)、本明細書でもこれらについて説明する。例えば、ヒトCD200発現細胞、ヒトCD200ポリペプチド、またはヒトCD200ポリペプチドの抗原性断片を免疫原として用い、これにより、抗体生成細胞が由来する動物において免疫反応をもたらして、抗CD200モノクローナル抗体を生成させることができ、このモノクローナル抗体を単離することができる。このような抗体の配列を決定することができ、組換え法によりこのような抗体またはそれらの改変体を生成させることができる。組換え法を用いて、CD200に結合することが可能なモノクローナル抗体ならびにポリペプチドまたはこれらの断片の配列に基づき、キメラ抗体、CDR移植抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体を生成させることができる。
本明細書で説明される方法において用いるのに適する生物学的試料には、1もしくは複数の白血球、および/または1もしくは複数の赤血球を包含する、任意の体液、細胞集団、または組織もしくはその画分が含まれる。生物学的試料は、例えば、対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)から得られる標本の場合もあり、このような対象に由来する場合もある。例えば、試料は、生検により得られる組織切片の場合もあり、組織培養物中に置かれた細胞または組織培養物に適合させた細胞の場合もある。生物学的試料はまた、尿、全血液もしくはその画分(例えば、血漿)、唾液、***、痰、脳脊髄液、涙液、または粘液などの体液でもありうる。所望の場合、生物学的試料を、特定の細胞型を含有する画分へとさらに画分化することができる。例えば、全血液試料を、血清、または赤血球もしくは白血球(white blood cells(leukocytes))など、特定の種類の血球を含有する画分へと画分化することができる。所望の場合、生物学的試料は、組織試料および体液試料の組合せなど、対象に由来する異なる生物学的試料の組合せでありうる。
本発明者らは、ヒトに投与された抗CD200抗体による、ヒトにおける所望の免疫調節効果の生成と一貫するいくつかのバイオマーカーを本明細書において同定し、提供する。「所望の免疫調節効果」、「抗CD200抗体関連免疫調節効果」、および文法上同様の用語は、本明細書で使用される場合、ヒトに投与された抗CD200抗体の生物学的活性に起因する、ヒトにおける測定可能な望ましい免疫学的効果を指す。例えば、本発明者らは、ヒトに抗CD200抗体を投与した後、循環しているCD200+リンパ球(例えば、CD200+T細胞サブセット、例えば、CD200+/CD4+T細胞および/または活性化されたCD200+/CD4+T細胞を含む)の濃度が、血液中のそのような細胞の濃度の低下によって測定したところ、ヒトにおいて低下することを観察した。抗CD200抗体を投与すると、CD200Rの発現レベルが、少なくとも1つの白血球サブセット(例えば、CD4+T細胞)分上昇することも観察された。どんな特定の理論または作用機構にも束縛されるものではないが、本発明者らは、抗CD200抗体を用いて治療した患者を、これらのバイオマーカーの1つまたは複数の変化(例えば、上昇または低下)についてモニタリングすることは、とりわけ、抗CD200抗体が、抗体を投与されたヒトにおいて生物学的効果を生成することができるか否かを決定するのに有用であると考える。さらに、バイオマーカーの1つまたは複数の変化をモニタリングすることは、サマリズマブなどの抗CD200抗体の、ヒトにおけるその免疫調節効果によって疾患において臨床的に意味のある効果を実現するのに十分である(すなわち、がんなどの疾患を処置するのに十分である)用量−閾値用量(または投与スケジュール)を同定するのにも有用である。サマリズマブを投与された何人かのB−CLL患者は、末梢血球計算およびCTスキャンの段階的な査定によって決定された通り、疾患の臨床的な安定または改善を示した。これらの患者の全てで、本明細書に記載のバイオマーカーの1つまたは複数の変化(例えば、上昇または低下)に反映されている通り、抗体の所望の免疫調節効果が観察された。
本開示は、例えば、がん、炎症性の状態、および骨減少と関連する障害(本明細書は「骨障害」とも称される)を含めた種々の障害を処置するための方法も特徴とする。例えば、がんに罹患しているヒトにおいて抗CD200抗体が所望の調節効果を生成したことが決定された後(例えば、本明細書に記載の任意の診断方法を用いて)、医療従事者は、ヒトに抗CD200抗体を、免疫調節効果の発生を維持するのに十分な量および頻度で投与し、これにより、患者のがんを処置することを選ぶことができる。同様に、炎症性の状態に罹患しているヒトにおいて抗CD200抗体が所望の調節効果を生成したことが決定された後、医療従事者は、ヒトに抗CD200抗体を、患者における免疫調節効果を維持するのに十分な量および頻度で投与し、これにより、患者の炎症性の状態を処置することを選ぶことができる。ヒトに抗CD200抗体を治療的に投与するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、U.S.7,408,041に記載されている。
ヒトにおいて抗CD200抗体を評価する、用量を段階的に増加させる試験の予備段階の結果
サマリズマブ(Alexion Pharmaceuticals、Inc.)は、B−CLLを処置するための、現在臨床的に評価されている画期的医薬品(first−in−class)の組換えヒト化モノクローナル抗体である。この抗体はCD200とCD200Rとの間の相互作用を阻害し、したがって、CD200が発現されているがんの患者において、CD200依存性の免疫抑制を阻害する。したがって、患者にサマリズマブを投与することにより、患者の免疫系ががんを適切に同定し根絶することが可能になる。
サマリズマブを用いて治療したヒトにおける免疫調節効果の発生のバイオマーカーの観察
評価可能な細胞集団を有する患者の中で、抗体治療により、末梢血中の免疫細胞とB−CLLがん細胞の両方に対する観察可能な免疫調節効果がもたらされた。効果の概要が表1に示されている。例えば、サマリズマブを投与した後、患者20人のうち19人(95%)においてCD200+T細胞の低下が観察された(表1)。
「N」は患者の数である。
「HAHA」とは、患者におけるサマリズマブに対するヒト抗ヒト抗体反応の発生を指す。
a患者を治療している間の任意の時点で検出されたTh1サイトカイン。
b多回用量の安全性を評価するために4人以上の患者を登録した。
c同じ患者を指す。
dHAHA反応は検出されなかった。
e患者7人のうち2人は多発性骨髄腫(MM)患者であった。
fこのコホートの患者1人についてはTh1サイトカインの情報が入手不可能であった。
g多発性骨髄腫を患っている患者。
「NA」とは、該当なしを指す。
1.CD4+/CD200+T細胞:コホート1、2および3の、疾患が安定している患者は全て、サマリズマブの1回目の投与およびその後の投与の後に、CD200+/CD4+T細胞の一過性の低下を示した。疾患が安定しているコホート4、5および6の患者は、CD200+/CD4+T細胞の持続的な低下を示した。
2.CD200R+/CD4+T細胞:コホート2の疾患が安定している患者3人のうち1人、コホート3の患者、およびコホート4の患者(全員疾患が安定している)は、1回目の投与後にCD200R+/CD4+T細胞の増加を示した。
以前に化学療法を受けていない患者におけるサマリズマブによる治療のバイオマーカー、免疫調節効果、および効力
上記の通り、試験に登録された患者のうち4人は、サマリズマブ療法の前に化学療法を受けていない。これらの患者4人は全て、サマリズマブ療法を受け、疾患の臨床的な安定または改善を示した−反応者9人のうちの4人。患者102〜502の患者4人のうち1人は、進行性CLLを示す66歳の男性であり(試験へのエントリー時にRAI第4期であり、以前に治療を受けていない)、登録の時点で大きな腹部腫瘤および疲労を含んだ。抗CD200抗体治療レジメンを始める前に、患者102〜502は、CLLに対するどんな化学療法的治療または他の免疫抑制療法も受けていない。1回目のサマリズマブ400mg/m2の投与を受けた後数週間以内に、CTスキャンによって決定された通り、患者の腹部腫瘤は57.6%低下した。サマリズマブを用いた患者の治療を、400mg/m2で、追加的な4サイクル(4回の投与)継続した。4回目のサイクルの後、患者の腹部腫瘤はさらに低下し続けていた−登録時以後合計71%の低下。患者の疲労も排除された。患者は、1カ月に1回施された13回のサマリズマブの投与を受け、部分奏効(PR)が実現された。
自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルにおける抗CD200抗体の効力
試験0(予防モデル)。疾患のマウスモデルを使用して、治療的な抗CD200抗体を、自己免疫性溶血性疾患に付随する自己抗体の産生を予防する、遅延する、またはその重症度を下げるそれらの能力について試験した。例えば、PlayfairおよびMarshall−Clarke(1973年)Nat New Biol 243巻:213〜214頁;Naysmithら(1981年)Immunol Rev 55巻:55〜87頁を参照されたい。
N/A=該当なし。
N/A=該当なし。
上記の疾患マウスモデルを使用して、治療的な抗CD200抗体を、自己免疫性溶血性疾患に付随する自己抗体の産生を予防する、遅延する、またはその重症度を下げるそれらの能力について試験した。
N/A=該当なし。
疾患のマウスモデルを使用して、治療的な抗CD200抗体を、自己免疫性溶血性疾患を処置するそれらの能力について試験した。マウスにおいてマウス赤血球(RBC)に結合する自己抗体の産生を引き出すために、雌のC57BL/6マウスに、ラットRBCを、試験0日目に1回、次いで、その後の残りの試験の間、1週間ごとに1回、腹腔内(i.p.)投与した。上記の通り、免疫したマウスによる抗ラットRBC同種異系抗体の産生が試験の2週目までに観察され、マウスによる抗マウスRBC自己抗体の産生が3週目までに観察された。ラットRBCで免疫したマウスを群1(マウス6匹)、群2(マウス3匹)、および群3(マウス5匹)と称される3つの群に分けた。
N/A=該当なし。
上記の通り、マウスにおいてマウス赤血球(RBC)に結合する自己抗体の産生を引き出すために、雌のC57BL/6マウスに、ラットRBCを、試験0日目に1回、次いで、その後の残りの試験の間、1週間ごとに1回、腹腔内(i.p.)投与した。
N/A=該当なし。
マウスへの抗CD200抗体の投与は、マウスにおける脾細胞および骨髄細胞集団の濃度に影響を及ぼす
試験1のマウスから得られる脾細胞を、CD200を発現する細胞の百分率を決定するために評価した。細胞をマウスの脾臓から回収し、ビオチン標識した抗CD200抗体(ポリクローナル)の組成物と一緒に、細胞上に存在する場合、抗体がCD200に結合することを可能にするのに十分な条件下で、そのために十分な時間にわたってインキュベートした。ポリクローナル抗体調製物を使用して、細胞上に治療的な抗CD200抗体(例えば、抗体1または抗体2)の残渣が存在することによる任意の遮蔽の影響を妨げた、または減らした。細胞を洗浄し、蛍光標識したストレプトアビジン部分と一緒にインキュベートした。追加的な洗浄ステップの後、次いで、細胞をフローサイトメトリーに供した。図13に示されているように、抗体1を5mg/kg用量で用いて治療した14匹のマウスにおいて、CD200+脾細胞の濃度が、ビヒクル、対照抗体、または抗体2を用いて治療したマウスにおけるCD200+脾細胞の濃度と比較して顕著に低下した。
CD3+/CD200+リンパ球サブセット。試験4のマウスのそれぞれに由来する脾細胞の試料をポリクローナル抗CD200抗体調製物、および検出可能に標識した、CD3に結合する抗体と一緒にインキュベートして、これにより、群1〜8からのマウスの脾臓におけるCD3+/CD200+細胞の割合を同定した。CD3+細胞の集団は、CD4+およびCD8+T細胞などのT細胞を含む。標識した細胞を、フローサイトメトリーに供した。5mg/kgの抗体1を、シクロスポリンと一緒に、またはシクロスポリンなしで用いて長期にわたって治療したマウスにおけるCD3+/CD200+脾細胞の濃度は、ビヒクル、対照抗体、シクロスポリンを単独で、または対照抗体とシクロスポリンを組み合わせて用いて治療したマウスにおけるCD3+/CD200+脾細胞の濃度と比較して顕著に低下した。同様に、シクロスポリンと1mg/kg用量の抗体1の組合せスケジュールを用いて治療した群7のマウスにおけるCD3+/CD200+脾細胞の濃度は有意に変化しなかった。
CD34+/CD200+骨髄細胞サブセット。マウスそれぞれからの骨髄細胞の試料を、ポリクローナル抗CD200抗体調製物、および検出可能に標識した、CD34に結合する抗体と一緒にインキュベートし、これにより、群1〜8からのマウスの骨髄におけるCD34+/CD200+細胞の割合を同定した。CD34+細胞は、造血幹細胞(HSC)の集団を含む。標識した細胞を、フローサイトメトリー、また、lineage low(Lin−/Low)細胞の選択に供した。5mg/kgの抗体1(10回の投与)を、シクロスポリンと一緒に、またはシクロスポリンなしで用いて治療したマウスにおけるCD34+/CD200+骨髄細胞の濃度は、ビヒクル、対照抗体、シクロスポリンを単独で、または対照抗体とシクロスポリンを組み合わせて用いて治療したマウスにおけるCD34+/CD200+骨髄細胞の濃度と比較して顕著に低下した。同様に、シクロスポリンと1mg/kg用量の抗体1の組合せスケジュールを用いて治療した群7のマウスにおけるCD34+/CD200+骨髄細胞の濃度は有意に変化しなかった。
抗CD200療法の退薬後の骨髄細胞サブセットおよびCD200+脾細胞サブセットの回復
試験5(治療モデル)。治療的な抗CD200抗体を、脾細胞および骨髄細胞の特異的なサブセット集団の濃度を調節するそれらの能力について再度試験した。抗体を、自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルの状況下でマウスに施した。上記の通り、マウスにおいてマウス赤血球(RBC)に結合する自己抗体の産生を引き出すために、雌のBALB/cマウスに、2×108個のラットRBCを、試験0日目に1回、次いで、その後の残りの試験の間、1週間ごとに1回、腹腔内(i.p.)に投与した。免疫したマウスによる抗ラットRBC同種異系抗体の産生が試験の2週目までに観察され、マウスによる抗マウスRBC自己抗体の産生が3週目までに観察された。
N/A=該当なし。
「**」は、特定の細胞サブセットの濃度の低下または上昇が、ビヒクルで治療したマウス(群6)および対応するアイソタイプ対照における特定サブセットの濃度と相対的であることを示す。したがって、マウス群2のマウスにおいて観察されたCD200+脾細胞の低下は、群6のマウスおよび群4のマウスにおけるCD200+脾細胞の濃度と相対的である。
「−」は、抗体2と、その対応する対照抗体の間にレベルの差が観察されなかったことを示す。
したがって本発明は以下の項目を提供する:
(項目1)
患者における障害を処置するための方法であって、該方法は、障害に罹患した患者に抗CD200抗体を、該患者において所望の抗CD200抗体関連免疫調節効果の発生を生成および維持するのに十分な量および頻度で投与して、該患者における該障害を処置するステップを含み、該障害は、がん、骨減少と関連する障害、および炎症性障害からなる群より選択される、方法。
(項目2)
上記所望の抗CD200抗体関連免疫調節効果が、
(i)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比べたときの、低下;
(ii)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD8 + T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD8 + T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iii)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iv)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200 + 白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200 + 白血球の濃度と比べたときの、低下;
(v)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200R + 白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200R + 白血球の濃度と比べたときの、上昇;
(vi)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(vii)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比と比べたときの、増大;
(viii)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベルの、該抗体を投与する前の該患者に由来する生物学的試料における同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベルと比べたときの、低下;
(ix)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後の該患者に由来する生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルと比べたときの、上昇;
(x)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度の、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における対応する1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度と比べたときの、低下;ならびに
(xi)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における複数のリンパ球によるCD200発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の複数のリンパ球によるCD200発現レベルと比べたときの低下であって、該リンパ球が、骨髄細胞または脾臓細胞である、低下
からなる群より選択される該患者における1つまたは複数の生理学的変化を特徴とする、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記障害が、骨減少と関連する障害である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
上記骨減少と関連する障害が、多発性骨髄腫の結果である、項目3に記載の方法。
(項目5)
上記骨減少と関連する障害が、骨粗鬆症である、項目3に記載の方法。
(項目6)
上記障害が、炎症性障害である、項目1または2に記載の方法。
(項目7)
上記炎症性障害が、自己免疫障害である、項目6に記載の方法。
(項目8)
上記炎症性障害が、変形性関節症、関節リウマチ、脊椎関節症、呼吸窮迫症候群、POEMS症候群、炎症性腸疾患、クローン病、移植片対宿主病、多中心性キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、筋ジストロフィー、インスリン依存性糖尿病、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、糸球体腎炎、ギランバレー症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、チャーグ−ストラウス症候群、高安動脈炎、鼻炎、副鼻腔炎、蕁麻疹、蕁麻疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、肥満細胞症、潰瘍性大腸炎、および喘息からなる群より選択される、項目6に記載の方法。
(項目9)
上記障害が、がんである、項目1または2に記載の方法。
(項目10)
上記患者に上記抗CD200抗体を、
(i)該抗CD200抗体を投与する前のCD200 + がん細胞の濃度と比べたときの、CD200 + がん細胞の濃度、および
(ii)該抗CD200抗体を投与する前の該がん細胞による発現レベルと比べたときの、該がん細胞によるCD200発現レベル
のうちの一方または両方の低下を維持するのに有効な量および頻度で投与して、上記がんを処置する、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8 + T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200 + 白血球の濃度;(e)CD200R + 白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択されるパラメータを決定するステップをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
上記患者に上記抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8 + T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200 + 白血球の濃度;(e)CD200R + 白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択される1つまたは複数のパラメータを決定するステップをさらに含む、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
がん患者を処置するための方法であって、がんに罹患した患者に抗CD200抗体を、
(i)該抗CD200抗体を投与する前のCD200 + がん細胞の濃度と比べたときの、CD200 + がん細胞の濃度、および
(ii)該抗CD200抗体を投与する前の該がん細胞による発現レベルと比べたときの、該がん細胞によるCD200発現レベル
のうちの一方または両方の低下を生成および維持するのに十分な量および頻度で投与するステップを含む、方法。
(項目14)
上記がんが、CD200を発現する複数のがん細胞を含む、項目9から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
上記がんが複数のがん細胞を含み、該がん細胞は、該がん細胞が由来する同じ組織型の非がん細胞と比べてCD200を過剰発現する、項目9から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
上記患者が、免疫応答性である、項目9から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
上記抗CD200抗体を上記患者に少なくとも4用量投与するステップを含む、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
上記1つまたは複数の生理学的変化が、上記抗体の投与後2カ月間未満で生じる、項目2から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
上記1つまたは複数の生理学的変化が、上記抗体の投与後1カ月間未満で生じる、項目2から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
上記1つまたは複数の生理学的変化が、上記抗体の投与後2週間未満で生じる、項目2から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
上記1つまたは複数の生理学的変化が、上記抗体の投与後1週間以内に生じる、項目2から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
がんに罹患した患者を処置するための方法であって、
がんに罹患した患者が、免疫応答性であるか否かを決定するステップと、
該患者が免疫応答性である場合、該患者に、該がんを処置するのに有効な量および頻度で抗CD200抗体を投与するステップと
を含む、方法。
(項目23)
上記決定するステップが、上記抗CD200抗体を投与する前に上記患者から得られる血液1マイクロリットル当たりのCD8 + T細胞の絶対数を測定するステップを含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
上記決定するステップが、上記抗CD200抗体を投与する前の上記患者における、少なくとも1つの免疫細胞集団の血液1マイクロリットル当たりの絶対数を測定するステップを含み、該少なくとも1つの免疫細胞集団が、CD4 + ヘルパーT細胞、非がん性CD45 + リンパ球、CD19 + B細胞、CD16 + CD56 + ナチュラルキラー(NK)細胞、およびCD3 + 細胞からなる群より選択される、項目22に記載の方法。
(項目25)
上記抗CD200抗体の投与により、上記がん細胞によるCD200の発現が少なくとも25%低下する、項目10から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
上記抗CD200抗体の投与により、上記がん細胞によるCD200の発現が少なくとも50%低下する、項目10から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
上記抗CD200抗体の投与により、CD200 + がん細胞の濃度が少なくとも25%低下する、項目10から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
上記抗CD200抗体の投与により、CD200 + がん細胞の濃度が少なくとも50%低下する、項目10から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
上記患者において所望の抗CD200抗体関連免疫調節効果の発生を生成および維持するのに有効な量および頻度で上記抗CD200抗体を該患者に投与する、項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
上記所望の抗CD200抗体関連免疫調節効果が、
(i)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比べたときの、低下;
(ii)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD8 + T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD8 + T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iii)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iv)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200 + 白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200 + 白血球の濃度と比べたときの、低下;
(v)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200R + 白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200R + 白血球の濃度と比べたときの、上昇;
(vi)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(vii)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比と比べたときの、増大;
(viii)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベルの、該抗体を投与する前の該患者に由来する生物学的試料における同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベルと比べたときの、低下;
(ix)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後の該患者に由来する生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルと比べたときの、上昇;
(x)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度の、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における対応する1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度と比べたときの、低下;ならびに
(xi)上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における複数のリンパ球によるCD200発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の複数のリンパ球によるCD200発現レベルと比べたときの低下であって、該リンパ球が、骨髄細胞または脾臓細胞である、低下
からなる群より選択される該患者における1つまたは複数の生理学的変化を特徴とする、項目29に記載の方法。
(項目31)
上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8 + T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200 + 白血球の濃度;(e)CD200R + 白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択される1つまたは複数のパラメータを決定するステップをさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
上記患者に上記抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8 + T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200 + 白血球の濃度;(e)CD200R + 白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択される1つまたは複数のパラメータを決定するステップをさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目33)
上記1つまたは複数の生理学的変化が、上記抗体の投与後2カ月間未満で生じる、項目30から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
上記1つまたは複数の生理学的変化が、上記抗体の投与後1カ月間未満で生じる、項目30から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
上記1つまたは複数の生理学的変化が、上記抗体の投与後2週間未満で生じる、項目30から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
上記1つまたは複数の生理学的変化が、上記抗体の投与後1週間以内に生じる、項目30から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
上記制御性T細胞が、CD3 + CD4 + CD25 + FoxP3 + T細胞、またはCD3 + CD4 + FoxP3 + T細胞である、項目2または30に記載の方法。
(項目38)
上記活性化T細胞が、CD3 + CD4 + CD25 + FoxP3 neg T細胞、またはCD3 + CD4 + FoxP3 neg T細胞である、項目2または30に記載の方法。
(項目39)
上記CD200 + 白血球が、CD4 + 細胞、CD8 + 細胞、活性化CD4 + 細胞、CD21 + /CD25 + /Fox3P + 細胞、およびNK T細胞からなる群より選択される、項目2または30に記載の方法。
(項目40)
上記CD200R + 白血球が、CD200R + /CD4 + T細胞、または活性化CD200R + /CD4 + T細胞である、項目2または30に記載の方法。
(項目41)
上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる上記生物学的試料において決定された、活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも5:1である、項目2または30に記載の方法。
(項目42)
上記CD200 + 脾臓細胞またはCD200 + 骨髄細胞が、CD3 + /CD200 + リンパ球、CD45R + /CD200 + リンパ球、CD5 + /CD200 + リンパ球、CD19 + /CD200 + リンパ球、CD138 + /CD200 + リンパ球、またはCD200R + /CD200 + リンパ球である、項目2または30に記載の方法。
(項目43)
上記1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットが、Igk + /CD200 + 骨髄細胞、CD138 + /CD200 + 骨髄細胞、c−kit + /CD200 + 骨髄細胞、およびc−kit + /CD200 + /Lin −/low 骨髄細胞からなる群より選択される、項目2または30に記載の方法。
(項目44)
制御性T細胞の濃度の少なくとも25%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目45)
制御性T細胞の濃度の少なくとも50%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目46)
制御性T細胞の濃度の少なくとも75%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目47)
CD8 + T細胞の濃度の少なくとも25%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目48)
CD8 + T細胞の濃度の少なくとも50%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目49)
CD8 + T細胞の濃度の少なくとも100%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目50)
CD8 + T細胞の濃度の少なくとも200%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目51)
活性化T細胞の濃度の少なくとも25%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目52)
活性化T細胞の濃度の少なくとも50%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目53)
活性化T細胞の濃度の少なくとも100%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目54)
活性化T細胞の濃度の少なくとも200%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目55)
CD200 + 白血球の濃度の少なくとも25%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目56)
CD200 + 白血球の濃度の少なくとも50%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目57)
CD200 + 白血球の濃度の少なくとも75%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目58)
CD200R + 白血球の濃度の少なくとも25%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目59)
CD200R + 白血球の濃度の少なくとも50%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目60)
CD200R + 白血球の濃度の少なくとも100%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目61)
CD200R + 白血球の濃度の少なくとも200%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目62)
活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも3:1であることが、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目63)
活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも4:1であることが、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目64)
活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも5:1であることが、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目65)
複数の白血球によるCD200R発現レベルの少なくとも25%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目66)
複数の白血球によるCD200R発現レベルの少なくとも50%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目67)
複数の白血球によるCD200R発現レベルの少なくとも100%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目68)
複数の白血球によるCD200R発現レベルの少なくとも200%の上昇が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目69)
複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも25%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目70)
複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも50%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目71)
複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも100%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目72)
1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度の少なくとも25%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目73)
1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度の少なくとも50%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目74)
1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度の少なくとも75%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目75)
1つまたは複数のCD200 + 脾臓細胞サブセットの濃度の少なくとも25%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目76)
1つまたは複数のCD200 + 脾臓細胞サブセットの濃度の少なくとも50%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目77)
1つまたは複数のCD200 + 脾臓細胞サブセットの濃度の少なくとも75%の低下が、上記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、項目2または30に記載の方法。
(項目78)
上記患者が、免疫応答性である、項目9から77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
上記抗CD200抗体の投与前2カ月間未満に、上記患者は化学療法剤または免疫抑制剤を投与されていない、項目78に記載の方法。
(項目80)
上記患者が、HIVに感染していない、項目78に記載の方法。
(項目81)
上記がんが、慢性リンパ性白血病(CLL)である、項目9から80のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
上記がんが、固形腫瘍である、項目9から80のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
上記固形腫瘍が、結腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、甲状腺がん、皮膚がん、神経系のがん、子宮頸がん、卵巣がん、精巣がん、頭頚部がん、眼がん、胃がん、または肝臓がんである、項目82に記載の方法。
(項目84)
上記神経系のがんが、神経芽腫である、項目83に記載の方法。
(項目85)
上記患者に投与される上記抗CD200抗体の投与1回当たりの量が、該患者1m 2 当たり少なくとも100mgである、項目1から84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
上記患者に投与される上記抗CD200抗体の投与1回当たりの量が、該患者1m 2 当たり少なくとも200mgである、項目1から84のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
上記患者に投与される上記抗CD200抗体の投与1回当たりの量が、該患者1m 2 当たり少なくとも400mgである、項目1から84のいずれか一項に記載の方法。
(項目88)
上記抗CD200抗体が、7日ごとに少なくとも1回上記患者に投与される、項目1から87のいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
上記抗CD200抗体が、2週間ごとに少なくとも1回上記患者に投与される、項目1から87のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
上記抗CD200抗体が、1カ月間にわたり2回以上上記患者に投与される、項目1から87のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
上記抗CD200抗体が、2カ月間にわたり2回以上上記患者に投与される、項目1から87のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
上記抗CD200抗体が、2カ月間にわたり4回以上上記患者に投与される、項目1から87のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
抗CD200抗体が、ヒトにおいて所望の抗CD200抗体関連免疫調節効果を生成したか否かを決定するための方法であって、ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における少なくとも1つの抗CD200抗体関連免疫調節性バイオマーカーの変化を検出するステップを含み、該少なくとも1つの抗CD200抗体関連免疫調節性バイオマーカーの変化は、
(i)該生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比べたときの、低下;
(ii)該生物学的試料におけるCD8 + T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型のCD8 + T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iii)該生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iv)該生物学的試料におけるCD200 + 白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200 + 白血球の濃度と比べたときの、低下;
(v)該生物学的試料におけるCD200R + 白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200R + 白血球の濃度と比べたときの、上昇;
(vi)該生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(vii)該生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比と比べたときの、増大;
(viii)該生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベルの、該抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベルと比べたときの、低下;
(ix)該生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルと比べたときの、上昇;
(x)該生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度の、該抗CD200抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における対応する1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度と比べたときの、低下;ならびに
(xi)該生物学的試料における複数のリンパ球によるCD200発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型の複数のリンパ球によるCD200発現レベルと比べたときの低下であって、該リンパ球が、骨髄細胞または脾臓細胞である、低下
からなる群より選択される、方法。
(項目94)
上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8 + T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200 + 白血球の濃度;(e)CD200R + 白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択される1つまたは複数のパラメータを決定するステップをさらに含む、項目93に記載の方法。
(項目95)
上記患者に上記抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8 + T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200 + 白血球の濃度;(e)CD200R + 白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択される1つまたは複数のパラメータを決定するステップをさらに含む、項目93に記載の方法。
(項目96)
上記検出するステップを、上記抗体の投与後2カ月間未満で行う、項目93から95のいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
上記検出するステップを、上記抗体の投与後1カ月間未満で行う、項目93から95のいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
上記検出するステップを、上記抗体の投与後2週間未満で行う、項目93から95のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
上記ヒトが、がんに罹患している、項目93から98のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
上記がんが、CD200を発現する複数のがん細胞を含む、項目99に記載の方法。
(項目101)
上記がんが複数のがん細胞を含み、該がん細胞は、該がん細胞が由来する同じ組織型の非がん細胞と比べてCD200を過剰発現する、項目99または100に記載の方法。
(項目102)
上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に、上記がん細胞によるCD200発現レベルが少なくとも50%低下する、項目100または101に記載の方法。
(項目103)
上記患者に上記抗CD200抗体を投与した後に、CD200 + がん細胞の濃度が少なくとも50%低下する、項目100または101に記載の方法。
(項目104)
少なくとも1例のヒトについての医療プロファイルを含むコンピュータ読み取り可能な媒体であって、該プロファイルは、
(a):(i)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200 + 白血球の濃度、および(ii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(i)の場合と同じ組織型のCD200 + 白血球の濃度;
(b):(iii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R + 白血球の濃度、および(iv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(iii)の場合と同じ組織型のCD200R + 白血球の濃度;
(c):(v)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベル、および(vi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(v)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200R発現レベル;
(d):(vii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベル、および(viii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(vii)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベル;
(e):(ix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における制御性T細胞の濃度、および(x)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(ix)の場合と同じ組織型の制御性T細胞の濃度;
(f):(xi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の濃度、および(xii)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xi)の場合と同じ組織型の活性化T細胞の濃度;
(g):(xiii)抗CD200抗体を投与した後のヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比、および(xiv)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比(各々が、(xiii)の場合と同じ組織型である);
(h):(xv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料におけるCD8 + リンパ球の濃度、および(xvi)該抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xv)の場合と同じ組織型のCD8 + リンパ球の濃度;
(i):(xvii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200 + T細胞の濃度、および(xviii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xvii)の場合と同じ組織型のCD200 + T細胞の濃度;
(j):(xix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R + T細胞の濃度、および(xx)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xix)の場合と同じ組織型のCD200R + T細胞の濃度;
(k):(xxi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度、および(xxii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxi)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度;
(l):(xxiii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度、および(xxiv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxiii)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度;ならびに
(m):(xxv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル、および(xxvi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxv)の場合と同じ組織型の複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル
のうちの少なくとも1つについての情報を含む、コンピュータ読み取り可能な媒体。
(項目105)
抗CD200抗体がヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したか否かを決定するためのコンピュータベースの方法であって、
(I)ヒトの医療プロファイルを包含するデータを受け取るステップであって、該プロファイルは、
(a):(i)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200 + 白血球の濃度、および(ii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(i)の場合と同じ組織型のCD200 + 白血球の濃度;
(b):(iii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R + 白血球の濃度、および(iv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(iii)の場合と同じ組織型のCD200R + 白血球の濃度;
(c):(v)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベル、および(vi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(v)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200R発現レベル;
(d):(vii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における、複数の白血球によるCD200発現レベル、および(viii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(vii)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベル;
(e):(ix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における制御性T細胞の濃度、および(x)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(ix)の場合と同じ組織型の制御性T細胞の濃度;
(f):(xi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の濃度、および(xii)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xi)の場合と同じ組織型の活性化T細胞の濃度;
(g):(xiii)抗CD200抗体を投与した後のヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比、および(xiv)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比(各々が、(xiii)の場合と同じ組織型である);
(h):(xv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料におけるCD8 + リンパ球の濃度、および(xvi)該抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xv)の場合と同じ組織型のCD8 + リンパ球の濃度;
(i):(xvii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200 + T細胞の濃度、および(xviii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xvii)の場合と同じ組織型のCD200 + T細胞の濃度;
(j):(xix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R + T細胞の濃度、および(xx)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xix)の場合と同じ組織型のCD200R + T細胞の濃度;
(k):(xxi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度、および(xxii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxi)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度;
(l):(xxiii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度、および(xxiv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxiii)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度;ならびに
(m):(xxv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル、および(xxvi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxv)の場合と同じ組織型の複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル
のうちの少なくとも1つについての情報を含む、ステップと;
(II)該情報を含有する該データのうちの少なくとも一部分を処理して、該抗体が、該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したか否かを決定するステップであって、
(a)CD200 + 白血球の該処置後濃度のCD200 + 白血球の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(b)CD200R + 白血球の該処置後濃度のCD200R + 白血球の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(c)該複数の白血球によるCD200Rの処置後発現レベルのCD200Rの該処置前発現レベルと比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(d)該複数の白血球によるCD200 + の処置後発現レベルのCD200 + の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(e)制御性T細胞の該処置後濃度の制御性T細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(f)活性化T細胞の該処置後濃度の活性化T細胞の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(g)処置後における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の該比の処置前における該比と比較したときの増大は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示し、または、処置後における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であることは、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(h)CD8 + リンパ球の該処置後濃度のCD8 + リンパ球の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(i)CD200 + T細胞の該処置後濃度のCD200 + T細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(j)CD200R + T細胞の該処置後濃度のCD200R + T細胞の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(k)1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの該処置後濃度のCD200 + 白血球の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(l)1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの該処置後濃度のCD200 + 骨髄細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;または
(m)該複数の骨髄細胞によるCD200の該処置後発現の該複数の骨髄細胞によるCD200の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、ステップと
を含む、方法。
(項目106)
抗CD200抗体がヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したか否かを決定するためのコンピュータベースの方法であって、
(I)
(a):(i)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200 + 白血球の濃度、および(ii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(i)の場合と同じ組織型のCD200 + 白血球の濃度;
(b):(iii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R + 白血球の濃度、および(iv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(iii)の場合と同じ組織型のCD200R + 白血球の濃度;
(c):(v)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベル、および(vi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(v)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200R発現レベル;
(d):(vii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベル、および(viii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(vii)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベル;
(e):(ix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における制御性T細胞の濃度、および(x)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(ix)の場合と同じ組織型の制御性T細胞の濃度;
(f):(xi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の濃度、および(xii)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xi)の場合と同じ組織型の活性化T細胞の濃度;
(g):(xiii)抗CD200抗体を投与した後のヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比、および(xiv)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比(各々が、(xiii)の場合と同じ組織型である);
(h):(xv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料におけるCD8 + リンパ球の濃度、および(xvi)該抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xv)の場合と同じ組織型のCD8 + リンパ球の濃度;
(i):(xvii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200 + T細胞の濃度、および(xviii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xvii)の場合と同じ組織型のCD200 + T細胞の濃度;
(j):(xix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R + T細胞の濃度、および(xx)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xix)の場合と同じ組織型のCD200R + T細胞の濃度;
(k):(xxi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度、および(xxii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxi)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度;
(l):(xxiii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度、および(xxiv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxiii)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度;ならびに
(m):(xxv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル、および(xxvi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxv)の場合と同じ組織型の複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル
のうちの少なくとも1つについての情報を提供するステップと、
(II)該情報を、コンピュータに入力するステップと、
(III)該コンピュータおよび該入力された情報を用いて、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したか否かを示すパラメータを計算するステップであって、
(a)CD200 + 白血球の該処置後濃度のCD200 + 白血球の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(b)CD200R + 白血球の該処置後濃度のCD200R + 白血球の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(c)該複数の白血球によるCD200Rの処置後発現レベルのCD200Rの該処置前発現レベルと比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(d)該複数の白血球によるCD200 + の処置後発現レベルのCD200 + の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(e)制御性T細胞の該処置後濃度の制御性T細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(f)活性化T細胞の該処置後濃度の活性化T細胞の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(g)処置後における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の該比の処置前における該比と比較したときの増大は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示し、または、処置後における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であることは、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(h)CD8 + リンパ球の該処置後濃度のCD8 + リンパ球の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(i)CD200 + T細胞の該処置後濃度のCD200 + T細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(j)CD200R + T細胞の該処置後濃度のCD200R + T細胞の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(k)1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの該処置後濃度のCD200 + 白血球の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(l)1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの該処置後濃度のCD200 + 骨髄細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;または
(m)該複数の骨髄細胞によるCD200の該処置後発現の該複数の骨髄細胞によるCD200の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す
ステップと
を含む、方法。
(項目107)
上記パラメータを出力するステップをさらに含む、項目106に記載の方法。
(項目108)
上記検出するステップを、上記抗体の投与後2カ月間未満で行う、項目105から107のいずれか一項に記載の方法。
(項目109)
上記検出するステップを、上記抗体の投与後1カ月間未満で行う、項目105から107のいずれか一項に記載の方法。
(項目110)
上記検出するステップを、上記抗体の投与後2週間未満で行う、項目105から107のいずれか一項に記載の方法。
(項目111)
上記ヒトが、がんを有するか、がんを有することが疑われるか、またはがんを発症する可能性が高い、項目105から110のいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
上記ヒトが、がんを有する、項目111に記載の方法。
(項目113)
上記がんが、慢性リンパ性白血病である、項目111または112に記載の方法。
(項目114)
上記慢性リンパ性白血病が、B細胞慢性リンパ性白血病である、項目113に記載の方法。
(項目115)
上記がんが、固形腫瘍である、項目111または112に記載の方法。
(項目116)
上記固形腫瘍が、結腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、骨がん、膵臓がん、甲状腺がん、皮膚がん、神経系のがん、子宮頸がん、卵巣がん、精巣がん、頭頚部がん、眼がん、胃がん、または肝臓がんである、項目115に記載の方法。
(項目117)
上記神経系のがんが、神経芽腫である、項目116に記載の方法。
(項目118)
上記ヒトが、炎症性障害もしくは骨障害を有するか、炎症性障害もしくは骨障害を有することが疑われるか、または炎症性障害もしくは骨障害を発症する危険性がある、項目105から110のいずれか一項に記載の方法。
(項目119)
上記炎症性障害が、自己免疫障害である、項目118に記載の方法。
(項目120)
上記自己免疫障害が、溶血性障害である、項目118に記載の方法。
(項目121)
上記自己免疫障害が、自己免疫性溶血性貧血である、項目118に記載の方法。
(項目122)
上記自己免疫障害が、慢性閉塞性肺疾患、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、IgA腎症、強皮症、シェーグレン症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、関節リウマチ、シャーガス病、寒冷凝集素症、抗リン脂質症候群、温式自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷血色素尿症、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、原発性胆汁性肝硬変、およびミラーフィッシャー症候群からなる群より選択される、項目119に記載の方法。
(項目123)
上記骨障害が、骨粗鬆症である、項目118に記載の方法。
(項目124)
上記骨障害が、がんに関連する、項目118に記載の方法。
(項目125)
上記がんが、多発性骨髄腫である、項目124に記載の方法。
(項目126)
上記骨障害が、炎症性障害に関連する、項目118に記載の方法。
(項目127)
上記骨障害が、歯周病である、項目118に記載の方法。
(項目128)
上記抗CD200抗体が上記ヒトにおいて免疫調節効果を生成することが決定された場合に、該ヒトに治療有効量の該抗体を投与するステップをさらに含む、項目105から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
抗CD200抗体がヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したか否かを決定するための方法であって、ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における少なくとも1つの抗CD200抗体関連免疫調節性バイオマーカーの変化を検出するステップを含み、該少なくとも1つの抗CD200抗体関連免疫調節性バイオマーカーの変化は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、方法。
(項目130)
上記検出するステップが、抗CD200抗体を投与された上記ヒトから得られる血液試料におけるCD200 + T細胞の濃度を測定するステップを含み、該血液試料におけるCD200 + T細胞の濃度の対照試料における同じ組織型のCD200 + T細胞の濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、項目129に記載の方法。
(項目131)
上記検出するステップが、抗CD200抗体を投与された上記ヒトから得られる血液試料におけるCD200R + T細胞の濃度を測定するステップを含み、該血液試料におけるCD200R + T細胞の濃度の対照試料における同じ組織型のCD200R + T細胞の濃度と比較したときの増大は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、項目129または130に記載の方法。
(項目132)
上記検出するステップが、抗CD200抗体を投与された上記ヒトに由来する生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベルを定量化するステップを含み、該複数の白血球によるCD200発現の対照発現レベルと比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、項目129から131のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
上記検出するステップが、抗CD200抗体を投与された上記ヒトに由来する生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルを定量化するステップを含み、該複数の白血球によるCD200R発現の対照発現レベルと比較したときの増大は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、項目129から132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
上記対照試料が、上記抗体を投与する前に得られる上記ヒトに由来する血液試料である、項目130または131に記載の方法。
(項目135)
上記T細胞が、CD200 + /CD4 + T細胞である、項目130に記載の方法。
(項目136)
上記T細胞が、活性化CD200 + /CD4 + T細胞である、項目130に記載の方法。
(項目137)
CD200 + T細胞の濃度の少なくとも5%の低下が、上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目130、135、または136のいずれか一項に記載の方法。
(項目138)
CD200 + T細胞の濃度の少なくとも20%の低下が、上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目130、135、または136のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
CD200 + T細胞の濃度の少なくとも50%の低下が、上記抗体により上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目130、135、または136のいずれか一項に記載の方法。
(項目140)
CD200R + T細胞の濃度の少なくとも5%の上昇が、上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目131に記載の方法。
(項目141)
CD200R + T細胞の濃度の少なくとも10%の上昇が、上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目131に記載の方法。
(項目142)
CD200R + T細胞の濃度の少なくとも20%の上昇が、上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目131に記載の方法。
(項目143)
CD200R + T細胞の濃度の少なくとも50%の上昇が、上記抗体により上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目131に記載の方法。
(項目144)
上記白血球が、CD4 + 細胞、CD8 + 細胞、活性化CD4 + 細胞、CD21 + /CD25 + /Fox3P + 細胞、およびNK T細胞からなる群より選択される、項目132または133に記載の方法。
(項目145)
上記複数の白血球によるCD200発現の少なくとも5%の低下が、上記抗体により上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目132に記載の方法。
(項目146)
上記複数の白血球によるCD200発現の少なくとも20%の低下が、上記抗体により上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目132に記載の方法。
(項目147)
上記複数の白血球によるCD200発現の少なくとも50%の低下が、上記抗体により上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目132に記載の方法。
(項目148)
上記複数の白血球によるCD200R発現の少なくとも50%の増大が、上記抗体により上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目133に記載の方法。
(項目149)
上記複数の白血球によるCD200R発現の少なくとも100%の増大が、上記抗体により上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目133に記載の方法。
(項目150)
上記複数の白血球によるCD200R発現の少なくとも200%の増大が、上記抗体により上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、項目133に記載の方法。
(項目151)
上記血液試料におけるCD200 + T細胞の濃度の上記対照試料における同じ組織型のCD200 + T細胞の濃度と比較したときの低下は、上記抗体が上記ヒトにおいて治療的に有効であることを示す、項目130に記載の方法。
(項目152)
上記血液試料におけるCD200R + T細胞の濃度の上記対照試料における同じ組織型のCD200R + T細胞の濃度と比較したときの上昇は、上記抗体が上記ヒトにおいて治療的に有効であることを示す、項目131に記載の方法。
(項目153)
上記複数の白血球によるCD200発現レベルの上記対照発現レベルと比較したときの低下は、上記抗CD200抗体が上記ヒトにおいて治療的に有効であることを示す、項目132に記載の方法。
(項目154)
上記複数の白血球によるCD200R発現レベルの上記対照発現レベルと比較したときの上昇は、上記抗CD200抗体が上記ヒトにおいて治療的に有効であることを示す、項目133に記載の方法。
(項目155)
上記対照試料が、上記ヒトに抗CD200抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料であって、CD200 + T細胞の処置前濃度を得るための生物学的試料である、項目130に記載の方法。
(項目156)
上記対照試料が、ヒトに抗CD200抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料であって、CD200R + T細胞の処置前濃度を得るための生物学的試料である、項目131に記載の方法。
(項目157)
上記対照発現レベルが、ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料において測定され、該測定によりCD200の処置前発現レベルが得られる、項目132に記載の方法。
(項目158)
上記対照発現レベルが、ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料において測定され、該測定によりCD200Rの処置前発現レベルが得られる、項目133に記載の方法。
(項目159)
抗CD200抗体を投与されたヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + リンパ球サブセットの濃度を測定するステップを含み、
生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + リンパ球サブセットの濃度の対照試料における同じCD200 + リンパ球サブセットの濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、項目129から158のいずれか一項に記載の方法。
(項目160)
上記CD200 + リンパ球サブセットが、CD3 + /CD200 + リンパ球、CD45R + /CD200 + リンパ球、CD5 + /CD200 + リンパ球、CD19 + /CD200 + リンパ球、CD138 + /CD200 + リンパ球、またはCD200R + /CD200 + リンパ球である、項目159に記載の方法。
(項目161)
上記1つまたは複数のCD200 + リンパ球サブセットの濃度の少なくとも10%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目159または160に記載の方法。
(項目162)
上記1つまたは複数のCD200 + リンパ球サブセットの濃度の少なくとも50%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目159または160に記載の方法。
(項目163)
上記生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + リンパ球サブセットの濃度の上記対照試料における同じCD200 + リンパ球サブセットの濃度と比較したときの低下は、上記抗体が上記ヒトにおいて治療的に有効であることを示す、項目159または160に記載の方法。
(項目164)
上記生物学的試料が、上記ヒトに由来する脾臓組織を含む、項目159から163のいずれか一項に記載の方法。
(項目165)
上記生物学的試料が、上記ヒトに由来する骨髄組織を含む、項目159から163のいずれか一項に記載の方法。
(項目166)
抗CD200抗体を投与された上記ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度を測定するステップを含み、
生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度の、対照試料における同じCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、項目129から165のいずれか一項に記載の方法。
(項目167)
上記CD200 + 骨髄細胞サブセットが、Igk + /CD200 + 骨髄細胞、CD138 + /CD200 + 骨髄細胞、c−kit + /CD200 + 骨髄細胞、またはc−kit + /CD200 + /Lin − 骨髄細胞である、項目166に記載の方法。
(項目168)
上記1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度の少なくとも5%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目166または167に記載の方法。
(項目169)
上記1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度の少なくとも20%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目166または167に記載の方法。
(項目170)
上記1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度の少なくとも50%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目166または167に記載の方法。
(項目171)
上記ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトから得られる生物学的試料においてCD200 + 白血球の濃度を測定して、CD200 + 白血球の処置前濃度を得るステップと、
該抗体を投与した後の該ヒトから得られる生物学的試料においてCD200 + 白血球の濃度を測定して、CD200 + 白血球の処置後濃度を得るステップと
を含み、
CD200 + 白血球の該処置後濃度のCD200 + 白血球の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、項目129から170のいずれか一項に記載の方法。
(項目172)
上記ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトから得られる生物学的試料においてCD200 + 骨髄細胞の濃度を測定して、CD200 + 骨髄細胞の処置前濃度を得るステップと、
該抗体を投与した後の該ヒトから得られる生物学的試料においてCD200 + 骨髄細胞の濃度を測定して、CD200 + 骨髄細胞の処置後濃度を得るステップと
を含み、
CD200 + 骨髄細胞の該処置後濃度のCD200 + 骨髄細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、項目129から170のいずれか一項に記載の方法。
(項目173)
上記ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトから得られる生物学的試料において複数の白血球によるCD200発現レベルを定量化して、CD200の処置前発現レベルを得るステップと、
該抗体を投与した後の該ヒトから得られる生物学的試料において複数の白血球によるCD200発現レベルを定量化して、CD200の処置後発現レベルを得るステップと
を含み、
CD200の該処置後発現レベルのCD200の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、項目129から170のいずれか一項に記載の方法。
(項目174)
上記ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトから得られる生物学的試料において複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルを定量化して、CD200の処置前発現レベルを得るステップと、
該抗体を投与した後の該ヒトから得られる生物学的試料において複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルを定量化して、CD200の処置後発現レベルを得るステップと
を含み、
CD200の該処置後発現レベルのCD200の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、項目129から170のいずれか一項に記載の方法。
(項目175)
抗CD200抗体を投与された上記ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベルを定量化するステップを含み、
該複数の白血球によるCD200発現の対照発現レベルと比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、項目129から174のいずれか一項に記載の方法。
(項目176)
上記CD200 + 白血球が、CD3 + /CD200 + 白血球、CD45R + /CD200 + 白血球、CD5 + /CD200 + 白血球、CD19 + /CD200 + 白血球、CD138 + /CD200 + 白血球、またはCD200R + /CD200 + 白血球である、項目175に記載の方法。
(項目177)
上記複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも5%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目175または176に記載の方法。
(項目178)
上記複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも20%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目175または176に記載の方法。
(項目179)
上記複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも50%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目175または176に記載の方法。
(項目180)
抗CD200抗体を投与されたヒトから得られる生物学的試料における複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルを定量化するステップを含み、
該複数の骨髄細胞によるCD200発現の対照発現レベルと比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、項目129から179のいずれか一項に記載の方法。
(項目181)
上記CD200 + 骨髄細胞が、Igk + /CD200 + 骨髄細胞、CD138 + /CD200 + 骨髄細胞、c−kit + /CD200 + 骨髄細胞、またはc−kit + /CD200 + /Lin − 骨髄細胞である、項目180に記載の方法。
(項目182)
上記複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルの少なくとも5%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目180または181に記載の方法。
(項目183)
上記複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルの少なくとも20%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目180または181に記載の方法。
(項目184)
上記複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルの少なくとも50%の低下が、上記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、項目180または181に記載の方法。
(項目185)
上記抗CD200抗体が上記ヒトにおいて免疫調節効果を生成する場合、該ヒトに少なくとも1用量のさらなる該抗CD200抗体を投与するステップを含む、項目129から184のいずれか一項に記載の方法。
(項目186)
上記検出するステップを、上記抗体の投与後2カ月間未満で行う、項目129から185のいずれか一項に記載の方法。
(項目187)
上記検出するステップを、上記抗体の投与後1カ月間未満で行う、項目129から185のいずれか一項に記載の方法。
(項目188)
上記検出するステップを、上記抗体の投与後2週間未満で行う、項目129から185のいずれか一項に記載の方法。
(項目189)
上記ヒトが、がんを有するか、がんを有することが疑われるか、またはがんを発症する可能性が高い、項目129から188のいずれか一項に記載の方法。
(項目190)
上記ヒトが、がんを有する、項目189に記載の方法。
(項目191)
上記がんが、CLLである、項目188または189に記載の方法。
(項目192)
上記CLLが、B−CLLである、項目191に記載の方法。
(項目193)
上記がんが、固形腫瘍である、項目188または189に記載の方法。
(項目194)
上記固形腫瘍が、結腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、甲状腺がん、皮膚がん、神経系のがん、子宮頸がん、卵巣がん、精巣がん、頭頚部がん、眼がん、胃がん、または肝臓がんである、項目193に記載の方法。
(項目195)
上記神経系のがんが、神経芽腫である、項目194に記載の方法。
(項目196)
上記抗CD200抗体が上記ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成することが決定された場合、該抗体のさらなる用量を投与するステップをさらに含む、項目129から195のいずれか一項に記載の方法。
(項目197)
抗CD200抗体を用いてがんに罹患した患者を処置するための投与スケジュールを決定するための方法であって、
(I)CD200を発現する複数のがん細胞を含むがんに罹患した患者を提供するステップと;
(II)該患者に抗CD200抗体を投与して、1つまたは複数の抗CD200抗体関連バイオマーカーの変化を生成するステップであって、該1つまたは複数のバイオマーカーの該変化が、
(a)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における該がん細胞によるCD200の発現の、対照試料におけるCD200の発現と比較したときの、低下;
(b)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200 + T細胞の濃度の、対照試料におけるCD200 + T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(c)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるT細胞によるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型のT細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下;
(d)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200R + 白血球の濃度の、対照試料におけるCD200R + 白血球の濃度と比較したときの、上昇;
(e)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における白血球によるCD200R発現レベルの、対照試料における同じ組織型の白血球によるCD200R対照発現レベルと比較したときの、上昇;
(f)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(g)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比較したときの、上昇;
(h)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(i)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、対照試料における対応する比と比較したときの、増大;
(j)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度と比較したときの、低下;
(k)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度と比較したときの、低下;ならびに
(l)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型の骨髄細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下
からなる群より選択される、ステップと;
(III)該1つまたは複数の抗CD200抗体関連バイオマーカーの該変化をモニタリングするステップであって、該投与スケジュールが、該抗体による処置期間にわたり該1つまたは複数の抗CD200抗体関連バイオマーカーの該変化を維持するのに十分である、ステップと
を含む、方法。
(項目198)
上記がん細胞によるCD200発現レベルが少なくとも10%低下する、項目197に記載の方法。
(項目199)
上記がん細胞によるCD200発現レベルが少なくとも20%低下する、項目197に記載の方法。
(項目200)
上記がん細胞によるCD200発現レベルが少なくとも50%低下する、項目197に記載の方法。
(項目201)
CD200 + T細胞の濃度が少なくとも10%低下する、項目197に記載の方法。
(項目202)
CD200 + T細胞の濃度が少なくとも20%低下する、項目197に記載の方法。
(項目203)
CD200 + T細胞の濃度が少なくとも50%低下する、項目197に記載の方法。
(項目204)
上記CD200 + T細胞が、CD200 + /CD4 + T細胞、活性化CD200 + /CD4 + T細胞、またはCD200 + /CD8 + T細胞である、項目197から203のいずれか一項に記載の方法。
(項目205)
上記T細胞によるCD200の発現レベルが少なくとも10%低下する、項目197に記載の方法。
(項目206)
上記T細胞によるCD200の発現レベルが少なくとも20%低下する、項目197に記載の方法。
(項目207)
上記T細胞によるCD200の発現レベルが少なくとも50%低下する、項目197に記載の方法。
(項目208)
上記T細胞が、CD4 + T細胞、活性化CD4 + T細胞、またはCD8 + T細胞である、項目197、または205から207のいずれか一項に記載の方法。
(項目209)
CD200R + T細胞の濃度が少なくとも10%上昇する、項目197に記載の方法。
(項目210)
CD200R + T細胞の濃度が少なくとも20%上昇する、項目197に記載の方法。
(項目211)
CD200R + T細胞の濃度が少なくとも50%上昇する、項目197に記載の方法。
(項目212)
上記CD200R + T細胞が、CD200R + /CD4 + T細胞、または活性化CD200R + /CD4 + T細胞である、項目197、または209から211のいずれか一項に記載の方法。
(項目213)
上記白血球によるCD200Rの発現レベルが少なくとも10%上昇する、項目197に記載の方法。
(項目214)
上記白血球によるCD200Rの発現レベルが少なくとも20%上昇する、項目197に記載の方法。
(項目215)
上記白血球によるCD200Rの発現レベルが少なくとも50%上昇する、項目197に記載の方法。
(項目216)
上記白血球が、CD4 + T細胞または活性化CD4 + T細胞である、項目197、または213から215のいずれか一項に記載の方法。
(項目217)
上記1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度が少なくとも10%低下する、項目197に記載の方法。
(項目218)
上記1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度が少なくとも20%低下する、項目197に記載の方法。
(項目219)
上記1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度が少なくとも50%低下する、項目197に記載の方法。
(項目220)
上記1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットが、CD3 + /CD200 + リンパ球、CD45R + /CD200 + リンパ球、CD5 + /CD200 + リンパ球、CD19 + /CD200 + リンパ球、CD138 + /CD200 + リンパ球、CD200R + /CD200 + リンパ球、CD200 + /CD4 + T細胞、活性化CD200 + /CD4 + T細胞、およびCD200 + /CD8 + T細胞からなる群より選択される、項目197、または217から219のいずれか一項に記載の方法。
(項目221)
上記1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも10%低下する、項目197に記載の方法。
(項目222)
上記1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも20%低下する、項目197に記載の方法。
(項目223)
上記1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも50%低下する、項目197に記載の方法。
(項目224)
上記1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットが、CD3 + /CD200 + リンパ球、CD45R + /CD200 + リンパ球、CD5 + /CD200 + リンパ球、CD19 + /CD200 + リンパ球、CD138 + /CD200 + リンパ球、CD200R + /CD200 + リンパ球、CD4 + T細胞、活性化CD4 + T細胞、およびCD8 + T細胞からなる群より選択される、項目197、または221から223のいずれか一項に記載の方法。
(項目225)
上記1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度が少なくとも10%低下する、項目197に記載の方法。
(項目226)
上記1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度が少なくとも20%低下する、項目197に記載の方法。
(項目227)
上記1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットの濃度が少なくとも50%低下する、項目197に記載の方法。
(項目228)
上記1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットが、Igk + /CD200 + 骨髄細胞、CD138 + /CD200 + 骨髄細胞、c−kit + /CD200 + 骨髄細胞、およびc−kit + /CD200 + /Lin −/low 骨髄細胞からなる群より選択される、項目197、または225から227のいずれか一項に記載の方法。
(項目229)
上記1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも10%低下する、項目197に記載の方法。
(項目230)
上記1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも20%低下する、項目197に記載の方法。
(項目231)
上記1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも50%低下する、項目197に記載の方法。
(項目232)
上記1つまたは複数のCD200 + 骨髄細胞サブセットが、Igk + /CD200 + 骨髄細胞、CD138 + /CD200 + 骨髄細胞、c−kit + /CD200 + 骨髄細胞、およびc−kit + /CD200 + /Lin −/low 骨髄細胞からなる群より選択される、項目197、または229から231のいずれか一項に記載の方法。
(項目233)
上記生物学的試料が、血液試料である、項目197から232のいずれか一項に記載の方法。
(項目234)
上記対照試料が、上記患者に上記抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料である、項目197から233のいずれか一項に記載の方法。
(項目235)
上記制御性T細胞が、CD3 + CD4 + CD25 + FoxP3 + T細胞、またはCD3 + CD4 + FoxP3 + T細胞である、項目197から234のいずれか一項に記載の方法。
(項目236)
上記活性化T細胞が、CD3 + CD4 + CD25 + FoxP3 neg T細胞、またはCD3 + CD4 + FoxP3 neg T細胞である、項目197から235のいずれか一項に記載の方法。
(項目237)
がんに罹患したヒトを処置するための方法であって、処置を必要とするヒトに該ヒトにおける1つまたは複数の抗CD200抗体関連バイオマーカーの変化を生成するのに十分な量および頻度で抗CD200抗体を投与して、該ヒトのがんを処置するステップを含む、方法。
(項目238)
1つまたは複数のバイオマーカーの上記変化が、
(a)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料におけるがん細胞によるCD200の発現の、対照試料におけるCD200の発現と比較したときの、低下;
(b)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料におけるCD200 + T細胞の濃度の、対照試料におけるCD200 + T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(c)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料におけるT細胞によるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型のT細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下;
(d)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料におけるCD200R + 白血球の濃度の、対照試料におけるCD200R + 白血球の濃度と比較したときの、上昇;
(e)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料における白血球によるCD200R発現レベルの、対照試料における同じ組織型の白血球によるCD200R対照発現レベルと比較したときの、上昇;
(f)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(g)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比較したときの、上昇;
(h)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(i)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、対照試料における対応する比と比較したときの、増大;
(j)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度と比較したときの、低下;
(k)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度と比較したときの、低下;ならびに
(l)上記抗体を投与した後に上記患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型の骨髄細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下
からなる群より選択される、項目237に記載の方法。
(項目239)
上記ヒトを、上記1つまたは複数のバイオマーカーの上記変化の生成および維持の一方または両方についてモニタリングするステップをさらに含む、項目237または238に記載の方法。
(項目240)
活性化T細胞対Tregの比を少なくとも4:1に維持する量および頻度で上記患者に上記抗体を投与する、項目238に記載の方法。
(項目241)
活性化T細胞対Tregの比を少なくとも6:1に維持する量および頻度で上記患者に上記抗体を投与する、項目238に記載の方法。
(項目242)
抗CD200抗体による処置のためにがん患者を選択するための方法であって、
がんを有する患者の免疫系が該がんに対する免疫反応を開始する能力を有するか否かを決定するステップと、
該患者の免疫系は能力を有すると決定された場合、抗CD200抗体療法のために該患者を選択するステップと
を含む、方法。
(項目243)
上記患者の免疫系は上記抗CD200抗体の存在下において上記がんに対する免疫反応を開始する能力を有すると決定する、項目242に記載の方法。
(項目244)
上記患者の免疫系は上記抗CD200抗体の非存在下において上記がんに対する免疫反応を開始する能力を有すると決定する、項目242または243に記載の方法。
(項目245)
上記決定するステップが、上記抗CD200抗体を投与する前の上記患者から得られる少なくとも1つの免疫細胞集団の血液1マイクロリットル当たりの絶対数を測定するステップを含み、該少なくとも1つの免疫細胞集団が、CD4 + ヘルパーT細胞、非がん性CD45 + リンパ球、CD19 + B細胞、CD16 + CD56 + ナチュラルキラー(NK)細胞、およびCD3 + 細胞からなる群より選択される、項目242から244のいずれか一項に記載の方法。
(項目246)
選択した患者に抗CD200抗体を投与するステップをさらに含み、該抗CD200抗体が、該患者において1つまたは複数の抗CD200抗体関連バイオマーカーの変化を生成および維持するのに有効な量および頻度で該患者に投与され、1つまたは複数のバイオマーカーの該変化が、
(a)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるがん細胞によるCD200の発現の、対照試料におけるCD200の発現と比較したときの、低下;
(b)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200 + T細胞の濃度の、対照試料におけるCD200 + T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(c)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるT細胞によるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型のT細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下;
(d)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200R + 白血球の濃度の、対照試料におけるCD200R + 白血球の濃度と比較したときの、上昇;
(e)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における白血球によるCD200R発現レベルの、対照試料における同じ組織型の白血球によるCD200R対照発現レベルと比較したときの、上昇;
(f)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(g)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比較したときの、上昇;
(h)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(i)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、対照試料における対応する比と比較したときの、増大;
(j)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 骨髄サブセットの濃度と比較したときの、低下;
(k)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200 + 白血球サブセットの濃度と比較したときの、低下;ならびに
(l)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型の骨髄細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下
からなる群より選択される、項目242から245のいずれか一項に記載の方法。
(項目247)
上記抗CD200抗体が、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体、IgM抗体、IgA1抗体、IgA2抗体、IgA抗体、IgD抗体、またはIgE抗体である、項目1から103、または105から246のいずれか一項に記載の方法。
(項目248)
上記抗CD200抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、項目1から103、または105から246のいずれか一項に記載の方法。
(項目249)
上記抗CD200抗体が、全抗CD200抗体の抗原結合断片である、項目1から103、または105から246のいずれか一項に記載の方法。
(項目250)
上記抗原結合断片が、Fab断片、F(ab’) 2 断片、Fv断片、および単鎖抗体からなる群より選択される、項目249に記載の方法。
(項目251)
上記抗CD200抗体が、モノクローナル抗体である、項目1から103、または105から246のいずれか一項に記載の方法。
(項目252)
上記抗CD200抗体が改変定常領域を含み、該改変定常領域は、定常領域の非改変形態と比べてエフェクター機能が低下しているかまたはエフェクター機能がない、項目1から103、105から248、または251のいずれか一項に記載の方法。
(項目253)
上記改変定常領域が、定常領域の非改変形態と比較したときの、
(a)抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性の低下または非存在;
(b)補体依存性細胞傷害(CDC)の低下または非存在;および
(c)1つまたは複数のFc受容体への結合の低下
からなる群より選択される1つまたは複数の特徴を有する、項目252に記載の方法。
(項目254)
少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入、または欠失を含むように操作されている結果、該少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入、または欠失を含有しない対応する非改変定常領域と比較して、エフェクター機能が低下しているかまたはエフェクター機能がない改変定常領域を上記抗CD200抗体が含む、項目252に記載の方法。
(項目255)
少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入、または欠失を含むように操作されている結果、該少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入、または欠失を含有しない対応する非改変定常領域と比較して、エフェクター機能が低下しているかまたはエフェクター機能がない改変定常領域を上記抗CD200抗体が含む、項目253に記載の方法。
(項目256)
上記抗CD200抗体が、
(i)グリコシル化の変化、および
(ii)Ala−Ala変異
からなる群より選択される1つまたは複数の特徴を含む定常領域を含む、項目252から255のいずれか一項に記載の方法。
(項目257)
上記抗CD200抗体が、IgG2/IgG4ハイブリッド定常領域を含む、項目1から103、または105から248、または251から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目258)
上記グリコシル化の変化が、
(i)1つまたは複数の糖成分の変化、
(ii)1つまたは複数のさらなる糖成分の存在、および
(iii)1つまたは複数の糖成分の非存在
からなる群より選択される1つまたは複数の特徴を含む、項目256に記載の方法。
(項目259)
上記抗CD200抗体が、CD200とCD200Rとの間の相互作用を阻害する、項目1から103、または105から258のいずれか一項に記載の方法。
(項目260)
上記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:GFTFSGFAMS(配列番号4)を含む重鎖CDR1(HCDR1);アミノ酸配列:SISSGGTTYYLDSVKG(配列番号5)を含む重鎖CDR2(HCDR2);アミノ酸配列:GNYYSGTSYDY(配列番号6)を含む重鎖CDR3(HCDR3);アミノ酸配列:RASESVDSYGNSFMH(配列番号7)を含む軽鎖CDR1(LCDR1);アミノ酸配列:RASNLES(配列番号8)を含む軽鎖CDR2(LCDR2);およびアミノ酸配列:QQSNEDPRT(配列番号9)を含む軽鎖CDR3(LCDR3)を含有する、項目1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
(項目261)
上記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:GFNIKDYYMH(配列番号10)を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPENGDTKYAPKFQG(配列番号11)を含むHCDR2;アミノ酸配列:KNYYVSNYNFFDV(配列番号12)を含むHCDR3;アミノ酸配列:SASSSVRYMY(配列番号13)を含むLCDR1;アミノ酸配列:DTSKLAS(配列番号14)を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:FQGSGYPLT(配列番号15)を含むLCDR3を含有する、項目1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
(項目262)
上記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:GFNIKDYYIH(配列番号16)を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPEIGATKYVPKFQG(配列番号17)を含むHCDR2;アミノ酸配列:LYGNYDRYYAMDY(配列番号18)を含むHCDR3;アミノ酸配列:KASQNVRTAVA(配列番号19)を含むLCDR1;アミノ酸配列:LASNRHT(配列番号20)を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:LQHWNYPLT(配列番号21)を含むLCDR3を含有する、項目1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
(項目263)
上記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:GYSFTDYIIL(配列番号22)を含むHCDR1;アミノ酸配列:HIDPYYGSSNYNLKFKG(配列番号23)を含むHCDR2;アミノ酸配列:SKRDYFDY(配列番号24)を含むHCDR3;アミノ酸配列:KASQDINSYLS(配列番号25)を含むLCDR1;アミノ酸配列:RANRLVD(配列番号26)を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:LQYDEFPYT(配列番号27)を含むLCDR3を含有する、項目1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
(項目264)
上記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:GYTFTEYTMH(配列番号28)を含むHCDR1;アミノ酸配列:GVNPNNGGALYNQKFKG(配列番号29)を含むHCDR2;アミノ酸配列:RSNYRYDDAMDY(配列番号30)を含むHCDR3;アミノ酸配列:KSSQSLLDIDEKTYLN(配列番号31)を含むLCDR1;アミノ酸配列:LVSKLDS(配列番号32)を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:WQGTHFPQT(配列番号33)を含むLCDR3を含有する、項目1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
(項目265)
上記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:AFNIKDHYMH(配列番号34)を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPESGDTEYAPKFQG(配列番号35)を含むHCDR2;アミノ酸配列:FNGYQALDQ(配列番号36)を含むHCDR3;アミノ酸配列:TASSSVSSSYLH(配列番号37)を含むLCDR1;アミノ酸配列:STSNLAS(配列番号38)を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:RQYHRSPPIFT(配列番号39)を含むLCDR3を含有する、項目1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
(項目266)
上記抗CD200抗体関連バイオマーカーの1つまたは複数の変化が、上記抗CD200抗体が治療的に有効であることを示す、項目1から103、または105から265のいずれか一項に記載の方法。
Claims (266)
- 患者における障害を処置するための方法であって、該方法は、障害に罹患した患者に抗CD200抗体を、該患者において所望の抗CD200抗体関連免疫調節効果の発生を生成および維持するのに十分な量および頻度で投与して、該患者における該障害を処置するステップを含み、該障害は、がん、骨減少と関連する障害、および炎症性障害からなる群より選択される、方法。
- 前記所望の抗CD200抗体関連免疫調節効果が、
(i)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比べたときの、低下;
(ii)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD8+T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD8+T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iii)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iv)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200+白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200+白血球の濃度と比べたときの、低下;
(v)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200R+白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200R+白血球の濃度と比べたときの、上昇;
(vi)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(vii)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比と比べたときの、増大;
(viii)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベルの、該抗体を投与する前の該患者に由来する生物学的試料における同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベルと比べたときの、低下;
(ix)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後の該患者に由来する生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルと比べたときの、上昇;
(x)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度の、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における対応する1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度と比べたときの、低下;ならびに
(xi)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における複数のリンパ球によるCD200発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の複数のリンパ球によるCD200発現レベルと比べたときの低下であって、該リンパ球が、骨髄細胞または脾臓細胞である、低下
からなる群より選択される該患者における1つまたは複数の生理学的変化を特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記障害が、骨減少と関連する障害である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記骨減少と関連する障害が、多発性骨髄腫の結果である、請求項3に記載の方法。
- 前記骨減少と関連する障害が、骨粗鬆症である、請求項3に記載の方法。
- 前記障害が、炎症性障害である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、自己免疫障害である、請求項6に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、変形性関節症、関節リウマチ、脊椎関節症、呼吸窮迫症候群、POEMS症候群、炎症性腸疾患、クローン病、移植片対宿主病、多中心性キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、筋ジストロフィー、インスリン依存性糖尿病、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、糸球体腎炎、ギランバレー症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、チャーグ−ストラウス症候群、高安動脈炎、鼻炎、副鼻腔炎、蕁麻疹、蕁麻疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、肥満細胞症、潰瘍性大腸炎、および喘息からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記障害が、がんである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記患者に前記抗CD200抗体を、
(i)該抗CD200抗体を投与する前のCD200+がん細胞の濃度と比べたときの、CD200+がん細胞の濃度、および
(ii)該抗CD200抗体を投与する前の該がん細胞による発現レベルと比べたときの、該がん細胞によるCD200発現レベル
のうちの一方または両方の低下を維持するのに有効な量および頻度で投与して、前記がんを処置する、請求項9に記載の方法。 - 前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8+T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200+白血球の濃度;(e)CD200R+白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択されるパラメータを決定するステップをさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に前記抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8+T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200+白血球の濃度;(e)CD200R+白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択される1つまたは複数のパラメータを決定するステップをさらに含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- がん患者を処置するための方法であって、がんに罹患した患者に抗CD200抗体を、
(i)該抗CD200抗体を投与する前のCD200+がん細胞の濃度と比べたときの、CD200+がん細胞の濃度、および
(ii)該抗CD200抗体を投与する前の該がん細胞による発現レベルと比べたときの、該がん細胞によるCD200発現レベル
のうちの一方または両方の低下を生成および維持するのに十分な量および頻度で投与するステップを含む、方法。 - 前記がんが、CD200を発現する複数のがん細胞を含む、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが複数のがん細胞を含み、該がん細胞は、該がん細胞が由来する同じ組織型の非がん細胞と比べてCD200を過剰発現する、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、免疫応答性である、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体を前記患者に少なくとも4用量投与するステップを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の生理学的変化が、前記抗体の投与後2カ月間未満で生じる、請求項2から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の生理学的変化が、前記抗体の投与後1カ月間未満で生じる、請求項2から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の生理学的変化が、前記抗体の投与後2週間未満で生じる、請求項2から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の生理学的変化が、前記抗体の投与後1週間以内に生じる、請求項2から16のいずれか一項に記載の方法。
- がんに罹患した患者を処置するための方法であって、
がんに罹患した患者が、免疫応答性であるか否かを決定するステップと、
該患者が免疫応答性である場合、該患者に、該がんを処置するのに有効な量および頻度で抗CD200抗体を投与するステップと
を含む、方法。 - 前記決定するステップが、前記抗CD200抗体を投与する前に前記患者から得られる血液1マイクロリットル当たりのCD8+T細胞の絶対数を測定するステップを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記決定するステップが、前記抗CD200抗体を投与する前の前記患者における、少なくとも1つの免疫細胞集団の血液1マイクロリットル当たりの絶対数を測定するステップを含み、該少なくとも1つの免疫細胞集団が、CD4+ヘルパーT細胞、非がん性CD45+リンパ球、CD19+B細胞、CD16+CD56+ナチュラルキラー(NK)細胞、およびCD3+細胞からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体の投与により、前記がん細胞によるCD200の発現が少なくとも25%低下する、請求項10から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体の投与により、前記がん細胞によるCD200の発現が少なくとも50%低下する、請求項10から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体の投与により、CD200+がん細胞の濃度が少なくとも25%低下する、請求項10から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体の投与により、CD200+がん細胞の濃度が少なくとも50%低下する、請求項10から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者において所望の抗CD200抗体関連免疫調節効果の発生を生成および維持するのに有効な量および頻度で前記抗CD200抗体を該患者に投与する、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所望の抗CD200抗体関連免疫調節効果が、
(i)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比べたときの、低下;
(ii)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD8+T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD8+T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iii)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iv)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200+白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200+白血球の濃度と比べたときの、低下;
(v)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200R+白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200R+白血球の濃度と比べたときの、上昇;
(vi)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(vii)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、該抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比と比べたときの、増大;
(viii)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベルの、該抗体を投与する前の該患者に由来する生物学的試料における同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベルと比べたときの、低下;
(ix)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後の該患者に由来する生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルと比べたときの、上昇;
(x)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度の、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における対応する1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度と比べたときの、低下;ならびに
(xi)前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における複数のリンパ球によるCD200発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料における同じ組織型の複数のリンパ球によるCD200発現レベルと比べたときの低下であって、該リンパ球が、骨髄細胞または脾臓細胞である、低下
からなる群より選択される該患者における1つまたは複数の生理学的変化を特徴とする、請求項29に記載の方法。 - 前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8+T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200+白血球の濃度;(e)CD200R+白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択される1つまたは複数のパラメータを決定するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 前記患者に前記抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8+T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200+白血球の濃度;(e)CD200R+白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択される1つまたは複数のパラメータを決定するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の生理学的変化が、前記抗体の投与後2カ月間未満で生じる、請求項30から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の生理学的変化が、前記抗体の投与後1カ月間未満で生じる、請求項30から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の生理学的変化が、前記抗体の投与後2週間未満で生じる、請求項30から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の生理学的変化が、前記抗体の投与後1週間以内に生じる、請求項30から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記制御性T細胞が、CD3+CD4+CD25+FoxP3+T細胞、またはCD3+CD4+FoxP3+T細胞である、請求項2または30に記載の方法。
- 前記活性化T細胞が、CD3+CD4+CD25+FoxP3negT細胞、またはCD3+CD4+FoxP3negT細胞である、請求項2または30に記載の方法。
- 前記CD200+白血球が、CD4+細胞、CD8+細胞、活性化CD4+細胞、CD21+/CD25+/Fox3P+細胞、およびNK T細胞からなる群より選択される、請求項2または30に記載の方法。
- 前記CD200R+白血球が、CD200R+/CD4+T細胞、または活性化CD200R+/CD4+T細胞である、請求項2または30に記載の方法。
- 前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる前記生物学的試料において決定された、活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも5:1である、請求項2または30に記載の方法。
- 前記CD200+脾臓細胞またはCD200+骨髄細胞が、CD3+/CD200+リンパ球、CD45R+/CD200+リンパ球、CD5+/CD200+リンパ球、CD19+/CD200+リンパ球、CD138+/CD200+リンパ球、またはCD200R+/CD200+リンパ球である、請求項2または30に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットが、Igk+/CD200+骨髄細胞、CD138+/CD200+骨髄細胞、c−kit+/CD200+骨髄細胞、およびc−kit+/CD200+/Lin−/low骨髄細胞からなる群より選択される、請求項2または30に記載の方法。
- 制御性T細胞の濃度の少なくとも25%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 制御性T細胞の濃度の少なくとも50%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 制御性T細胞の濃度の少なくとも75%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD8+T細胞の濃度の少なくとも25%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD8+T細胞の濃度の少なくとも50%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD8+T細胞の濃度の少なくとも100%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD8+T細胞の濃度の少なくとも200%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 活性化T細胞の濃度の少なくとも25%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 活性化T細胞の濃度の少なくとも50%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 活性化T細胞の濃度の少なくとも100%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 活性化T細胞の濃度の少なくとも200%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD200+白血球の濃度の少なくとも25%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD200+白血球の濃度の少なくとも50%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD200+白血球の濃度の少なくとも75%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD200R+白血球の濃度の少なくとも25%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD200R+白血球の濃度の少なくとも50%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD200R+白血球の濃度の少なくとも100%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- CD200R+白血球の濃度の少なくとも200%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも3:1であることが、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも4:1であることが、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも5:1であることが、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 複数の白血球によるCD200R発現レベルの少なくとも25%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 複数の白血球によるCD200R発現レベルの少なくとも50%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 複数の白血球によるCD200R発現レベルの少なくとも100%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 複数の白血球によるCD200R発現レベルの少なくとも200%の上昇が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも25%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも50%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも100%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度の少なくとも25%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度の少なくとも50%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度の少なくとも75%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 1つまたは複数のCD200+脾臓細胞サブセットの濃度の少なくとも25%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 1つまたは複数のCD200+脾臓細胞サブセットの濃度の少なくとも50%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 1つまたは複数のCD200+脾臓細胞サブセットの濃度の少なくとも75%の低下が、前記患者において所望の免疫調節効果が生じたことを示す、請求項2または30に記載の方法。
- 前記患者が、免疫応答性である、請求項9から77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体の投与前2カ月間未満に、前記患者は化学療法剤または免疫抑制剤を投与されていない、請求項78に記載の方法。
- 前記患者が、HIVに感染していない、請求項78に記載の方法。
- 前記がんが、慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項9から80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項9から80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、結腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、甲状腺がん、皮膚がん、神経系のがん、子宮頸がん、卵巣がん、精巣がん、頭頚部がん、眼がん、胃がん、または肝臓がんである、請求項82に記載の方法。
- 前記神経系のがんが、神経芽腫である、請求項83に記載の方法。
- 前記患者に投与される前記抗CD200抗体の投与1回当たりの量が、該患者1m2当たり少なくとも100mgである、請求項1から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に投与される前記抗CD200抗体の投与1回当たりの量が、該患者1m2当たり少なくとも200mgである、請求項1から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に投与される前記抗CD200抗体の投与1回当たりの量が、該患者1m2当たり少なくとも400mgである、請求項1から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、7日ごとに少なくとも1回前記患者に投与される、請求項1から87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、2週間ごとに少なくとも1回前記患者に投与される、請求項1から87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、1カ月間にわたり2回以上前記患者に投与される、請求項1から87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、2カ月間にわたり2回以上前記患者に投与される、請求項1から87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、2カ月間にわたり4回以上前記患者に投与される、請求項1から87のいずれか一項に記載の方法。
- 抗CD200抗体が、ヒトにおいて所望の抗CD200抗体関連免疫調節効果を生成したか否かを決定するための方法であって、ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における少なくとも1つの抗CD200抗体関連免疫調節性バイオマーカーの変化を検出するステップを含み、該少なくとも1つの抗CD200抗体関連免疫調節性バイオマーカーの変化は、
(i)該生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比べたときの、低下;
(ii)該生物学的試料におけるCD8+T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型のCD8+T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iii)該生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比べたときの、上昇;
(iv)該生物学的試料におけるCD200+白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200+白血球の濃度と比べたときの、低下;
(v)該生物学的試料におけるCD200R+白血球の濃度の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型のCD200R+白血球の濃度と比べたときの、上昇;
(vi)該生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(vii)該生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型の活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比と比べたときの、増大;
(viii)該生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベルの、該抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベルと比べたときの、低下;
(ix)該生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルと比べたときの、上昇;
(x)該生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度の、該抗CD200抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における対応する1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度と比べたときの、低下;ならびに
(xi)該生物学的試料における複数のリンパ球によるCD200発現レベルの、該抗CD200抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における同じ組織型の複数のリンパ球によるCD200発現レベルと比べたときの低下であって、該リンパ球が、骨髄細胞または脾臓細胞である、低下
からなる群より選択される、方法。 - 前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8+T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200+白血球の濃度;(e)CD200R+白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択される1つまたは複数のパラメータを決定するステップをさらに含む、請求項93に記載の方法。
- 前記患者に前記抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料をアッセイして、(a)制御性T細胞の濃度;(b)CD8+T細胞の濃度;(c)活性化T細胞の濃度;(d)CD200+白血球の濃度;(e)CD200R+白血球の濃度;(f)活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比;(g)複数の白血球によるCD200発現レベル;(h)複数の白血球によるCD200R発現レベル;(i)1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度;および(j)複数の骨髄細胞または脾臓細胞によるCD200発現レベルからなる群より選択される1つまたは複数のパラメータを決定するステップをさらに含む、請求項93に記載の方法。
- 前記検出するステップを、前記抗体の投与後2カ月間未満で行う、請求項93から95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出するステップを、前記抗体の投与後1カ月間未満で行う、請求項93から95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出するステップを、前記抗体の投与後2週間未満で行う、請求項93から95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、がんに罹患している、請求項93から98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、CD200を発現する複数のがん細胞を含む、請求項99に記載の方法。
- 前記がんが複数のがん細胞を含み、該がん細胞は、該がん細胞が由来する同じ組織型の非がん細胞と比べてCD200を過剰発現する、請求項99または100に記載の方法。
- 前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に、前記がん細胞によるCD200発現レベルが少なくとも50%低下する、請求項100または101に記載の方法。
- 前記患者に前記抗CD200抗体を投与した後に、CD200+がん細胞の濃度が少なくとも50%低下する、請求項100または101に記載の方法。
- 少なくとも1例のヒトについての医療プロファイルを含むコンピュータ読み取り可能な媒体であって、該プロファイルは、
(a):(i)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200+白血球の濃度、および(ii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(i)の場合と同じ組織型のCD200+白血球の濃度;
(b):(iii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R+白血球の濃度、および(iv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(iii)の場合と同じ組織型のCD200R+白血球の濃度;
(c):(v)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベル、および(vi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(v)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200R発現レベル;
(d):(vii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベル、および(viii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(vii)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベル;
(e):(ix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における制御性T細胞の濃度、および(x)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(ix)の場合と同じ組織型の制御性T細胞の濃度;
(f):(xi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の濃度、および(xii)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xi)の場合と同じ組織型の活性化T細胞の濃度;
(g):(xiii)抗CD200抗体を投与した後のヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比、および(xiv)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比(各々が、(xiii)の場合と同じ組織型である);
(h):(xv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料におけるCD8+リンパ球の濃度、および(xvi)該抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xv)の場合と同じ組織型のCD8+リンパ球の濃度;
(i):(xvii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200+T細胞の濃度、および(xviii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xvii)の場合と同じ組織型のCD200+T細胞の濃度;
(j):(xix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R+T細胞の濃度、および(xx)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xix)の場合と同じ組織型のCD200R+T細胞の濃度;
(k):(xxi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度、および(xxii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxi)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度;
(l):(xxiii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度、および(xxiv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxiii)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度;ならびに
(m):(xxv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル、および(xxvi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxv)の場合と同じ組織型の複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル
のうちの少なくとも1つについての情報を含む、コンピュータ読み取り可能な媒体。 - 抗CD200抗体がヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したか否かを決定するためのコンピュータベースの方法であって、
(I)ヒトの医療プロファイルを包含するデータを受け取るステップであって、該プロファイルは、
(a):(i)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200+白血球の濃度、および(ii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(i)の場合と同じ組織型のCD200+白血球の濃度;
(b):(iii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R+白血球の濃度、および(iv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(iii)の場合と同じ組織型のCD200R+白血球の濃度;
(c):(v)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベル、および(vi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(v)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200R発現レベル;
(d):(vii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における、複数の白血球によるCD200発現レベル、および(viii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(vii)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベル;
(e):(ix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における制御性T細胞の濃度、および(x)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(ix)の場合と同じ組織型の制御性T細胞の濃度;
(f):(xi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の濃度、および(xii)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xi)の場合と同じ組織型の活性化T細胞の濃度;
(g):(xiii)抗CD200抗体を投与した後のヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比、および(xiv)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比(各々が、(xiii)の場合と同じ組織型である);
(h):(xv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料におけるCD8+リンパ球の濃度、および(xvi)該抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xv)の場合と同じ組織型のCD8+リンパ球の濃度;
(i):(xvii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200+T細胞の濃度、および(xviii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xvii)の場合と同じ組織型のCD200+T細胞の濃度;
(j):(xix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R+T細胞の濃度、および(xx)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xix)の場合と同じ組織型のCD200R+T細胞の濃度;
(k):(xxi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度、および(xxii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxi)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度;
(l):(xxiii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度、および(xxiv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxiii)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度;ならびに
(m):(xxv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル、および(xxvi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxv)の場合と同じ組織型の複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル
のうちの少なくとも1つについての情報を含む、ステップと;
(II)該情報を含有する該データのうちの少なくとも一部分を処理して、該抗体が、該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したか否かを決定するステップであって、
(a)CD200+白血球の該処置後濃度のCD200+白血球の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(b)CD200R+白血球の該処置後濃度のCD200R+白血球の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(c)該複数の白血球によるCD200Rの処置後発現レベルのCD200Rの該処置前発現レベルと比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(d)該複数の白血球によるCD200+の処置後発現レベルのCD200+の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(e)制御性T細胞の該処置後濃度の制御性T細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(f)活性化T細胞の該処置後濃度の活性化T細胞の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(g)処置後における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の該比の処置前における該比と比較したときの増大は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示し、または、処置後における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であることは、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(h)CD8+リンパ球の該処置後濃度のCD8+リンパ球の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(i)CD200+T細胞の該処置後濃度のCD200+T細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(j)CD200R+T細胞の該処置後濃度のCD200R+T細胞の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(k)1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの該処置後濃度のCD200+白血球の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(l)1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの該処置後濃度のCD200+骨髄細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;または
(m)該複数の骨髄細胞によるCD200の該処置後発現の該複数の骨髄細胞によるCD200の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、ステップと
を含む、方法。 - 抗CD200抗体がヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したか否かを決定するためのコンピュータベースの方法であって、
(I)
(a):(i)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200+白血球の濃度、および(ii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(i)の場合と同じ組織型のCD200+白血球の濃度;
(b):(iii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R+白血球の濃度、および(iv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(iii)の場合と同じ組織型のCD200R+白血球の濃度;
(c):(v)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベル、および(vi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(v)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200R発現レベル;
(d):(vii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベル、および(viii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(vii)の場合と同じ組織型の複数の白血球によるCD200発現レベル;
(e):(ix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における制御性T細胞の濃度、および(x)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(ix)の場合と同じ組織型の制御性T細胞の濃度;
(f):(xi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の濃度、および(xii)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xi)の場合と同じ組織型の活性化T細胞の濃度;
(g):(xiii)抗CD200抗体を投与した後のヒトに由来する生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比、および(xiv)該抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の対応する比(各々が、(xiii)の場合と同じ組織型である);
(h):(xv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後の該ヒトに由来する生物学的試料におけるCD8+リンパ球の濃度、および(xvi)該抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料における、(xv)の場合と同じ組織型のCD8+リンパ球の濃度;
(i):(xvii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200+T細胞の濃度、および(xviii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xvii)の場合と同じ組織型のCD200+T細胞の濃度;
(j):(xix)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料におけるCD200R+T細胞の濃度、および(xx)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xix)の場合と同じ組織型のCD200R+T細胞の濃度;
(k):(xxi)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度、および(xxii)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxi)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度;
(l):(xxiii)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度、および(xxiv)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxiii)の場合と同じ組織型の1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度;ならびに
(m):(xxv)ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル、および(xxvi)該抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料における、(xxv)の場合と同じ組織型の複数の骨髄細胞によるCD200発現レベル
のうちの少なくとも1つについての情報を提供するステップと、
(II)該情報を、コンピュータに入力するステップと、
(III)該コンピュータおよび該入力された情報を用いて、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したか否かを示すパラメータを計算するステップであって、
(a)CD200+白血球の該処置後濃度のCD200+白血球の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(b)CD200R+白血球の該処置後濃度のCD200R+白血球の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(c)該複数の白血球によるCD200Rの処置後発現レベルのCD200Rの該処置前発現レベルと比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(d)該複数の白血球によるCD200+の処置後発現レベルのCD200+の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(e)制御性T細胞の該処置後濃度の制御性T細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(f)活性化T細胞の該処置後濃度の活性化T細胞の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(g)処置後における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の該比の処置前における該比と比較したときの増大は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示し、または、処置後における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であることは、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(h)CD8+リンパ球の該処置後濃度のCD8+リンパ球の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(i)CD200+T細胞の該処置後濃度のCD200+T細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(j)CD200R+T細胞の該処置後濃度のCD200R+T細胞の該処置前濃度と比較したときの上昇は、該抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(k)1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの該処置後濃度のCD200+白血球の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;
(l)1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの該処置後濃度のCD200+骨髄細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示し;または
(m)該複数の骨髄細胞によるCD200の該処置後発現の該複数の骨髄細胞によるCD200の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す
ステップと
を含む、方法。 - 前記パラメータを出力するステップをさらに含む、請求項106に記載の方法。
- 前記検出するステップを、前記抗体の投与後2カ月間未満で行う、請求項105から107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出するステップを、前記抗体の投与後1カ月間未満で行う、請求項105から107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出するステップを、前記抗体の投与後2週間未満で行う、請求項105から107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、がんを有するか、がんを有することが疑われるか、またはがんを発症する可能性が高い、請求項105から110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、がんを有する、請求項111に記載の方法。
- 前記がんが、慢性リンパ性白血病である、請求項111または112に記載の方法。
- 前記慢性リンパ性白血病が、B細胞慢性リンパ性白血病である、請求項113に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項111または112に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、結腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、骨がん、膵臓がん、甲状腺がん、皮膚がん、神経系のがん、子宮頸がん、卵巣がん、精巣がん、頭頚部がん、眼がん、胃がん、または肝臓がんである、請求項115に記載の方法。
- 前記神経系のがんが、神経芽腫である、請求項116に記載の方法。
- 前記ヒトが、炎症性障害もしくは骨障害を有するか、炎症性障害もしくは骨障害を有することが疑われるか、または炎症性障害もしくは骨障害を発症する危険性がある、請求項105から110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、自己免疫障害である、請求項118に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、溶血性障害である、請求項118に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、自己免疫性溶血性貧血である、請求項118に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、慢性閉塞性肺疾患、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、IgA腎症、強皮症、シェーグレン症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、関節リウマチ、シャーガス病、寒冷凝集素症、抗リン脂質症候群、温式自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷血色素尿症、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、原発性胆汁性肝硬変、およびミラーフィッシャー症候群からなる群より選択される、請求項119に記載の方法。
- 前記骨障害が、骨粗鬆症である、請求項118に記載の方法。
- 前記骨障害が、がんに関連する、請求項118に記載の方法。
- 前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項124に記載の方法。
- 前記骨障害が、炎症性障害に関連する、請求項118に記載の方法。
- 前記骨障害が、歯周病である、請求項118に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が前記ヒトにおいて免疫調節効果を生成することが決定された場合に、該ヒトに治療有効量の該抗体を投与するステップをさらに含む、請求項105から127のいずれか一項に記載の方法。
- 抗CD200抗体がヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したか否かを決定するための方法であって、ヒトに抗CD200抗体を投与した後に該ヒトから得られる生物学的試料における少なくとも1つの抗CD200抗体関連免疫調節性バイオマーカーの変化を検出するステップを含み、該少なくとも1つの抗CD200抗体関連免疫調節性バイオマーカーの変化は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、方法。
- 前記検出するステップが、抗CD200抗体を投与された前記ヒトから得られる血液試料におけるCD200+T細胞の濃度を測定するステップを含み、該血液試料におけるCD200+T細胞の濃度の対照試料における同じ組織型のCD200+T細胞の濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129に記載の方法。
- 前記検出するステップが、抗CD200抗体を投与された前記ヒトから得られる血液試料におけるCD200R+T細胞の濃度を測定するステップを含み、該血液試料におけるCD200R+T細胞の濃度の対照試料における同じ組織型のCD200R+T細胞の濃度と比較したときの増大は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129または130に記載の方法。
- 前記検出するステップが、抗CD200抗体を投与された前記ヒトに由来する生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベルを定量化するステップを含み、該複数の白血球によるCD200発現の対照発現レベルと比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129から131のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出するステップが、抗CD200抗体を投与された前記ヒトに由来する生物学的試料における複数の白血球によるCD200R発現レベルを定量化するステップを含み、該複数の白血球によるCD200R発現の対照発現レベルと比較したときの増大は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129から132のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照試料が、前記抗体を投与する前に得られる前記ヒトに由来する血液試料である、請求項130または131に記載の方法。
- 前記T細胞が、CD200+/CD4+T細胞である、請求項130に記載の方法。
- 前記T細胞が、活性化CD200+/CD4+T細胞である、請求項130に記載の方法。
- CD200+T細胞の濃度の少なくとも5%の低下が、前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項130、135、または136のいずれか一項に記載の方法。
- CD200+T細胞の濃度の少なくとも20%の低下が、前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項130、135、または136のいずれか一項に記載の方法。
- CD200+T細胞の濃度の少なくとも50%の低下が、前記抗体により前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項130、135、または136のいずれか一項に記載の方法。
- CD200R+T細胞の濃度の少なくとも5%の上昇が、前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項131に記載の方法。
- CD200R+T細胞の濃度の少なくとも10%の上昇が、前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項131に記載の方法。
- CD200R+T細胞の濃度の少なくとも20%の上昇が、前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項131に記載の方法。
- CD200R+T細胞の濃度の少なくとも50%の上昇が、前記抗体により前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項131に記載の方法。
- 前記白血球が、CD4+細胞、CD8+細胞、活性化CD4+細胞、CD21+/CD25+/Fox3P+細胞、およびNK T細胞からなる群より選択される、請求項132または133に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200発現の少なくとも5%の低下が、前記抗体により前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項132に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200発現の少なくとも20%の低下が、前記抗体により前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項132に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200発現の少なくとも50%の低下が、前記抗体により前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項132に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200R発現の少なくとも50%の増大が、前記抗体により前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項133に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200R発現の少なくとも100%の増大が、前記抗体により前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項133に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200R発現の少なくとも200%の増大が、前記抗体により前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項133に記載の方法。
- 前記血液試料におけるCD200+T細胞の濃度の前記対照試料における同じ組織型のCD200+T細胞の濃度と比較したときの低下は、前記抗体が前記ヒトにおいて治療的に有効であることを示す、請求項130に記載の方法。
- 前記血液試料におけるCD200R+T細胞の濃度の前記対照試料における同じ組織型のCD200R+T細胞の濃度と比較したときの上昇は、前記抗体が前記ヒトにおいて治療的に有効であることを示す、請求項131に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200発現レベルの前記対照発現レベルと比較したときの低下は、前記抗CD200抗体が前記ヒトにおいて治療的に有効であることを示す、請求項132に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200R発現レベルの前記対照発現レベルと比較したときの上昇は、前記抗CD200抗体が前記ヒトにおいて治療的に有効であることを示す、請求項133に記載の方法。
- 前記対照試料が、前記ヒトに抗CD200抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料であって、CD200+T細胞の処置前濃度を得るための生物学的試料である、請求項130に記載の方法。
- 前記対照試料が、ヒトに抗CD200抗体を投与する前に該ヒトから得られる生物学的試料であって、CD200R+T細胞の処置前濃度を得るための生物学的試料である、請求項131に記載の方法。
- 前記対照発現レベルが、ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料において測定され、該測定によりCD200の処置前発現レベルが得られる、請求項132に記載の方法。
- 前記対照発現レベルが、ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトに由来する生物学的試料において測定され、該測定によりCD200Rの処置前発現レベルが得られる、請求項133に記載の方法。
- 抗CD200抗体を投与されたヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+リンパ球サブセットの濃度を測定するステップを含み、
生物学的試料における1つまたは複数のCD200+リンパ球サブセットの濃度の対照試料における同じCD200+リンパ球サブセットの濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129から158のいずれか一項に記載の方法。 - 前記CD200+リンパ球サブセットが、CD3+/CD200+リンパ球、CD45R+/CD200+リンパ球、CD5+/CD200+リンパ球、CD19+/CD200+リンパ球、CD138+/CD200+リンパ球、またはCD200R+/CD200+リンパ球である、請求項159に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+リンパ球サブセットの濃度の少なくとも10%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項159または160に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+リンパ球サブセットの濃度の少なくとも50%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項159または160に記載の方法。
- 前記生物学的試料における1つまたは複数のCD200+リンパ球サブセットの濃度の前記対照試料における同じCD200+リンパ球サブセットの濃度と比較したときの低下は、前記抗体が前記ヒトにおいて治療的に有効であることを示す、請求項159または160に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、前記ヒトに由来する脾臓組織を含む、請求項159から163のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、前記ヒトに由来する骨髄組織を含む、請求項159から163のいずれか一項に記載の方法。
- 抗CD200抗体を投与された前記ヒトから得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度を測定するステップを含み、
生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度の、対照試料における同じCD200+骨髄細胞サブセットの濃度と比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129から165のいずれか一項に記載の方法。 - 前記CD200+骨髄細胞サブセットが、Igk+/CD200+骨髄細胞、CD138+/CD200+骨髄細胞、c−kit+/CD200+骨髄細胞、またはc−kit+/CD200+/Lin−骨髄細胞である、請求項166に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度の少なくとも5%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項166または167に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度の少なくとも20%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項166または167に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度の少なくとも50%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項166または167に記載の方法。
- 前記ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトから得られる生物学的試料においてCD200+白血球の濃度を測定して、CD200+白血球の処置前濃度を得るステップと、
該抗体を投与した後の該ヒトから得られる生物学的試料においてCD200+白血球の濃度を測定して、CD200+白血球の処置後濃度を得るステップと
を含み、
CD200+白血球の該処置後濃度のCD200+白血球の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129から170のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトから得られる生物学的試料においてCD200+骨髄細胞の濃度を測定して、CD200+骨髄細胞の処置前濃度を得るステップと、
該抗体を投与した後の該ヒトから得られる生物学的試料においてCD200+骨髄細胞の濃度を測定して、CD200+骨髄細胞の処置後濃度を得るステップと
を含み、
CD200+骨髄細胞の該処置後濃度のCD200+骨髄細胞の該処置前濃度と比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129から170のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトから得られる生物学的試料において複数の白血球によるCD200発現レベルを定量化して、CD200の処置前発現レベルを得るステップと、
該抗体を投与した後の該ヒトから得られる生物学的試料において複数の白血球によるCD200発現レベルを定量化して、CD200の処置後発現レベルを得るステップと
を含み、
CD200の該処置後発現レベルのCD200の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129から170のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ヒトに抗CD200抗体を投与する前の該ヒトから得られる生物学的試料において複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルを定量化して、CD200の処置前発現レベルを得るステップと、
該抗体を投与した後の該ヒトから得られる生物学的試料において複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルを定量化して、CD200の処置後発現レベルを得るステップと
を含み、
CD200の該処置後発現レベルのCD200の該処置前発現レベルと比較したときの低下は、該抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129から170のいずれか一項に記載の方法。 - 抗CD200抗体を投与された前記ヒトから得られる生物学的試料における複数の白血球によるCD200発現レベルを定量化するステップを含み、
該複数の白血球によるCD200発現の対照発現レベルと比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129から174のいずれか一項に記載の方法。 - 前記CD200+白血球が、CD3+/CD200+白血球、CD45R+/CD200+白血球、CD5+/CD200+白血球、CD19+/CD200+白血球、CD138+/CD200+白血球、またはCD200R+/CD200+白血球である、請求項175に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも5%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項175または176に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも20%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項175または176に記載の方法。
- 前記複数の白血球によるCD200発現レベルの少なくとも50%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項175または176に記載の方法。
- 抗CD200抗体を投与されたヒトから得られる生物学的試料における複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルを定量化するステップを含み、
該複数の骨髄細胞によるCD200発現の対照発現レベルと比較したときの低下は、該抗CD200抗体が該ヒトにおいて免疫調節効果を生成したことを示す、請求項129から179のいずれか一項に記載の方法。 - 前記CD200+骨髄細胞が、Igk+/CD200+骨髄細胞、CD138+/CD200+骨髄細胞、c−kit+/CD200+骨髄細胞、またはc−kit+/CD200+/Lin−骨髄細胞である、請求項180に記載の方法。
- 前記複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルの少なくとも5%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項180または181に記載の方法。
- 前記複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルの少なくとも20%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項180または181に記載の方法。
- 前記複数の骨髄細胞によるCD200発現レベルの少なくとも50%の低下が、前記ヒトにおいて免疫調節効果が生成されたことを示す、請求項180または181に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が前記ヒトにおいて免疫調節効果を生成する場合、該ヒトに少なくとも1用量のさらなる該抗CD200抗体を投与するステップを含む、請求項129から184のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出するステップを、前記抗体の投与後2カ月間未満で行う、請求項129から185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出するステップを、前記抗体の投与後1カ月間未満で行う、請求項129から185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出するステップを、前記抗体の投与後2週間未満で行う、請求項129から185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、がんを有するか、がんを有することが疑われるか、またはがんを発症する可能性が高い、請求項129から188のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、がんを有する、請求項189に記載の方法。
- 前記がんが、CLLである、請求項188または189に記載の方法。
- 前記CLLが、B−CLLである、請求項191に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項188または189に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、結腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、甲状腺がん、皮膚がん、神経系のがん、子宮頸がん、卵巣がん、精巣がん、頭頚部がん、眼がん、胃がん、または肝臓がんである、請求項193に記載の方法。
- 前記神経系のがんが、神経芽腫である、請求項194に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が前記ヒトにおいて所望の免疫調節効果を生成することが決定された場合、該抗体のさらなる用量を投与するステップをさらに含む、請求項129から195のいずれか一項に記載の方法。
- 抗CD200抗体を用いてがんに罹患した患者を処置するための投与スケジュールを決定するための方法であって、
(I)CD200を発現する複数のがん細胞を含むがんに罹患した患者を提供するステップと;
(II)該患者に抗CD200抗体を投与して、1つまたは複数の抗CD200抗体関連バイオマーカーの変化を生成するステップであって、該1つまたは複数のバイオマーカーの該変化が、
(a)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における該がん細胞によるCD200の発現の、対照試料におけるCD200の発現と比較したときの、低下;
(b)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200+T細胞の濃度の、対照試料におけるCD200+T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(c)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるT細胞によるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型のT細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下;
(d)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200R+白血球の濃度の、対照試料におけるCD200R+白血球の濃度と比較したときの、上昇;
(e)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における白血球によるCD200R発現レベルの、対照試料における同じ組織型の白血球によるCD200R対照発現レベルと比較したときの、上昇;
(f)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(g)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比較したときの、上昇;
(h)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(i)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、対照試料における対応する比と比較したときの、増大;
(j)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度と比較したときの、低下;
(k)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度と比較したときの、低下;ならびに
(l)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型の骨髄細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下
からなる群より選択される、ステップと;
(III)該1つまたは複数の抗CD200抗体関連バイオマーカーの該変化をモニタリングするステップであって、該投与スケジュールが、該抗体による処置期間にわたり該1つまたは複数の抗CD200抗体関連バイオマーカーの該変化を維持するのに十分である、ステップと
を含む、方法。 - 前記がん細胞によるCD200発現レベルが少なくとも10%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記がん細胞によるCD200発現レベルが少なくとも20%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記がん細胞によるCD200発現レベルが少なくとも50%低下する、請求項197に記載の方法。
- CD200+T細胞の濃度が少なくとも10%低下する、請求項197に記載の方法。
- CD200+T細胞の濃度が少なくとも20%低下する、請求項197に記載の方法。
- CD200+T細胞の濃度が少なくとも50%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記CD200+T細胞が、CD200+/CD4+T細胞、活性化CD200+/CD4+T細胞、またはCD200+/CD8+T細胞である、請求項197から203のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞によるCD200の発現レベルが少なくとも10%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記T細胞によるCD200の発現レベルが少なくとも20%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記T細胞によるCD200の発現レベルが少なくとも50%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記T細胞が、CD4+T細胞、活性化CD4+T細胞、またはCD8+T細胞である、請求項197、または205から207のいずれか一項に記載の方法。
- CD200R+T細胞の濃度が少なくとも10%上昇する、請求項197に記載の方法。
- CD200R+T細胞の濃度が少なくとも20%上昇する、請求項197に記載の方法。
- CD200R+T細胞の濃度が少なくとも50%上昇する、請求項197に記載の方法。
- 前記CD200R+T細胞が、CD200R+/CD4+T細胞、または活性化CD200R+/CD4+T細胞である、請求項197、または209から211のいずれか一項に記載の方法。
- 前記白血球によるCD200Rの発現レベルが少なくとも10%上昇する、請求項197に記載の方法。
- 前記白血球によるCD200Rの発現レベルが少なくとも20%上昇する、請求項197に記載の方法。
- 前記白血球によるCD200Rの発現レベルが少なくとも50%上昇する、請求項197に記載の方法。
- 前記白血球が、CD4+T細胞または活性化CD4+T細胞である、請求項197、または213から215のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度が少なくとも10%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度が少なくとも20%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度が少なくとも50%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+白血球サブセットが、CD3+/CD200+リンパ球、CD45R+/CD200+リンパ球、CD5+/CD200+リンパ球、CD19+/CD200+リンパ球、CD138+/CD200+リンパ球、CD200R+/CD200+リンパ球、CD200+/CD4+T細胞、活性化CD200+/CD4+T細胞、およびCD200+/CD8+T細胞からなる群より選択される、請求項197、または217から219のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+白血球サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも10%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+白血球サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも20%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+白血球サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも50%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+白血球サブセットが、CD3+/CD200+リンパ球、CD45R+/CD200+リンパ球、CD5+/CD200+リンパ球、CD19+/CD200+リンパ球、CD138+/CD200+リンパ球、CD200R+/CD200+リンパ球、CD4+T細胞、活性化CD4+T細胞、およびCD8+T細胞からなる群より選択される、請求項197、または221から223のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度が少なくとも10%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度が少なくとも20%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットの濃度が少なくとも50%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットが、Igk+/CD200+骨髄細胞、CD138+/CD200+骨髄細胞、c−kit+/CD200+骨髄細胞、およびc−kit+/CD200+/Lin−/low骨髄細胞からなる群より選択される、請求項197、または225から227のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも10%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも20%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200の発現レベルが少なくとも50%低下する、請求項197に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のCD200+骨髄細胞サブセットが、Igk+/CD200+骨髄細胞、CD138+/CD200+骨髄細胞、c−kit+/CD200+骨髄細胞、およびc−kit+/CD200+/Lin−/low骨髄細胞からなる群より選択される、請求項197、または229から231のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、血液試料である、請求項197から232のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照試料が、前記患者に前記抗CD200抗体を投与する前に該患者から得られる生物学的試料である、請求項197から233のいずれか一項に記載の方法。
- 前記制御性T細胞が、CD3+CD4+CD25+FoxP3+T細胞、またはCD3+CD4+FoxP3+T細胞である、請求項197から234のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化T細胞が、CD3+CD4+CD25+FoxP3negT細胞、またはCD3+CD4+FoxP3negT細胞である、請求項197から235のいずれか一項に記載の方法。
- がんに罹患したヒトを処置するための方法であって、処置を必要とするヒトに該ヒトにおける1つまたは複数の抗CD200抗体関連バイオマーカーの変化を生成するのに十分な量および頻度で抗CD200抗体を投与して、該ヒトのがんを処置するステップを含む、方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーの前記変化が、
(a)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料におけるがん細胞によるCD200の発現の、対照試料におけるCD200の発現と比較したときの、低下;
(b)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料におけるCD200+T細胞の濃度の、対照試料におけるCD200+T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(c)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料におけるT細胞によるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型のT細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下;
(d)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料におけるCD200R+白血球の濃度の、対照試料におけるCD200R+白血球の濃度と比較したときの、上昇;
(e)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料における白血球によるCD200R発現レベルの、対照試料における同じ組織型の白血球によるCD200R対照発現レベルと比較したときの、上昇;
(f)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(g)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比較したときの、上昇;
(h)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(i)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、対照試料における対応する比と比較したときの、増大;
(j)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度と比較したときの、低下;
(k)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度と比較したときの、低下;ならびに
(l)前記抗体を投与した後に前記患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型の骨髄細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下
からなる群より選択される、請求項237に記載の方法。 - 前記ヒトを、前記1つまたは複数のバイオマーカーの前記変化の生成および維持の一方または両方についてモニタリングするステップをさらに含む、請求項237または238に記載の方法。
- 活性化T細胞対Tregの比を少なくとも4:1に維持する量および頻度で前記患者に前記抗体を投与する、請求項238に記載の方法。
- 活性化T細胞対Tregの比を少なくとも6:1に維持する量および頻度で前記患者に前記抗体を投与する、請求項238に記載の方法。
- 抗CD200抗体による処置のためにがん患者を選択するための方法であって、
がんを有する患者の免疫系が該がんに対する免疫反応を開始する能力を有するか否かを決定するステップと、
該患者の免疫系は能力を有すると決定された場合、抗CD200抗体療法のために該患者を選択するステップと
を含む、方法。 - 前記患者の免疫系は前記抗CD200抗体の存在下において前記がんに対する免疫反応を開始する能力を有すると決定する、請求項242に記載の方法。
- 前記患者の免疫系は前記抗CD200抗体の非存在下において前記がんに対する免疫反応を開始する能力を有すると決定する、請求項242または243に記載の方法。
- 前記決定するステップが、前記抗CD200抗体を投与する前の前記患者から得られる少なくとも1つの免疫細胞集団の血液1マイクロリットル当たりの絶対数を測定するステップを含み、該少なくとも1つの免疫細胞集団が、CD4+ヘルパーT細胞、非がん性CD45+リンパ球、CD19+B細胞、CD16+CD56+ナチュラルキラー(NK)細胞、およびCD3+細胞からなる群より選択される、請求項242から244のいずれか一項に記載の方法。
- 選択した患者に抗CD200抗体を投与するステップをさらに含み、該抗CD200抗体が、該患者において1つまたは複数の抗CD200抗体関連バイオマーカーの変化を生成および維持するのに有効な量および頻度で該患者に投与され、1つまたは複数のバイオマーカーの該変化が、
(a)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるがん細胞によるCD200の発現の、対照試料におけるCD200の発現と比較したときの、低下;
(b)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200+T細胞の濃度の、対照試料におけるCD200+T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(c)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるT細胞によるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型のT細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下;
(d)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料におけるCD200R+白血球の濃度の、対照試料におけるCD200R+白血球の濃度と比較したときの、上昇;
(e)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における白血球によるCD200R発現レベルの、対照試料における同じ組織型の白血球によるCD200R対照発現レベルと比較したときの、上昇;
(f)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における制御性T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の制御性T細胞の濃度と比較したときの、低下;
(g)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の濃度の、対照試料における同じ組織型の活性化T細胞の濃度と比較したときの、上昇;
(h)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比が少なくとも2:1であること;
(i)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における活性化T細胞の百分率対制御性T細胞の百分率の比の、対照試料における対応する比と比較したときの、増大;
(j)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200+骨髄サブセットの濃度と比較したときの、低下;
(k)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度の、対照試料における同じ組織型の1つまたは複数のCD200+白血球サブセットの濃度と比較したときの、低下;ならびに
(l)該抗体を投与した後に該患者から得られる生物学的試料における1つまたは複数の骨髄細胞サブセットによるCD200発現レベルの、対照試料における同じ組織型の骨髄細胞によるCD200対照発現レベルと比較したときの、低下
からなる群より選択される、請求項242から245のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗CD200抗体が、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体、IgM抗体、IgA1抗体、IgA2抗体、IgA抗体、IgD抗体、またはIgE抗体である、請求項1から103、または105から246のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項1から103、または105から246のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、全抗CD200抗体の抗原結合断片である、請求項1から103、または105から246のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原結合断片が、Fab断片、F(ab’)2断片、Fv断片、および単鎖抗体からなる群より選択される、請求項249に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1から103、または105から246のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が改変定常領域を含み、該改変定常領域は、定常領域の非改変形態と比べてエフェクター機能が低下しているかまたはエフェクター機能がない、請求項1から103、105から248、または251のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変定常領域が、定常領域の非改変形態と比較したときの、
(a)抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性の低下または非存在;
(b)補体依存性細胞傷害(CDC)の低下または非存在;および
(c)1つまたは複数のFc受容体への結合の低下
からなる群より選択される1つまたは複数の特徴を有する、請求項252に記載の方法。 - 少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入、または欠失を含むように操作されている結果、該少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入、または欠失を含有しない対応する非改変定常領域と比較して、エフェクター機能が低下しているかまたはエフェクター機能がない改変定常領域を前記抗CD200抗体が含む、請求項252に記載の方法。
- 少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入、または欠失を含むように操作されている結果、該少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入、または欠失を含有しない対応する非改変定常領域と比較して、エフェクター機能が低下しているかまたはエフェクター機能がない改変定常領域を前記抗CD200抗体が含む、請求項253に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、
(i)グリコシル化の変化、および
(ii)Ala−Ala変異
からなる群より選択される1つまたは複数の特徴を含む定常領域を含む、請求項252から255のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗CD200抗体が、IgG2/IgG4ハイブリッド定常領域を含む、請求項1から103、または105から248、または251から256のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリコシル化の変化が、
(i)1つまたは複数の糖成分の変化、
(ii)1つまたは複数のさらなる糖成分の存在、および
(iii)1つまたは複数の糖成分の非存在
からなる群より選択される1つまたは複数の特徴を含む、請求項256に記載の方法。 - 前記抗CD200抗体が、CD200とCD200Rとの間の相互作用を阻害する、請求項1から103、または105から258のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:GFTFSGFAMS(配列番号4)を含む重鎖CDR1(HCDR1);アミノ酸配列:SISSGGTTYYLDSVKG(配列番号5)を含む重鎖CDR2(HCDR2);アミノ酸配列:GNYYSGTSYDY(配列番号6)を含む重鎖CDR3(HCDR3);アミノ酸配列:RASESVDSYGNSFMH(配列番号7)を含む軽鎖CDR1(LCDR1);アミノ酸配列:RASNLES(配列番号8)を含む軽鎖CDR2(LCDR2);およびアミノ酸配列:QQSNEDPRT(配列番号9)を含む軽鎖CDR3(LCDR3)を含有する、請求項1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:GFNIKDYYMH(配列番号10)を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPENGDTKYAPKFQG(配列番号11)を含むHCDR2;アミノ酸配列:KNYYVSNYNFFDV(配列番号12)を含むHCDR3;アミノ酸配列:SASSSVRYMY(配列番号13)を含むLCDR1;アミノ酸配列:DTSKLAS(配列番号14)を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:FQGSGYPLT(配列番号15)を含むLCDR3を含有する、請求項1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:GFNIKDYYIH(配列番号16)を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPEIGATKYVPKFQG(配列番号17)を含むHCDR2;アミノ酸配列:LYGNYDRYYAMDY(配列番号18)を含むHCDR3;アミノ酸配列:KASQNVRTAVA(配列番号19)を含むLCDR1;アミノ酸配列:LASNRHT(配列番号20)を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:LQHWNYPLT(配列番号21)を含むLCDR3を含有する、請求項1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:GYSFTDYIIL(配列番号22)を含むHCDR1;アミノ酸配列:HIDPYYGSSNYNLKFKG(配列番号23)を含むHCDR2;アミノ酸配列:SKRDYFDY(配列番号24)を含むHCDR3;アミノ酸配列:KASQDINSYLS(配列番号25)を含むLCDR1;アミノ酸配列:RANRLVD(配列番号26)を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:LQYDEFPYT(配列番号27)を含むLCDR3を含有する、請求項1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:GYTFTEYTMH(配列番号28)を含むHCDR1;アミノ酸配列:GVNPNNGGALYNQKFKG(配列番号29)を含むHCDR2;アミノ酸配列:RSNYRYDDAMDY(配列番号30)を含むHCDR3;アミノ酸配列:KSSQSLLDIDEKTYLN(配列番号31)を含むLCDR1;アミノ酸配列:LVSKLDS(配列番号32)を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:WQGTHFPQT(配列番号33)を含むLCDR3を含有する、請求項1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、以下の対合したCDRのセット:アミノ酸配列:AFNIKDHYMH(配列番号34)を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPESGDTEYAPKFQG(配列番号35)を含むHCDR2;アミノ酸配列:FNGYQALDQ(配列番号36)を含むHCDR3;アミノ酸配列:TASSSVSSSYLH(配列番号37)を含むLCDR1;アミノ酸配列:STSNLAS(配列番号38)を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:RQYHRSPPIFT(配列番号39)を含むLCDR3を含有する、請求項1から103、または105から259のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体関連バイオマーカーの1つまたは複数の変化が、前記抗CD200抗体が治療的に有効であることを示す、請求項1から103、または105から265のいずれか一項に記載の方法。
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