JP2013515724A - ベータ−トリプターゼ阻害剤としてのトロピノンベンジルアミン類 - Google Patents

ベータ−トリプターゼ阻害剤としてのトロピノンベンジルアミン類 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の一連の置換トロピノンベンジルアミン類を開示し、そして特許請求する。より詳細には、本発明の化合物はβ−トリプターゼの阻害剤であり、従って、薬剤として有用である。さらに、本発明はまた、置換トロピノンベンジルアミン類の製造方法を開示する。
【化１】

Description

本発明は、一連の置換トロピノンベンジルアミン類に関する。本発明の化合物はβ−トリプターゼの阻害剤であり、従って薬剤として有用である。さらに、本発明はまた、置換トロピノンベンジルアミン類及びそれらのための中間体の製造方法に関する。
技術の説明
マスト細胞媒介炎症性状態、特に喘息は、増大しつつある公衆衛生上の懸念である。喘息はしばしば、免疫特異性アレルゲン及び一般的な化学的又は物理的刺激の両方に対する気管及び気管支の反応性亢進の進行性の発生を特徴とし、これらは慢性炎症の開始をもたらす。ＩｇＥ受容体を含む白血球、特にマスト細胞及び好塩基球は、気管支の上皮及び下にある平滑筋に存在する。これらの白血球は、特定の吸入された抗原のＩｇＥ受容体への結合により最初に活性化されて、次いで多数の化学伝達物質を放出する。例えば、マスト細胞の脱顆粒は、プロテオグリカン、ペルオキシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、キマーゼ、及びトリプターゼの放出をもたらし、これが細気管支収縮を生じる。
トリプターゼはマスト細胞の分泌顆粒に貯蔵され、そしてヒトマスト細胞の主要な分泌プロテアーゼである。トリプターゼは様々な生物学的プロセスに関与しており、これらとしては、血管拡張及び気管支拡張性神経ペプチドの分解（非特許文献１；非特許文献２；及び非特許文献３）並びにヒスタミンに対する気管支の反応性の調節（非特許文献４）が挙げられる。
結果としてトリプターゼ阻害剤は、抗炎症剤として（非特許文献５）、特に慢性喘息の処置において（非特許文献６）有用であり得、そしてまた、アレルギー性鼻炎（非特許文献７）、炎症性腸疾患（非特許文献８）、乾癬（非特許文献９）、結膜炎（非特許文献１０）、アトピー性皮膚炎（非特許文献１１）、関節リウマチ（非特許文献１２）、変形性関節症（非特許文献１３）、痛風関節炎、リウマチ様脊椎炎、及び関節軟骨破壊の疾患の処置又は予防においても有用であり得る。
さらに、トリプターゼは、線維芽細胞の強力なマイトジェンであることが示されており、喘息及び間質性肺疾患における肺線維症へのその関与が示唆された（非特許文献１４）。
従って、トリプターゼ阻害剤は、線維性状態（非特許文献１５）、例えば、線維症、強皮症（ｓｃｅｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫及び過形成性瘢痕の処置又は予防において有用であり得る。
さらに、トリプターゼ阻害剤は、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ及び他の動脈硬化プラークの破綻の結果の処置又は予防において有用であり得る（非特許文献１６）。
トリプターゼはまた、プロストロメリシン（ｐｒｏｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）を活性化することも発見されており、これが今度はコラゲナーゼを活性化し、それによりそれぞれ軟骨及び歯周結合組織の破壊を開始させる。
従って、トリプターゼ阻害剤は、関節炎、歯周病、糖尿病性網膜症、及び腫瘍増殖の処置又は予防において有用であり得る（非特許文献１７）。また、トリプターゼ阻害剤は、アナフィラキシー（非特許文献１８）、多発性硬化症（非特許文献１９）、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染の処置において有用であり得る。
このような化合物は、トリプターゼの阻害剤の投与により寛解され得、そしてセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）代謝の減少した傾向を有する状態、例えばマスト細胞媒介炎症状態、炎症、及び血管拡張性及び気管支拡張性神経ペプチドの分解に関連する疾患又は障害に罹患している患者の処置において容易に有用性を有するはずである。
β−トリプターゼは、マスト細胞顆粒のみに最も豊富なセリンプロテアーゼとして位置し、そしてアレルゲンによるＩｇＥ受容体の刺激後に放出される。実験動物において、β−トリプターゼ放出はヒト喘息の炎症及び気管支収縮特徴を誘発する。線維芽細胞活性化を引き起こし、そしてそれ故、気道リモデリングにおいて役割を有するとも考えられている。β−トリプターゼのレベルは、喘息患者由来の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）において上昇する。吸入β−トリプターゼ阻害剤（ＡＰＣ−３６６ − 気管支刺激のために終了されたので）を用いた、喘息についての臨床的な実証実験（気管支アレルゲンチャレンジ）が報告されている。β−トリプターゼ阻害剤は、多数の炎症促進性の適応症、特に喘息及び潜在的にはＣＯＰＤの症状及び病因に影響を及ぼす可能性を有する。
セリンプロテアーゼ阻害剤の１つの一般的なクラスとしてベンジルアミン含有トリプターゼ阻害剤はまた、アミンオキシダーゼ、特にＳＳＡＯの基質として認識される。
本明細書において記載される参考文献は全て参照によりそれら全体として本明細書に加入される。
Ｃａｕｇｈｅｙ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８８、２４４、ｐａｇｅｓ １３３−１３７ Ｆｒａｎｃｏｎｉ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８８、２４８、ｐａｇｅｓ ９４７−９５１ Ｔａｍ、ｅｔ ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９０、３、ｐａｇｅｓ ２７−３２ Ｓｅｋｉｚａｗａ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８３、ｐａｇｅｓ １７５−１７９ Ｋ Ｒｉｃｅ、Ｐ．Ａ．Ｓｐｒｅｎｇｌｅｒ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１９９９、２（５）、ｐａｇｅｓ ４６３−４７４ Ｍ．Ｑ．Ｚｈａｎｇ、Ｈ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．、１９９７、１１２、ｐａｇｅｓ ３１１−３１７ Ｓ．Ｊ．Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９８、２８、ｐａｇｅｓ ２２０−２２７ Ｓ．Ｃ．Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９９６、２８、ｐａｇｅｓ １−１３ Ａ．Ｎａｕｋｋａｒｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９３、２８５、ｐａｇｅｓ ３４１−３４６ Ａ．Ａ．Ｉｒａｎｉ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９０、８６、ｐａｇｅｓ ３４−４０ Ａ．Ｊａｒｖｉｋａｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９７、１３６、ｐａｇｅｓ ８７１−８７７ Ｌ．Ｃ Ｔｅｔｌｏｗ ｅｔ ａｌ、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．、１９９８、５４、ｐａｇｅｓ ５４９−５５５ Ｍ．Ｇ．Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９８、１８６、ｐａｇｅｓ ６７−７４ Ｒｕｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１、８８、ｐａｇｅｓ ４９３−４９９ Ｊ．Ａ．Ｃａｉｒｎｓ ａｎｄ Ａ．Ｆ．Ｗａｌｌｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７、９９、ｐａｇｅｓ １３１３−１３２１ Ｍ．Ｊｅｚｉｏｒｓｋａ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９７、１８２、ｐａｇｅｓ １１５−１２２ Ｗ．Ｊ．Ｂｅｉｌ ｅｔ ａｌ、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、（１９９８） ２６、ｐａｇｅｓ １５８−１６９ Ｌ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５、９６、ｐａｇｅｓ ２７０２−２７１０ Ｍ．Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（Ｎ．Ｙ．）、２０００、６（２）、ｐａｇｅｓ １５１−１５８
従って、β−トリプターゼの阻害剤である一連の置換トロピノンベンジルアミン類を提供することが本発明の目的である。
本明細書に開示される置換トロピノンベンジルアミン類の製造のための方法を提供することも本発明の目的である。
本発明の他の目的及び適用性のさらなる範囲は以下の詳細な説明から明らかとなるだろう。
発明の要旨
本発明は、βトリプターゼの阻害剤としての、式Ｉの置換トロピノンベンジルアミン類、並びに上記化合物の立体異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物及び互変異性体、並びにその薬学的に許容しうる塩、並びに疾患及び障害の処置のための薬剤として式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。
従って、本発明の実施に従って、式（Ｉ）：
Figure 2013515724
 ［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、並びに他のアルキル、ハロアルキル及びアルコキシ、ハロアルコキシ基であり；
Ｒ２はアリール又はヘテロアリールである］
の化合物が提供される。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の種々の鏡像異性体又はジアステレオマーをを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩を含む。
本発明のさらなる実施態様は、患者においてβ−トリプターゼ活性を阻害するための方法に関し、該方法は、該患者に治療有効量のβ−トリプターゼの阻害剤を投与することを含む。
本発明の別の実施態様は、患者においてβ−トリプターゼ活性を阻害するための方法に関し、該方法は、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の別の実施態様は、β−トリプターゼの阻害により寛解される疾患又は障害に罹患している患者を処置するための方法に関し、該方法は、治療有効量の式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む。
本発明の他の局面において、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む種々の医薬組成物、さらにはβ−トリプターゼの阻害により寛解される種々の疾患の軽減におけるそれらの治療上の使用も提供される。
発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語は以下の意味を有する：
本明細書で使用される表現「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分子鎖のプロピル及びブチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、又は「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」のような派生表現はそれに合わせて解釈されるべきである。
本明細書で使用される表現「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル」は、そのアルキル基における全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられていることを意味する。説明のための例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分子鎖のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生表現「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ」は、それに合わせて解釈されるべきである。
「ハロゲン」又は「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
本明細書で使用される「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、及び霊長目、例えばヒトのような温血動物を意味する。
本明細書で使用される表現「薬学的に許容しうる担体」は、非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、又は医薬組成物、すなわち患者への投与が可能な投薬形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の材料を意味する。このような担体の一例はまた、滅菌水、又は石油、動物、植物若しくは合成起源のものを含む薬学的に許容しうる油脂、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであり得る。医薬組成物が静脈内投与される場合、水は好ましい担体である。食塩水，並びにデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液も液状担体として、特に非経口投与のために使用され得る。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の塩が医薬製剤において使用され得ることを意味する。しかし、他の塩は、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用であるかもしれない。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては、酸付加塩が挙げられ、これらは例えば本発明の化合物を、薬学的に許容しうる酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、桂皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより形成され得る。酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムも形成され得る。また、このようにして形成された塩は、一酸塩又は二酸塩のいずれかとして現れてもよく、そして実質的に無水で存在していても水和されていてもよい。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が挙げられ得る。
「立体異性体」という表現は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対して使用される全般的な用語である。典型的には、少なくとも１つの不斉中心に起因して通常形成される鏡像異性体（エナンチオマー）がこれに含まれる。本発明の化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得、また特定の個々の分子は幾何異性体（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）として存在し得る。同様に、本発明の特定の化合物は、速い平衡にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態（一般的に互変異性体として知られる）の混合物で存在し得る。互変異性体の代表例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが挙げられる。当然のことながら、全てのこのような異性体及びいずれかの比率のそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
本明細書で使用される「Ｒ」及び「Ｓ」は、キラル中心の特定の配置を示すために有機化学において一般的に使用される用語として使用される。用語「Ｒ」（右（ｒｅｃｔｕｓ））は、キラル中心の配置が、もっと低い優先度の基に向かって結合に沿って見た場合に基の優先順位が（最も高いものから二番目に低いものへ）時計回りの関係にあるということを指す。用語「Ｓ」（左（ｓｉｎｉｓｔｅｒ））は、キラル中心の配置が、もっと低い優先度の基に向かって結合に沿って見た場合に基の優先順位が（最も高いものから二番目に低いものへ）反時計回りの関係にあるということを指す。基の優先順位は、優先順位付けが第一に原子番号に基づく（減少する原子番号順）順序づけ規則に基づく。優先順位のリスト及び考察は、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ ａｎｄ Ｌｅｗｉｓ Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ、ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４に含まれる。
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、より古いＤ−Ｌ系も、特にアミノ酸を参照して、絶対配置を示すために本明細書において使用され得る。この系において、フィッシャー投影式は、主鎖の番号１の炭素が一番上になるような向きにされる。接頭辞「Ｄ」は、官能（決定）基がキラル中心の炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために使用され、そして「Ｌ」はそれが左側にある異性体の絶対配置を表すために使用される。
広い意味で、用語「置換される」は、有機化合物の全ての容認される置換基を含むことを企図される。本明細書において開示される特定の実施態様の少数において、用語「置換される」は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることを意味する。しかし、当業者に公知の他の適切な置換基のいずれもこれらの実施態様において使用することができる。
「治療有効量」は、指定された疾患、障害又は状態の処置において有効である化合物の量を意味する。
用語「処置すること」は以下を指す：
（ｉ） 疾患、障害及び／又は状態にかかる素因があり得るがそれを有するとはまだ診断されていない患者においてその疾患、障害又は状態が発生するのを予防すること；
（ｉｉ） 疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわちその進行を停止させること；並びに
（ｉｉｉ） 疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態の後退を引き起こすこと。
従って、本発明の実施によれば、式Ｉ：
Figure 2013515724
 ［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、並びに他のアルキル、ハロアルキル及びアルコキシ、ハロアルコキシ基であり；そして
Ｒ２は、場合により置換されるアリール又はヘテロアリールである］
の化合物が提供される。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の種々の鏡像異性体又はジアステレオマーを含めて、式（Ｉ）の化合物の種々の塩を含む。本明細書の上で示したように、そして本明細書の以後で具体例として示されるように、薬学的に許容しうる塩を含めて形成され得る全ての塩は本発明の一部である。本明細書の上で、及び以後でも示すように、式（Ｉ）の化合物の考えられる全ての鏡像異性体及びジアステレオマーの形態は本発明の一部である。
実施態様の１つにおいて、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3又はＣＨ2ＯＨである式（Ｉ）の化合物提供される。
本発明の別の実施態様において、式中、
Figure 2013515724
 であり、ここで
Ｒ３はアルキル、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリール、場合により置換されるアリール、ヘテロアリール若しくは場合により置換されるヘテロアリールより選択される１つ若しくはそれ以上の基で場合により置換されるアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アミド、ウレイル、カルボキシル、スルホニルアミド、スルホニルウレア；ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されるアルキルであり；そして
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3又はＷ4はＮ、ＣＨ、ＣＲ４又はＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物も提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ２が場合により置換されるインドリル又はチオフェニルである式（Ｉ）の化合物も提供される。
本発明のさらなる局面において、いかなる限定もなく本発明の範囲内に包含される以下の化合物が列挙され得る：
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；及び
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（４−ブロモ−３−メチル−５−プロポキシ−チオフェン−２−イル）−メタノン塩酸塩。
上記の化合物は全て、その薬学的に許容しうる塩を含めて、可能であれば対応する塩も含み得る。
本発明は、ベータトリプターゼ阻害活性を有する一連の化合物を生成するために使用することができる新規な代替の骨格を記載する。ピペリジニルベンジルアミン類の構造活性相関（ＳＡＲ）に基づいて、このコンホメーションの制限された骨格が、ベータトリプターゼのようなセリンプロテアーゼの阻害剤としての有用性を有するようにＰ４及びＰ１（ベンジルアミン）基を配向させるかどうかを決定するために、いくつかのＰ４基を選択した。
本発明の化合物は、当業者に公知の手順のいずれかにより合成することができる。詳細には、本発明の化合物の製造において使用されるいくつかの出発物質は公知であるか、又はそれ自体市販されている。本発明の化合物及びいくつかの前駆体化合物もまた、文献に報告され、さらに本明細書に記載されるように、類似した化合物を製造するために使用される方法により製造され得る。例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９を参照のこと。
種々の有機反応において、例えばアミノ基のような反応性官能基を、望ましくない反応にそれらが参加することを避けるために保護することが必要であるかもしれないということもまた周知である。従来の保護基を標準的な技法に従って使用し得、そしてこれらは当業者に公知であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９１を参照のこと。例えば、適切なアミン保護基としては、いかなる限定もなく、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられ、これらはそれぞれに見合った加水分解又は水素添加により後で除去され得る。他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］（これは塩基触媒加水分解により除去され得る）、又は固相樹脂結合ベンジル基、例えばＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）若しくは２，６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジル（これらは酸触媒加水分解、例えばＴＦＡにより除去され得る）が挙げられる。
この実施態様の別の局面において、本発明の化合物を用いて予防及び／又は処置され得る特定の疾患、障害又は状態としては、いかなる限定もなく、以下が挙げられる：
炎症性疾患、例えば、関節炎、関節リウマチ、及び他の関節炎状態、例えばリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症若しくは他の慢性炎症性関節疾患を含む関節の炎症、又は関節軟骨破壊の疾患、眼の結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症（ｓｃｅｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科学的状態（例えばアトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ、又は他の動脈硬化プラークの破綻の結果、さらには歯周病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、急性黄斑変性、滲出型黄斑変性、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、又は合胞体ウイルス感染。
トリプターゼはマスト細胞の分泌顆粒に貯蔵され、そしてヒトマスト細胞の主要な分泌プロテアーゼである。ベータ−トリプターゼは様々な生物学的プロセスに関与しており、これらとしては、血管拡張性及び気管支弛緩神経ペプチドの分解（Ｃａｕｇｈｅｙ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８８、２４４、ｐａｇｅｓ １３３−１３７；Ｆｒａｎｃｏｎｉ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８８，２４８、ｐａｇｅｓ ９４７−９５１；及びＴａｍ、ｅｔ ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９０、３、ｐａｇｅｓ ２７−３２）並びにヒスタミンに対する気管支の反応性の調節（Ｓｅｋｉｚａｗａ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８３、ｐａｇｅｓ １７５−１７９）が挙げられる。結果としてトリプターゼ阻害剤は、抗炎症剤として（Ｋ Ｒｉｃｅ、Ｐ．Ａ．Ｓｐｒｅｎｇｌｅｒ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１９９９、２（５）、ｐａｇｅｓ ４６３−４７４）、特に慢性喘息の処置において（Ｍ．Ｑ．Ｚｈａｎｇ、Ｈ．Ｔｉｍｒｎｅｒｍａｎ、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｒｎｍ．、１９９７、１１２、ｐａｇｅｓ ３１１−３１７）有用であり得、そしてまた、アレルギー性鼻炎（Ｓ．Ｊ．Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９８，２８、ｐａｇｅｓ ２２０−２２７）、炎症性腸疾患（Ｓ．Ｃ．Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９９６，２８、ｐａｇｅｓ １−１３）、乾癬（Ａ．Ｎａｕｋｋａｒｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９３，２８５、ｐａｇｅｓ ３４１−３４６）、結膜炎（Ａ．Ａ．Ｉｒａｎｉ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９０、８６、ｐａｇｅｓ ３４−４０）、アトピー性皮膚炎（Ａ．Ｊａｒｖｉｋａｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９７、１３６、ｐａｇｅｓ ８７１−８７７）、関節リウマチ（Ｌ．Ｃ Ｔｅｔｌｏｗ ｅｔ ａｌ、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．、１９９８，５４、ｐａｇｅｓ ５４９−５５５）、変形性関節症（Ｍ．Ｇ．Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９８、１８６、ｐａｇｅｓ ６７−７４）、痛風関節炎、リウマチ様脊椎炎、及び関節軟骨破壊の疾患の処置又は予防においても有用であり得る。さらに、トリプターゼは、線維芽細胞の強力なマイトジェンであることが示されており、喘息及び間質性肺疾患における肺線維症へのその関与が示唆された（Ｒｕｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１，８８、ｐａｇｅｓ ４９３−４９９）。従って、トリプターゼ阻害剤は、線維性状態（Ｊ．Ａ．Ｃａｉｒｎｓ ａｎｄ Ａ．Ｆ．Ｗａｌｌｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７、９９、ｐａｇｅｓ １３１３−１３２１）、例えば、線維症、強皮症（ｓｃｅｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫及び過形成性瘢痕の処置又は予防において有用であり得る。
さらに、トリプターゼ阻害剤は、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ及び他の動脈硬化プラークの破綻の結果の処置又は予防において有用であり得る（Ｍ．Ｊｅｚｉｏｒｓｋａ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９７、１８２、ｐａｇｅｓ １１５−１２２）。
トリプターゼはまた、プロストロメリシン（ｐｒｏｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）を活性化することも発見されており、これが今度はコラゲナーゼを活性化し、それによりそれぞれ軟骨及び歯周結合組織の破壊を開始させる。
従って、トリプターゼ阻害剤は、関節炎、歯周病、糖尿病性網膜症、及び腫瘍増殖の処置又は予防において有用であり得る（Ｗ．Ｊ．Ｂｅｉｌ ｅｔ ａｌ、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、（１９９８） ２６、ｐａｇｅｓ １５８−１６９）。また、トリプターゼ阻害剤は、アナフィラキシー（Ｌ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５，９６、ｐａｇｅｓ ２７０２−２７１０）、多発性硬化症（Ｍ．Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（Ｎ．Ｙ．）、２０００、６（２）、ｐａｇｅｓ １５１−１５８）、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染の処置において有用であり得る。
従って、本発明の化合物は、β−トリプターゼの阻害により寛解され得る疾患又は状態の処置において有用性を有し得る。
従って本発明の一局面において、患者において疾患を処置する方法が提供され、該疾患は、炎症性疾患、例えば、関節炎、関節リウマチ、及び他の関節炎状態、例えばリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症若しくは他の慢性炎症性関節疾患を含む関節の炎症、又は関節軟骨破壊の疾患、眼の結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症（ｓｃｅｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科学的状態（例えばアトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ、又は他の動脈硬化プラークの破綻の結果、さらには歯周病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、急性黄斑変性、滲出型黄斑変性、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、又は合胞体ウイルス感染からなる群より選択され、該方法は、該患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
当業者は、本明細書において明確に述べられている病理及び疾患状態は限定を意図されるのではなく、本発明の化合物の有効性を説明することを意図されるということを容易に理解する。従って、当然のことながら、本発明の化合物は、β−トリプターゼの効果により引き起こされるいずれかの疾患を処置するために使用され得る。すなわち、上記のように、本発明の化合物はβ−トリプターゼの阻害剤であり、そしてβ−トリプターゼにより全部又は一部媒介されるいずれかの疾患状態を寛解させるために効果的に投与され得る。
本明細書において開示される本発明の化合物の種々の実施態様は全て、本明細書に記載される種々の疾患状態を処置する方法において使用され得る。本明細書に記載されるように、本発明の方法において使用される化合物は、β−トリプターゼの効果を阻害し、そしてそれにより、β−トリプターゼの活性に起因して引き起こされる効果及び／又は状態を軽減することができる。
本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。詳細には、本発明の化合物は、経口、非経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所の経路で投与され得る。
最後に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体、並びに式（Ｉ）の化合物（該化合物の鏡像異性体、立体異性体、及び互変異性体並びにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は誘導体を含む）を含む医薬組成物も提供され、該化合物は本明細書において記載される式Ｉで示される一般構造を有する。
本明細書において記載されるように、本発明の医薬組成物はβ−トリプターゼ阻害活性を特徴とし、それ故、患者においてβ−トリプターゼの効果に起因して引き起こされるいずれかの疾患、状態又は障害の処置において有用である。さらに、上記のように、本明細書において開示される本発明の化合物の好ましい実施態様は全て、本明細書に記載される医薬組成物の製造において使用され得る。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のため、又は吸入若しくはガス注入による投与のための；錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアロゾル若しくは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、自動注入装置又は坐剤のような単位投薬形態である。あるいは、組成物は、週に一回又は月に一回の投与に適した形態；例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩で提示され得、筋内注射のためのデポー製剤を提供するように適合され得る。活性成分を含有する侵食性ポリマーが構想され得る。錠剤のような固形組成物を製造するために、主要活性成分を医薬担体、例えば従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含有する固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような均等に効果的な単位投薬形態へと容易に細分され得るように、組成物全体にわたってその活性成分が一様に分散されていることを意味する。次いでこの固形予備処方組成物を、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上記の種類の単位投薬形態に細分する。香味付けされた単位投薬形態は、活性成分を１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇ含有する。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期の作用の利点を提供する投薬形態を提供するためにコーティングされるか又は他の方法で混合され（ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｄ）得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内部投薬成分及び外部投薬成分とを含み得、後者は前者を覆う包膜の形態である。２つの成分を腸溶層で分離してもよく、この腸溶層は胃での崩壊に耐えるために役立ち、そして内部成分が十二指腸までインタクトなまま通過するか遅れて放出されることを可能にする。このような腸溶性の層又はコーティングのために種々の材料を使用することができ、このような材料としては、多数のポリマー酸及びシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料とのポリマー酸の混合物が挙げられる。
本発明の新規な組成物が経口投与又は注射による投与のために組み込まれ得る液状形態としては、水性液剤、適切に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性の懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油を用いた香味付け乳剤、さらにはエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤のための適切な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当外分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。一般に、本発明の医薬組成物は、経口、静脈内、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所の経路で投与され得る。本発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路によるものである。経口又は鼻腔内経路により医薬組成物を投与するための公知の方法のいずれかが本発明の組成物を投与するために使用され得る。
本明細書に記載される種々の疾患状態の処置において、適切な投薬レベルは１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日あたり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物を１日あたり１〜４回の投与計画で投与してもよい。
本発明はさらに以下の実施例により説明され、これらの実施例は説明の目的のために提供されるのであり、本発明の範囲を決して限定しない。
実施例（一般）
以下の実施例及び製造において使用されるように、そこで使用される用語は示される意味を有するものとする：「ｋｇ」はキログラムを指し、「ｇ」はグラムを指し、「ｍｇ」はミリグラムを指し、「μｇ」はマイクログラムを指し、「ｐｇ」はピコグラムを指し、「ｌｂ」はポンドを指し、「ｏｚ」はオンスを指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを指し、「μｍｏｌｅ」はマイクロモルを指し、「ｎｍｏｌｅ」はナノモルを指し、「Ｌ」はリットルを指し、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットルを指し、「μＬ」はマイクロリットルを指し、「ｇａｌ」はガロンを指し、「℃」は摂氏温度を指し、「Ｒf」は保持因子を指し、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点を指し、「ｄｅｃ」は分解を指し、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点を指し、「ｍｍＨｇ」はミリメートル水銀柱での圧力を指し、「ｃｍ」はセンチメートルを指し、「ｎｍ」はナノメートルを指し、「ａｂｓ．」は無水を指し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮（された）を指し、「ｃ」はｇ／ｍＬでの濃度を指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＣＤＩ」は１，１'−カルボニルジイミダゾールを指し、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ2Ｃｌ2」はジクロロメタンを指し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを指し、「ＨＣｌ」は塩酸を指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝化生理食塩水を指し、「ＩＢＭＸ」は３−イソブチル−１−メチルキサンチンを指し、「ＰＥＧ」はポリエチレングリコールを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを指し、「ＭｅＮＨ2」はメチルアミンを指し、「Ｎ2」は窒素ガスを指し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを指し、「Ｅｔ2Ｏ」はエチルエーテルを指し、「ＬＡＨ」は水素化リチウムアルミニウムを指し、「ヘプタン」はｎ−ヘプタンを指し、「ＨＭＢＡ−ＡＭ」樹脂は４−ヒドロキシメチル安息香酸アミノメチル樹脂を指し、「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体を指し、「ＨＢＴＵ」は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＣｓＦ」はフッ化セシウムを指し、「ＭｅＩ」はヨウ化メチルを指し、「ＡｃＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを指し、「Ｈ2Ｏ」は水を指し、「ＢＯＣ」はｔ−ブチルオキシカルボニルを指し、「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を指し、「Ｍ」はモル濃度を指し、「ｍＭ」はミリモル濃度を指し、「μＭ」はマイクロモル濃度を指し、「ｎＭ」はナノモル濃度を指し、「Ｎ」は規定を指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトルを指し、「Ｌ．Ｏ．Ｄ．」は乾燥減量を指し、「μＣｉ」はマイクロキュリーを指し、「ｉ．ｐ．」は腹腔内を指し、「ｉ．ｖ．」は静脈内を指し、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ．＝飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重二重線；ｂｒ＝幅広；ｒ．ｔ．＝室温；ＬＣ＝液体クロマトグラフ；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、「〜」＝約である。
反応は一般的に窒素雰囲気下で行った。溶媒は硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下でロータリーエバポレーターでエバポレートした。ＴＬＣ分析はＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４プレートを用いてＵＶ照射により可視化して行った。フラッシュクロマトグラフィーをＡｌｌｔｅｃｈプレパックシリカゲルカートリッジを使用して行った。1Ｈ ＮＭＲスペクトルを３００ＭＨｚにてＧｅｍｉｎｉ ３００又はＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００分光計でＡＳＷ ５ｍｍプローブを用いて行い、そして別の指示がなければ、通常は周囲温度で重水素溶媒、例えばＤ2Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3中で記録した。化学シフト値（δ）をテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として参照して百万分の一（ｐｐｍ）で示す。
保持時間（ＲT）及び関連した質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を以下の方法のうち１つを使用して行った：
質量スペクトル（ＭＳ）をＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計を使用して記録した。一般に、使用される方法は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化、走査質量ｍ／ｚ １００〜１０００であった。液体クロマトグラフィーをＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズバイナリポンプ及びデガッサー；使用した補助検出器は以下であった：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ及びＳｅｄｅｒｅ ＳＥＤＥＸ ７５蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器温度＝４６℃、Ｎ2圧＝４ｂａｒ。
ＬＣＴ：グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％ ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ）＝５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（２．５ｍｉｎ）〜９５：５（３ｍｉｎ）。カラム： ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３ｘ２ ４μＭ、１ｍｌ／ｍｉｎ
ＭＵＸ： カラム：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３ｘ２、１ｍｌ／ｍｉｎ
グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％ ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ）＝５：９５（０ ｍｉｎ）〜９５：５（３．４ ｍｉｎ）〜９５：５（４．４ｍｉｎ）。
ＬＣＴ２： ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３ｘ２ ４μＭ、（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０ ｍｉｎ）〜９５：５（３．４ｍｉｎ）〜９５：５（４．４ｍｉｎ）
ＱＵ： ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３ｘ２ １ｍｌ／ｍｉｎ、（ＡｃＮ＋０．０８％ギ酸）：（Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）＝５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（２．５ｍｉｎ）〜９５：５（３．０ｍｉｎ）
以下の実施例は、本発明の化合物のうちいくつかの製造のために使用された手順を記載する。
実施例１
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩
Figure 2013515724
工程Ａ
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Figure 2013515724
 ３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミン塩酸塩（６．２９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の混合物に０℃にてＴＥＡ（４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。１０分後、ＴＦＡＡ（４．３７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、それをＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして有機層をｓａｔ ＮａＨＣＯ3そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０）を溶離液として用いて精製して生成物６．０６ ｇ（７７％）をわずかに黄色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｂｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ−７５．３２（ｓ、３Ｆ）、−１０７．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｆ） ；
ＬＣＭＳ ０．９２ ｍｉｎ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３００。
工程Ｂ
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013515724
 カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（６０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）に−７８℃で３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下した。５時間後、Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド（１０．２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。５時間後、冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして有機層を１Ｍ ＮａＯＨそしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して生成物７．６ｇ（７８％）を透明無色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ６．１０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９０ ｍ、１Ｈ）、２．３５−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ−７３．２０及び−７３．３２（合計３Ｆ）。
工程Ｃ
３−トリメチルスタンナニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013515724
 ３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチル−ジスタンナン（４．０１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、無水ＬｉＣｌ（０．５２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、及びテトラキスチフェニルホスフィンパラジウム（ｔｅｔｒａｋｉｓｔｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅｐａｌｌａｄｉｕｍ）（０．６７ｇ、５％ ｍｏｌ０の脱気したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を８０℃で６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルで溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いて精製し、生成物１．６６ｇ（３８％）を透明無色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ６．１０−５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３
７（ｓ、９Ｈ）、−０．０７（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｄ
３−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013515724
 ３−トリメチルスタンナニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．６１、５．３５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６ｇ、５％ ｍｏｌの脱気したトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で終夜加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルで溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０〜５０／５０）を用いて精製し、生成物１．３３ｇ（６９％）を透明無色粘性ゴム状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｂｓ、１Ｈ）、４．６０−４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ −７５．３２（ｓ、３Ｆ）、−１１４．０２（ｓ、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ ８．３９ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２９。
工程Ｅ
３−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013515724
 ３−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を６０ｐｓｉで９時間水素添加した。この混合物をセライトを通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して生成物４．４５ｇ（９０％）を白色泡状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．１５−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｂｓ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３５及び２．９０−２．７５（ｍ、合計１Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．５５（ｍ、７Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ−７５．３４（ｓ、３Ｆ）、−１１７．０６及び−１１８．６６（合計、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ １．０８ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ−Ｈ］＋＝４２９。
工程Ｆ
Ｎ−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−４−フルオロ−ベンジル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド塩酸塩
Figure 2013515724
 ３−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＥｔ2Ｏ（２ｘ）と共蒸留して粗生成物４．１５ｇを白色泡状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ９．９５−９．４０（ｍ、２Ｈ）、７．８０−６．７０（ｍ、３Ｈ）、４．６０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２０−１．７０（ｍ、５Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ−７５．１９及び−７５．３２（合計、３Ｆ）、−１１４．７８及び−１２０．３８（合計、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ ０．５９ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝３３１。
工程Ｇ
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛８−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
Figure 2013515724
 Ｎ−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−４−フルオロ−ベンジル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド塩酸塩（９４０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６１９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５４０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。２つの層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでヘプタン／ＥｔＯＡｃ（６０／４０〜０／１００）を用いて精製して２つの生成物配座異性体を得た。
配座異性体１：白色固体（４８０ｍｇ、４０％）、より高いＲｆの異性体／より低いＲｆの異性体の比（８０／２０）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．８０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２０−６．９５（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｂｓ、１Ｈ）、５．００−４．３０（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２５−１．４０（ｍ、８Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ −７５．２７及び−７５．２９（合計、３Ｆ）、−１１７．００及び−１１８．９３（合計、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ １．０３ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝５４６。
配座異性体２：白色固体（４４０ｍｇ、３６％）、より高いＲｆの異性体／より低いＲｆの異性体の比（２５／７５）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．８０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２０−６．９５（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｂｓ、１Ｈ）、５．１０−４．３５（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１．４０（ｍ、７Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ −７５．２６及び−７５．３０（合計、３Ｆ）、−１１６．９８及び−１１８．９５（合計、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ １．０２ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝５４６。
工程Ｈ
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩
Figure 2013515724
 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛８−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−ベンジル）−アセトアミド配座異性体１（４８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ／１０ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、そして残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに懸濁し、そしてＥｔ2Ｏ中２Ｍ ＨＣｌを加えた。懸濁液を濃縮乾固させて生成物４１０ｍｇ（９５％）を白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ９．３５−８．７５（ｍ、３Ｈ）、８．１５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２５−６．８０（ｍ、４Ｈ）、４．８０−３．９５（ｍ、６Ｈ）、３．８０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２０−１．５０（ｍ、８Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ−１１６．８２及び−１１８．６５（合計、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ ０．７４ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝４５０。
実施例２
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩
Figure 2013515724
工程Ａ
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛８−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
Figure 2013515724
 Ｎ−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−４−フルオロ−ベンジル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド塩酸塩（３３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。２つの層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７０／３０〜４０／６０）を用いて精製し、２つの生成物配座異性体を得た。
配座異性体１：白色固体（２１０ｍｇ、３８％）、より高いＲｆの異性体／より低いＲｆの異性体の比（９４／６）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．９０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２５−６．９０（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｂｓ、１Ｈ）、５．００−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．３５（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２５−１．６５（ｍ、８Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ−５６．３８（ｓ、３Ｆ）、−７５．３０（ｓ、３Ｆ）、−１１８．７９（ｓ、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ １．１０ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝６１６．
配座異性体２：白色固体（１３０ｍｇ、２３％）、より高いＲｆの異性体／より低いＲｆの異性体の比（３５／６５）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．９０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２０−６．９０（ｍ、５Ｈ）、６．６２（ｂｓ、１Ｈ）、５．００−４．３５（ｍ、６Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１．４０（ｍ、７Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ−５６．３９（ｓ、３Ｆ）、−７５．３０及び−７５．３３（合計、３Ｆ）、−１１６．９４及び−１１８．７６（合計、１Ｆ）；ＬＣＭＳ １．０９ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝６１６。
工程Ｂ
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩
Figure 2013515724
 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛８−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−ベンジル）−アセトアミド配座異性体１（２１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、そして残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに懸濁し、そしてＥｔ2Ｏ中２Ｍ ＨＣｌを加えた。懸濁液を濃縮乾固させて生成物１８５ｍｇ（９７％）を白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ ８．２８（ｂｓ、３Ｈ）、８．００−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、４Ｈ）、４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２０−１．７０（ｍ、８Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ−５６．３２及び−５６．３３（合計３Ｆ）、−１１８．６１（ｓ、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ ０．７９ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝５２０。
実施例３
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩
Figure 2013515724
工程Ａ
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛８−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
Figure 2013515724
 Ｎ−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−４−フルオロ−ベンジル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド塩酸塩（３６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。２つの層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いて精製し、２つの生成物配座異性体を得た。反応の収量は４６０ｍｇ（８１％）であった。より高いＲｆの異性体／より低いＲｆの異性体の比（９４／６）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．４０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−６．８０（ｍ、６Ｈ）、５．００−４．７５及び４．３０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．４０及び３．１５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．２９及び３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４０−１．４０（ｍ、８Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ −７５．２６及び−７５．３１（合計、３Ｆ）、−１１６．８０及び−１１９．３５（合計、１Ｆ）、−２２．９７及び−１２３．３３（合計、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ １．０３及び１．０４ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝５６４。
工程Ｂ
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩
Figure 2013515724
 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛８−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ／８ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、そして残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに懸濁し、そしてＥｔ2Ｏ中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。懸濁液を濃縮乾固させて生成物３４０ｍｇ（８０％）を白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ９．２０−８．５０（ｍ、３Ｈ）、８．２０−６．５５（ｍ、６Ｈ）、４．９０−３．８５（ｍ、６Ｈ）、３．８０−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．８０−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３０−１．４０（ｍ、８Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ −１１６．３６及び−１１９．６３（合計１Ｆ）、−１２３．１４及び１２４．０７（合計、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ ０．７２、０．７４ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６８。
実施例４
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（４−ブロモ−３−メチル−５−プロポキシ−チオフェン−２−イル）−メタノン塩酸塩
Figure 2013515724
工程Ａ
Ｎ−｛３−［８−（４−ブロモ−３−メチル−５−プロポキシ−チオフェン−２−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Figure 2013515724
 Ｎ−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−４−フルオロ−ベンジル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド塩酸塩（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチル−５−プロポキシ−チオフェン−２−カルボン酸（３６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２７２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分割した。２つの層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０〜５０／５０）を用いて精製し、２つの生成物配座異性体を得た。
配座異性体１：白色固体（２０３ｍｇ、３１％）、より高いＲｆの異性体／より低いＲｆの異性体の比（９０／１０）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．２０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｂｓ、１Ｈ）、４．６５−４．４０（ｍ、４Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２０−１．６５（ｍ、１０Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ−７６．２１及び−７６．２５（合計、３Ｆ）、−１１９．４７及び−１１９．４５（合計、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ １．１４ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝５９１．
配座異性体２：白色固体（１２０ｍｇ、２０％）、より高いＲｆの異性体／より低いＲｆの異性体の比（３０／７０）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．２０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．５１（ｂｓ、１Ｈ）、４．６５−４．４０（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２０−１．７０（ｍ、８Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ −７６．２２及び−７６．２５（合計、３Ｆ）、−１１７．６４（ｓ、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ １．１４ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝５９１。
工程Ｂ
［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（４−ブロモ−３−メチル−５−プロポキシ−チオフェン−２−イル）−メタノン塩酸塩
Figure 2013515724
 Ｎ−｛３−［８−（４−ブロモ−３−メチル−５−プロポキシ−チオフェン−２−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド配座異性体１（２０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、そして残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに懸濁し、そしてＥｔ2Ｏ中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。懸濁液を濃縮乾固させて生成物１５０ｍｇ（８８％）を白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ ８．２２（ｂｓ、３Ｈ）、７．５５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．６０（ｍ、１０Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２８２ＭＨｚ）δ −１１８．７６及び−１１９．１０（合計、１Ｆ）；
ＬＣＭＳ ０．８６ ｍｉｎ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９５。
生物学的活性
本発明の化合物の特性を、そのベータ−トリプターゼ阻害能力（ＩＣ50及びＫi値）により実証した。
本発明の化合物は、１μＭ〜６０ｎＭの範囲の親和性定数（Ｋｉ）を示す。
インビトロ試験手順
背景の項で記載したように、トリプターゼの全ての作用はその触媒活性に依存するので、その触媒活性を阻害する化合物は潜在的にトリプターゼの作用を阻害するだろう。この触媒活性の阻害は、インビトロ酵素アッセイ及び細胞アッセイにより測定され得る。
トリプターゼ阻害活性を、単離されたヒト肺トリプターゼ又は酵母細胞で発現された組み換えヒトベータトリプターゼのいずれかを使用して確認した。本質的に同等の結果が、単離されたネイティブ酵素又は発現された酵素を使用して得られた。アッセイ手順は９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５９０）を使用し、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−パラ−ニトロアニリド（Ｓ２３６６：Ｑｕａｄｒａｔｅｃｈ）を基質として使用する（本質的にＭｃＥｕｅｎ ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ、１９９６、５２、３３１−３４０頁により記載されるとおり）。アッセイを室温で０．５ｍＭ基質（２ｘＫm）を使用して行い、そしてマイクロプレートはマイクロプレートリーダー（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋプレートリーダー）で４０５ｎｍの波長で読み取った。
トリプターゼ一次スクリーニングのための材料及び方法（発色アッセイ）
アッセイ緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．２）、１００μＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、５０μｇ／ｍＬヘパリン。
基質
Ｓ２３６６（２．５μＭのストック溶液）。
酵素
３１０μｇ／ｍＬの精製された組み換えベータトリプターゼストック
プロトコル（一点測定）
・ 希釈された基質（アッセイ緩衝液中、最終濃度５００μＭ）６０μＬを各ウェルに加える
・ 化合物を二つ組で加える、最終濃度２０μＭ、体積２０μＬ
・ 酵素を最終濃度５０ｎｇ／ｍＬで体積２０μＬで加える
・ 各ウェルの合計体積は１００μＬである
・ 短く撹拌して混合し、そして室温で暗所にて３０分間インキュベートする
・ ４０５ｎＭで吸光度を読み取る
各プレートは以下のコントロールを有する：
全体： 基質６０μＬ、緩衝液２０μＬ（ＤＭＳＯの最終濃度０．２％）、
酵素２０μＬ
非特異的： 基質６０μＬ、緩衝液４０μＬ（０．２％ＤＭＳＯを含む）
全体： 基質６０μＬ、緩衝液２０μＬ（ＤＭＳＯ無し）、酵素２０μＬ
非特異的： 基質６０μＬ、緩衝液４０μＬ（ＤＭＳＯ無し）
プロトコル（ＩＣ 50 及びＫ i 測定）
化合物を二つ組で以下の最終濃度で加えること以外はプロトコルは上と本質的に同じである：０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μＭ（全ての希釈は手動で行った）。全てのアッセイについて、一点測定でもＩＣ50測定でも、比較のために標準化合物を使用してＩＣ50を導いた。ＩＣ50値から、以下の式を使用してＫiを計算することができる：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［基質］／Ｋm）。
本発明を特定の前述の例により説明してきたが、それらにより限定されると解釈するべきではなく；むしろ本発明は、本明細書で前に開示した包括的な領域を包含する。種々の改変及び実施態様がその精神及び範囲から逸脱することなくなされ得る。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013515724
     ［式中、
    Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、並びに他のアルキル、ハロアルキル及びアルコキシ、ハロアルコキシ基であり；そして
    Ｒ２は、場合により置換されるアリール又はヘテロアリールである］
    の化合物又は
    その塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
  2. Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3及びＣＨ2ＯＨからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、
    Figure 2013515724
     であり、ここで
    Ｒ３は、アルキル、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリール、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは場合により置換されたヘテロアリールから選択される１つ若しくはそれ以上の基で場合により置換されたアルキルであり；
    Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アミド、ウレイル、カルボキシル、スルホニルアミド、スルホニル ウレア、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ若しくはそれ以上の基で場合により置換されたアルキルであり；そして
    Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3又はＷ4はＮ、ＣＨ、ＣＲ４又はＣＲ５である、
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２は、場合により置換されるインドリル又はチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；及び
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（４−ブロモ−３−メチル−５−プロポキシ−チオフェン−２−イル）−メタノン塩酸塩；
    からなるより選択される、請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
  6. 式（Ｉ）：
    Figure 2013515724
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、並びに他のアルキル、ハロアルキル及びアルコキシ、ハロアルコキシ基であり；そして
    Ｒ２は、場合により置換されるアリール又はヘテロアリールである］
    の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、少なくとも１つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  7. 化合物が：
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；及び
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（４−ブロモ−３−メチル−５−プロポキシ−チオフェン−
    ２−イル）−メタノン塩酸塩；又は
    その薬学的に許容しうる塩
    からなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
  8. 患者において疾患を処置する方法であって、該疾患は：関節炎、関節リウマチ、及び他の関節炎状態、例えばリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症若しくは他の慢性炎症性関節疾患を含む関節の炎症、又は関節軟骨破壊の疾患、眼の結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科学的状態（例えばアトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ、又は他の動脈硬化プラークの破綻の結果、さらには歯周病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、急性黄斑変性、滲出型黄斑変性、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、又は合胞体ウイルス感染からなる群より選択され、該方法は、該患者に治療有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2013515724
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、並びに他のアルキル、ハロアルキル及びアルコキシ、ハロアルコキシ基であり；そして
    Ｒ２は、場合により置換されるアリール又はヘテロアリールである］
    の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、場合により１又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて投与することを含む、上記方法。
  9. 化合物が：
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩；及び
    ［３−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（４−ブロモ−３−メチル−５−プロポキシ−チオフェン−２−イル）−メタノン塩酸塩；又は
    その薬学的に許容しうる塩
    からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
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