JP2013514976A

JP2013514976A - Compositions and methods for oral drug delivery

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Publication number: JP2013514976A
Application number: JP2012544835A
Authority: JP
Inventors: ウィリアムダブリュー．リー，; フェンルー，; インミン，; リウインシャオ，; ハオシー，; ズーシェン，
Original assignee: ノッドファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2009-12-16
Filing date: 2010-12-16
Publication date: 2013-05-02
Also published as: WO2011084618A2; CA2784120A1; AU2010339907A1; EP2512454A2; WO2011084618A3

Abstract

本発明は、有効量の治療薬、透過促進剤、および薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに生体接着ポリマーを含む生体接着層を含み、任意選択的に固体投薬形態からの治療薬および透過促進剤の一方向放出を誘導することができる開口部を有する不透過性の層または半透性の層を含む固体投薬形態を含む経口送達のための薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物の作製方法および使用方法も提供する。１つの実施形態では、本発明は、コアを形成するための有効量の治療薬、透過促進剤、および薬学的に許容され得る賦形剤を含み、生体接着ポリマーを含有する生体接着層によってコーティングされた固体投薬形態を含む薬物送達のための薬学的組成物を提供する。The present invention includes an effective amount of a therapeutic agent, a permeation enhancer, and a pharmaceutically acceptable excipient, and a bioadhesive layer comprising a bioadhesive polymer, optionally therapeutic agent and permeation from a solid dosage form. Pharmaceutical compositions for oral delivery comprising a solid dosage form comprising an impermeable or semi-permeable layer having an opening capable of inducing unidirectional release of an enhancer are provided. Also provided are methods of making and using the pharmaceutical compositions of the invention. In one embodiment, the present invention comprises a bioadhesive layer comprising a bioadhesive polymer comprising an effective amount of a therapeutic agent, a permeation enhancer, and a pharmaceutically acceptable excipient to form a core. A pharmaceutical composition for drug delivery is provided comprising the formulated solid dosage form.

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２００９年１２月１６日に出願された中国特許出願第２００９１０２０１２４８．３号、および２０１０年７月１４日に出願された同第２０１０１０２２７０４５．４号、ならびに２００９年１２月１６日に出願された米国出願第６１／２８７，１４６号、および２０１０年７月２０日に出願された同第６１／３６５，９１６号（これらは、それらの全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。 Cross-reference of related applications This application includes Chinese patent application No. 200910201248.3 filed on Dec. 16, 2009, and No. 201010227045.4 filed on Jul. 14, 2010, and No. 61 / 287,146, filed on May 16, and 61 / 365,916, filed July 20, 2010, which are hereby incorporated by reference in their entirety. Insist on priority).

発明の分野
本発明は、一般に、経口薬物送達分野、特に、従来の経口薬物送達系において低吸収および低い生物学的利用能を示す治療薬の吸収の増強および生物学的利用能の増大のための薬学的組成物に関する。本発明は、さらに、開示の薬学的組成物の作製方法および使用方法に関する。 FIELD OF THE INVENTION The present invention generally relates to the field of oral drug delivery, particularly for enhanced absorption and increased bioavailability of therapeutic agents that exhibit low absorption and low bioavailability in conventional oral drug delivery systems. Of the pharmaceutical composition. The invention further relates to methods of making and using the disclosed pharmaceutical compositions.

発明の背景
経口薬物送達は、最も一般的で許容されている薬物投与経路の１つである。しかし、多数の治療薬は、経口経路を介した送達は不十分である。例えば、生物学的に活性な高分子（タンパク質、ペプチド、ポリサッカリド、および核酸など）は、しばしば、酵素分解、低吸収、または不安定性の複合的作用によって経口投与することができない。同様に、多数の小分子薬クラス（シクロスポリン、フェノフィブラート、脂質低下薬スタチン、降圧剤サルタン、抗生物質（セフトリアキソンまたはアジスロマイシンなど）、およびビスホスホネートクロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎｒａｔｅ）など）の経口処方物は、低吸収および薬物動態プロフィールの変動が問題とされている。 Background of the Invention Oral drug delivery is one of the most common and accepted routes of drug administration. However, many therapeutic agents are poorly delivered via the oral route. For example, biologically active macromolecules (such as proteins, peptides, polysaccharides, and nucleic acids) often cannot be administered orally due to the combined action of enzymatic degradation, low absorption, or instability. Similarly, oral formulations of a number of small molecule drug classes (such as cyclosporine, fenofibrate, lipid-lowering drug statins, antihypertensive sultans, antibiotics (such as ceftriaxone or azithromycin), and bisphosphonate clodronates) Low absorption and pharmacokinetic profile fluctuations are problematic.

低吸収性の治療薬の経口送達を改善するための多数の異なるアプローチが調査されている。例えば、透過促進剤は、一般に、他の低吸収性の薬物の吸収を増強するために使用される（概説として、Ｂ．Ｊ．Ａｕｎｇｓｔ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０００，８９（４）：４２９−４４２を参照のこと）。経皮または経粘膜吸収を改良することが公知の透過促進剤の多数の例が、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、米国特許第５，９１２，０１４号、同第５，９２９，０２７号、同第５，９５２，０００号、同第５，９７２，９１１号、同第６，０７１，５３８号、同第６，１５６，７３１号、同第６，２００，６０２号、同第６，３３３，０４６号、同第６，４２３，３３４号、同第６，７４７，０１４号、同第７，３１６，８１９号、同第７，５７６，０６７号、米国特許出願公開第２００７／０１４８２２８号、同第２００７／０１９６４６４号、同第２００７／０２３８７０７号、同第２００８／０２７５００１号、同第２００８／０２９９０７９号、同第２００９／００８７４８４号、同第２００９／０１１１７３６号、および欧州特許第１１５４７６１号に開示されている。 A number of different approaches are being investigated to improve oral delivery of hypoabsorbent therapeutics. For example, permeation enhancers are commonly used to enhance the absorption of other low-absorbing drugs (for review, see BJ Aungst, J. Pharm. Sci., 2000, 89 (4): 429-442). Numerous examples of permeation enhancers known to improve percutaneous or transmucosal absorption are Patent Literature 1, Patent Literature 2, Patent Literature 3, Patent Literature 4, Patent Literature 5, Patent Literature 6, Patent Literature 7, Patent Document 8, Patent Document 9, Patent Document 10, US Patent Nos. 5,912,014, 5,929,027, 5,952,000, 5,972,911, 6,071,538, 6,156,731, 6,200,602, 6,333,046, 6,423,334, 6,747, No. 014, No. 7,316,819, No. 7,576,067, US Patent Application Publication No. 2007/0148228, No. 2007/0196464, No. 2007/0238707, No. 2008/0275001. No., 2008/02 No. 9079, the No. 2009/0087484, discloses the No. 2009/0111736, and in European Patent No. 1,154,761.

経口処方物中への吸収促進剤の適用は、しばしば、関連する毒性によって制限される。吸収促進剤を含む首尾の良い医薬品の１つの報告例は、結腸坐剤アンピシリン処方物である。これは、スウェーデン（ＤＯＫＴＡＣＩＬＬＩＮ（商標）、ＡｓｔｒａＬａｋｅｍｅｄｅｌＡＢ）で市販されている。透過促進剤として２５ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む処方物は、アンピシリンの最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）、血清中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、および尿中回収率を、アンピシリンのみと比較してそれぞれ２．６倍、２．３倍、および１．８倍に増加することが報告された（Ｔ．Ｌｉｎｄｍａｒｋら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９７，１４（７）：９３０−９３５）。 The application of absorption enhancers in oral formulations is often limited by the associated toxicity. One reported example of a successful pharmaceutical that contains an absorption enhancer is a colon suppository ampicillin formulation. It is commercially available in Sweden (DOKTACILLIN ™, Astra Lakemedel AB). Formulations containing 25 mg sodium caprate as a permeation enhancer showed a maximum serum concentration of ampicillin (C _max ), area under the serum concentration time curve (AUC), and urinary recovery of 2 compared to ampicillin alone, respectively. It has been reported to increase by a factor of .6, 2.3, and 1.8 (T. Lindmark et al., Pharm. Res., 1997, 14 (7): 930-935).

しかし、結腸環境は、運動性、残留時間、水流、粘液、および腸内容物に関して経口経路と非常に異なる。したがって、経口送達のための透過促進剤の必要量は、非常により高い。例えば、Ｂｕｒｃｈａｍらは、イヌにおけるペプチド模倣薬ＤＭＰ７２８の吸収に及ぼすカプリン酸ナトリウムおよび他の透過促進剤の影響について研究した（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９５，１２（１２）：２０６５−７２００）。ゼラチンカプセル中に１１５〜１２０ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む処方物が生物学的利用能をわずかに改善した一方で（１３．０％〜１７．７％）、同量のカプリン酸ナトリウムを含む腸溶処方物はいかなる影響も示すことができなかった。 However, the colon environment is very different from the oral route in terms of motility, residence time, water flow, mucus, and intestinal contents. Therefore, the required amount of permeation enhancer for oral delivery is much higher. For example, Burcham et al. Studied the effect of sodium caprate and other permeation enhancers on the absorption of the peptidomimetic DMP728 in dogs (Pharm. Res., 1995, 12 (12): 2065-7200). An enteric formulation containing the same amount of sodium caprate, while a formulation containing 115-120 mg sodium caprate in a gelatin capsule slightly improved bioavailability (13.0% -17.7%) The object could not show any effect.

吸収および生物学的利用能を一貫して有意に増強させるために、同一の実験系におけるカプリン酸ナトリウムの必要量は、２７５〜５５０ｍｇ／錠剤の範囲であることが見い出された（米国特許出願公開第２００８／０２７５００１号）。しかし、経口薬物送達のための透過促進剤の必要量が高いことが、しばしば有毒となり、安全上の懸念を引き起こす。 In order to consistently and significantly enhance absorption and bioavailability, the required amount of sodium caprate in the same experimental system was found to be in the range of 275-550 mg / tablet (US Patent Application Publication). 2008/0275001). However, the high required amount of permeation enhancers for oral drug delivery is often toxic and raises safety concerns.

米国特許第４，５２５，３３９号明細書US Pat. No. 4,525,339 米国特許第４，７２２，９４１号明細書U.S. Pat. No. 4,722,941 米国特許第５，３１８，７８１号明細書US Pat. No. 5,318,781 米国特許第５，３９３，７３８号明細書US Pat. No. 5,393,738 米国特許第５，４２４，２８９号明細書US Pat. No. 5,424,289 米国特許第５，５９７，５６２号明細書US Pat. No. 5,597,562 米国特許第５，７１４，４７７号明細書US Pat. No. 5,714,477 米国特許第５，８１７，６２４号明細書US Pat. No. 5,817,624 米国特許第５，８２７，５３４号明細書US Pat. No. 5,827,534 米国特許第５，８５４，２８１号明細書US Pat. No. 5,854,281

今日まで、特に高分子生物医薬品についての吸収および生物学的利用能が低い治療薬の経口送達の問題のための安全且つ有効な解決策は見い出されていない。したがって、過剰量の透過促進剤を使用することなく吸収および生物学的利用能を有意に改善することができる薬物送達系を開発する必要がある。 To date, no safe and effective solution has been found for the problem of oral delivery of therapeutic agents with low absorption and bioavailability, particularly for macromolecular biopharmaceuticals. Accordingly, there is a need to develop drug delivery systems that can significantly improve absorption and bioavailability without using excessive amounts of permeation enhancers.

発明の概要
本発明の１つの目的は、吸収性の低い治療薬の吸収および／または生物学的利用能を増強することができる非毒性薬学的組成物を提供することである。別の目的は、治療薬の薬物動態プロフィールを調整することができ、安価であり、製造が比較的容易な薬物送達が増強された薬学的組成物を提供することである。 SUMMARY OF THE INVENTION One object of the present invention is to provide non-toxic pharmaceutical compositions that can enhance the absorption and / or bioavailability of less absorbable therapeutic agents. Another object is to provide a pharmaceutical composition with enhanced drug delivery that can adjust the pharmacokinetic profile of a therapeutic agent, is inexpensive, and is relatively easy to manufacture.

１つの実施形態では、本発明は、コアを形成するための有効量の治療薬、透過促進剤、および薬学的に許容され得る賦形剤を含み、生体接着ポリマーを含有する生体接着層によってコーティングされた固体投薬形態を含む薬物送達のための薬学的組成物を提供する。 In one embodiment, the present invention comprises a bioadhesive layer comprising a bioadhesive polymer comprising an effective amount of a therapeutic agent, a permeation enhancer, and a pharmaceutically acceptable excipient to form a core. A pharmaceutical composition for drug delivery is provided comprising the formulated solid dosage form.

いくつかの実施形態では、上記薬学的組成物を、内容物の胃内の放出を防止し、胃腸管中の好ましい部位（小腸など）で放出させるための腸溶材料でさらにコーティングすることができる。 In some embodiments, the pharmaceutical composition can be further coated with an enteric material to prevent release of the contents in the stomach and release at a preferred site in the gastrointestinal tract (such as the small intestine). .

本発明者らは、驚いたことに、生体接着ポリマー層の存在が、吸収性の低い治療薬の吸収および生物学的利用能を有意に改善するために必要な透過促進剤の量を減少させることができることを見い出した。 The inventors have surprisingly found that the presence of a bioadhesive polymer layer reduces the amount of permeation enhancer required to significantly improve the absorption and bioavailability of less absorbable therapeutic agents. I found that I could do it.

いくつかの実施形態では、本発明は、コアを形成するための有効量の治療薬、透過促進剤、および薬学的に許容され得る賦形剤を含み、生体接着ポリマーを含有する生体接着層によってコーティングされ、固体投薬形態からの治療薬および透過促進剤の実質的な一方向放出を誘導することができる開口部を有する不透過性の層または半透性の層によってさらにコーティングされた固体投薬形態を含む薬物送達のための薬学的組成物を提供する。 In some embodiments, the present invention provides a bioadhesive layer comprising a bioadhesive polymer comprising an effective amount of a therapeutic agent to form a core, a permeation enhancer, and a pharmaceutically acceptable excipient. Solid dosage form coated and further coated with an impermeable or semi-permeable layer having openings capable of inducing substantial unidirectional release of the therapeutic agent and permeation enhancer from the solid dosage form A pharmaceutical composition for drug delivery is provided.

いくつかの実施形態では、薬学的組成物を、内容物の胃内の放出を防止し、胃腸管中の好ましい部位（小腸など）で放出させるための腸溶材料でさらにコーティングすることができる。 In some embodiments, the pharmaceutical composition can be further coated with an enteric material to prevent release of the contents in the stomach and release at a preferred site in the gastrointestinal tract (such as the small intestine).

いくつかの実施形態では、治療薬および透過促進剤は、固体投薬形態からの相対放出速度が実質的に等価である。したがって、本発明の薬学的組成物により、治療薬および透過促進剤が局所的であり、限定され、且つ実質的に同時の放出が可能であり、それにより、先行技術と比較して有意に減少した量の透過促進剤を使用して治療薬の吸収を改善することが可能である。 In some embodiments, the therapeutic agent and permeation enhancer are substantially equivalent in relative release rates from the solid dosage form. Thus, the pharmaceutical composition of the present invention allows the therapeutic agent and permeation enhancer to be localized, limited and capable of substantially simultaneous release, thereby significantly reducing compared to the prior art. The amount of permeation enhancer used can improve the absorption of the therapeutic agent.

別の態様では、本発明は、治療薬の薬物動態プロフィールを調整することができる薬学的組成物を提供する。治療薬および透過促進剤の放出動態を、所望の治療効果に応じて、コアマトリックス中の成分の組成および／または比率の相違、生体接着ポリマー層の組成、比率、および／または厚さの相違、または不透過性の層または半透性の層の組成、比率、および／または厚さの相違によって調整して、バースト放出もしくは即時放出または長期もしくは徐放プロフィールを得ることができる。 In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition that can modulate the pharmacokinetic profile of a therapeutic agent. The release kinetics of the therapeutic agent and permeation enhancer can vary in composition and / or ratio of components in the core matrix, composition, ratio, and / or thickness of the bioadhesive polymer layer, depending on the desired therapeutic effect, Or adjusted by differences in the composition, ratio, and / or thickness of the impermeable or semi-permeable layer to obtain a burst or immediate release or long or sustained release profile.

さらに別の態様では、本発明は、有効量の治療薬、透過促進剤、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む固体投薬形態を作製する工程、固体投薬形態を生体接着ポリマーを含む生体接着層でコーティングする工程、および、任意選択的に、固体投薬形態を、固体投薬形態からの治療薬および透過促進剤の実質的な一方向放出を誘導することができる開口部を含む不透過性の層または半透性の層でコーティングする工程を含む、薬物送達用の薬学的組成物の作製方法を提供する。 In yet another aspect, the present invention provides a process for making a solid dosage form comprising an effective amount of a therapeutic agent, a permeation enhancer, and a pharmaceutically acceptable excipient, the solid dosage form comprising a bioadhesive polymer Coating with an adhesive layer and, optionally, the solid dosage form comprising an opening capable of inducing a substantially unidirectional release of the therapeutic agent and permeation enhancer from the solid dosage form A method of making a pharmaceutical composition for drug delivery comprising the step of coating with a layer of or a semi-permeable layer.

いくつかの実施形態では、生体接着ポリマー層および不透過性の層または半透性の層の適用順序を逆にする。いくつかの実施形態では、本方法は、組成物を腸溶層でコーティングする工程をさらに含む。 In some embodiments, the order of application of the bioadhesive polymer layer and the impermeable or semi-permeable layer is reversed. In some embodiments, the method further comprises coating the composition with an enteric layer.

さらに別の態様では、本発明は、経口、鼻腔内、口内、舌下、直腸、または膣投与経路によって本発明の薬学的組成物を被験体に投与することによる治療的処置を必要とする被験体の処置方法を提供する。 In yet another aspect, the invention relates to a subject in need of therapeutic treatment by administering to a subject a pharmaceutical composition of the invention by oral, nasal, buccal, sublingual, rectal, or vaginal route of administration. A method of treating the body is provided.

図１は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および腸溶ポリマー（ｅｎｔｅｒｉｃｐｏｌｙｍｅｒ）であるオイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の層でコーティングした錠剤からのエクセナチドおよび吸収促進剤であるカプリン酸ナトリウムの同時放出を示す。FIG. 1 shows the simultaneous release of exenatide and absorption enhancer sodium caprate from a tablet coated with a layer of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and enteric polymer Eudragit® L30D-55. Show. 図２Ａおよび２Ｂは、ＨＰＭＣおよび腸溶ポリマーの層でコーティングした錠剤からのエクセナチドおよびカプリン酸ナトリウムの放出動態に及ぼす一方向放出層の影響を示す。Figures 2A and 2B show the effect of a one-way release layer on the release kinetics of exenatide and sodium caprate from tablets coated with layers of HPMC and enteric polymer. 図３Ａおよび３Ｂは、１００および４００ｍｇカプリン酸ナトリウムおよび腸溶層の存在下でのエクセナチドの生物学的利用能に及ぼす生体接着層の影響を示す。Figures 3A and 3B show the effect of the bioadhesive layer on the bioavailability of exenatide in the presence of 100 and 400 mg sodium caprate and an enteric layer. 図４は、ＡＡ１層および腸溶層の存在下でのエクセナチドの生物学的利用能に及ぼすカプリン酸ナトリウム量の影響を示す。FIG. 4 shows the effect of sodium caprate content on the bioavailability of exenatide in the presence of AA1 and enteric layers. 図５は、５０ｍｇカプリン酸塩、ＨＰＭＣ層、および腸溶層の存在下でのエクセナチドの生物学的利用能に及ぼす一方向放出層の影響を示す。FIG. 5 shows the effect of a unidirectional release layer on the bioavailability of exenatide in the presence of 50 mg caprate, HPMC layer, and enteric layer. 図６は、１００ｍｇカプリン酸塩、ＨＰＭＣ層、および腸溶層の存在下でのエクセナチドの生物学的利用能に及ぼす一方向放出層の影響を示す。FIG. 6 shows the effect of a unidirectional release layer on the bioavailability of exenatide in the presence of 100 mg caprate, HPMC layer, and enteric layer. 図７は、２００ｍｇカプリン酸ナトリウム、ＨＰＭＣ層、および一方向放出層の存在下でのエクセナチドの生物学的利用能に及ぼす腸溶層の影響を示す。FIG. 7 shows the effect of the enteric layer on the bioavailability of exenatide in the presence of 200 mg sodium caprate, HPMC layer, and unidirectional release layer. 図８Ａは、２００ｍｇカプリン酸ナトリウム、ＨＰＭＣ層、および一方向放出層の存在下でのインスリンを含む０．０１ＮＨＣｌ（最初の２時間）および疑似腸液（ＳＩＦ）（ｐＨ６．８）（３〜７時間）の放出動態を示す。FIG. 8A shows 0.01 N HCl with insulin in the presence of 200 mg sodium caprate, HPMC layer, and unidirectional release layer (simulated intestinal fluid (SIF) (pH 6.8) (pH 6.8) (3-7) Time) release kinetics. 図８Ｂおよび８Ｃは、ソマトスタチン処置したイヌにおける血中グルコース濃度および血清インスリン濃度のそれぞれに及ぼす経口インスリン処置の影響を示す。Figures 8B and 8C show the effect of oral insulin treatment on blood glucose and serum insulin concentrations, respectively, in somatostatin treated dogs. 図８Ｂおよび８Ｃは、ソマトスタチン処置したイヌにおける血中グルコース濃度および血清インスリン濃度のそれぞれに及ぼす経口インスリン処置の影響を示す。Figures 8B and 8C show the effect of oral insulin treatment on blood glucose and serum insulin concentrations, respectively, in somatostatin treated dogs. 図９は、ソマトスタチン処置したイヌにおける血中グルコースレベルに及ぼす２つの経口インスリン処方物の影響を比較している。第１の処方物は、２００ｍｇカプリン酸ナトリウム、ＨＰＭＣ層、および一方向放出層を含む二層錠剤であった。第２の処方物は、２００ｍｇカプリン酸ナトリウム、ＨＰＭＣ層、一方向放出層、および腸溶外層を含む三層錠剤であった。FIG. 9 compares the effect of two oral insulin formulations on blood glucose levels in somatostatin treated dogs. The first formulation was a bilayer tablet containing 200 mg sodium caprate, an HPMC layer, and a unidirectional release layer. The second formulation was a three-layer tablet containing 200 mg sodium caprate, an HPMC layer, a one-way release layer, and an enteric outer layer. 図１０Ａ〜Ｃは、６０℃（図１０Ａ）、２５℃にて相対湿度９２．５％（図１０Ｂ）、および４５００ルクスでの光曝露（図１０Ｃ）で０、５、および１０日間の保存後の種々の固体処方物におけるエクセナチドの安定性を比較する。FIGS. 10A-C show 60 ° C. (FIG. 10A), 92.5% relative humidity at 25 ° C. (FIG. 10B), and 0, 5, and 10 days storage at 4500 lux light exposure (FIG. 10C). Compare the stability of exenatide in various solid formulations. 図１０Ａ〜Ｃは、６０℃（図１０Ａ）、２５℃にて相対湿度９２．５％（図１０Ｂ）、および４５００ルクスでの光曝露（図１０Ｃ）で０、５、および１０日間の保存後の種々の固体処方物におけるエクセナチドの安定性を比較する。FIGS. 10A-C show 60 ° C. (FIG. 10A), 92.5% relative humidity at 25 ° C. (FIG. 10B), and 0, 5, and 10 days storage at 4500 lux light exposure (FIG. 10C). Compare the stability of exenatide in various solid formulations. 図１０Ａ〜Ｃは、６０℃（図１０Ａ）、２５℃にて相対湿度９２．５％（図１０Ｂ）、および４５００ルクスでの光曝露（図１０Ｃ）で０、５、および１０日間の保存後の種々の固体処方物におけるエクセナチドの安定性を比較する。FIGS. 10A-C show 60 ° C. (FIG. 10A), 92.5% relative humidity at 25 ° C. (FIG. 10B), and 0, 5, and 10 days of storage at 4500 lux light exposure (FIG. 10C). Compare the stability of exenatide in various solid formulations. 図１１は、正常なイヌにおける血中グルコースに及ぼす経口インスリン投与の影響を示す。この実験のために使用したインスリン処方物は、１００カプリン酸ナトリウム、ＨＰＭＣ層、一方向放出層、および腸溶層を含む三層錠剤であった。FIG. 11 shows the effect of oral insulin administration on blood glucose in normal dogs. The insulin formulation used for this experiment was a trilayer tablet containing 100 sodium caprate, HPMC layer, unidirectional release layer, and enteric layer. 図１２は、手作業によるプロセスおよびレーザーアブレーションプロセス（ｌａｓｅｒａｂｌａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ）によって生成された一方向放出層によって媒介されるエクセナチド吸収を比較している。この実験のために使用したエクセナチド処方物は、手作業またはレーザーアブレーションのいずれかによって調製した２００ｍｇカプリン酸ナトリウム、Ｌ３０Ｄ−５５腸溶材料を含むＨＰＭＣ層、および一方向放出層を含む二層錠剤であった。FIG. 12 compares exenatide absorption mediated by a unidirectional emissive layer generated by a manual process and a laser ablation process. The exenatide formulation used for this experiment is a bilayer tablet containing 200 mg sodium caprate prepared either by hand or laser ablation, an HPMC layer containing L30D-55 enteric material, and a unidirectional release layer. there were. 図１３は、ソマトスタチン処置したイヌにおける血中グルコースレベルに及ぼす経口インスリン投与（２５Ｕ、２５Ｕ×２、および５０Ｕ）の用量依存性の影響を示す。この実験のために使用したインスリン処方物は、２００ｍｇカプリン酸ナトリウム、Ｌ３０Ｄ−５５腸溶材料を含むＨＰＭＣ層、および一方向放出層を含む二層錠剤であった。FIG. 13 shows the dose-dependent effect of oral insulin administration (25 U, 25 U × 2, and 50 U) on blood glucose levels in somatostatin treated dogs. The insulin formulation used for this experiment was a bilayer tablet containing 200 mg sodium caprate, an HPMC layer containing L30D-55 enteric material, and a unidirectional release layer. 図１４Ａおよび１４Ｂは、正常なイヌにおけるエクセナチドの放出および吸収の動態に及ぼす生体接着層中の生体接着ポリマー含有量の影響を示す。この実験のために使用したエクセナチド処方物は、１００ｍｇカプリン酸ナトリウム、６５％または８０％ＨＰＭＣおよびＬ３０Ｄ−５５腸溶材料を含むＨＰＭＣ層、およびレーザーアブレーションによって調製した一方向放出層を含む二層錠剤であった。14A and 14B show the effect of bioadhesive polymer content in the bioadhesive layer on the kinetics of exenatide release and absorption in normal dogs. The exenatide formulation used for this experiment was a bilayer tablet containing 100 mg sodium caprate, an HPMC layer containing 65% or 80% HPMC and L30D-55 enteric material, and a unidirectional release layer prepared by laser ablation. Met. 図１４Ａおよび１４Ｂは、正常なイヌにおけるエクセナチドの放出および吸収の動態に及ぼす生体接着層中の生体接着ポリマー含有量の影響を示す。この実験のために使用したエクセナチド処方物は、１００ｍｇカプリン酸ナトリウム、６５％または８０％ＨＰＭＣおよびＬ３０Ｄ−５５腸溶材料を含むＨＰＭＣ層、およびレーザーアブレーションによって調製した一方向放出層を含む二層錠剤であった。14A and 14B show the effect of bioadhesive polymer content in the bioadhesive layer on the kinetics of exenatide release and absorption in normal dogs. The exenatide formulation used for this experiment was a bilayer tablet containing 100 mg sodium caprate, an HPMC layer containing 65% or 80% HPMC and L30D-55 enteric material, and a unidirectional release layer prepared by laser ablation. Met.

発明の詳細な説明
用語および定義
他で定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する当業者によって一般に理解されている意味を有する。本明細書中で言及された全ての特許、公開特許出願、ならびに他の刊行物およびデータベースは、その全体が参考として援用される。本項に記載の定義が本明細書中で参考として援用される特許、公開特許出願、ならびに他の刊行物および他のデータベースに記載の定義に反するか、そうでなければ矛盾する場合、本明細書中で参考として援用される定義よりも本項に記載の定義を優先する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Terms and Definitions Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. All patents, published patent applications, and other publications and databases mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. If the definitions in this section contradict or otherwise contradict definitions in patents, published patent applications, and other publications and other databases incorporated herein by reference, The definitions in this section take precedence over definitions that are incorporated by reference in the text.

刊行物または書類の引用は、任意のかかる刊行物または書類が先行技術と関連性を承認していることを意図せず、これらの刊行物または書類の内容または日付に関していかなる承認もしていない。 Citation of a publication or document is not intended to be an endorsement of any such publication or document by any prior art and is without any approval as to the content or date of these publications or documents.

本明細書中で使用する場合、「ａ」または「ａｎ」は、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味する。 As used herein, “a” or “an” means “at least one” or “one or more”.

本明細書中で使用する場合、用語「薬学的組成物」または「薬学的に許容され得る処方物」は、その所望の活性に最も適切な物理的位置に一部または化合物が有効に分布することが可能な組成物または処方物をいう。 As used herein, the term “pharmaceutical composition” or “pharmaceutically acceptable formulation” effectively distributes a portion or compound in the physical location most appropriate for its desired activity. Refers to a possible composition or formulation.

本明細書中で使用する場合、用語、活性薬剤の「有効量」または「治療有効量」は、非毒性であるがほとんどの患者または個体に所望の治療効果または予防効果を得るのに十分な薬剤の量をいう。薬理学的に活性な薬剤の有効量が投与経路、ならびに薬物または薬理学的に活性な薬剤が投与される個体の年齢、体重、および性別に応じて変化し得ると一般に認識されている。当業者が異なる投与経路について本明細書中でさらに開示の単位用量範囲内での投与後に活性薬剤の血漿レベルに影響を及ぼす代謝、生物学的利用能、および他の要因などの要因を考慮することによって適切な有効量を決定することができることも一般に認識される。 As used herein, the term “effective amount” or “therapeutically effective amount” of an active agent is non-toxic but sufficient to obtain the desired therapeutic or prophylactic effect for most patients or individuals. The amount of drug. It is generally recognized that an effective amount of a pharmacologically active agent can vary depending on the route of administration and the age, weight, and sex of the individual to whom the drug or pharmacologically active agent is administered. Those skilled in the art will consider factors such as metabolism, bioavailability, and other factors that affect the plasma levels of the active agent after administration within the unit dosage ranges further disclosed herein for different routes of administration. It is generally recognized that an appropriate effective amount can be determined accordingly.

本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る」は、ヒトまたは他の哺乳動物と生理学的に適合可能な非毒性で不活性の組成物をいう。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to a non-toxic, inert composition that is physiologically compatible with humans or other mammals.

本明細書中で使用する場合、用語「薬学的賦形剤」は、アジュバント、キャリア、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調整剤、湿潤薬、および防腐剤などの材料をいう。 As used herein, the term “pharmaceutical excipient” refers to materials such as adjuvants, carriers, pH adjusting and buffering agents, tonicity adjusting agents, wetting agents, and preservatives.

本明細書中で使用する場合、用語「被験体」、「個体」、「宿主」、および「患者」を、処置、観察、および／または実験の対象である動物をいうために交換可能に使用する。用語「動物」には、脊椎動物および無脊椎動物（魚類、甲殻類、爬虫類、鳥類、特に、哺乳動物など）が含まれる。用語「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類（サル、チンパンジー、および類人猿、特にヒトなど）が含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the terms “subject”, “individual”, “host”, and “patient” are used interchangeably to refer to an animal that is the subject of treatment, observation, and / or experimentation. To do. The term “animal” includes vertebrates and invertebrates (such as fish, crustaceans, reptiles, birds, especially mammals). The term “mammal” includes, but is not limited to, mice, rats, rabbits, guinea pigs, dogs, cats, sheep, goats, cows, horses, primates (such as monkeys, chimpanzees, and apes, particularly humans). Not.

本明細書中で使用する場合、用語「処置」は、疾患または感染状態または症状を修復または防止するか、そうでなければ疾患／感染または他の望ましくない症状の進行を阻止、妨害、遅延、または逆転する任意および全ての使用をいう。本明細書中で使用する場合、用語「処置」および「治療」は、疾患の任意の結果の任意の向上または改善をいい、疾患を完全に根絶する必要はない。特定の障害の症状の改善は、持続性か一過性かに無関係に、本発明の治療組成物の投与に寄与し得るか関連し得る症状の任意の緩和をいう。 As used herein, the term “treatment” repairs or prevents a disease or infection state or symptom, or otherwise prevents, prevents, delays, progression of disease / infection or other undesirable symptoms, Or any and all uses that reverse. As used herein, the terms “treatment” and “treatment” refer to any improvement or amelioration of any outcome of the disease and need not be completely eradicated. Improvement of the symptoms of a particular disorder refers to any alleviation of symptoms that may contribute to or be associated with administration of the therapeutic composition of the present invention, whether persistent or transient.

本明細書中で使用する場合、用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、本発明の組成物を被験体に提供するのに適切な任意の方法をいう。本発明の薬学的組成物を、経口、鼻腔内、口内、舌下、直腸、または膣の投与経路によって投与することができる。薬学的組成物を、各投与経路に適切な投薬単位処方物中に処方することができる。 As used herein, the term “administration” or “administration” refers to any method suitable for providing a subject with a composition of the invention. The pharmaceutical compositions of the invention can be administered by the oral, nasal, buccal, sublingual, rectal, or vaginal route of administration. The pharmaceutical composition can be formulated in dosage unit formulations suitable for each route of administration.

本明細書中で使用する場合、用語「固体投薬形態」は、固体（錠剤、カプレット、カプセル（硬質または軟質の材料（ゼラチンまたは天然もしくは合成のゼラチン代用物など）から作製されたものが含まれる）、ロゼンジ、およびその組み合わせなどが含まれるが、これらに限定されない）の任意の投薬形態をいう。 As used herein, the term “solid dosage form” includes solids (tablets, caplets, capsules (such as those made from hard or soft materials such as gelatin or natural or synthetic gelatin substitutes). ), Lozenges, and combinations thereof, and the like.

本明細書中で使用する場合、用語「透過促進剤」は、粘膜表面を横切る薬理学的に活性な薬剤の輸送速度を改善する薬剤をいう。典型的には、透過促進剤は、治療薬への粘膜組織の透過性を増大させる。例えば、透過促進剤は、治療薬が膜を透過して血流に侵入する速度を増大させる。透過促進剤を使用した透過の増強を、例えば、動物またはヒトの膜を横切る薬理学的に活性な薬剤の流動の測定によって観察することができる。本明細書中で使用する場合、透過促進剤の「有効」量は、粘膜透過性を望ましく増加させ、それにより、例えば、選択された化合物の所望の吸収および／または生物学的利用能が得られる量をいう。 As used herein, the term “permeation enhancer” refers to an agent that improves the transport rate of a pharmacologically active agent across a mucosal surface. Typically, permeation enhancers increase the permeability of mucosal tissue to therapeutic agents. For example, permeation enhancers increase the rate at which the therapeutic agent penetrates the membrane and enters the bloodstream. Enhancement of permeation using permeation enhancers can be observed, for example, by measuring the flow of pharmacologically active agents across animal or human membranes. As used herein, an “effective” amount of permeation enhancer desirably increases mucosal permeability, thereby obtaining, for example, the desired absorption and / or bioavailability of a selected compound. Refers to the amount to be produced.

本明細書中で使用する場合、用語「生体接着剤」は、一般に、生きている組織および／または体液を結び付ける任意の接着剤をいう。用語「生体接着層」は、被験体の粘膜組織に接着することが意図される固体層をいう。生体接着層は、少なくとも１つの「生体接着ポリマー」を含む。生体接着層は、カルボマー、ポリカルボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、キトサン、アルギン酸塩、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍｇｕｍ）、アクリル酸ポリマー、ならびにその誘導体および混合物から選択することができるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “bioadhesive” generally refers to any adhesive that binds living tissue and / or body fluids. The term “bioadhesive layer” refers to a solid layer intended to adhere to the mucosal tissue of a subject. The bioadhesive layer includes at least one “bioadhesive polymer”. The bioadhesive layer is composed of carbomer, polycarbophil, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium hyaluronate, chitosan, alginate, xantum gum, acrylic acid polymer, and derivatives thereof. And can be selected from, but not limited to, mixtures.

本明細書中で使用する場合、用語「不透過性または半透性」は、薬物送達系内に含まれる生理学的流動物および成分に、不透過性または半透性の材料を介したかかる流動物および成分の系の内外への移動が実質的に系の機能に悪影響を及ぼさないほど遅いように十分に不透過性を示す材料をいう。 As used herein, the term “impermeable or semipermeable” refers to the flow of physiological fluids and components contained within a drug delivery system through an impermeable or semipermeable material. A material that is sufficiently impermeable so that the movement of animals and components into and out of the system is so slow that it does not substantially adversely affect the function of the system.

本明細書中で使用する場合、用語「実質的な一方向放出」は、固体投薬形態中に含まれる治療薬および透過促進剤の約５０％超、６０％超、７０％超、好ましくは約８０％超、より好ましくは約９０％超、最も好ましくは約９５％超が、不透過性の層または半透性の層中の開口部によって規定される同一の単一方向で固体投薬形態から放出されることを意味する。 As used herein, the term “substantially unidirectional release” refers to greater than about 50%, greater than 60%, greater than 70%, preferably approximately about the therapeutic agent and permeation enhancer included in the solid dosage form. More than 80%, more preferably more than about 90%, most preferably more than about 95% from a solid dosage form in the same unidirectional direction defined by an opening in an impermeable or semi-permeable layer Means released.

本明細書中で使用する場合、用語「実質的に等価な相対放出速度」は、固体投薬形態からの治療薬および透過促進剤の放出が実質的に同時である（すなわち、所与の時間に放出される治療薬の放出部分（％）と同時の透過促進剤の放出部分との間の相違が約５０％未満、４０％未満、３０％未満、好ましくは約２０％未満、より好ましくは約１０％未満、最も好ましくは約５％未満である）ことを意味する。 As used herein, the term “substantially equivalent relative release rate” refers to substantially simultaneous release of a therapeutic agent and a permeation enhancer from a solid dosage form (ie, at a given time). The difference between the release portion (%) of the therapeutic agent released and the release portion of the permeation enhancer is less than about 50%, less than 40%, less than 30%, preferably less than about 20%, more preferably about Less than 10%, most preferably less than about 5%).

本明細書中で使用する場合、用語「腸溶コーティング」、「腸溶層」、「腸溶材料」、および「腸溶ポリマー」は、固体投薬形態に適用され、口腔内、食道内、または胃内での有効成分の放出を防止するが、投薬形態が下部消化管の近位部を通過する場合に薬物を迅速且つ完全に放出させる薬学的に許容され得る賦形剤の混合物をいう。腸溶層は、好ましくは、固体投薬形態重量とコーティング重量との組み合わせに基づいて、約１〜１５％、より好ましくは約３〜１２％、最も好ましくは約６〜１０重量％含む。腸溶コーティングポリマーを、セルロースアセタートフタラート（オイドラギット（登録商標）ＳまたはＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートトリメリタート、ポリビニルアセタートフタラート、シェラック、およびメタクリル酸コポリマーから選択することができるが、これらに限定されない。コーティングの厚さを、コーティングの性質および厚さに応じた所望の放出速度が得られるように選択する。 As used herein, the terms “enteric coating”, “enteric layer”, “enteric material”, and “enteric polymer” apply to solid dosage forms and are used in the oral cavity, esophagus, or A mixture of pharmaceutically acceptable excipients that prevents the release of the active ingredient in the stomach but allows rapid and complete release of the drug when the dosage form passes through the proximal part of the lower gastrointestinal tract. The enteric layer preferably comprises about 1-15%, more preferably about 3-12%, and most preferably about 6-10% by weight, based on the combination of solid dosage form weight and coating weight. Enteric coating polymers may be cellulose acetate phthalate (Eudragit® S or L), hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, cellulose acetate trimellitate, polyvinyl acetate phthalate, It can be selected from, but not limited to, shellac and methacrylic acid copolymers. The thickness of the coating is selected to obtain the desired release rate depending on the nature and thickness of the coating.

本明細書中で使用する場合、用語「可塑剤」は、ポリマー鎖間の自由体積の増加によってポリマーのガラス転移温度および融解粘度を低下させるために薬学的組成物に組み込むことができる材料をいう。可塑剤には、クエン酸エステル（例えば、トリエチルシトラート、トリアセチン）、低分子量ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン／プロピレングリコール）、グリセロール、ペンタエリスリトール、グリセロールモノアセタート、ジアセタート、またはトリアセタート、プロピレングリコール、およびジエチルナトリウムスルホスクシナートが含まれるが、これらに限定されない。可塑剤は、薬学的組成物の約０．１〜約２５重量％、好ましくは約０．５〜１５重量％または約１〜２０重量％の濃度で存在することができる。可塑剤のさらなる例を、Ｍ．＆Ｉ．Ａｓｈ，ＴＨＥＨＡＮＤＢＯＯＫＯＦＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＡＤＤＩＴＩＶＥＳ（３^ｒｄｅｄ．，ＳｙｎａｐｓｅＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，２００７）中に見い出すことができる。 As used herein, the term “plasticizer” refers to a material that can be incorporated into a pharmaceutical composition to reduce the glass transition temperature and melt viscosity of a polymer by increasing the free volume between polymer chains. . Plasticizers include citrate esters (eg, triethyl citrate, triacetin), low molecular weight polyalkylene oxides (eg, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene / propylene glycol), glycerol, pentaerythritol, glycerol monoacetate, diacetate, Or including, but not limited to, triacetate, propylene glycol, and diethyl sodium sulfosuccinate. The plasticizer can be present at a concentration of about 0.1 to about 25%, preferably about 0.5 to 15% or about 1 to 20% by weight of the pharmaceutical composition. Further examples of plasticizers are described in M.M. & I. ^{Ash, THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL ADDITIVES (} 3 rd ed., Synapse Information Resources, Inc., 2007) can be found in.

本開示を通して、本発明の種々の態様を、範囲形式で示すことができる。範囲形式の記載は便宜上および簡潔さのみを目的とすると理解すべきであり、本発明の範囲を不変に制限すると解釈すべきではない。したがって、範囲の記載は、具体的に開示された全ての可能性のある部分的な範囲およびその範囲内の各数値を有すると見なすべきである。例えば、１〜６などの範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６などの具体的に開示された部分範囲およびその範囲内の各数値（例えば、１、２、３、４、５、および６）を有すると見なすべきである。範囲の広さと無関係にこれを適用する。 Throughout this disclosure, various aspects of this invention can be presented in a range format. It should be understood that the description in range format is for convenience and brevity only and should not be construed as limiting the scope of the invention invariably. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges and numerical values within that range. For example, descriptions of ranges such as 1-6 are specifically disclosed subranges such as 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, and the like. Each numerical value within the range (eg, 1, 2, 3, 4, 5, and 6) should be considered. This applies regardless of the breadth of the range.

薬物送達系
上記のように、本発明は、コアを形成するための有効量の治療薬、透過促進剤、および薬学的に許容され得る賦形剤を含み、生体接着ポリマーを含有する生体接着層でさらにコーティングされた錠剤、パッチ、ディスク、または粉末の固体投薬形態を含む薬物送達のための薬学的組成物を提供する。 Drug Delivery System As described above, the present invention comprises a bioadhesive layer comprising a bioadhesive polymer comprising an effective amount of a therapeutic agent to form a core, a permeation enhancer, and a pharmaceutically acceptable excipient. A pharmaceutical composition for drug delivery comprising a solid dosage form of tablets, patches, discs, or powders further coated with.

いくつかの実施形態では、薬学的組成物を、胃腸管中の好ましい部位で放出させるための腸溶材料でさらにコーティングする。 In some embodiments, the pharmaceutical composition is further coated with an enteric material for release at a preferred site in the gastrointestinal tract.

ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールなどのポリマーでの膜コーティングを、腸溶コーティングプロセスを増強するために一般に実施するにもかかわらず、本発明者らは、驚いたことに、生体接着ポリマー層の存在によって低吸収性治療薬の吸収および生物学的利用能を有意に改善するために必要な透過促進剤の量を減少させることが可能であることを見い出した。 Despite the common practice of coating membranes with polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol to enhance the enteric coating process, the inventors have surprisingly found that bioadhesive polymers It has been found that the presence of a layer can reduce the amount of permeation enhancer required to significantly improve the absorption and bioavailability of low absorption therapeutics.

開示の薬学的組成物の例を、実施例に示す。実施例では、透過促進剤はカプリン酸ナトリウムであり、試験した薬物はエクセナチド（３９アミノ酸ペプチドである）（２型糖尿病治療用のＢＹＥＴＴＡ（登録商標）としてＡｍｙｌｉｎａｎｄＥｌｉＬｉｌｌｙから市販されている）であった。先行技術では、有意な吸収増強を達成するためのカプリン酸ナトリウムの必要量は、イヌにおいて２７５〜５５０ｍｇの範囲であった（米国特許出願公開第２００８／０２７５００１号）。より少量のカプリン酸ナトリウム（１１５〜１２０ｍｇ）を含む腸溶コーティングされた処方物では同一の動物モデルにおいて無効であることが見い出された（Ｂｕｒｃｈａｍら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９５，１２（１２）：２０６５−２０７０）。 Examples of the disclosed pharmaceutical compositions are given in the examples. In the examples, the permeation enhancer is sodium caprate and the drug tested is exenatide (a 39 amino acid peptide) (commercially available from Amylin and Eli Lilly as BYETTA® for the treatment of type 2 diabetes). there were. In the prior art, the required amount of sodium caprate to achieve significant absorption enhancement ranged from 275 to 550 mg in dogs (US Patent Application Publication No. 2008/0275001). Enteric coated formulations containing smaller amounts of sodium caprate (115-120 mg) have been found to be ineffective in the same animal model (Burcham et al., Pharm. Res., 1995, 12 (12): 2065-2070).

本発明者らは、先行技術と一致して、１００ｍｇカプリン酸ナトリウムのみを含む処方物も無効であることを見い出した。しかし、驚いたことに、同量のカプリン酸ナトリウム（１００ｍｇ）および生体接着層を含む処方物は、より大量のカプリン酸ナトリウムのみを含む処方物と比較して同等またはより有効であった。生体接着層をより大量のカプリン酸ナトリウム（４００ｍｇ）を含む処方物中に組み込んだ場合、吸収のさらなる増強が認められた。生体接着層の存在がかかる相当な範囲まで透過促進剤の必要量に影響を及ぼすことは全く予想外であった。 In accordance with the prior art, the inventors have found that formulations containing only 100 mg sodium caprate are also ineffective. Surprisingly, however, formulations containing the same amount of sodium caprate (100 mg) and the bioadhesive layer were equivalent or more effective compared to formulations containing only higher amounts of sodium caprate. Further enhancement of absorption was observed when the bioadhesive layer was incorporated into a formulation containing higher amounts of sodium caprate (400 mg). It was completely unexpected that the presence of the bioadhesive layer affected the required amount of permeation enhancer to such a substantial range.

いくつかの実施形態では、本発明は、コアを形成するための有効量の治療薬、透過促進剤、および薬学的に許容され得る賦形剤を含み、生体接着ポリマーを含有する生体接着層によってさらにコーティングされ、次いで、固体投薬形態からの治療薬および透過促進剤の実質的な一方向放出を誘導することができる開口部を有する不透過性の層または半透性の層によってさらにコーティングされた錠剤、パッチ、ディスク、または粉末の固体投薬形態を含む薬物送達のための薬学的組成物を提供する。 In some embodiments, the present invention provides a bioadhesive layer comprising a bioadhesive polymer comprising an effective amount of a therapeutic agent to form a core, a permeation enhancer, and a pharmaceutically acceptable excipient. Further coated and then further coated with an impermeable or semi-permeable layer having openings that can induce a substantial unidirectional release of the therapeutic agent and permeation enhancer from the solid dosage form. Pharmaceutical compositions for drug delivery comprising solid dosage forms of tablets, patches, disks, or powders are provided.

いくつかの実施形態では、薬学的組成物を、胃腸管中の好ましい部位で放出させるための腸溶材料でさらにコーティングすることができる。驚いたことに、この組成物は、吸収の増強に悪影響を及ぼすことなく透過促進剤の量をさらに減少させることができることが見い出された。 In some embodiments, the pharmaceutical composition can be further coated with an enteric material for release at a preferred site in the gastrointestinal tract. Surprisingly, it has been found that this composition can further reduce the amount of permeation enhancer without adversely affecting enhanced absorption.

先行技術は、一方向放出投薬形態の異なる例を含む。例えば、米国特許第４，７７２，４７０号および同第５，８２７，５２５号は、口内薬物投与のためのパッチまたは経口用包帯を開示している。同様に、部位選択層、薬物、接着層、および不透過性の層を含む経口用パッチ形式は、米国特許第７，０９７，８５１号および多数の非特許刊行物（例えば、Ｓ．Ｅａｉｍｔｒａｋａｒｎら，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００２，２３（１）：１４５−１５２；Ｓ．Ｅａｉｍｔｒａｋａｒｎら，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００３，２５０（１）：１１１−１１７；およびＳ．Ｌ．Ｔａｏ＆Ｔ．Ａ．Ｄｅｓａｉ，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，２００５，１０（１３）：９０９−９１５）に開示されている。不透過性エチルセルロース層でコーティングされた生体接着パッチは、ラットｉｎｓｉｔｕモデルにおいてインスリンを送達させることが報告され、透過促進剤は、この送達系の作用に重要でないことが見い出された（Ｋ．Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２００４，９８（１）：３７−４５）。全てのこれらの刊行物は、その全体が本明細書中で参考として援用される。 The prior art includes different examples of unidirectional release dosage forms. For example, US Pat. Nos. 4,772,470 and 5,827,525 disclose patches or oral dressings for oral drug administration. Similarly, oral patch formats that include a site selective layer, a drug, an adhesive layer, and an impermeable layer are described in US Pat. No. 7,097,851 and numerous non-patent publications (eg, S. Eimtrakarn et al., Biomaterials, 2002, 23 (1): 145-152; S. Eimtrakarn et al., Intl. J. Pharm., 2003, 250 (1): 111-117; and SL Tao & TA Desai, Drug Discov.Today, 2005, 10 (13): 909-915). Bioadhesive patches coated with an impermeable ethylcellulose layer have been reported to deliver insulin in a rat in situ model, and permeation enhancers have been found to be unimportant to the action of this delivery system (K. Whitehead). Et al., J. Control. Release, 2004, 98 (1): 37-45). All these publications are incorporated herein by reference in their entirety.

特に、多数の特許および非特許刊行物が経口パッチ形式および一方向放出投薬形態を開示しているにもかかわらず、この薬学的に重要な分野においてその後に商業的な適用は報告されておらず、このことは、経口パッチ形式が深刻な技術的困難をもたらし続けていることを示す。 In particular, although numerous patents and non-patent publications disclose oral patch formats and unidirectional release dosage forms, no subsequent commercial application has been reported in this pharmaceutically important field. This indicates that the oral patch format continues to pose serious technical difficulties.

カプリン酸ナトリウムの存在下でのエクセナチドの吸収および生物学的利用能に及ぼす一方向放出層の影響を、実施例６に示す。５０ｍｇカプリン酸ナトリウムを含むが一方向放出層を含まない処方物では、イヌにおけるエクセナチド吸収は最小であった。これは、当該分野の以前の報告と一致していた（米国特許第７，６０５，１２３号）。しかし、一方向放出層を適用した場合、エクセナチド吸収が有意に増強された。コーティング材料は、不透過性または半透性のいずれかであり得る。 The effect of the unidirectional release layer on exenatide absorption and bioavailability in the presence of sodium caprate is shown in Example 6. Exenatide absorption in dogs was minimal in formulations containing 50 mg sodium caprate but no unidirectional release layer. This was consistent with previous reports in the field (US Pat. No. 7,605,123). However, exenatide absorption was significantly enhanced when the unidirectional release layer was applied. The coating material can be either impermeable or semi-permeable.

透過促進剤がしばしば一定の最小有効濃度を必要とすることが当該分野で公知である。例えば、透過増強効果を達成するために必要なカプリン酸ナトリウムの濃度は、少なくとも１０〜１３ｍＭと推定されている（Ｅ．Ｋ．Ａｎｄｅｒｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９３，１０（６）：８５７−８６４を参照のこと）。流動物の一定の流れにおける胃腸管中での急速な希釈を回避するために透過促進剤の放出が比較的迅速であり、且つ治療薬の放出が実質的に同時であることが必要であることがさらに認識される。例えば、米国特許出願公開第２００８／０２７５００１号は、透過促進剤としてカプリン酸ナトリウムを含む低分子量ヘパリンの即時放出（ＩＲ）および徐放（ＳＲ）処方物を開示している。同量のカプリン酸ナトリウムを考慮する場合、徐放処方物は、即時放出処方物と比較して有意に有効性が低かった。 It is known in the art that permeation enhancers often require a certain minimum effective concentration. For example, the concentration of sodium caprate required to achieve a permeation enhancing effect is estimated to be at least 10-13 mM (EK Anderberg et al., Pharm. Res., 1993, 10 (6): 857- 864). The release of permeation enhancers needs to be relatively rapid and the release of therapeutic agents must be substantially simultaneous to avoid rapid dilution in the gastrointestinal tract in a constant flow of fluid. Is further recognized. For example, US Patent Application Publication No. 2008/0275001 discloses immediate release (IR) and sustained release (SR) formulations of low molecular weight heparin containing sodium caprate as a permeation enhancer. When considering the same amount of sodium caprate, the sustained release formulation was significantly less effective than the immediate release formulation.

したがって、さらなる不透過性の層または半透性の層を含み、より単純な処方物と比較して広範な放出プロフィールを有する処方物が比較的高レベルの吸収増強を示すことが見い出されたことは驚きであった。本発明者らは、一方向放出処方物を使用して、不透過性の層または半透性の層の厚さ、不透過性または半透性材料を改変するために使用される可塑剤の含有量および性質、ならびに開口部のサイズを変化させることによって治療薬の薬物動態プロフィールを調整することができることをさらに見い出した。いくつかの実施形態では、治療薬および透過促進剤は、実質的に同時様式で薬学的組成物から放出される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、放出時間を延長させ、持続的吸収が可能である。 Thus, it has been found that formulations containing a further impermeable or semi-permeable layer and having a broad release profile compared to simpler formulations show a relatively high level of absorption enhancement. Was a surprise. We use unidirectional release formulations to determine the thickness of the impermeable or semipermeable layer, the plasticizer used to modify the impermeable or semipermeable material. It has further been found that the pharmacokinetic profile of a therapeutic agent can be adjusted by changing the content and nature, as well as the size of the opening. In some embodiments, the therapeutic agent and permeation enhancer are released from the pharmaceutical composition in a substantially simultaneous manner. In some embodiments, the pharmaceutical composition has a prolonged release time and is capable of sustained absorption.

治療薬
いくつかの実施形態では、送達すべき治療薬は、胃腸管での吸収が低く、且つ生物薬剤学分類系（ＢＣＳ）分類（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，“ＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ：ＷａｉｖｅｒｏｆＩｎＶｉｖｏＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙａｎｄＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅＳｔｕｄｉｅｓｆｏｒＩｍｍｅｄｉａｔｅ−ＲｅｌｅａｓｅＳｏｌｉｄＯｒａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓＢａｓｅｄｏｎａＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ”を参照のこと）に従ってクラスＩＩＩまたはＩＶ化合物に属する治療薬を含む。 Therapeutic Agents In some embodiments, the therapeutic agent to be delivered has low absorption in the gastrointestinal tract and is biopharmaceutical classification system (BCS) classification (Food and Drug Administration, “Guidance for Industry: Waive of In Vivo Bioavailability) and Bioequivalence Studios for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceuticals Classification System ”).

いくつかの実施形態では、低吸収性治療薬は、アセチルシステイン、アカンプロサート、アシクロビル、アルベンダゾール、アルクロニウム、アレンドロネート、アルフゾシン、アルプラゾラム、アルプロスタジル、アミカシン、アミノビスホスホネート、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシリン、アンフェタミン、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アルテメーテル、アルテスナート、アスピリン、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトルバスタチン、アトロピン、アジスロマイシン、ＡＺＴ、バシトラシン、ベクロメタゾン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンジルペニシリン、ビペリデン、ブレオマイシン、ボセンタン、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、カンデサルタン、カンドキサトリル、カプレオマイシン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルベジロール、カスポフンギン、セファゾリン、セフジニル、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロロキン、クロルフェナミン、クロルプロマジン、シラスタチン、シミチジン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロキサシリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ｄ−９−テトラヒドロカンナビノール、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダナゾール、ダプソン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デシプラミン、デキサメタゾン、ジダノシン、ジエチルカルバマジン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジメルカプロール、ドラルジン、ドンペリドン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキセタキセル、ドキソルビシン、デュロキセチン、エファビレンツ、エフロルニチン、エナラプリル、エンプロスチル、エピネフリン、エルゴメトリン、エルロチニブ、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストラジオール、エスゾピクロン、エトポシド、エゼチミブ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルシトシン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルルビプロフェン、フルチカゾン、フルバスタチン、ホルモテロール、フロセミド、ガバペンチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ゲンタマイシン、グリベンクラミド、グリメピリド、三硝酸グリセリン、グリセオフルビン、グリセオフルビン、ハロペリドール、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｚｏｎｅ）、ヒドロキソコバラミン、イバンドロン酸、イブプロフェン、イミペネム、イミプラミン、インジナビル、臭化イプラトロピウム、イルベサルタン、イリノテカン、イソシアジド、二硝酸イソソルビド、イトラコナゾール、カナマイシン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ラベタロール、ラタノプロスト、レバミソール、レボドパ、リドカイン、リシノプリル、ロペラミド、ロピナビル、ロサルタン、ロバスタチン、ルメファントリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、メフロキン、アンチモン酸メグルミン、メラルソプロール、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メタドン、メトトレキサート、メチルドーパ、メチルフェニデート、塩化メチルチオニニウム、メトプロロール、ミフェプリストン、ミソプロストール、モダフィニル、モメタゾン、モンテルカスト、モルヒネ、ナドロール、ナロキソン、ナプロキセン、ネオスチグミン、ネビラピン、ニクロサミド、ニフェジピン、ニフルチモックス、ニトロフラントイン、ノルエチステロン、ノルトリプチレン、ナイスタチン、オフロキサシン、オルメサルタン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロナート、ｐ−アミノサリチル酸、パロモマイシン、ペメトレキセド、ペニシラミン、ペンタミジン、フェノキシメチルペニシリン、フェニル酢酸マスタード、フェニトイン、フィトメナジオン、植物ステロール、ピロキシカム、ピロカルピン、ピペラシリン、プラバスタチン、プラジカンテル、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカインベンジルペニシリン、プロカルバジン、プロゲステロン、プログアニル、プロメタジン、プロプラノロール、プロパノール、プロピルチオウラシル、プロスタグランジン、ピランテル、ピリドスチグミン、クエチアピン、キニジン、キニーネ、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラミプリル、ラニチジン、ラパマイシン、リバビリン、リセドロン酸、リトナビル、ロピニロール、ロスバスタチン、サルブタモール、サリチル酸、サルメテロール、サキナビル、スコポラミン、セルトラリン、シルデナフィル、シンバスタチン、ニトロプルッシドナトリウム、スペクチノマイシン、スタブジン、ステロイド、スチボグルコナート、スチグマステロール、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スマトリプタン、スラミン、スキサメトニウム、タクロリムス、タダラフィル、タモキシフェン、テガセロド、テルミサルタン、テモゾロミド、テニダップ、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テルフェナジン、テストステロン、テトラカイン、テトラサイクリン、チモロール、チオトロピウム、トリアムシナロン、トリクラベンダゾール、トロバフロキサシン、ツボクラリン、ユビキノン、バラシクロビル、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ）、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、ベクロニウム、ベンラファキシン、ベラパミル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビタミンＢ１２、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルピデム、その塩、アナログ、および誘導体からなる群から選択される。 In some embodiments, the hypoabsorbent therapeutic agent is acetylcysteine, acamprosate, acyclovir, albendazole, alcuronium, alendronate, alfuzosin, alprazolam, alprostadil, amikacin, aminobisphosphonate, amiodarone, amitriptyline, amlodipine , Amoxiline, Amphetamine, Amphotericin B, Ampicillin B, Ampicillin, Artemether, Artesunate, Aspirin, Atazanavir, Atenolol, Atomoxetine, Atorvastatin, Atropine, Azithromycin, AZT, Bacitracin, Beclomethasone, Benzanthine benzylpenicillin, benzylpenicenline Bupivacaine, buprenorphine, bupropion, candesartan, potassium Doxatoryl, capreomycin, captopril, carbamazepine, carbidopa, carvedilol, caspofungin, cefazolin, cefdinir, cefixime, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, celecoxib, chlorambucil, chloramphenicol, chloroquine, chlorfenazidin, chlorprozine, chlorprozine Profloxacin, clarithromycin, clofazimine, clomipramine, clonidine, clopidogrel, clotrimazole, cloxacillin, cyclophosphamide, cyclosporine, cytarabine, d-9-tetrahydrocannabinol, dacarbazine, dactinomycin, danazol, dapsone, daunorubicin , Deferoxamine, desipramine, dexamethasone, didanoshi , Diethylcarbamazine, digoxin, dihydroergotamine, diltiazem, dimercaprol, dolarzine, domperidone, domperidone, dopamine, doxazosin, doxetaxel, doxorubicin, duloxetine, efavirenz, efflornitine, enalapril, emprostilin, epinetroel Esomeprazole, estradiol, eszopiclone, etoposide, ezetimibe, famotidine, felodipine, fenofibrate, fentanyl, fexofenadine, finasteride, flucytosine, fludrocortisone, fluorouracil, fluoxetine, flufenadine, flurbiprofen, fluticazone, fluticasone , Formoterol, furosemide, moth Bapentine, ganciclovir, gemcitabine, gentamicin, glibenclamide, glimepiride, glyceryl trinitrate, griseofulvin, griseofulvin, haloperidol, hydralazine, hydrochlorothiazide, hydrocortisone (hydrocortizone), hydroxocobalamin, ibandronic acid, ibuprofen, imiproneimine , Irinotecan, isocyanide, isosorbide dinitrate, itraconazole, kanamycin, ketoconazole, ketoprofen, labetalol, latanoprost, levamisole, levodopa, lidocaine, lisinopril, loperamide, lopinavir, losartan, lovastatin, benmefazoleme Gesterone, mefloquine, meglumine antimonate, meralsoprole, mercaptopurine, mesna, metformin, methadone, methotrexate, methyldopa, methylphenidate, methylthioninium chloride, metoprolol, mifepristone, misoprostol, modafinil, mometasone, montelukast, Morphine, nadolol, naloxone, naproxen, neostigmine, nevirapine, niclosamide, nifedipine, niflutimox, nitrofurantoin, norethisterone, nortriptyrene, nystatin, ofloxacin, olmesartan, omeprazole, ondansetron, oxaliplatin, paclitaxel, paclitaxel, paclitaxel Salicylic acid, paromomycin, pemetrexed, penicillamine, pe Tamidine, phenoxymethylpenicillin, phenylacetate mustard, phenytoin, phytomenadione, plant sterol, piroxicam, pilocarpine, piperacillin, pravastatin, praziquantel, prazosin, prednisolone, prednisone, procaine benzylpenicillin, procarbazine, progesterone, progesterol, prologranol , Propylthiouracil, prostaglandin, pyrantel, pyridostigmine, quetiapine, quinidine, quinine, rabeprazole, raloxifene, ramipril, ranitidine, rapamycin, ribavirin, risedronic acid, ritonavir, ropinirole, rosuvastatin, salbutamol, salicylicol, salmeterol, sallicymol cell Toraline, sildenafil, simvastatin, sodium nitroprusside, spectinomycin, stavudine, steroids, stibogluconate, stigmasterol, sulfadoxine, sulfamethoxazole, sulfasalazine, sumatriptan, suramin, skisamethonium, tacrolimus, tadalafil , Tamoxifen, tegaserod, telmisartan, temozolomide, tenidap, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarate, terfenadine, testosterone, tetracaine, tetracycline, timolol, tiotropium, triamcinalone, triclabendazole, trovafloxacin, tubocaraline, ubiquinone, ubiquinone Valproic acid, valsartan, vancomycin, vardena I le, vecuronium, venlafaxine, verapamil, vinblastine, vincristine, vitamin B12, zidovudine, ziprasidone, zoledronic acid, zolpidem, salts thereof, selected analog, and from the group consisting of derivatives.

いくつかの実施形態では、治療薬は、特定の吸収部位（上部小腸が含まれるが、これに限定されない）で選択的に吸収される治療薬を含む。治療薬には、リボフラビン、レボドパ、メルホルミン、およびフロセミドが含まれるが、これらに限定されない。 In some embodiments, the therapeutic agent comprises a therapeutic agent that is selectively absorbed at a particular site of absorption, including but not limited to the upper small intestine. Therapeutic agents include, but are not limited to, riboflavin, levodopa, melformin, and furosemide.

いくつかの実施形態では、治療薬は、タンパク質、ペプチド、ポリサッカリド、核酸、脂質、炭水化物、またはその組み合わせから選択される生物学的に活性な高分子を含む。 In some embodiments, the therapeutic agent comprises a biologically active macromolecule selected from proteins, peptides, polysaccharides, nucleic acids, lipids, carbohydrates, or combinations thereof.

いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗トロンビン、アルブミン、α−１−プロテイナーゼインヒビター、抗血友病因子、凝固因子、抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ３３免疫毒素、ＤＮアーゼ、エリスロポエチン、第ＩＸ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、濾胞刺激ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ペグ化Ｇ−ＣＳＦ、ガラクトシダーゼαまたはβ、グルカゴン、グルコセレブロシダーゼ、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、絨毛性ゴナドトロピン、Ｂ型肝炎抗原、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎コア抗原、Ｂ型肝炎外被抗原、Ｃ型肝炎抗原、ヒルジン、抗ＨＥＲ−２抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体、インスリン、インスリングラルジン、インスリンアスパルト、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、インターフェロンαまたはα２ａまたはα２ｂまたはコンセンサス、インターフェロンβまたはβ−１ａまたはβ−１ｂまたはベータサー、インターフェロンγ、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、黄体形成ホルモン、ネシリチド、骨形成タンパク質−１、骨形成タンパク質（ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｉｃｐｒｏｔｅｉｎ）−２、ライムワクチン、血小板由来成長因子、抗血小板抗体、抗ＲＳＶ抗体、ソマトトロピン、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）抗体、ＴＮＦ受容体−Ｆｃ融合タンパク質、組織プラスミノゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、ＴＮＫ−ｔＰＡ、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、線維素溶解酵素、血栓溶解酵素、アデノシンデアミナーゼ、ペグ化アデノシンデアミナーゼ、アニストレプラーゼ、アスパラギナーゼ、コラゲナーゼ、ストレプトキナーゼ、スクラーゼ、ウロキナーゼ、アプロチニン、ボツリヌス毒素、線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、毒液、抗体、抗体フラグメント、およびその任意の組み合わせからなる群から選択される。タンパク質を、組換えテクノロジー、化学合成によって産生するか、生物学的起源から抽出することができる。タンパク質には、野生型の改変アナログまたは誘導体も含まれる。タンパク質供給源は、ヒトであり得るか、他の種に由来し得る。 In some embodiments, the protein is antithrombin, albumin, alpha-1-proteinase inhibitor, antihemophilic factor, coagulation factor, antibody, anti-CD20 antibody, anti-CD52 antibody, anti-CD33 immunotoxin, DNase, erythropoietin , Factor IX, factor VII, factor VIII, follicle stimulating hormone, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), pegylated G-CSF, galactosidase alpha or beta, glucagon, glucocerebrosidase, granulocyte-macrophage colony Stimulating factor (GM-CSF), chorionic gonadotropin, hepatitis B antigen, hepatitis B surface antigen, hepatitis B core antigen, hepatitis B coat antigen, hepatitis C antigen, hirudin, anti-HER-2 antibody, anti IgE antibody, anti-IL-2 receptor antibody, insulin, insulin glargine, insulin aspal , Insulin detemir, insulin lispro, interferon, pegylated interferon, interferon alpha or alpha 2a or alpha 2b or consensus, interferon beta or beta-1a or beta-1b or betacer, interferon gamma, interleukin-2, interleukin-11, interleukin-11 Leukin-12, luteinizing hormone, nesiritide, bone morphogenetic protein-1, bone morphogenetic protein-2, lime vaccine, platelet-derived growth factor, antiplatelet antibody, anti-RSV antibody, somatotropin, antitumor necrosis factor (TNF) ) Antibody, TNF receptor-Fc fusion protein, tissue plasminogen activator (tPA), TNK-tPA, thyroid stimulating hormone (TSH), fibrinolytic enzyme, blood Lytic enzyme, adenosine deaminase, pegylated adenosine deaminase, anistreplase, asparaginase, collagenase, streptokinase, sucrase, urokinase, aprotinin, botulinum toxin, fibroblast growth factor, vascular endothelial growth factor, venom, antibody, antibody fragment, and It is selected from the group consisting of any combination. Proteins can be produced by recombinant technology, chemical synthesis, or extracted from biological sources. Proteins also include wild type modified analogs or derivatives. The protein source can be human or derived from other species.

いくつかの実施形態では、ペプチドは、ＡＣＴＨ、抗血管新生ペプチド、アダムトソスタチン、アディポネクチン、脂質動員ホルモン、デイポヌトリン、脂肪デスニュートリン、アドレノメズリン、アグーチ関連タンパク質、アラリン、アラトスタチン、アメロゲニン、カルシトニン、アミリン、アミロイド、アンギオポエチン（ａｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ）、アンギオテンシン、食欲不振誘発性ペプチド、抗炎症性ペプチド、抗利尿因子、抗菌ペプチド、アペリン、アピデシン、ＲＧＤペプチド、心房性ナトリウム利尿ペプチド、アトリオペプチン、アウリクリン、オータキシン、ボンベシン、ボンビナキニン、ブランジキニン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、脳由来神経栄養因子、ブレビニン、Ｃ−ペプチド、カスパーゼインヒビター、膵臓ポリペプチド、ブッカリン、ブルシン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン関連ペプチド、カルシトニン受容体刺激ペプチド、カルモジュリン、ＣＡＲＴ、カルチロスタチン、カソモキニン、カソモルフィン、カテスタチン、カテプシン、セクロピン、セレベリン、ケメリン、コレシストキニン、クロモグラニン、毛様体神経栄養因子、コナントキン、コノプレシン、コノトキシン、コペプチン、皮質アンドロゲン刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、コルチスタチン、共役因子、ディフェンシン、デルタ睡眠誘発ペプチド、デルモルフィン、バソプレシン、デスアミノ−バソプレシン、利尿ホルモン、ダイノルフィン、エンドキニン、エンドモルフィン、エンドルフィン、エンドスタチン、エンドセリン、エンケファリン、エンテロスタチン、エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）、エキセンジン−４、赤血球生成ペプチド、上皮成長因子、脂肪標的化ペプチド、ガラニン、胃抑制ペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、グルタチオン誘導体、グルテンエクソルフィン、成長ホルモン放出因子、ＧＭ−ＣＳＦ阻害ペプチド、成長ホルモンペプチド、グアニリン、ＨＩＶペプチド、ヘロデミン、ヘモキニン、ＨＣＶペプチド、ＨＢＶペプチド、ＨＳＶペプチド、ヘルペスウイルスペプチド、ヒルジン、ヒドラペプチド、インスリン様成長因子、ヒドリン、インテルメジン、カッシニン、角化細胞成長因子、キネテンシン、キニノーゲン、キッスペプチン、キョートルフィン、ラミニンペプチド、レプチンペプチド、ロイコキニン、ロイコピロキニン、ロイペプチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、リンホカイン、メラニン凝集ホルモンおよびそのインヒビター、メラノサイト刺激ホルモン放出インヒビター、メラノトロピン促進因子、モルヒネ調整神経ペプチド、ＭＳＨ、ネオエンドルフィン、ネスファチン、ニューロキニン、ニューロメジン、ニュートロペプチドＹ、ニューロテンシン、神経栄養因子、ノシセプチン、オベスタチン、オピオイド受容体アンタゴニスト、オレキシン、オステオカルシン、オキシトシン、パンクレアスタチン、ペプチドＹＹ、フィサレミン様ペプチド、セクレチン、ソマトスタチン，***活性化ペプチド、サブスタンスＰ、シンジファリン、トロンボスポンジン、サイモポイエチン、サイモシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、トランスフォーミング成長因子、タフトシン、腫瘍壊死因子アンタゴニストまたは関連ペプチド、ウスレキスタキキニン、ウロコルチン、ウロテンシンアンタゴニスト、バロルフィン、バソトシン、ＶＩＰ、キセノプシンまたは関連ペプチド、およびその任意の組み合わせからなる群から選択される。ペプチドを、組換えテクノロジー、化学合成によって産生するか、生物学的起源から抽出することができる。ペプチドには、野生型タンパク質の改変アナログまたは誘導体が含まれる。ペプチド供給源は、ヒトであり得るか、他の種に由来し得る。 In some embodiments, the peptide is ACTH, an anti-angiogenic peptide, Adamtosostatin, adiponectin, lipid mobilization hormone, diponutrin, fat desneutrin, adrenomedullin, agouti related protein, allarin, allatostatin, amelogenin, calcitonin, amylin , Amyloid, angiopoietin, angiotensin, anorexia-inducing peptide, anti-inflammatory peptide, antidiuretic factor, antibacterial peptide, apelin, apidecin, RGD peptide, atrial natriuretic peptide, atriopeptin, auricrine, autotaxin , Bombesin, Bombinakinin, Brandykinin, Brain natriuretic peptide, Brain-derived neurotrophic factor, Brevinin, C-peptide, Caspase inhibitor, Pancreas Polypeptide, buccalin, brucine, C-type natriuretic peptide, calcitonin related peptide, calcitonin receptor stimulating peptide, calmodulin, CART, calcyrostatin, casomokinin, casomorphin, catestatin, cathepsin, cecropin, cerebelline, chemerin, cholecystokinin, chromogranin Ciliary neurotrophic factor, conantkin, conopressin, conotoxin, copeptin, cortical androgen stimulating hormone, corticotropin releasing factor, cortisatin, conjugate factor, defensin, delta sleep-inducing peptide, delmorphin, vasopressin, desamino-vasopressin, diuretic hormone, Dynorphin, endokinin, endomorphin, endorphin, endostatin, endothelin, enkephalin Enterostatin, exendin, exendin-4, erythropoietic peptide, epidermal growth factor, fat targeting peptide, galanin, gastric inhibitory peptide, gastrin, gastrin releasing peptide, ghrelin, glucagon, glucagon-like peptide, glutathione derivative, gluten exo Ruffin, growth hormone releasing factor, GM-CSF inhibitor peptide, growth hormone peptide, guanylin, HIV peptide, herodemine, hemokinin, HCV peptide, HBV peptide, HSV peptide, herpes virus peptide, hirudin, hydra peptide, insulin-like growth factor, hydrin , Intermedin, cassinine, keratinocyte growth factor, kinetensin, kininogen, kisspeptin, kyotorphin, laminin peptide, leptin peptide , Leucokinin, leucopyrokinin, leupeptin, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH), lymphokine, melanin-concentrating hormone and its inhibitor, melanocyte stimulating hormone-releasing inhibitor, melanotropin promoter, morphine-regulating neuropeptide, MSH, neoendorphin, nesfatin, neuro Kinin, neuromedin, neuropeptide Y, neurotensin, neurotrophic factor, nociceptin, obestatin, opioid receptor antagonist, orexin, osteocalcin, oxytocin, pancreatatin, peptide YY, fisalemin-like peptide, secretin, somatostatin, sperm activation peptide, Substance P, syndiphalin, thrombospondin, thymopoietin, thymosin, thyroid From the group consisting of stimulating hormone-releasing hormone, transforming growth factor, tuftsin, tumor necrosis factor antagonist or related peptide, usrexakikinin, urocortin, urotensin antagonist, barolphine, vasotocin, VIP, xenopsin or related peptide, and any combination thereof Selected. Peptides can be produced by recombinant technology, chemical synthesis, or extracted from biological sources. Peptides include modified analogs or derivatives of wild type proteins. The peptide source can be human or derived from other species.

いくつかの実施形態では、生物学的に活性な高分子は、アデノウイルス、炭疽菌、ＢＣＧ、ボツリヌス菌、コレラ、ジフテリア類毒素、ジフテリアおよび破傷風類毒素、ジフテリア破傷風および百日咳、ヘモフィルスＢ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、脳炎、麻疹、ムンプス、風疹、髄膜炎菌、ペスト、百日咳、肺炎球菌、ポリオ、狂犬病、ロタウイルス、風疹、天然痘、破傷風類毒素、チフス菌、水痘、黄熱病、細菌抗原、およびその任意の組み合わせからなる群から選択される微生物に対するワクチンである。 In some embodiments, the biologically active macromolecule is an adenovirus, anthrax, BCG, Clostridium botulinum, cholera, diphtheria toxin, diphtheria and tetanus toxin, diphtheria tetanus and pertussis, hemophilus B, type A Hepatitis, hepatitis B, influenza, encephalitis, measles, mumps, rubella, meningococcus, plague, whooping cough, pneumococci, polio, rabies, rotavirus, rubella, smallpox, tetanus toxin, typhoid fungus, chickenpox, yellow A vaccine against a microorganism selected from the group consisting of fever, bacterial antigens, and any combination thereof.

いくつかの実施形態では、生物学的に活性な高分子は、チリダニ、動物の鱗屑、カビ、花粉、ブタクサ、ラテックス、ハチ毒、および昆虫由来アレルゲン、およびその任意の組み合わせからなる群から選択されるアレルゲンである。 In some embodiments, the biologically active macromolecule is selected from the group consisting of dust mites, animal dander, mold, pollen, ragweed, latex, bee venom, and insect-derived allergens, and any combination thereof. Is an allergen.

生物学的に活性な高分子は、高分子と類似の生物学的機能との組み合わせ（例えば、野生型分子とその化学的または生物学的に改変されたアナログとの組み合わせが含まれる）を含むことができる。かかる野生型高分子およびアナログの例には、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびそのアナログ、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、リキセナチド、およびエクセナチドならびにそのアナログおよび任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。 Biologically active macromolecules include combinations of macromolecules with similar biological functions, including combinations of wild type molecules and their chemically or biologically modified analogs. be able to. Examples of such wild-type macromolecules and analogs include, but are not limited to, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and analogs thereof, liraglutide, taspoglutide, arubyglutide, lixenatide, and exenatide and analogs and any combinations thereof. Not.

いくつかの実施形態では、治療薬は、エクセナチド、３９−アミノ酸ペプチド（２型糖尿病治療用のＢＹＥＴＴＡ（登録商標）としてＡｍｙｌｉｎａｎｄＥｌｉＬｉｌｌｙから市販されている）ならびに塩および機能的誘導体（ペグ化エクセナチドなど）、エクセナチド融合タンパク質（アルブミンなど）、トランスフェリン、ＸＴＥＮ、Ｆｃ融合物、およびその脂肪酸改変誘導体から選択される。 In some embodiments, the therapeutic agent is exenatide, a 39-amino acid peptide (commercially available from Amylin and Eli Lilly as BYETTA® for the treatment of type 2 diabetes) and salts and functional derivatives (pegylated exenatide Etc.), exenatide fusion proteins (such as albumin), transferrin, XTEN, Fc fusions, and fatty acid modified derivatives thereof.

透過促進剤
上記のように、多数の透過促進剤が当該分野で公知である。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、脂肪酸、中鎖グリセリド、界面活性剤、ステロイド性洗剤、アシルカルニチン、アルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化アミノ酸、ならびにそのエステル、塩、および誘導体からなる群から選択される。 Permeation enhancers As noted above, a number of permeation enhancers are known in the art. In some embodiments, the permeation enhancer is from the group consisting of fatty acids, medium chain glycerides, surfactants, steroidal detergents, acylcarnitines, alkanoylcholines, N-acetylated amino acids, and esters, salts, and derivatives thereof. Selected.

いくつかの実施形態では、透過促進剤は、脂肪酸（酪酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸（ｌｉｎｏｌｉｎｉｃａｃｉｄ）、その塩、誘導体、および任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない）を含む。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、脂肪酸（酪酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸（ｌｉｎｏｌｉｎｉｃａｃｉｄ）、その塩、誘導体、および任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない）のグリセリドを含む。グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドであり得る。そして、脂肪酸は、同一または異なる脂肪酸を含むことができる。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、８〜１４炭素原子を有する脂肪鎖（ｆａｔｔｙｃｈａｉｎ）を含む。 In some embodiments, the permeation enhancer is a fatty acid (butyric acid, caproic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid. Acids, including, but not limited to, linolinic acid, salts, derivatives, and any combination thereof. In some embodiments, the permeation enhancer is a fatty acid (butyric acid, caproic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid. Glycerides of acids (including, but not limited to, linolinic acid, salts, derivatives, and any combination thereof). The glycerides can be monoglycerides, diglycerides, or triglycerides. And a fatty acid can contain the same or different fatty acid. In some embodiments, the permeation enhancer comprises a fatty chain having 8-14 carbon atoms.

いくつかの実施形態では、透過促進剤は、胆汁酸または塩（抱合または非抱合の胆汁酸（コラート、デオキシコラート、タウロコラート、グリココラート、タウロデオキシコラート、ウルソデオキシコラート、タウロウルソデオキシコラート、ケノデオキシコラート、その誘導体およびその組み合わせなど）が含まれる）を含む。 In some embodiments, the permeation enhancer is a bile acid or salt (conjugated or unconjugated bile acid (cholate, deoxycholate, taurocholate, glycocholate, taurodeoxycholate, ursodeoxycholate, tauroursodeoxycholate, chenodeoxyl Collate, its derivatives and combinations thereof).

いくつかの実施形態では、透過促進剤は、金属キレート剤（ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡなど）、界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレンエーテルまたはエステル、ポリエチレングリコール−１２ラウリルエーテル、サリチラート、ポリソルベート８０（ツウィーン８０（登録商標））、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、サポニン、パルミトイルカルニチン、ラウロイルｌ−カルニチン、ドデシルマルトシド、アシルカルニチン、アルカノイルコリン、およびその任意の組み合わせなど）を含む。他の透過促進剤には、３’−ニトロベンゾアート、閉鎖帯毒素、乳酸塩の脂肪酸エステル、グリチルリチン酸塩、ヒドロキシルβ−シクロデキストリン、Ｎ−アセチル化アミノ酸（Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム、およびキトサンなど）、これらの化合物の塩および誘導体ならびにその組み合わせが含まれる。 In some embodiments, the permeation enhancer is a metal chelator (such as EDTA or EGTA), a surfactant (sodium dodecyl sulfate, polyethylene ether or ester, polyethylene glycol-12 lauryl ether, salicylate, polysorbate 80 (Tween 80 ( Registered trademark)), nonylphenoxypolyoxyethylene, sodium dioctylsulfosuccinate, saponin, palmitoylcarnitine, lauroyl l-carnitine, dodecylmaltoside, acylcarnitine, alkanoylcholine, and any combination thereof. Other permeation enhancers include 3'-nitrobenzoate, closure zone toxins, fatty acid esters of lactate, glycyrrhizinate, hydroxyl β-cyclodextrin, N-acetylated amino acids (N- [8- (2-hydroxy Benzoyl) amino] sodium caprylate, and chitosan), salts and derivatives of these compounds and combinations thereof.

いくつかの実施形態では、透過促進剤は、密着結合を選択的にターゲティングして開かせる化合物（例えば、キトサンおよびその誘導体）を含む。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、カプリン酸またはその塩もしくは誘導体である。 In some embodiments, permeation enhancers include compounds that selectively target and open tight junctions (eg, chitosan and its derivatives). In some embodiments, the permeation enhancer is capric acid or a salt or derivative thereof.

処方物および賦形剤
上記のように、本発明は、とりわけ薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ペレット、パッチ、またはディスクの形態であり得る。適切な賦形剤およびその処方物は当該分野で公知であり、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥＳＣＩＥＮＣＥＡＮＤＰＲＡＣＴＩＣＥＯＦＰＨＡＲＭＡＣＹ（２１^ｓｔｅｄ．，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に記載されており、その関連する項が本明細書中に援用される。 Formulations and Excipients As noted above, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising, among other things, pharmaceutically acceptable excipients. The pharmaceutical composition may be in the form of a capsule, tablet, pellet, patch, or disc. Suitable excipients and their formulations are known in the art and are described in REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (21 ^st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005), the relevant terms of which are It is incorporated in the specification.

いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る賦形剤は、キャリアの分散を補助する材料を含む。いくつかの実施形態では、薬学的賦形剤は崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的賦形剤は、ポリプラスドン、クロスカルメロース、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびその任意の組み合わせを含む。 In some embodiments, pharmaceutically acceptable excipients include materials that aid in carrier dispersion. In some embodiments, the pharmaceutical excipient comprises a disintegrant. In some embodiments, the pharmaceutical excipient comprises polyplastidone, croscarmellose, crospovidone, starch glycolate, hydroxypropylcellulose, and any combination thereof.

薬学的組成物は、他の成分（緩衝液、防腐剤、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、吸収促進剤、安定剤、軟化薬、潤滑剤、および等張化剤など）を含むことができる。組成物を、薬物が制御放出されるように処方することができる。 The pharmaceutical composition contains other ingredients such as buffers, preservatives, nonionic surfactants, solubilizers, absorption enhancers, stabilizers, softeners, lubricants, and isotonic agents. Can do. The composition can be formulated so that the drug is controlled release.

薬学的組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、または硬カプセルもしくは軟カプセルとして）に適切な形態であり得る。経口使用を意図した組成物を、薬学的組成物の製造について当該分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、かかる組成物は、例えば、薬学的に安定且つ美味な調製物を得るための１つ以上の薬剤（甘味剤、香味物質、着色剤、および防腐剤など）を含むことができる。 The pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral use (eg, as a tablet, troche, lozenge, or hard or soft capsule). Compositions intended for oral use can be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, such as obtaining pharmaceutically stable and delicious preparations, for example. One or more agents for the purpose, such as sweeteners, flavoring substances, coloring agents, and preservatives.

錠剤で使用される賦形剤には、例えば、不活性な希釈剤または充填剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム、微結晶性セルロース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなど）、造粒剤または結合剤（ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、デンプン、またはその組み合わせなど）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、シリカ粉末、ステアリン酸、またはタルク）が含まれ得る。本明細書中に開示の例示的処方物では、コア処方物を含む賦形剤には、以下が含まれる。 Excipients used in tablets include, for example, inert diluents or fillers such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, microcrystalline cellulose, sucrose, mannitol, and sorbitol. A granulating or binding agent (such as polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, or hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, starch, or combinations thereof), lubricant (eg, magnesium stearate, silica powder, stearic acid, or talc) may be included. . In the exemplary formulations disclosed herein, excipients comprising the core formulation include the following.

いくつかの実施形態では、処方物中の透過促進剤、特にカプリン酸ナトリウムの量は、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２００ｍｇ、約１００ｍｇ、約５０ｍｇ、または約２５ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ、約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、カプリン酸ナトリウムの含有量は、約２５〜３００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、または約１００〜２００ｍｇの範囲である。 In some embodiments, the amount of permeation enhancer, particularly sodium caprate, in the formulation is about 400 mg, about 300 mg, about 200 mg, about 100 mg, about 50 mg, or about 25 mg, preferably about 200 mg, about 100 mg, Or about 50 mg, more preferably about 100 mg. In some embodiments, the sodium caprate content ranges from about 25-300 mg, about 50-200 mg, or about 100-200 mg.

コア中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の存在は、コア処方物の透過促進剤の放出プロフィールおよび治療薬接着性を調整する。種々の粘度のＨＰＭＣを、コアの接着を調整することが可能な比率または組み合わせで組み込むことができる。実施例は、・・・を示している。 The presence of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) in the core modulates the permeation enhancer release profile and therapeutic agent adhesion of the core formulation. Various viscosity HPMCs can be incorporated in ratios or combinations that can tailor the adhesion of the core. The example shows...

本発明で組み込まれる高分子薬物は、しばしば、非常に強力であり、コア処方物中の薬物含有率は、約１％、約０．１％、または約０．０１％と低い。これらなどの低用量処方物は、しばしば、品質管理の局面（安定性、含量均一性、および分析方法が含まれる）で大変な困難にぶつかる。しばしば、含量均一性を維持しながら治療薬の安定性を確保するための過程を工夫する必要がある。 The polymeric drugs incorporated in the present invention are often very powerful and the drug content in the core formulation is as low as about 1%, about 0.1%, or about 0.01%. Low dose formulations such as these often face great difficulty in quality control aspects, including stability, content uniformity, and analytical methods. Often, it is necessary to devise a process to ensure the stability of the therapeutic agent while maintaining content uniformity.

高用量薬物処方物は、低用量処方物と比較して異なる困難（コンパクタビリティおよび流動性に関する困難など）が存在する傾向がある。 High dose drug formulations tend to have different difficulties (such as compactability and fluidity difficulties) compared to low dose formulations.

いくつかの実施形態では、処方物は、米国特許出願公開第２００５／０２３４１１４号、米国特許出願第１２／４３４，５５７号、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／０８４６３７号およびＷＯ２００９／１３５１９０号（その全ての全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のように、リン酸カルシウムナノ粒子をさらに含むことができる。 In some embodiments, the formulation is prepared from U.S. Patent Application Publication No. 2005/0234114, U.S. Patent Application No. 12 / 434,557, and PCT Publication Nos. WO 2005/084637 and WO 2009/135190 (all in its entirety). Can further comprise calcium phosphate nanoparticles, as described in US Pat.

本発明の薬学的組成物を、薬物の直腸投与のための坐剤形態で投与することもできる。これらの組成物を、薬学的組成物と適切な非刺激性の賦形剤（常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出するであろう）との混合によって調製することができる。かかる材料には、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。 The pharmaceutical compositions of the invention can also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions can be combined with pharmaceutical compositions and suitable non-irritating excipients (solid at ambient temperature but liquid at rectal temperature and therefore will melt in the rectum to release the drug ). Such materials include, but are not limited to, cocoa butter and polyethylene glycol.

本発明の薬学的組成物を、膣経路を介して投与することもできる。膣投与に適切な処方物には、ペッサリー、錠剤、またはタンポンが含まれるが、これらに限定されない。 The pharmaceutical compositions of the invention can also be administered via the vaginal route. Formulations suitable for vaginal administration include, but are not limited to, pessaries, tablets, or tampons.

本発明の化合物の投与のための薬学的組成物は、投薬単位形態で都合良く存在することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。 Pharmaceutical compositions for administration of the compounds of the invention can conveniently be presented in dosage unit form and can be prepared by any method well known in the pharmaceutical art.

生体接着層
上記で考察するように、本発明のコア薬学的組成物を、生体接着ポリマーを含む生体接着層でコーティングする。いくつかの実施形態では、生体接着層を、固体投薬形態上に直接接触させてコーティングする。他の実施形態では、固体投薬形態と生体接着層との間に１つ以上の中間層が存在し得る。いくつかの実施形態では、不透過性の層または半透性の層を、固体投薬形態と生体接着層との間に配置する。あるいは、生体接着層を、固体投薬形態と不透過性の層または半透性の層との間に配置することができる。 Bioadhesive layer As discussed above, the core pharmaceutical composition of the present invention is coated with a bioadhesive layer comprising a bioadhesive polymer. In some embodiments, the bioadhesive layer is coated in direct contact with the solid dosage form. In other embodiments, there can be one or more intermediate layers between the solid dosage form and the bioadhesive layer. In some embodiments, an impermeable or semi-permeable layer is disposed between the solid dosage form and the bioadhesive layer. Alternatively, the bioadhesive layer can be disposed between the solid dosage form and the impermeable or semi-permeable layer.

いくつかの実施形態では、生体接着層は、胃腸管などの所望の標的部位に接着することができる生体接着ポリマーを含む。生体接着ポリマーには、カルボマー、ポリカルボフィル、キトサン、アルギン酸塩、チオマー、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｎｄｏｎｅ）、フマル酸無水物オリゴマー、ポリエステル、ポリアクリラート、ポリサッカリド、改変デキストラン、ヒアルロン酸ナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、ならびにその塩、誘導体、および混合物が含まれ得るが、これらに限定されない。 In some embodiments, the bioadhesive layer comprises a bioadhesive polymer that can adhere to a desired target site, such as the gastrointestinal tract. Bioadhesive polymers include carbomer, polycarbophil, chitosan, alginate, thiomer, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, fumaric acid Anhydride oligomers, polyesters, polyacrylates, polysaccharides, modified dextrans, sodium hyaluronate, pectin, xanthan gum, and salts, derivatives, and mixtures thereof may be included, but are not limited to these.

好ましい実施形態では、生体接着層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはポリカルボフィルＡＡ１を含む。 In a preferred embodiment, the bioadhesive layer comprises hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or polycarbophil AA1.

いくつかの実施形態では、生体接着層は、材料（生体接着ポリマー、可塑剤、または放出速度を調整するための他の材料など）の複合物を含む。生体接着材料を大量に含有することが望ましい。いくつかの実施形態では、生体接着ポリマーの含有量は、約５０％超、約６５％超、約７５％、約８０％超、または約９０％超を含む。 In some embodiments, the bioadhesive layer comprises a composite of materials, such as bioadhesive polymers, plasticizers, or other materials to adjust the release rate. It is desirable to contain a large amount of bioadhesive material. In some embodiments, the bioadhesive polymer content comprises greater than about 50%, greater than about 65%, about 75%, greater than about 80%, or greater than about 90%.

いくつかの実施形態では、生体接着層は、腸溶材料（セルロースアセタートフタラート（オイドラギット（登録商標）ＳまたはＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートトリメリタート、ポリビニルアセタートフタラート、メタクリル酸コポリマー、シェラック、ならびにその塩、誘導体、およびその任意の組み合わせなど）をさらに含むことができる。 In some embodiments, the bioadhesive layer comprises an enteric material (cellulose acetate phthalate (Eudragit® S or L), hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, cellulose acetate). Trimellitate, polyvinyl acetate phthalate, methacrylic acid copolymer, shellac, and salts, derivatives, and any combinations thereof).

生体接着層中の腸溶材料の存在により、胃内で投薬量を完全に保持することができ、ｐＨが上昇する腸内で放出および吸収される。しばしば、酸安定性を維持するために高比率の腸溶材料（約５０％以上など）が必要である。したがって、約１０〜２０％の低比率の腸溶材料を使用した場合でさえ、投薬量の酸安定性が認められることが非常に驚きである。 The presence of enteric material in the bioadhesive layer allows the dosage to be completely retained in the stomach and is released and absorbed in the intestine where the pH increases. Often, a high proportion of enteric material (such as about 50% or more) is required to maintain acid stability. Thus, it is very surprising that dosage acid stability is observed even when a low proportion of enteric material of about 10-20% is used.

いくつかの実施形態では、生体接着層中の腸溶材料の含有量は、約５〜５０％、好ましくは約１０〜３５％、より好ましくは約１５〜２５％の範囲である。 In some embodiments, the content of enteric material in the bioadhesive layer ranges from about 5-50%, preferably about 10-35%, more preferably about 15-25%.

いくつかの実施形態では、生体接着層は、可塑剤（グリセロール、トリアセチン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、その誘導体、およびその任意の組み合わせなど）をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、生体接着層中の可塑剤は、約１〜３５％、好ましくは約５〜２５％、より好ましくは約１０〜１５％の範囲である。 In some embodiments, the bioadhesive layer can further include a plasticizer (such as glycerol, triacetin, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, derivatives thereof, and any combination thereof). In some embodiments, the plasticizer in the bioadhesive layer ranges from about 1-35%, preferably about 5-25%, more preferably about 10-15%.

いくつかの実施形態では、生体接着層は、薬学的組成物の約０．５重量％〜約１０重量％、好ましくは約１〜５重量％、より好ましくは約２〜３重量％の範囲の含有量で存在し得る。 In some embodiments, the bioadhesive layer is in the range of about 0.5% to about 10%, preferably about 1-5%, more preferably about 2-3% by weight of the pharmaceutical composition. It can be present in content.

いくつかの実施形態では、生体接着層の厚さを、所望の放出動態および吸収が達成されるように調整することができる。 In some embodiments, the thickness of the bioadhesive layer can be adjusted to achieve the desired release kinetics and absorption.

一旦所望のｐＨに到達すると、腸溶材料は急速に溶解する。組成物中の生体接着剤および腸溶層中の腸溶材料の存在量が有意に異ならないので、腸溶材料を含む生体接着層と腸溶層との間の溶解速度は類似すると予想されるであろう。 Once the desired pH is reached, the enteric material dissolves rapidly. The dissolution rate between the bioadhesive layer containing the enteric material and the enteric layer is expected to be similar, as the abundance of the bioadhesive in the composition and the enteric layer in the enteric layer is not significantly different. Will.

したがって、同一の腸溶材料を含む腸溶層を含む処方物と比較して腸溶材料を含む生体接着層を使用した処方物からのより迅速な吸収および薬理学的影響が認められることは非常に意外である。 Therefore, it is very likely that there will be more rapid absorption and pharmacological effects from formulations using bioadhesive layers containing enteric materials compared to formulations containing enteric layers containing the same enteric material Surprisingly.

この驚くべき所見は、生体接着層に組み込んだ腸溶材料を使用した処方物が腸内での吸収領域を増大させ、より迅速な臨床応答（一般に、より望ましい）を達成することができることを示唆している。 This surprising finding suggests that formulations using enteric materials incorporated into the bioadhesive layer can increase the absorption area in the intestine and achieve a faster clinical response (generally more desirable) doing.

生体接着層に組み込んだ腸溶材料を使用した処方物は、コーティングの必要性を軽減し、製造過程を簡潔にする。それにより、所望の処方物を生成するための生成時間およびその後の費用が軽減される。 Formulations using enteric materials incorporated into the bioadhesive layer reduce the need for coating and simplify the manufacturing process. Thereby, the production time and subsequent costs for producing the desired formulation are reduced.

不透過性層または半透性層
上記で考察するように、不透過性の層または半透性の層を使用して、低吸収性治療薬の吸収および生物学的利用能の改善に必要な放出動態を調整し、透過促進剤の量をさらに軽減する。いくつかの実施形態では、不透過性の層または半透性の層は、固体投薬形態からの治療薬および透過促進剤の実質的な一方向放出を誘導することができる開口部を含む。開口部のサイズおよび形状は、固体投薬形態の性質および所望の放出動態に必ず依存するであろう。開口部のサイズの決定は、十分に当業者の技能の範囲内である。いくつかの実施形態では、開口部は、錠剤またはカプレットの一つの面を完全に覆うことができる。 Impermeable or semi-permeable layer As discussed above, an impermeable or semi-permeable layer is used to improve the absorption and bioavailability of low-absorbency therapeutics Adjust release kinetics and further reduce the amount of permeation enhancer. In some embodiments, the impermeable or semi-permeable layer includes an opening that can induce substantial unidirectional release of the therapeutic agent and permeation enhancer from the solid dosage form. The size and shape of the opening will necessarily depend on the nature of the solid dosage form and the desired release kinetics. The determination of the size of the opening is well within the skill of a person skilled in the art. In some embodiments, the opening can completely cover one side of the tablet or caplet.

いくつかの実施形態では、一方向放出錠剤の開口部は、錠剤の一つの面の領域の約２０〜９０％、好ましくは約４０〜８０％、より好ましくは約５０〜７０％を覆っている。 In some embodiments, the opening of the one-way release tablet covers about 20-90%, preferably about 40-80%, more preferably about 50-70% of the area of one side of the tablet. .

一方向放出錠剤の開口部は、任意の形状（例えば、円形、三角形、四角形、矩形、菱形、平行四辺形、台形、または任意の他の形状）を有することができる。 The opening of the unidirectional release tablet can have any shape (eg, circular, triangular, square, rectangular, rhombus, parallelogram, trapezoid, or any other shape).

いくつかの実施形態では、不透過性の層または半透性の層は、１つ以上の親水性ポリマーおよび／または１つ以上の疎水性ポリマーを含む。親水性ポリマーの例には、タンパク質ベースのポリマー（例えば、ゼラチンまたはカゼイン）、ペクチン、アガロース（寒天）、キトサン、カラギーナン、デンプン、デキストラン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマー（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロースエーテル、酢酸セルロース、セルロースアセタートフタラート、他のセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ポビドン、他のビニルポリマーおよびコポリマー、グアールガム、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸、ポリエーテル、アルコキシポリマー、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、他の天然ヒドロゲルまたは天然物由来のヒドロゲル、またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。疎水性ポリマーの例には、エチルセルロース、ポリエステル（ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエステルアミド（ＰＥＡ）、ポリヒドロキシアルカノアート（ＰＨＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸（ｐｏｌｙｌａｔｉｃ）グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシブチラート−ｃｏ−ヒドロキシバレラート（ＰＨＢＶ）およびポリブチレンスクシナートアジパート（ＰＢＳＡ）など）、ワックスおよび低融点ワックス、ポリエチレンおよびエチレンコポリマー、エチレン／ビニルアセタート、ポリプロピレン、ポリウレタン、エチレン／ビニルアルコール、ポリビニルアルコール、ポリビニリデン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｌｉｄｅｎｅ）、ポリオレフィン、またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。 In some embodiments, the impermeable or semi-permeable layer comprises one or more hydrophilic polymers and / or one or more hydrophobic polymers. Examples of hydrophilic polymers include protein-based polymers (eg gelatin or casein), pectin, agarose (agar), chitosan, carrageenan, starch, dextran, methylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose Polymers (eg, croscarmellose sodium), microcrystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose ether, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, other cellulose derivatives , Polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone (PV ), Cross-linked povidone, other vinyl polymers and copolymers, guar gum, poloxamer, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyacrylic acid, polyether, alkoxy polymer, sodium alginate, xanthan gum, other natural hydrogels or hydrogels derived from natural products, or the like Combinations are included, but are not limited to these. Examples of hydrophobic polymers include ethyl cellulose, polyester (polycaprolactone (PCL), polyesteramide (PEA), polyhydroxyalkanoate (PHA), polylactic acid (PLA), polylactic glycolic acid (PLGA), poly Hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate (PHBV) and polybutylene succinate adipate (PBSA), waxes and low melting waxes, polyethylene and ethylene copolymers, ethylene / vinyl acetate, polypropylene, polyurethane, ethylene / vinyl Examples include, but are not limited to, alcohol, polyvinyl alcohol, polyvinylidene, polyolefin, or combinations thereof.

いくつかの実施形態では、不透過性の層または半透性の層は、層をより柔軟にする溶媒または可塑剤をさらに含む。溶媒は、不透過性または半透性の材料と適合する任意の溶媒（例えば、水およびエタノールが含まれる）であり得る。可塑剤の例には、クエン酸エステル（例えば、トリエチルシトラート、トリアセチン）、低分子量ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン／プロピレングリコール）、グリセロール、ペンタエリスリトール、グリセロールモノアセタート、ジアセタート、またはトリアセタート、プロピレングリコール、ナトリウムジエチルスルホスクシナート、糖アルコール、コーンシロップ、およびその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。 In some embodiments, the impermeable or semi-permeable layer further comprises a solvent or plasticizer that makes the layer more flexible. The solvent can be any solvent that is compatible with the impermeable or semipermeable material, including, for example, water and ethanol. Examples of plasticizers include citrate esters (eg, triethyl citrate, triacetin), low molecular weight polyalkylene oxides (eg, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene / propylene glycol), glycerol, pentaerythritol, glycerol monoacetate, These include, but are not limited to, diacetate or triacetate, propylene glycol, sodium diethylsulfosuccinate, sugar alcohol, corn syrup, and any combination thereof.

いくつかの実施形態では、不透過性の層は、可塑剤としてグリセロール、ポリエチレングリコール、またはトリアセチンと併せたエチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、半透性の層は、可塑剤としてポリエチレングリコール、トリアセチン、またはグリセロールと併せた酢酸セルロースを含む。 In some embodiments, the impermeable layer comprises an ethylcellulose polymer combined with glycerol, polyethylene glycol, or triacetin as a plasticizer. In some embodiments, the semipermeable layer comprises cellulose acetate combined with polyethylene glycol, triacetin, or glycerol as a plasticizer.

いくつかの実施形態では、不透過性の層または半透性の層中の可塑剤の含有量は、５〜４０％、好ましくは１０〜３０％、より好ましくは１５〜２５％の範囲である。 In some embodiments, the plasticizer content in the impermeable or semi-permeable layer ranges from 5-40%, preferably 10-30%, more preferably 15-25%. .

いくつかの実施形態では、不透過性の層または半透性の層は、薬学的組成物の約０．５〜約１０重量％、好ましくは約１〜５重量％、より好ましくは約２〜４重量％の範囲の含有量で存在し得る。 In some embodiments, the impermeable or semi-permeable layer is about 0.5 to about 10%, preferably about 1 to 5%, more preferably about 2 to 2% by weight of the pharmaceutical composition. It can be present in a content in the range of 4% by weight.

不透過性の層は、薬学的組成物の安定性を改良するための他の成分（防腐薬、防腐剤、および他の成分など）をさらに含むことができる。さらなる可塑剤および成分の例を、Ｍ．＆Ｉ．Ａｓｈ，ＴＨＥＨＡＮＤＢＯＯＫＯＦＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＡＤＤＩＴＩＶＥＳ（３^ｒｄｅｄ．，ＳｙｎａｐｓｅＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，２００７）（その関連項が本明細書中で援用される）中に見い出すことができる。 The impermeable layer can further include other ingredients such as preservatives, preservatives, and other ingredients to improve the stability of the pharmaceutical composition. Examples of additional plasticizers and components are & I. Ash, THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL ADDITIVES can be found in ^{(3 rd ed., Synapse Information} Resources, Inc., 2007) ( related terms are incorporated herein).

いくつかの実施形態では、処方物上の一方向開口部を、浸透圧ポンプの生成で一般に使用されるレーザーアブレーションプロセスによって形成する。浸透圧ポンプ錠剤と異なり、一方向口はかなりより大きく（典型的な直径１０ｍｍの錠剤についての直径０．５ｍｍ未満と比較して直径３〜９ｍｍ）、コーティングはより薄い。したがって、異なるレーザー光源および装置の配置を本発明のために適応させなければならない。 In some embodiments, the unidirectional opening on the formulation is formed by a laser ablation process commonly used in the generation of osmotic pumps. Unlike osmotic pump tablets, the one-way mouth is much larger (3-9 mm diameter compared to less than 0.5 mm diameter for a typical 10 mm diameter tablet) and the coating is thinner. Accordingly, different laser light source and device arrangements must be adapted for the present invention.

腸溶層
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、生体接着層でコーティングされたコア処方物を含み、一方向層を部位選択的薬剤でさらにコーティングして胃腸管内の選択された部位に薬物を放出させることができる。いくつかの実施形態では、部位選択的薬剤は、一定のｐＨ値を有する環境下で溶解することができるｐＨ感受性ポリマーを含む。部位選択的薬剤でのコーティングにより、キャリアが接着層を胃腸管の一定の領域に選択的に曝露させることが可能である。 Enteric Layer In some embodiments, a pharmaceutical composition of the invention comprises a core formulation coated with a bioadhesive layer and is further selected in the gastrointestinal tract by further coating a unidirectional layer with a site selective agent. Drug can be released at the site. In some embodiments, the site selective agent comprises a pH sensitive polymer that can be dissolved in an environment having a constant pH value. Coating with a site selective agent allows the carrier to selectively expose the adhesive layer to certain areas of the gastrointestinal tract.

腸溶コーティングポリマーは、セルロースアセタートフタラート、オイドラギット（登録商標）ＳまたはＬ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートトリメリタート、ポリビニルアセタートフタラート、メタクリル酸コポリマー、シェラック、その塩および誘導体、ならびにその任意の組み合わせから選択することができるが、これらに限定されない。１つの特に好ましい実施形態では、腸溶コーティングポリマーはオイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５である。 Enteric coating polymers include cellulose acetate phthalate, Eudragit® S or L, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, cellulose acetate trimellitate, polyvinyl acetate phthalate, methacrylic acid. It can be selected from, but not limited to, acid copolymers, shellac, salts and derivatives thereof, and any combination thereof. In one particularly preferred embodiment, the enteric coating polymer is Eudragit® L30D-55.

いくつかの実施形態では、部位選択的薬剤は、結腸に選択的に付着するか、結腸中に放出することができるポリマーを含む。かかる結腸選択的薬剤には、アゾポリマーおよび結腸分解性ポリサッカリド（ペクチン、アミロース、グアールガム、キシラン、シクロデキストリン、デキストラン、その塩および誘導体、ならびにその任意の組み合わせ）が含まれるが、これらに限定されない。 In some embodiments, the site-selective agent comprises a polymer that can selectively adhere to or be released into the colon. Such colon-selective agents include, but are not limited to, azopolymers and colonolytic polysaccharides (pectin, amylose, guar gum, xylan, cyclodextrin, dextran, salts and derivatives thereof, and any combinations thereof).

コーティングの厚さを、所望の放出速度が得られるように選択し、この放出速度はコーティングの性質および厚さの両方に依存する。いくつかの実施形態では、腸溶層は、固体投薬形態の重量とコーティングの重量との組み合わせに基づいて、約１〜１５重量％、より好ましくは約３〜１２重量％、最も好ましくは約６〜１０重量％含む。 The thickness of the coating is selected to provide the desired release rate, which depends on both the nature and thickness of the coating. In some embodiments, the enteric layer is about 1-15 wt%, more preferably about 3-12 wt%, most preferably about 6 based on the combination of the weight of the solid dosage form and the weight of the coating. -10% by weight.

例示的処方物
前述を考慮して、本発明が種々の固体投薬形態（治療薬、透過促進剤、生体接着層、半透性または不透過性の層、および／または腸溶層の多数の異なる組み合わせが含まれる）を意図すると理解される。 Exemplary Formulations In view of the foregoing, the present invention provides a variety of solid dosage forms (therapeutic agents, permeation enhancers, bioadhesive layers, semipermeable or impermeable layers, and / or many different enteric layers). Is intended to be included).

いくつかの実施形態では、固体投薬形態は治療薬としてのエキセンジンまたはエキセンジンペプチドアナログおよび透過促進剤としてのカプリン酸ナトリウムを含み、生体接着層は生体接着ポリマーとしてのＨＰＭＣまたはＡＡ１および腸溶ポリマーとしてのオイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を含み、半透性の層は酢酸セルロースまたはエチルセルロースおよび一方向放出が可能な開口部を含む。いくつかの実施形態では、生体接着層は、層の少なくとも約７０重量％の生体接着ポリマーおよび層の少なくとも約５重量％の腸溶ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、カプリン酸ナトリウムの量は、約１００ｍｇと１５０ｍｇとの間の範囲である。いくつかの実施形態では、エキセンジンはエキセンジン−４であり、エキセンジンペプチドアナログはエクセナチドまたはその塩または機能的誘導体の１つである。いくつかの実施形態では、生体接着層は生体接着ポリマーとしてＨＰＭＣを含み、半透膜は酢酸セルロースおよび一方向放出が可能な開口部を含み、固体投薬形態は錠剤形態である。いくつかの実施形態では、生体接着層は生体接着ポリマーとしてＨＰＭＣを含み、半透性の層はエチルセルロースおよび一方向放出が可能な開口部を含み、固体投薬形態は錠剤形態である．
いくつかの実施形態では、固体投薬形態は治療薬としてのエキセンジンまたはエキセンジンペプチドアナログおよび透過促進剤としてのカプリン酸ナトリウムを含み、生体接着層は生体接着ポリマーとしてＨＰＭＣまたはＡＡ１を含み、半透性の層は酢酸セルロースまたはエチルセルロースおよび一方向放出が可能な開口部を含み、腸溶層はオイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を含む。いくつかの実施形態では、生体接着層は、層の少なくとも約７０重量％の生体接着ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、カプリン酸ナトリウムの量は、約１００ｍｇと１５０ｍｇとの間の範囲である。いくつかの実施形態では、エキセンジンはエキセンジン−４であり、エキセンジンペプチドアナログはエクセナチドまたはその塩または機能的誘導体の１つである。いくつかの実施形態では、生体接着層は生体接着ポリマーとしてＨＰＭＣを含み、半透性の層は酢酸セルロースおよび一方向放出が可能な開口部を含み、固体投薬形態は錠剤形態である。いくつかの実施形態では、生体接着層は生体接着ポリマーとしてＨＰＭＣを含み、半透性の層はエチルセルロースおよび一方向放出が可能な開口部を含み、固体投薬形態は錠剤形態である。 In some embodiments, the solid dosage form comprises exendin or an exendin peptide analog as a therapeutic agent and sodium caprate as a permeation enhancer, and the bioadhesive layer is HPMC or AA1 as a bioadhesive polymer and an enteric polymer. Of Eudragit® L30D-55, the semi-permeable layer comprising cellulose acetate or ethyl cellulose and an opening capable of unidirectional release. In some embodiments, the bioadhesive layer comprises at least about 70% bioadhesive polymer by weight of the layer and at least about 5% enteric polymer by weight of the layer. In some embodiments, the amount of sodium caprate ranges between about 100 mg and 150 mg. In some embodiments, the exendin is exendin-4 and the exendin peptide analog is exenatide or one of its salts or functional derivatives. In some embodiments, the bioadhesive layer comprises HPMC as a bioadhesive polymer, the semipermeable membrane comprises cellulose acetate and an opening capable of unidirectional release, and the solid dosage form is a tablet form. In some embodiments, the bioadhesive layer comprises HPMC as a bioadhesive polymer, the semipermeable layer comprises ethylcellulose and an opening capable of unidirectional release, and the solid dosage form is a tablet form.
In some embodiments, the solid dosage form comprises exendin or an exendin peptide analog as a therapeutic agent and sodium caprate as a permeation enhancer, the bioadhesive layer comprises HPMC or AA1 as a bioadhesive polymer, and is semipermeable The layer includes cellulose acetate or ethyl cellulose and an opening capable of unidirectional release, and the enteric layer includes Eudragit® L30D-55. In some embodiments, the bioadhesive layer comprises at least about 70% bioadhesive polymer by weight of the layer. In some embodiments, the amount of sodium caprate ranges between about 100 mg and 150 mg. In some embodiments, the exendin is exendin-4 and the exendin peptide analog is exenatide or one of its salts or functional derivatives. In some embodiments, the bioadhesive layer comprises HPMC as a bioadhesive polymer, the semipermeable layer comprises cellulose acetate and an opening capable of unidirectional release, and the solid dosage form is a tablet form. In some embodiments, the bioadhesive layer comprises HPMC as a bioadhesive polymer, the semipermeable layer comprises ethylcellulose and an opening capable of unidirectional release, and the solid dosage form is a tablet form.

生成方法
１つの態様では、本発明は、以下の工程：有効量の治療薬、透過促進剤、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む固体投薬形態を作製する工程、固体投薬形態を生体接着ポリマーを含む生体接着層でコーティングする工程、任意選択的に、固体投薬形態を固体投薬形態からの治療薬および透過促進剤の実質的な一方向放出を誘導することができる開口部不透過性の層または半透性の層でコーティングする工程を含む、本発明の薬学的組成物の作製方法を提供する。いくつかの実施形態では、生体接着ポリマー層および不透過性の層または半透性の層の適用順序を逆にする。いくつかの実施形態では、本方法は、組成物を腸溶層でコーティングする工程をさらに含む。 Method of Production In one aspect, the invention provides the following steps: making a solid dosage form comprising an effective amount of a therapeutic agent, a permeation enhancer, and a pharmaceutically acceptable excipient; Coating with a bioadhesive layer comprising an adhesive polymer, optionally opening impermeability that can induce a substantially one-way release of the therapeutic agent and permeation enhancer from the solid dosage form A method of making a pharmaceutical composition of the present invention comprising the step of coating with a layer of or a semipermeable layer. In some embodiments, the order of application of the bioadhesive polymer layer and the impermeable or semi-permeable layer is reversed. In some embodiments, the method further comprises coating the composition with an enteric layer.

いくつかの実施形態では、生体接着剤および不透過性または半透性の材料（エチルセルロースまたはオイドラギット（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５など）の水性懸濁物を使用することができる。いくつかの実施形態では、材料を、溶媒を用いずに直接分散させることができる。いくつかの実施形態では、加熱時にポリカプロラクトン（ＰＣＬ）またはワックスを直接分散させることができる。 In some embodiments, an aqueous suspension of bioadhesive and an impermeable or semi-permeable material (such as ethyl cellulose or Eudragit® L30-D55) can be used. In some embodiments, the material can be dispersed directly without the use of a solvent. In some embodiments, polycaprolactone (PCL) or wax can be directly dispersed during heating.

好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物を、錠剤またはカプレットの形態で生成する。コア錠剤を、一般的にロータリープレスを使用して実施される打錠によって形成する。錠剤生産過程（湿式造粒法および直接打錠が含まれる）は十分に記載されており、当該分野で周知である（ＤＥＶＥＬＯＰＩＮＧＳＯＬＩＤＯＲＡＬＤＯＳＡＧＥＦＯＲＭＳ：ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＴＨＥＯＲＹＡＮＤＰＲＡＣＴＩＣＥ，Ｅｄ．ｂｙＱｉｕら，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ２００９）。 In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is produced in the form of tablets or caplets. Core tablets are formed by tableting, typically performed using a rotary press. The tablet production process (including wet granulation and direct compression) is well described and is well known in the art (DEVELOPING SOLID OLD DOSAGE FORMS: PHARMACEUTICAL THEORY AND PRACTICE, Ed. By Qiu et al., Academic Press). 2009).

しかし、高分子薬物のための錠剤形態の開発は困難なままである。ほとんどの高分子薬物はペプチドおよびタンパク質であり、脆弱な構造を有し、非常に不安定である。これらの高分子薬物は、しばしば、非常に強力であるので低用量処方物が必要であり、低用量処方物には内容物を確実に均一にするための特殊な過程（湿式造粒法など）が必要である（ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＡＮＤＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴＦＯＲＬＯＷＤＯＳＥＯＲＡＬＤＲＵＧＰＲＯＤＵＣＴＳ，Ｅｄ．ｂｙＺｈｅｎｇ，Ｗｉｌｅｙ２００９）。 However, the development of tablet forms for polymeric drugs remains difficult. Most macromolecular drugs are peptides and proteins, have a fragile structure and are very unstable. These macromolecular drugs are often very powerful and require low dose formulations, which require special processes (such as wet granulation) to ensure uniform content. (FORMULATION AND ANALYTICAL DEVELOPMENT FOR LOW DOSE ORAL DRUG PRODUCTS, Ed. By Zheng, Wiley 2009).

過程の開発の困難さを、薬物としてエクセナチドおよびインスリンを使用した例で示す。湿式造粒過程を使用して錠剤を生成する場合、エクセナチドが不安定であるにもかかわらず含有量の均一性は実際に規格の範囲内であり、その一方で、処方物中のエクセナチド粉末およびエクセナチドおよび賦形剤との直接ブレンドが同一条件下で安定性を維持することが見い出されている。 The difficulty of process development is illustrated with an example using exenatide and insulin as drugs. When producing tablets using a wet granulation process, the uniformity of content is actually within the specification despite exenatide being unstable, while exenatide powder in the formulation and It has been found that a direct blend of exenatide and excipients remains stable under the same conditions.

したがって、直接打錠プロセス（ｄｉｒｅｃｔｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ）は、約０．５〜２ｍｇなどの許容され得る用量の薬物に適切な選択である。通常の低用量処方物における直接打錠プロセスはしばしば容易である。なぜなら、含有量の均一性を保証することができる限り、錠剤の性質（コンパクタビリティ、流動性、および硬さなど）が薬物の存在に影響を受けないほど薬物の含有量が非常に低いからである。例えば、薬物粉末の粒径が適切に制御される場合、インスリン粉末（小結晶粒子を示し、含水率が低い）を、直接打錠プロセスに組み込んで錠剤を製造することができる。 Thus, the direct compression process is a suitable choice for an acceptable dose of drug, such as about 0.5-2 mg. The direct tableting process in normal low dose formulations is often easy. This is because the drug content is so low that the tablet properties (compactability, flowability, hardness, etc.) are unaffected by the presence of the drug, as long as the uniformity of the content can be guaranteed. is there. For example, if the particle size of the drug powder is properly controlled, insulin powder (showing small crystal particles and low water content) can be directly incorporated into the tableting process to produce tablets.

本発明の処方物は、比率の高い透過促進剤（カプリン酸ナトリウムなど）の存在によってさらに別の困難があり、その存在により、コンパクタビリティが低く、粒子の分離も引き起こし得る。いくつかの実施形態では、本発明の直接打錠処方物を、以下の表に示す。 The formulations of the present invention are further difficult due to the presence of a high proportion of permeation enhancer (such as sodium caprate), which is less compact and can also cause particle separation. In some embodiments, the direct tableting formulations of the present invention are shown in the table below.

エクセナチドのような薬物について、単位用量がさらに低いと予想され、そして／または薬物粉末が含水性を示す場合、製造過程における含有量の均一性の達成が困難であることに起因して、直接打錠プロセスはしばしば推奨されない（Ｚｈｅｎｇ２００９，ｉｂｉｄ．）。 For drugs such as exenatide, the unit dose is expected to be lower and / or if the drug powder is hydrous, it is difficult to achieve content uniformity in the manufacturing process due to difficulty in achieving content uniformity. The tablet process is often not recommended (Zheng 2009, ibid.).

本発明では、安定性と含量均一性との間のバランスを、非溶媒造粒プロセス（ｎｏｎ−ｓｏｌｖｅｎｔｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ）によって維持することができる。いくつかの実施形態では、薬物が不溶性を示す流体媒質中に薬物粉末を懸濁し、薬物の粒径を超音波処理または均質化によって調節し、モニタリングすることができる。均一性を促進するために、結合薬を懸濁物に添加することができる。一般的に実施される造粒プロセスなどで懸濁物を賦形剤混合物に添加する。実施例１２および１３に示すように、非溶媒造粒プロセスは、含量均一性を確実にしながら安定性を維持するのに役立ち得る。 In the present invention, a balance between stability and content uniformity can be maintained by a non-solvent granulation process. In some embodiments, the drug powder can be suspended in a fluid medium in which the drug is insoluble, and the particle size of the drug can be adjusted and monitored by sonication or homogenization. A binding agent can be added to the suspension to promote uniformity. The suspension is added to the excipient mixture, such as in a commonly practiced granulation process. As shown in Examples 12 and 13, the non-solvent granulation process can help maintain stability while ensuring content uniformity.

いくつかの実施形態では、本発明で使用することができる一般に使用される非溶媒には、エタノール、イソプロパノール、アセトン、および酢酸エチルが含まれる。 In some embodiments, commonly used non-solvents that can be used in the present invention include ethanol, isopropanol, acetone, and ethyl acetate.

使用方法
本発明の薬学的組成物は、薬物の所望の粘膜表面への送達に有用である。組成物は粘膜表面に選択的に付着することができ、固体投薬形態中に含まれる治療薬および透過促進剤は、キャリアから粘膜表面に一方向性に流れて、これらの両方の局所濃度が高くなるであろう。したがって、本発明の薬学的組成物は、少量の透過促進剤を有する薬物の吸収を増強することができるか、そうでなければ無効である。 Methods of Use The pharmaceutical compositions of the present invention are useful for the delivery of drugs to the desired mucosal surface. The composition can selectively adhere to the mucosal surface, and the therapeutic agent and permeation enhancer contained in the solid dosage form flow unidirectionally from the carrier to the mucosal surface and both have high local concentrations. It will be. Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can enhance the absorption of drugs with small amounts of permeation enhancers or are otherwise ineffective.

したがって、１つの態様では、本発明は、薬学的組成物を使用した治療薬の送達方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の薬学的組成物を被験体、好ましくは粘膜表面に投与する工程を含む治療的処置を必要とする被験体の処置方法を提供する。薬学的組成物を、当該分野で公知の任意の手段（経口、口内、舌下、膣、および直腸経路が含まれるが、これらに限定されない）によって被験体に投与することができる。投与は全身投与または局所投与であり得る。 Accordingly, in one aspect, the present invention provides a method of delivering a therapeutic agent using a pharmaceutical composition. In some embodiments, the present invention provides a method of treating a subject in need of therapeutic treatment comprising administering a pharmaceutical composition disclosed herein to a subject, preferably a mucosal surface. To do. The pharmaceutical composition can be administered to the subject by any means known in the art, including but not limited to oral, buccal, sublingual, vaginal, and rectal routes. Administration can be systemic or local.

実施例１：錠剤の作製
１．１コア錠剤の作製
コア錠剤を、表１に列挙した処方にしたがってシングルタブレットプレスを使用した材料の圧縮によって作製した。エクセナチドおよびステアリン酸マグネシウム以外の全成分を最初に秤量し、完全に混合した。次いで、接着材料として１５％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む２５％エタノールを使用して顆粒を形成させ、６０℃で２時間乾燥させた。顆粒を２２−メッシュの篩にかけ、エクセナチドおよびステアリン酸マグネシウムと共に単一の錠剤に基づいて秤量した。組成物を混合し、打錠した。全錠剤を個別に秤量し、平均重量の５％を超える錠剤を排除した。 Example 1: Preparation of tablets 1.1 Preparation of core tablets Core tablets were prepared by compression of the material using a single tablet press according to the formulation listed in Table 1. All ingredients except exenatide and magnesium stearate were first weighed and mixed thoroughly. The granules were then formed using 25% ethanol containing 15% polyvinylpyrrolidone (PVP) as the adhesive material and dried at 60 ° C. for 2 hours. The granules were sieved through a 22-mesh and weighed based on a single tablet with exenatide and magnesium stearate. The composition was mixed and tableted. All tablets were weighed individually and tablets exceeding 5% of the average weight were excluded.

１．２生体接着層
コア錠剤を、生体接着ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはポリカルボフィルＡＡ１でさらにコーティングした。ＨＰＭＣコーティングについて、錠剤を、小規模錠剤コーティング機（ＢＹ３００Ａ，ＹｅｌｌｏｗＳｅａＭａｃｈｉｎｅｒｙ）にて２％ＨＰＭＣ水溶液を使用してコーティングした。コーティングに起因する重量増加は、錠剤重量の２％であった。別々に、小型の錠剤コーティング機を使用して錠剤を４％ポリカルボフィルＡＡ１を含むエタノールでコーティングした。重量増加は３％であった。コーティング錠剤を３０℃で１４時間乾燥させた。 1.2 Bioadhesive layer Core tablets were further coated with a bioadhesive polymer, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), or polycarbophil AA1. For HPMC coating, tablets were coated using a 2% HPMC aqueous solution on a small scale tablet coating machine (BY300A, Yellow Sea Machinery). The weight increase due to the coating was 2% of the tablet weight. Separately, tablets were coated with ethanol containing 4% polycarbophil AA1 using a small tablet coating machine. The weight increase was 3%. The coated tablets were dried at 30 ° C. for 14 hours.

１．３一方向放出層
コア錠剤を、その後に不透過性または半透性の材料のいずれかを含む層でコーティングした。錠剤の一つの面を接着紙で最初に覆って一方向放出開口部を作製した。次に、錠剤を、可塑剤として２０％トリアセチンを含有する４％エチルセルロースを含むエタノールまたは可塑剤として２０％ポリエチレングリコールＭＷ２０００（ＰＥＧ２０００）を含有する３％酢酸セルロースを含むアセトンとギ酸との混合物（９：１ｖ／ｖ）のいずれかでコーティングした。コーティング後、錠剤を３０℃で３０分間乾燥させた。コーティングに起因する重量増加を、２〜５％に調整した。最後に、接着紙を剥して一方向放出開口部を曝露させた。 1.3 Unidirectional release layer Core tablets were subsequently coated with a layer containing either impermeable or semi-permeable material. One side of the tablet was first covered with adhesive paper to create a unidirectional release opening. The tablets are then mixed with ethanol and formic acid containing 9% ethanol containing 4% ethylcellulose containing 20% triacetin as plasticizer or 3% cellulose acetate containing 20% polyethylene glycol MW2000 (PEG2000) as plasticizer (9 1 v / v). After coating, the tablets were dried at 30 ° C. for 30 minutes. The weight increase due to coating was adjusted to 2-5%. Finally, the adhesive paper was peeled away to expose the unidirectional release opening.

１．４腸溶層
錠剤を、腸溶ポリマーであるオイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５でコーティングした。コーティング混合物は、２００ｇのＬ３０Ｄ−５５、１２ｇの超微細タルク粉末、および６ｇのポリエチレングリコールＭＷ６０００（ＰＥＧ６０００）を含み、水中で均質化して最終体積４００ｍｌとした。小規模錠剤コーティング機にてコーティングを行った。腸溶コーティングに起因する重量増加は、錠剤重量の１０％であった。錠剤を３０℃で１４時間乾燥させた。 1.4 Enteric Layer Tablets were coated with Eudragit® L30D-55, an enteric polymer. The coating mixture contained 200 g L30D-55, 12 g ultrafine talc powder, and 6 g polyethylene glycol MW6000 (PEG 6000) and was homogenized in water to a final volume of 400 ml. Coating was performed with a small tablet coating machine. The weight increase due to the enteric coating was 10% of the tablet weight. The tablets were dried at 30 ° C. for 14 hours.

実施例２：エクセナチドおよびカプリン酸ナトリウムの同時放出
異なる処方物におけるエクセナチドおよびカプリン酸ナトリウムの動態学的放出プロフィールを、いくつかのｉｎｖｉｔｒｏ試験で評価した。 Example 2: Exenatide and sodium caprate release simultaneously The kinetic release profiles of exenatide and sodium caprate in different formulations were evaluated in several in vitro tests.

第１に、処方物の酸感受性を、薬物溶解装置中にて腸溶コーティング錠剤を１００ｍｌ０．１ＮＨＣｌ中に３７℃で２時間置くことによって試験した。種々の時点でサンプルを取り、エクセナチドおよびカプリン酸ナトリウムの濃度を、Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用したＨＰＬＣシステムを使用して決定した。錠剤は酸性媒質中でインタクトであることが見い出され、エクセナチドまたはカプリン酸ナトリウムは検出されなかった。 First, the acid sensitivity of the formulation was tested by placing enteric coated tablets in 100 ml 0.1 N HCl at 37 ° C. for 2 hours in a drug dissolution apparatus. Samples were taken at various time points and the concentrations of exenatide and sodium caprate were determined using an HPLC system using C18 columns (Waters). The tablets were found to be intact in acidic medium and no exenatide or sodium caprate was detected.

動態学的放出プロフィールを、酸性媒質の除去および１００ｍｌ疑似腸液（ｐＨ６．８）に入れることによってさらに研究した。放出を３７℃でモニタリングし、種々の時点でサンプルを取ってエクセナチドまたはカプリン酸ナトリウムの濃度を決定した。表２は、５０ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む腸溶コーティング錠剤およびＨＰＭＣコーティング錠剤から放出されたエクセナチドまたはカプリン酸ナトリウムの画分を示す。結果を、図１にもまとめている。容易に認めることができるように、ｐＨ６．８でのエクセナチドおよびカプリン酸ナトリウムの放出は、実質的に同時である。 The kinetic release profile was further studied by removing the acidic medium and placing it in 100 ml simulated intestinal fluid (pH 6.8). Release was monitored at 37 ° C. and samples were taken at various time points to determine the concentration of exenatide or sodium caprate. Table 2 shows the fractions of exenatide or sodium caprate released from enteric coated and HPMC coated tablets containing 50 mg sodium caprate. The results are also summarized in FIG. As can be readily seen, the release of exenatide and sodium caprate at pH 6.8 is substantially simultaneous.

同様に、表３は、５０ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む腸溶ポリマー、酢酸セルロース、およびＨＰＭＣでコーティングした錠剤から放出されたエクセナチドまたはカプリン酸ナトリウムの画分を示す。結果を、図２Ａにもまとめている。またしてもエクセナチドおよびカプリン酸ナトリウムの放出は実質的に同時であり、酢酸セルロース層を含まない錠剤と比較してさらに有意に延長された（最大放出は３時間対２時間で到達した）。 Similarly, Table 3 shows the fraction of exenatide or sodium caprate released from enteric polymer containing 50 mg sodium caprate, cellulose acetate, and HPMC coated tablets. The results are also summarized in FIG. 2A. Once again, the release of exenatide and sodium caprate was substantially simultaneous and was further significantly extended compared to tablets without the cellulose acetate layer (maximum release reached at 3 hours vs. 2 hours).

表４は、５０ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む腸溶ポリマー、エチルセルロース、およびＨＰＭＣでコーティングした錠剤から放出されたエクセナチドまたはカプリン酸ナトリウムの画分を示す。結果を、図２Ｂにもまとめている。前の実験にあるように、エクセナチドおよびカプリン酸ナトリウムの放出は実質的に同時である。特に、エチルセルロースコーティング錠剤からの放出は、酢酸セルロース層を含む錠剤と比較してさらに延長される（最大放出は５時間対３時間で到達した）。 Table 4 shows the fractions of exenatide or sodium caprate released from tablets coated with enteric polymer containing 50 mg sodium caprate, ethylcellulose, and HPMC. The results are also summarized in FIG. 2B. As in previous experiments, the release of exenatide and sodium caprate is substantially simultaneous. In particular, release from ethylcellulose-coated tablets is further extended compared to tablets containing a cellulose acetate layer (maximum release reached in 5 hours vs. 3 hours).

実施例３：１００ｍｇカプリン酸ナトリウムを使用したイヌにおけるエクセナチド吸収に及ぼす生体接着層の影響。 Example 3: Effect of bioadhesive layer on exenatide absorption in dogs using 100 mg sodium caprate.

透過促進剤として１００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む異なる処方物中のエクセナチドの吸収を、健康なビーグルにおいて評価した。 Exenatide absorption in different formulations containing 100 mg sodium caprate as a penetration enhancer was evaluated in healthy beagles.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した（ＳｈａｎｇｈａｉＴＣＭＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｎｉｍａｌＣｅｎｔｅｒ）。水を自由に与えた。イヌを６群に無作為に分け、１週間の休止期を使用して処置を反復した。イヌを一晩絶食させ、錠剤を１０ｍｌ水を用いて直接投与した。投与後６時間まで食事を制限した。この実験で評価した処置群を、表５にまとめる。 Twelve Beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility (Shanghai TCM University Animal Center). Water was given freely. The dogs were randomly divided into 6 groups and treatment was repeated using a one week rest period. The dogs were fasted overnight and the tablets were administered directly with 10 ml water. The diet was restricted up to 6 hours after administration. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 5.

処置後、１．５ｍｌの血液サンプルを、種々の時点で静脈カテーテルからヘパリン処置した管中に採取し、０．５〜０．６ｍｌ血清サンプルを３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後に回収した。サンプルを−２０℃で凍結し、エクセナチド濃度を、ＥＬＩＳＡキット（ＰｈｏｅｎｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を使用して測定した。 After treatment, 1.5 ml blood samples were collected at various time points from venous catheters into heparinized tubes, and 0.5-0.6 ml serum samples were collected after centrifugation at 3000 rpm for 10 minutes. Samples were frozen at −20 ° C. and exenatide concentration was measured using an ELISA kit (Phoenix Pharmaceuticals, Inc.).

標準を含む全サンプルを、２０％血清を含むように調整した。エクセナチドの血清濃度を検量線に基づいて計算し、曲線下面積を評価し、比較した。各群についてのエクセナチド吸収の相対的な生物学的利用能および動態を、表６および図３Ａにまとめる。 All samples including standards were adjusted to contain 20% serum. The serum concentration of exenatide was calculated based on the calibration curve, and the area under the curve was evaluated and compared. The relative bioavailability and kinetics of exenatide absorption for each group are summarized in Table 6 and FIG. 3A.

結果は、エクセナチドの吸収が生体接着層によって有意に影響を受けることを示す。生体接着層を使用しない場合、エクセナチド吸収は、透過促進剤としての１００ｍｇカプリン酸ナトリウムの存在下で最小である。ＡＡ１、ＨＰＭＣ、またはキトサンでのコーティングにより、キトサンの影響はあまり明白でなかったが、エクセナチド吸収が有意に改善された。 The results show that exenatide absorption is significantly affected by the bioadhesive layer. When no bioadhesive layer is used, exenatide absorption is minimal in the presence of 100 mg sodium caprate as a permeation enhancer. Coating with AA1, HPMC, or chitosan significantly improved exenatide absorption, although the effect of chitosan was less obvious.

実施例４：４００ｍｇカプリン酸ナトリウムを使用したイヌにおけるエクセナチド吸収に及ぼす生体接着層の影響。 Example 4: Effect of bioadhesive layer on exenatide absorption in dogs using 400 mg sodium caprate.

４００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む異なる処方物中のエクセナチドの吸収を、健康なビーグルにおいて評価した。 Exenatide absorption in different formulations containing 400 mg sodium caprate was evaluated in healthy beagle.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した（ＳｈａｎｇｈａｉＴＣＭＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｎｉｍａｌＣｅｎｔｅｒ）。水を自由に与えた。イヌを４群に無作為に分け、１週間の休止期を使用して処置を反復した。イヌを一晩絶食させ、錠剤を１０ｍｌ水を用いて直接投与した。投与後６時間まで食事を制限した。この実験で評価した処置群を、表７にまとめる。 Twelve Beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility (Shanghai TCM University Animal Center). Water was given freely. The dogs were randomly divided into 4 groups and treatment was repeated using a one week rest period. The dogs were fasted overnight and the tablets were administered directly with 10 ml water. The diet was restricted up to 6 hours after administration. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 7.

標準を含む全サンプルを、２０％血清に調整した。エクセナチドの血清濃度を検量線に基づいて計算し、曲線下面積を評価し、比較した。各群についてのエクセナチド吸収の相対的な生物学的利用能および動態を、表８および図３Ｂにまとめる。 All samples including standards were adjusted to 20% serum. The serum concentration of exenatide was calculated based on the calibration curve, and the area under the curve was evaluated and compared. The relative bioavailability and kinetics of exenatide absorption for each group are summarized in Table 8 and FIG. 3B.

実施例３にあるように、結果は、エクセナチドの吸収が生体接着層によって有意に影響を受けることを示す。生体接着層を使用しない場合、エクセナチド吸収は、透過促進剤としての５００ｍｇカプリン酸ナトリウムの存在下で中程度である。ＡＡ１でのコーティングにより、エクセナチド吸収が有意に改善される。 As in Example 3, the results show that exenatide absorption is significantly affected by the bioadhesive layer. When no bioadhesive layer is used, exenatide absorption is moderate in the presence of 500 mg sodium caprate as a permeation enhancer. Coating with AA1 significantly improves exenatide absorption.

実施例５：イヌにおけるエクセナチド吸収に及ぼすカプリン酸ナトリウム量の影響。 Example 5: Effect of sodium caprate amount on exenatide absorption in dogs.

異なる量のカプリン酸ナトリウムを含む処方物中のエクセナチドの吸収を、健康なビーグルにおいて評価した。 Exenatide absorption in formulations containing different amounts of sodium caprate was evaluated in healthy beagles.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した（ＳｈａｎｇｈａｉＴＣＭＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｎｉｍａｌＣｅｎｔｅｒ）。水を自由に与えた。イヌを６群に無作為に分け、１週間の休止期を使用して処置を反復した。イヌを一晩絶食させ、錠剤を１０ｍｌ水を用いて直接投与した。投与後６時間まで食事を制限した。この実験で評価した処置群を、表９にまとめる。 Twelve Beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility (Shanghai TCM University Animal Center). Water was given freely. The dogs were randomly divided into 6 groups and treatment was repeated using a one week rest period. The dogs were fasted overnight and the tablets were administered directly with 10 ml water. The diet was restricted up to 6 hours after administration. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 9.

標準を含む全サンプルを、２０％血清に調整した。エクセナチドの血清濃度を検量線に基づいて計算し、曲線下面積を評価し、比較した。各群についてのエクセナチド吸収の相対的な生物学的利用能および動態を、表１０および図４にまとめる。 All samples including standards were adjusted to 20% serum. The serum concentration of exenatide was calculated based on the calibration curve, and the area under the curve was evaluated and compared. The relative bioavailability and kinetics of exenatide absorption for each group are summarized in Table 10 and FIG.

結果は、エクセナチド吸収がカプリン酸ナトリウム量に依存することを示す。エクセナチド吸収は透過促進剤としての５０ｍｇカプリン酸ナトリウムの存在下で最小であるのに対して、１００ｍｇ超のカプリン酸ナトリウムについて有意なエクセナチド吸収が認められる。１００ｍｇ超のカプリン酸ナトリウムでは、さらなる改善は認められなかった。 The results show that exenatide absorption depends on the amount of sodium caprate. Exenatide absorption is minimal in the presence of 50 mg sodium caprate as a permeation enhancer, while significant exenatide absorption is observed for more than 100 mg sodium caprate. With more than 100 mg sodium caprate, no further improvement was observed.

実施例６：イヌにおけるエクセナチド吸収に及ぼす一方向放出投薬量の影響
５０ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む処方物中のエクセナチドの吸収を、健康なビーグルにおいて評価した。 Example 6: Effect of one-way release dosage on exenatide absorption in dogs Exenatide absorption in formulations containing 50 mg sodium caprate was evaluated in healthy beagle.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した（ＳｈａｎｇｈａｉＴＣＭＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｎｉｍａｌＣｅｎｔｅｒ）。水を自由に与えた。イヌを５群に無作為に分け、１週間の休止期を使用して処置を反復した。イヌを一晩絶食させ、錠剤を１０ｍｌ水を用いて直接投与した。投与後６時間まで食事を制限した。この実験で評価した処置群を、表１１にまとめる。 Twelve Beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility (Shanghai TCM University Animal Center). Water was given freely. The dogs were randomly divided into 5 groups and the treatment was repeated using a one week rest period. The dogs were fasted overnight and the tablets were administered directly with 10 ml water. The diet was restricted up to 6 hours after administration. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 11.

標準を含む全サンプルを、２０％血清に調整した。エクセナチドの血清濃度を検量線に基づいて計算し、曲線下面積を評価し、比較した。各群についてのエクセナチド吸収の相対的な生物学的利用能および動態を、表１２および図５にまとめる。 All samples including standards were adjusted to 20% serum. The serum concentration of exenatide was calculated based on the calibration curve, and the area under the curve was evaluated and compared. The relative bioavailability and kinetics of exenatide absorption for each group are summarized in Table 12 and FIG.

結果は、生体接着層と併せた一方向放出層の使用によってエクセナチド吸収をさらに増強することができることを示す。一方向放出層を使用しない場合、５０ｍｇカプリン酸ナトリウムおよびＨＰＭＣの存在下でのエクセナチド吸収および生物学的利用能は最小である。錠剤の片面に開口部を含む酢酸セルロース半透膜またはエチルセルロース不透過性膜での錠剤のコーティングにより、同量のカプリン酸ナトリウムおよびＨＰＭＣを使用してエクセナチド吸収が有意に改善される。 The results show that exenatide absorption can be further enhanced by the use of a unidirectional release layer in conjunction with a bioadhesive layer. Without the use of a unidirectional release layer, exenatide absorption and bioavailability in the presence of 50 mg sodium caprate and HPMC is minimal. Coating tablets with a cellulose acetate semipermeable membrane or an ethylcellulose impermeable membrane containing an opening on one side of the tablet significantly improves exenatide absorption using the same amount of sodium caprate and HPMC.

実施例７：イヌにおける経口エクセナチドの生物学的利用能
１００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む処方物中のエクセナチドの吸収を、健康なビーグルにおいて評価した。 Example 7: Bioavailability of oral exenatide in dogs Exenatide absorption in formulations containing 100 mg sodium caprate was evaluated in healthy beagle.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した（ＳｈａｎｇｈａｉＴＣＭＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｎｉｍａｌＣｅｎｔｅｒ）。水を自由に与えた。イヌを３群に無作為に分け、１週間の休止期を使用して処置を反復した。イヌを一晩絶食させ、錠剤を１０ｍｌ水を用いて直接投与した。投与後６時間まで食事を制限した。この実験で評価した処置群を、表１３にまとめる。 Twelve Beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility (Shanghai TCM University Animal Center). Water was given freely. The dogs were randomly divided into 3 groups and treatment was repeated using a one week rest period. The dogs were fasted overnight and the tablets were administered directly with 10 ml water. The diet was restricted up to 6 hours after administration. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 13.

標準を含む全サンプルを、２０％血清に調整した。エクセナチドの血清濃度を検量線に基づいて計算し、曲線下面積を評価し、比較した。各群についてのエクセナチド吸収の相対的な生物学的利用能および動態を、表１４および図６にまとめる。 All samples including standards were adjusted to 20% serum. The serum concentration of exenatide was calculated based on the calibration curve, and the area under the curve was evaluated and compared. The relative bioavailability and kinetics of exenatide absorption for each group are summarized in Table 14 and FIG.

結果は、１００ｍｇカプリン酸ナトリウムの存在下でのＨＰＭＣ、エチルセルロース、および腸溶コーティングした錠剤の形態の経口エクセナチドの相対的生物学的利用能が皮下注射と比較して４．９８％であることを示す。錠剤の片面に開口部を含むエチルセルロース不透過性膜での錠剤のコーティングにより、同量のカプリン酸ナトリウムおよびＨＰＭＣを使用したエクセナチドの吸収および相対的生物学的利用能が有意に改善される（２．３７％；実施例５、群４を参照のこと）。 The results show that the relative bioavailability of HPMC, ethylcellulose, and enteric-coated tablet oral exenatide in the presence of 100 mg sodium caprate is 4.98% compared to subcutaneous injection. Show. Coating of tablets with an ethylcellulose impermeable membrane with openings on one side of the tablet significantly improves exenatide absorption and relative bioavailability using the same amount of sodium caprate and HPMC (2 37%; see Example 5, Group 4).

実施例８：イヌにおけるエクセナチド吸収に及ぼす腸溶層の影響。 Example 8: Effect of enteric layer on exenatide absorption in dogs.

８．１コア錠剤の作製
コア錠剤を、表１５に列挙した処方にしたがってシングルタブレットプレスを使用した圧縮によって作製した。エクセナチドおよびステアリン酸マグネシウム以外の全成分を最初に秤量し、完全に混合した。次いで、接着材料として１５％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む２５％エタノールを使用して顆粒を形成させ、真空下で一晩乾燥させた。顆粒を２２−メッシュの篩にかけ、エクセナチドおよびステアリン酸マグネシウムと共に単一の顆粒に基づいて秤量した。組成物を混合し、打錠した。全錠剤を個別に秤量し、平均錠剤重量から５％超逸脱した錠剤をさらなる実験から排除した。 8.1 Preparation of Core Tablets Core tablets were prepared by compression using a single tablet press according to the formulation listed in Table 15. All ingredients except exenatide and magnesium stearate were first weighed and mixed thoroughly. The granules were then formed using 25% ethanol with 15% polyvinylpyrrolidone (PVP) as the adhesive material and dried overnight under vacuum. The granules were passed through a 22-mesh sieve and weighed based on a single granule with exenatide and magnesium stearate. The composition was mixed and tableted. All tablets were weighed individually and tablets that deviated more than 5% from the average tablet weight were excluded from further experiments.

８．２生体接着層
コア錠剤を、腸溶材料オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を使用するか使用しないでヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でコーティングした。Ｌ３０Ｄ−５５を使用しないコーティングについて、６％ＨＰＭＣおよび１．５％ポリエチレングリコールＭＷ６０００（ＰＥＧ６０００）の水溶液を、錠剤パンコーター（ＢＹ３００Ａ，ＹｅｌｌｏｗＳｅａＭａｃｈｉｎｅｒｙ）中で使用した。生体接着層に起因する重量増加は３〜４ｍｇであった。Ｌ３０Ｄ−５５を使用したコーティングについて、３％ＨＰＭＣおよび０．６％Ｌ３０Ｄ−５５の水溶液を、錠剤パンコーター中で使用した。コーティング錠剤を４０℃で約１４時間乾燥させた。生体接着層に起因する重量増加は３ｍｇであった。 8.2 Bioadhesive layer Core tablets were coated with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) with or without the enteric material Eudragit® L30D-55. For coatings not using L30D-55, an aqueous solution of 6% HPMC and 1.5% polyethylene glycol MW6000 (PEG 6000) was used in a tablet pan coater (BY300A, Yellow Sea Machinery). Weight increase due to the bioadhesive layer was 3-4 mg. For coatings using L30D-55, an aqueous solution of 3% HPMC and 0.6% L30D-55 was used in a tablet pan coater. The coated tablets were dried at 40 ° C. for about 14 hours. The weight increase due to the bioadhesive layer was 3 mg.

８．３一方向放出層
生体接着層でコーティングした錠剤を、次いで、半透性酢酸セルロース層でコーティングした。錠剤の一つの面を接着紙で最初に覆って一方向放出開口部を作製した。次に、錠剤を、パンコーターにおいて３％酢酸セルロースおよび１．２％ポリエチレングリコールＭＷ２０００（ＰＥＧ２０００）を含むアセトンとギ酸との混合物（９：１ｖ／ｖ）を含む一方向コーティング溶液でコーティングし、４０℃で一晩乾燥させた。一方向放出層に起因する重量増加は２ｍｇであった。最後に、接着紙を剥して一方向放出開口部を曝露させた。 8.3 Unidirectional release layer Tablets coated with a bioadhesive layer were then coated with a semipermeable cellulose acetate layer. One side of the tablet was first covered with adhesive paper to create a unidirectional release opening. The tablets are then coated in a pan coater with a unidirectional coating solution containing a mixture of acetone and formic acid (9: 1 v / v) containing 3% cellulose acetate and 1.2% polyethylene glycol MW2000 (PEG 2000). And dried at 40 ° C. overnight. The weight increase due to the unidirectional release layer was 2 mg. Finally, the adhesive paper was peeled away to expose the unidirectional release opening.

８．４腸溶層
Ｌ３０Ｄ−５５を使用せずに生体接着ＨＰＭＣ層でコーティングした錠剤を、腸溶層でさらにコーティングした。コーティング混合物は、２００ｇのＬ３０Ｄ−５５、１２ｇの超微細タルク粉末、および６ｇのポリエチレングリコールＭＷ６０００（ＰＥＧ６０００）を含み、最終体積４００ｍｌの水中で均質化した。コーティングを小規模パンコーターで行い、錠剤を４０℃で１４時間乾燥させた。腸溶層に起因する重量増加は２５ｍｇであった。 8.4 Enteric Layer Tablets coated with a bioadhesive HPMC layer without using L30D-55 were further coated with an enteric layer. The coating mixture contained 200 g L30D-55, 12 g ultrafine talc powder, and 6 g polyethylene glycol MW6000 (PEG 6000) and was homogenized in a final volume of 400 ml water. Coating was done on a small pan coater and the tablets were dried at 40 ° C. for 14 hours. The weight increase due to the enteric layer was 25 mg.

８．５イヌにおける経口エクセナチドの吸収
２００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む処方物中のエクセナチドの吸収を、健康なビーグルにおいて評価した。 8.5 Absorption of Oral Exenatide in Dogs Exenatide absorption in a formulation containing 200 mg sodium caprate was evaluated in healthy beagle.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した（ＳｈａｎｇｈａｉＴＣＭＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｎｉｍａｌＣｅｎｔｅｒ）。水を自由に与えた。イヌを４群に無作為に分け、１週間の休薬期間を使用して反復処置を行った。イヌを一晩絶食させ、錠剤を１０ｍｌ水を用いて直接投与した。研究中は食事を制限した。この実験で評価した処置群を、表１６にまとめる。 Twelve Beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility (Shanghai TCM University Animal Center). Water was given freely. The dogs were randomly divided into 4 groups and repeated treatments using a 1 week drug holiday. The dogs were fasted overnight and the tablets were administered directly with 10 ml water. Diet was restricted during the study. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 16.

標準を含む全サンプルを、２０％血清に調整した。エクセナチドの血清濃度を、検量線に基づいて計算した。各処置群についてのエクセナチド吸収の動態を、図７にまとめる。 All samples including standards were adjusted to 20% serum. The serum concentration of exenatide was calculated based on a calibration curve. The kinetics of exenatide absorption for each treatment group are summarized in FIG.

結果は、２００ｍｇカプリン酸ナトリウムの存在下でのＨＰＭＣおよび酢酸セルロースのコーティング錠剤形態における経口エクセナチドの吸収がＨＰＭＣ、酢酸セルロース、および腸溶材料でコーティングした錠剤と比較して同様に有効であることを示す。腸溶外層の非存在下で、エクセナチドの最大濃度は、腸溶層の存在下よりも約１時間速く到達した（３時間対４時間）。しかし、最大濃度および曲線下面積のいずれも腸溶層の存在に有意に影響を受けないようであった。したがって、いくつかの実施形態では腸溶層を任意選択的に使用することができるが、本発明の必須成分ではないようである。 The results show that the absorption of oral exenatide in the form of HPMC and cellulose acetate coated tablets in the presence of 200 mg sodium caprate is equally effective compared to tablets coated with HPMC, cellulose acetate, and enteric materials. Show. In the absence of the enteric outer layer, the maximum concentration of exenatide reached approximately 1 hour faster than in the presence of the enteric layer (3 hours vs. 4 hours). However, neither the maximum concentration nor the area under the curve appeared to be significantly affected by the presence of the enteric layer. Thus, in some embodiments, an enteric layer can optionally be used, but does not appear to be an essential component of the present invention.

二層処方物によって証明された早期の吸収および応答は、臨床背景で望ましい。 The early absorption and response demonstrated by the bilayer formulation is desirable in the clinical context.

実施例９：ソマトスタチン注入したイヌにおける経口インスリンの影響
９．１リン酸カルシウムインスリンナノ粒子の調製
リン酸カルシウムインスリン粒子を調製し、本研究において薬物キャリアとして使用した。インスリン（５ｍｇ／ｍｌ）を、２０ｍＭリン酸二ナトリウム、２０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．９）、２％ＰＥＧ（分子量６０００）、および０．５％ウルソデオキシコラート（ＵＤＣＡ）を含む４０ｍｌの溶液Ａに溶解した。ＵＤＣＡを、添加前に１．５ｍｌエタノールに溶解した。等体積（４０ｍｌ）の０．０１ＮＨＣｌおよび６０ｍＭＣａＣｌ_２を含む溶液Ｂを溶液と混合して沈殿を誘導した。粒子を１５０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、回収した粒子を真空下で完全に乾燥させた。 Example 9 Effect of Oral Insulin in Dogs Infused with Somatostatin 9.1 Preparation of Calcium Phosphate Insulin Nanoparticles Calcium phosphate insulin particles were prepared and used as drug carriers in this study. Insulin (5 mg / ml) is added to 40 ml of solution A containing 20 mM disodium phosphate, 20 mM HEPES buffer (pH 6.9), 2% PEG (molecular weight 6000), and 0.5% ursodeoxycholate (UDCA). Dissolved. UDCA was dissolved in 1.5 ml ethanol before addition. Solution B containing an equal volume (40 ml) of 0.01 N HCl and 60 mM CaCl ₂ was mixed with the solution to induce precipitation. The particles were centrifuged at 15000 rpm for 30 minutes and the collected particles were completely dried under vacuum.

粒子中のインスリン含有量を、０．２ｍｇ／ｍｌの粒子を５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．１）に３７℃で１５分間懸濁することによって測定した。標準として既知量のインスリンを使用した逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によってインスリンを評価した。この特定のリン酸カルシウム粒子バッチ中のインスリン含有量は０．５６ｍｇ／ｍｇであり、インスリン回収率は９９％であった。 The insulin content in the particles was measured by suspending 0.2 mg / ml particles in 50 mM sodium phosphate buffer (pH 9.1) at 37 ° C. for 15 minutes. Insulin was evaluated by reverse phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) using a known amount of insulin as a standard. The insulin content in this particular calcium phosphate particle batch was 0.56 mg / mg and the insulin recovery rate was 99%.

９．２コア錠剤の作製
コア錠剤を、表１６に列挙した処方にしたがってシングルタブレットプレスを使用した圧縮によって作製した。インスリン、シリカ粉末、およびステアリン酸マグネシウム以外の全成分を最初に秤量し、完全に混合した。次いで、接着材料として８％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む２５％エタノールを使用して顆粒を形成させ、真空下で一晩乾燥させた。顆粒を２２−メッシュの篩にかけ、インスリン、シリカ粉末、およびステアリン酸マグネシウムと共に単一の顆粒に基づいて秤量した。組成物を混合し、打錠した。全錠剤を秤量し、平均錠剤重量から５％超逸脱した錠剤をさらなる実験から排除した。錠剤の硬度、厚さ、および破砕性もモニタリングした。 9.2 Preparation of core tablets Core tablets were prepared by compression using a single tablet press according to the formulation listed in Table 16. All ingredients except insulin, silica powder, and magnesium stearate were first weighed and mixed thoroughly. The granules were then formed using 25% ethanol with 8% polyvinylpyrrolidone (PVP) as the adhesive material and dried overnight under vacuum. The granules were passed through a 22-mesh sieve and weighed based on a single granule with insulin, silica powder, and magnesium stearate. The composition was mixed and tableted. All tablets were weighed and tablets that deviated more than 5% from the average tablet weight were excluded from further experiments. Tablet hardness, thickness, and friability were also monitored.

９．３生体接着層
コア錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＥ５０）および腸溶材料オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５でコーティングした。３％ＨＰＭＣおよび０．６％Ｌ３０Ｄ−５５の水性懸濁物を、錠剤パンコーター（ＢＹ３００Ａ，ＹｅｌｌｏｗＳｅａＭａｃｈｉｎｅｒｙ）中で使用した。コーティング錠剤を４０℃で約１４時間乾燥させた。生体接着層に起因する重量増加は３ｍｇであった。 9.3 Bioadhesive layer Core tablets were coated with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC E50) and enteric material Eudragit® L30D-55. An aqueous suspension of 3% HPMC and 0.6% L30D-55 was used in a tablet pan coater (BY300A, Yellow Sea Machinery). The coated tablets were dried at 40 ° C. for about 14 hours. The weight increase due to the bioadhesive layer was 3 mg.

９．４一方向放出層
生体接着層でコーティングした錠剤を、次いで、半透性酢酸セルロース層でコーティングした。直径９ｍｍの錠剤の一つの面を、直径７ｍｍの円形の接着紙で最初に覆った。次に、錠剤を、パンコーターにおいて３％酢酸セルロースおよび１．２％ポリエチレングリコールＭＷ２０００（ＰＥＧ２０００）を含むアセトンとギ酸との混合物（９：１ｖ／ｖ）を含む一方向コーティング溶液でコーティングし、４０℃で一晩乾燥させた。一方向放出層に起因する重量増加は２ｍｇであった。最後に、円形ステッカーを剥して一方向放出開口部を曝露させた。 9.4 Unidirectional release layer Tablets coated with a bioadhesive layer were then coated with a semipermeable cellulose acetate layer. One side of a 9 mm diameter tablet was first covered with a 7 mm diameter circular adhesive paper. The tablets are then coated in a pan coater with a unidirectional coating solution containing a mixture of acetone and formic acid (9: 1 v / v) containing 3% cellulose acetate and 1.2% polyethylene glycol MW2000 (PEG 2000). And dried at 40 ° C. overnight. The weight increase due to the unidirectional release layer was 2 mg. Finally, the circular sticker was peeled away to expose the unidirectional release opening.

９．５インスリン放出プロフィール
インスリン放出を、最初に、３７℃での１００ｒｐｍの撹拌と設定したバスケットデザインを備えた溶出装置にて１００ｍｌの０．０１ＮＨＣｌ中で２時間評価した。１時間後および２時間後にアリコートを採取し、インスリン含有量をＲＰ−ＨＰＬＣによって測定した。次いで、錠剤を、同一条件下の１００ｍｌの疑似腸液（ＳＩＦ）（ｐＨ６．８）に移し、アリコートを種々の時点でＲＰ−ＨＰＬＣに供してインスリン含有量を測定した。 9.5 Insulin Release Profile Insulin release was first evaluated in 100 ml 0.01 N HCl for 2 hours in an elution apparatus equipped with a basket design set at 100 rpm agitation at 37 ° C. Aliquots were taken after 1 hour and 2 hours and insulin content was measured by RP-HPLC. The tablets were then transferred to 100 ml simulated intestinal fluid (SIF) (pH 6.8) under the same conditions, and aliquots were subjected to RP-HPLC at various time points to measure insulin content.

インスリン放出プロフィールを図８Ａに示す。２時間のインキュベーションで１０％未満のインスリンが放出されたという所見によって証明されるように、錠剤は酸性溶液中で安定であった。ＳＩＦ中のインスリン放出は徐々に起こり、約３〜４時間で完了した。
９．６ソマトスタチン注入したイヌにおける経口インスリンの影響
ビーグルにおける留置静脈カテーテルを介した１μｇ／ｋｇ／分でのソマトスタチン注入下での経口インスリンの吸収を評価した。ソマトスタチンの注入は、内因性のグルカゴンおよびインスリンの分泌を抑制する（Ｓａｋｕｒａｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．５４：１３９５，１９７４）。これらの動物における血中グルコースレベルは最初に減少し、その後にインスリン抑制に起因して急速に増加する。このモデルにより、経口インスリンの薬物動態評価および薬力学的評価を同時に行うことが可能である。 The insulin release profile is shown in FIG. 8A. The tablets were stable in acidic solution as evidenced by the observation that less than 10% insulin was released after 2 hours of incubation. Insulin release during SIF occurred gradually and was completed in about 3-4 hours.
Effect of Oral Insulin in Dogs Infused with 9.6 Somatostatin The absorption of oral insulin under somatostatin infusion at 1 μg / kg / min via an indwelling intravenous catheter in beagle was evaluated. Infusion of somatostatin suppresses endogenous glucagon and insulin secretion (Sakurai et al., J. Clin. Invest. 54: 1395, 1974). Blood glucose levels in these animals first decrease and then increase rapidly due to insulin suppression. This model allows simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of oral insulin.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した。イヌを３群に無作為に分け、一晩絶食させた。水を自由に与えた。ソマトスタチン注入（１μｇ／ｋｇ／分）を、留置静脈カテーテルを介してバルーン注入ポンプを使用して行い、ソマトスタチン注入開始の４時間後に、錠剤を１０ｍｌ水を使用して投与した。研究中は食事を制限し、血液サンプルを、種々の時点でヘパリン処置した管中に回収した。この実験で評価した処置群を、表１７にまとめる。 Twelve beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility. The dogs were randomly divided into 3 groups and fasted overnight. Water was given freely. Somatostatin infusion (1 μg / kg / min) was performed using a balloon infusion pump via an indwelling venous catheter, and tablets were administered using 10 ml water 4 hours after the start of somatostatin infusion. During the study, diet was restricted and blood samples were collected in heparinized tubes at various times. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 17.

血中グルコース濃度を、血糖計および適合試験ストリップ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標））を使用して測定し、０．５〜０．６ｍｌの血清サンプルを、血液サンプルの採取後に回収し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。サンプルを−２０℃で凍結し、インスリン濃度をＥＬＩＳＡ（Ｌｉｎｃｏ）によって測定した。 Blood glucose concentration is measured using a blood glucose meter and a compliance test strip (Johnson & Johnson, OneTouch®) and 0.5-0.6 ml of serum sample is collected after collection of the blood sample, Centrifuge for 10 minutes at 3000 rpm. Samples were frozen at −20 ° C. and insulin concentration was measured by ELISA (Linco).

血中グルコースおよび血清インスリン濃度に及ぼす経口インスリン処置の影響を、それぞれ８Ｂおよび８Ｃに示す。 The effect of oral insulin treatment on blood glucose and serum insulin levels is shown in 8B and 8C, respectively.

図８Ｂに示すように、予想通り、ブランク錠剤で処置した動物において血中グルコース濃度は最初に減少し、その後に実質的に増加した。インスリン注射により、急速且つ著明なグルコースレベルの減少が誘導された。同様に、経口インスリンでの処置により、血中グルコースの有意な減少も誘導された。グルコースレベルのＡＵＣに基づいた生物作用能は５％と推定された。 As shown in FIG. 8B, as expected, blood glucose levels first decreased and subsequently increased substantially in animals treated with blank tablets. Insulin injection induced a rapid and marked decrease in glucose levels. Similarly, treatment with oral insulin also induced a significant decrease in blood glucose. Bioactivity based on AUC of glucose levels was estimated to be 5%.

図８Ｃに示すように、インスリンレベルはブランク錠剤で処置された動物において全実験中に抑制された一方で、インスリン注射によってインスリン濃度が非常に増加した。興味深いことに、経口インスリンで処置した動物におけるインスリン濃度の増加は中程度でしかなった。本研究における生物学的利用能は、生物作用能の約２％または約４０％であった。この所見により、門脈または天然のインスリン分泌と酷似して、経口インスリンによってより高い生物作用能およびより低い末梢インスリンが得られることが確認される。したがって、低血糖の確率（インスリンの臨床使用を制限する重大な問題）は有意に減少する。 As shown in FIG. 8C, insulin levels were suppressed during the entire experiment in animals treated with blank tablets, while insulin injection greatly increased insulin concentrations. Interestingly, the increase in insulin concentration in animals treated with oral insulin was only moderate. The bioavailability in this study was about 2% or about 40% of the bioactivity. This finding confirms that oral insulin provides higher bioactivity and lower peripheral insulin, much like portal vein or natural insulin secretion. Thus, the probability of hypoglycemia (a serious problem that limits the clinical use of insulin) is significantly reduced.

実施例１０：ソマトスタチン注入したイヌにおける二層経口インスリン錠剤の影響
１０．１コア錠剤の作製
コア錠剤を、表１８に列挙した処方にしたがってシングルタブレットプレスを使用した圧縮によって作製した。インスリン、シリカ粉末、およびステアリン酸マグネシウム以外の全成分を最初に秤量し、完全に混合した。次いで、接着材料として８％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む２５％エタノールを使用して顆粒を形成させ、真空下で一晩乾燥させた。顆粒を２２−メッシュの篩にかけ、各錠剤の必要量を秤量し、その後にインスリン、シリカ粉末、およびステアリン酸マグネシウムを添加した。組成物を混合し、打錠した。錠剤の硬度、破砕性、および厚さも測定した。 Example 10 Effect of Bilayer Oral Insulin Tablets in Dogs Infused with Somatostatin 10.1 Production of Core Tablets Core tablets were made by compression using a single tablet press according to the formulation listed in Table 18. All ingredients except insulin, silica powder, and magnesium stearate were first weighed and mixed thoroughly. The granules were then formed using 25% ethanol with 8% polyvinylpyrrolidone (PVP) as the adhesive material and dried overnight under vacuum. The granules were passed through a 22-mesh sieve and the required amount of each tablet was weighed before adding insulin, silica powder, and magnesium stearate. The composition was mixed and tableted. Tablet hardness, friability, and thickness were also measured.

１０．２生体接着層
コア錠剤を、腸溶材料オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を使用するか使用しないでヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でコーティングした。Ｌ３０Ｄ−５５を使用しないコーティングについて、６％ＨＰＭＣおよび１．５％ポリエチレングリコールＭＷ６０００（ＰＥＧ６０００）の水溶液を、錠剤パンコーター（ＢＹ３００Ａ，ＹｅｌｌｏｗＳｅａＭａｃｈｉｎｅｒｙ）中で使用した。生体接着層に起因する重量増加は３〜４ｍｇであった。Ｌ３０Ｄ−５５を使用したコーティングについて、３％ＨＰＭＣおよび０．６％Ｌ３０Ｄ−５５の水溶液を、錠剤パンコーター中で使用した。コーティング錠剤を４０℃で約１４時間乾燥させた。生体接着層に起因する重量増加は３ｍｇであった。 10.2 Bioadhesive Layer Core tablets were coated with hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) with or without the enteric material Eudragit® L30D-55. For coatings not using L30D-55, an aqueous solution of 6% HPMC and 1.5% polyethylene glycol MW6000 (PEG 6000) was used in a tablet pan coater (BY300A, Yellow Sea Machinery). Weight increase due to the bioadhesive layer was 3-4 mg. For coatings using L30D-55, an aqueous solution of 3% HPMC and 0.6% L30D-55 was used in a tablet pan coater. The coated tablets were dried at 40 ° C. for about 14 hours. The weight increase due to the bioadhesive layer was 3 mg.

１０．３一方向放出層
生体接着層でコーティングした錠剤を、次いで、半透性酢酸セルロース層でコーティングした。直径１０ｍｍの錠剤の一つの面を、直径７ｍｍの円形ステッカーで最初に覆った。次に、錠剤を、パンコーターにおいて３％酢酸セルロースおよび１．２％ポリエチレングリコールＭＷ２０００（ＰＥＧ２０００）を含むアセトンとギ酸との混合物（９：１ｖ／ｖ）を含む一方向コーティング溶液でコーティングした。コーティングの完了後、錠剤を４０℃で一晩乾燥させた。一方向放出層に起因する重量増加は２ｍｇであった。最後に、接着紙を剥して一方向放出開口部を曝露させた。 10.3 Unidirectional Release Layer Tablets coated with a bioadhesive layer were then coated with a semipermeable cellulose acetate layer. One side of a 10 mm diameter tablet was first covered with a 7 mm diameter circular sticker. The tablets were then coated in a pan coater with a unidirectional coating solution containing a mixture of acetone and formic acid (9: 1 v / v) containing 3% cellulose acetate and 1.2% polyethylene glycol MW2000 (PEG 2000). . After coating was complete, the tablets were dried overnight at 40 ° C. The weight increase due to the unidirectional release layer was 2 mg. Finally, the adhesive paper was peeled away to expose the unidirectional release opening.

１０．４腸溶層
Ｌ３０Ｄ−５５を使用せずに生体接着ＨＰＭＣ層でコーティングした錠剤を、腸溶層でさらにコーティングした。コーティング混合物は、２００ｇのＬ３０Ｄ−５５、１２ｇの超微細タルク粉末、および６ｇのポリエチレングリコールＭＷ６０００（ＰＥＧ６０００）を含み、最終体積４００ｍｌの水中で均質化した。コーティングを小規模パンコーターで行い、錠剤を４０℃で１４時間乾燥させた。腸溶層に起因する重量増加は２５ｍｇであった。 10.4 Enteric Layer Tablets coated with a bioadhesive HPMC layer without using L30D-55 were further coated with an enteric layer. The coating mixture contained 200 g L30D-55, 12 g ultrafine talc powder, and 6 g polyethylene glycol MW6000 (PEG 6000) and was homogenized in a final volume of 400 ml water. Coating was done on a small pan coater and the tablets were dried at 40 ° C. for 14 hours. The weight increase due to the enteric layer was 25 mg.

１０．５グルコースに及ぼす経口インスリンの影響
二層処方物（Ｌ３０Ｄ５５を含む生体接着層でコーティングし、その後に酢酸セルロースで一方向コーティングしたコア錠剤）および三層処方物（Ｌ３０Ｄ５５を含まない生体接着層でコーティングし、その後に酢酸セルロースコーティングを行い、その後に腸溶コーティングを行ったコア錠剤）を使用した経口インスリンの影響を、実施例９に記載のようにソマトスタチンを注入したビーグル犬において評価した。 Effect of Oral Insulin on 10.5 Glucose Bilayer formulation (core tablet coated with bioadhesive layer containing L30D55 and then unidirectionally coated with cellulose acetate) and trilayer formulation (bioadhesive layer without L30D55) The effects of oral insulin using a core tablet coated with a cellulose acetate followed by a cellulose acetate coating followed by an enteric coating were evaluated in beagle dogs injected with somatostatin as described in Example 9.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した。水を自由に与えた。イヌを４群に無作為に分け、一晩絶食させた。ソマトスタチン注入開始から約４時間後に１０ｍｌ水を使用して錠剤を咽頭に直接投与した。研究中は食事を制限した。この実験で評価した処置群を、表１９にまとめる。 Twelve beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility. Water was given freely. The dogs were randomly divided into 4 groups and fasted overnight. Approximately 4 hours after the start of somatostatin infusion, the tablets were administered directly into the pharynx using 10 ml water. Diet was restricted during the study. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 19.

血液サンプルを回収し、血糖計を使用して血中グルコース濃度を測定した。血中グルコースに及ぼす２つの経口インスリン処方物の影響を図９に示す。 A blood sample was collected and the blood glucose concentration was measured using a blood glucose meter. The effect of two oral insulin formulations on blood glucose is shown in FIG.

図９に示すように、経口インスリン錠投与により、インスリン注射と類似して血中グルコースの有意な減少が誘導されたのに対して、ブランク処置動物における血中グルコースは、最初に減少が認められ、その後に急速な増加が認められた。腸溶外層の非存在下では、血中グルコースの減少は錠剤投与の１時間後に最初に認められた一方で、腸溶コーティング錠剤投与の４時間後にのみ同一の影響が認められた。 As shown in FIG. 9, administration of oral insulin tablets induced a significant decrease in blood glucose similar to insulin injection, whereas blood glucose in blank treated animals initially decreased. After that, a rapid increase was observed. In the absence of the enteric outer layer, a decrease in blood glucose was first observed 1 hour after tablet administration, while the same effect was observed only 4 hours after enteric-coated tablet administration.

この結果は、エクセナチドを使用した類似の処方物における所見と一致し、二層処方物による早期の応答が臨床背景で望ましいことを証明している。 This result is consistent with the findings in a similar formulation using exenatide and demonstrates that an early response with a bilayer formulation is desirable in the clinical context.

実施例１１：直接打錠した錠剤
造粒を使用しない直接打錠は、簡潔且つ経済的な錠剤製造過程であり、薬物の結晶構造および安定性を維持する傾向がある。直接打錠プロセスを使用して製造された低用量錠剤の主な困難は、許容され得る含量の均一性を達成することである。 Example 11: Directly compressed tablets Direct compression without the use of granulation is a simple and economical tablet manufacturing process and tends to maintain the crystal structure and stability of the drug. The main difficulty with low-dose tablets made using a direct tableting process is to achieve acceptable content uniformity.

表２０に列挙したインスリンおよびエクセナチドの処方物を、直接打錠によって生成した。インスリンおよびエクセナチド粉末を２００−メッシュの篩にかけ、全ての賦形剤と完全に混合した。組成物を、ロータリープレスを使用して打錠した。錠剤の硬度、破砕性、および厚さも測定した。 The insulin and exenatide formulations listed in Table 20 were produced by direct compression. Insulin and exenatide powder were passed through a 200-mesh sieve and mixed thoroughly with all excipients. The composition was tableted using a rotary press. Tablet hardness, friability, and thickness were also measured.

インスリンおよびエクセナチドのブレンド均一性を米国薬局方総則＜９０５＞、「投薬単位の均一性」（「ＵＳＰ＜９０５＞」）にしたがって評価し、ブレンドの完全な混合後に同一重量（錠剤重量に等しい）のサンプルを異なる位置から回収した。インスリンまたはエクセナチドの含有量を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって測定した。ブレンド均一性の結果を表２１に示す。 Insulin and exenatide blend uniformity was evaluated according to US Pharmacopeia General <905>, “Dosage Unit Uniformity” (“USP <905>”) and equal weight (equal to tablet weight) after thorough blending of the blend Samples were collected from different locations. Insulin or exenatide content was measured by RP-HPLC. The results of blend uniformity are shown in Table 21.

結果は、単位用量１ｍｇ（錠剤含有量の０．５％）でのインスリンのブレンド均一性が許容され得ることを示す。対照的に、含有量０．２７％での０．６ｍｇのエクセナチドは均一性試験に合格しなかった。エクセナチド粉末は、より高い含水活性を示し、この困難の一因となり得る。したがって、錠剤を作製するための直接打錠プロセスは実行可能であり、異なる性質（含水性および粒径など）を有する薬物は、許容され得る均一性の達成における困難の程度が多様であり得る。 The results show that a blend uniformity of insulin at a unit dose of 1 mg (0.5% of tablet content) can be tolerated. In contrast, 0.6 mg exenatide with a content of 0.27% did not pass the homogeneity test. Exenatide powder exhibits a higher water activity and may contribute to this difficulty. Thus, direct tableting processes to make tablets are feasible and drugs with different properties (such as water content and particle size) can vary in the degree of difficulty in achieving acceptable uniformity.

実施例１２：錠剤生成における非溶媒造粒
上記のように、直接打錠はエクセナチドのような低用量薬物の含量均一性に関する課題を示すのに対して、湿式造粒法は薬物安定性に問題がある。したがって、インスリン錠およびエクセナチド錠を、非溶媒造粒によって作製した。異なるロットの組成物を、表２２〜２６に列挙する。 Example 12: Non-solvent granulation in tablet production As described above, direct tableting presents a problem regarding content uniformity of low dose drugs such as exenatide, whereas wet granulation has a problem with drug stability. There is. Therefore, insulin tablets and exenatide tablets were made by non-solvent granulation. The different lot compositions are listed in Tables 22-26.

インスリンおよびエクセナチド粉末を２００−メッシュの篩にかけ、８％ＰＶＰを含むエタノールに懸濁した。薬物懸濁物を、視覚可能な巨大粒子が検出されなくなるまで軽く超音波処理した。シリカ粉末およびステアリン酸マグネシウム以外の全ての他の賦形剤を秤量し、造粒機中で完全に予め混合した。薬物懸濁物を賦形剤ブレンドに添加して顆粒を形成し、次いで、１８−メッシュの篩にかけ、真空下で乾燥させた。シリカ粉末およびステアリン酸マグネシウムの乾燥および添加後、ロータリープレスを使用して組成物を打錠した。錠剤の硬度、破砕性、および厚さも測定した。 Insulin and exenatide powder were passed through a 200-mesh sieve and suspended in ethanol containing 8% PVP. The drug suspension was lightly sonicated until no visible macroparticles were detected. All other excipients except silica powder and magnesium stearate were weighed and thoroughly premixed in the granulator. The drug suspension was added to the excipient blend to form granules, then sieved through an 18-mesh and dried under vacuum. After drying and adding the silica powder and magnesium stearate, the composition was tableted using a rotary press. Tablet hardness, friability, and thickness were also measured.

これらの錠剤中のインスリンまたはエクセナチドの含有量をＲＰ−ＨＰＬＣによって測定し、含量均一性をＵＳＰ＜９０５＞にしたがって評価した。結果を、表２７に示す。 The content of insulin or exenatide in these tablets was measured by RP-HPLC and content uniformity was evaluated according to USP <905>. The results are shown in Table 27.

これらの結果は、非溶媒造粒を使用して作製したインスリン錠およびエクセナチド錠の含量均一性が許容され得ることを証明している。 These results demonstrate that the content uniformity of insulin and exenatide tablets made using non-solvent granulation can be tolerated.

実施例１３：異なる処方物およびプロセスにおけるエクセナチドの安定性
種々の処方物中のエクセナチドの安定性を、ストレス条件下で評価した。試験した処方物を表２８に示す。 Example 13: Exenatide stability in different formulations and processes The stability of exenatide in various formulations was evaluated under stress conditions. The tested formulations are shown in Table 28.

基本的処方物中に含まれる賦形剤を表２９に列挙する。 The excipients included in the basic formulation are listed in Table 29.

全処方物をペトリ皿に入れ、ストレス条件下（温度６０℃、２５℃で相対湿度９２．５％、および４５００ルクス光曝露で１０日連続が含まれる）におく。各処方物中のエクセナチド含有量を、０、５、および１０日目にＲＰ−ＨＰＬＣによって測定した。各処方物中に残存する含有量を図１０Ａ〜１０Ｃに示す。 The entire formulation is placed in a petri dish and placed under stress conditions (temperature 60 ° C., 25 ° C. relative humidity 92.5%, including 10 consecutive days at 4500 lux light exposure). Exenatide content in each formulation was measured by RP-HPLC on days 0, 5, and 10. The content remaining in each formulation is shown in FIGS.

結果は、エクセナチド粉末がストレス条件下で相対的に安定であり、エクセナチド含有量が高温、高湿度、および光曝露下で１０日間の曝露後に９５％残存することを証明している。全賦形剤を使用した直接ブレンドは類似の安定性プロフィールを示し、賦形剤が錠剤処方物中のエクセナチドと適合することを示唆している。 The results demonstrate that exenatide powder is relatively stable under stress conditions, and exenatide content remains 95% after 10 days of exposure under high temperature, high humidity, and light exposure. Direct blends using all excipients show a similar stability profile, suggesting that the excipients are compatible with exenatide in the tablet formulation.

しかし、湿式造粒法によって作製された錠剤は相対的に不安定な挙動を示し、曝露５日目および１０日目にエクセナチドの著しい喪失が認められる。ゼラチンまたはマンニトールの添加は、不安定性を軽減しなかった。実際に、特に高湿度でエクセナチドの不安定性は悪化した。この所見は、ゼラチンおよびマンニトールが高湿度で相当量の水分を吸収する能力に原因し得る。 However, tablets made by wet granulation show relatively unstable behavior, with a significant loss of exenatide on the 5th and 10th day of exposure. Addition of gelatin or mannitol did not reduce instability. In fact, exenatide instability worsened, especially at high humidity. This finding can be attributed to the ability of gelatin and mannitol to absorb significant amounts of moisture at high humidity.

対照的に、直接打錠または非溶媒造粒によって作製された錠剤は、エクセナチド粉末に類似して、これらの条件で良好な安定性を示す。低分子量ＰＥＧの添加により、非溶媒造粒プロセスによって生成した処方物においてさえ不安定になり、これは低分子量ＰＥＧ中のエクセナチドの部分的溶解性に原因し得ることに注目すべきである。 In contrast, tablets made by direct compression or non-solvent granulation show good stability at these conditions, similar to exenatide powder. It should be noted that the addition of low molecular weight PEG makes it unstable even in formulations produced by non-solvent granulation processes, which can be attributed to the partial solubility of exenatide in low molecular weight PEG.

実施例１４：イヌにおける経口インスリンの影響
１４．１コア錠剤の作製
コア錠剤を、表３０に列挙した処方にしたがって非溶媒造粒およびその後のロータリープレスでの圧縮によって作製した。インスリン、ＰＶＰ、シリカ粉末、およびステアリン酸マグネシウム以外の全成分を最初に秤量し、造粒機で完全に混合した。インスリン粉末を８％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むエタノールに懸濁し、超音波処理を行って巨大なインスリン粒子を破壊した。インスリン懸濁物を他の成分に添加し、混合物を真空下で一晩乾燥させることによって顆粒を形成させた。シリカ粉末およびステアリン酸マグネシウムを乾燥した顆粒に添加し、組成物を混合し、打錠した。錠剤の硬度、破砕性、および厚さも測定した。 Example 14: Effect of oral insulin in dogs 14.1 Preparation of core tablets Core tablets were prepared by non-solvent granulation and subsequent compression in a rotary press according to the formulation listed in Table 30. All ingredients except insulin, PVP, silica powder, and magnesium stearate were first weighed and mixed thoroughly with a granulator. Insulin powder was suspended in ethanol containing 8% polyvinyl pyrrolidone (PVP) and sonicated to break up giant insulin particles. Insulin suspension was added to the other ingredients and the mixture was allowed to dry overnight under vacuum to form granules. Silica powder and magnesium stearate were added to the dried granules, the composition was mixed and tableted. Tablet hardness, friability, and thickness were also measured.

１４．２生体接着層
コア錠剤を、錠剤パンコーター（ＢＹ３００Ａ，ＹｅｌｌｏｗＳｅａＭａｃｈｉｎｅｒｙ）中で６％ＨＰＭＣおよび１．５％ポリエチレングリコール（ＭＷ６０００）の溶液を使用してヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でコーティングした。生体接着層に起因する重量増加は４ｍｇであった。 14.2 Bioadhesive layer Core tablets are coated with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) using a solution of 6% HPMC and 1.5% polyethylene glycol (MW 6000) in a tablet pan coater (BY300A, Yellow Sea Machinery) did. The weight increase due to the bioadhesive layer was 4 mg.

１４．３一方向放出層
生体接着層でコーティングした錠剤を、次いで、半透性エチルセルロース層でコーティングした。直径１０ｍｍの錠剤の一つの面を、直径７ｍｍの円形ステッカーで最初に覆った。次に、錠剤を、パンコーターにおいて３％エチルセルロースおよび１．２％ポリエチレングリコール（ＭＷ２０００）を含むエタノールを含む一方向コーティング溶液でコーティングした。コーティング完了後に錠剤を室温で乾燥させた。一方向放出層に起因する重量増加は２ｍｇであった。最後に、接着紙を剥して一方向放出開口部を曝露させた。 14.3 Unidirectional release layer Tablets coated with a bioadhesive layer were then coated with a semipermeable ethylcellulose layer. One side of a 10 mm diameter tablet was first covered with a 7 mm diameter circular sticker. The tablets were then coated in a pan coater with a unidirectional coating solution containing ethanol containing 3% ethylcellulose and 1.2% polyethylene glycol (MW 2000). After coating was complete, the tablets were dried at room temperature. The weight increase due to the unidirectional release layer was 2 mg. Finally, the adhesive paper was peeled away to expose the unidirectional release opening.

１４．４腸溶層
錠剤を腸溶層でさらにコーティングした。コーティング混合物は、８％Ｌ３０Ｄ−５５、２％ポリエチレングリコール（ＭＷ６０００）を含むエタノールを含んでいた。コーティングを小規模パンコーターで行い、腸溶層に起因する重量増加は２０ｍｇであった。
１４．５正常なイヌにおける血中グルコースレベルに及ぼす経口インスリンの影響
血中グルコースレベルに及ぼす経口インスリン投与の影響を、正常なビーグル犬において評価した。 14.4 Enteric layer The tablets were further coated with an enteric layer. The coating mixture contained ethanol with 8% L30D-55, 2% polyethylene glycol (MW 6000). The coating was done on a small pan coater and the weight increase due to the enteric layer was 20 mg.
14.5 Effect of Oral Insulin on Blood Glucose Levels in Normal Dogs The effect of oral insulin administration on blood glucose levels was evaluated in normal beagle dogs.

体重が８〜１２ｋｇの９匹のビーグル犬を、動物施設に収容した。水を自由に与えた。イヌを３群に無作為に分け、一晩絶食させた。１０ｍｌ水を使用して錠剤を咽頭に直接投与した。研究中は食事を制限した。この実験で評価した処置群を、表３１にまとめる。 Nine beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility. Water was given freely. The dogs were randomly divided into 3 groups and fasted overnight. The tablets were administered directly into the pharynx using 10 ml water. Diet was restricted during the study. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 31.

血液サンプルを回収し、血糖計を使用して血中グルコース濃度を測定した。血中グルコースに及ぼす経口インスリン投与の影響を図１１に示す。 A blood sample was collected and the blood glucose concentration was measured using a blood glucose meter. The effect of oral insulin administration on blood glucose is shown in FIG.

図１１に示すように、経口インスリン錠は、インスリン注射に類似して、投与から２〜３時間以内に有意な血中グルコースの減少を誘導したのに対して、ブランク処置動物における血中グルコースは比較的一定であった。 As shown in FIG. 11, oral insulin tablets induced a significant decrease in blood glucose within 2-3 hours of administration, similar to insulin injection, whereas blood glucose in blank treated animals It was relatively constant.

血中グルコースは、しばしば、正常な被験体において狭い範囲内で調節される。したがって、皮下注射におけるグルコース低下でさえも変化した。経口インスリン錠剤は、正常なビーグルにインスリンを注射した場合と類似の規模および変化の様式でグルコース低下を誘導した。 Blood glucose is often regulated within a narrow range in normal subjects. Therefore, even the glucose drop in subcutaneous injection was changed. Oral insulin tablets induced glucose lowering in a similar manner and mode of change as insulin was injected into normal beagle.

実施例１５：錠剤生成におけるレーザーアブレーションプロセス
１５．１コア錠剤の作製
コア錠剤を、表３２に列挙した処方にしたがってロータリープレスでの圧縮によって作製した。エクセナチド、シリカ粉末、およびステアリン酸マグネシウム以外の全成分を最初に秤量し、完全に混合した。次いで、接着材料として８％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む２５％エタノールに溶解したエクセナチドを使用して顆粒を形成させ、顆粒を真空下で一晩乾燥させ、２２−メッシュの篩にかけ、シリカ粉末およびステアリン酸マグネシウムを添加した。組成物を混合し、打錠した。錠剤の重量、硬度、厚さ、および破砕性をモニタリングした。 Example 15: Laser ablation process in tablet production 15.1 Preparation of core tablets Core tablets were prepared by compression in a rotary press according to the formulation listed in Table 32. All ingredients except exenatide, silica powder, and magnesium stearate were first weighed and mixed thoroughly. The granules are then formed using exenatide dissolved in 25% ethanol containing 8% polyvinylpyrrolidone (PVP) as the adhesive material, the granules are dried under vacuum overnight, passed through a 22-mesh sieve, silica powder and Magnesium stearate was added. The composition was mixed and tableted. Tablet weight, hardness, thickness, and friability were monitored.

１５．２生体接着層
コア錠剤を、３％ＨＰＭＣおよび０．６％Ｌ３０Ｄ−５５の水性懸濁物を使用してパンコーター（ＢＹ３００Ａ，ＹｅｌｌｏｗＳｅａＭａｃｈｉｎｅｒｙ）中でヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＥ５０）および腸溶材料オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５でコーティングした。コーティング錠剤を４０℃で約１４時間乾燥させた。生体接着層に起因する重量増加は３ｍｇであった。 15.2 Bioadhesive Layer The core tablet was prepared by injecting hydroxypropylmethylcellulose (HPMC E50) and intestine in a pan coater (BY300A, Yellow Sea Machinery) using an aqueous suspension of 3% HPMC and 0.6% L30D-55. It was coated with the melted material Eudragit® L30D-55. The coated tablets were dried at 40 ° C. for about 14 hours. The weight increase due to the bioadhesive layer was 3 mg.

１５．３一方向放出層
上記錠剤を、半透性酢酸セルロース層でさらにコーティングした。手作業のプロセスのために、９ｍｍの錠剤の一つの面を直径７ｍｍの円形の接着紙で最初に覆い、その後にパンコーターにおいて３％酢酸セルロースおよび１．２％ポリエチレングリコールＭＷ２０００（ＰＥＧ２０００）を含むアセトンとギ酸との混合物（９：１ｖ／ｖ）を含む溶液でコーティングした。コーティングおよび乾燥の完了後に円形ステッカーを剥して一方向放出開口部を曝露させた。 15.3 Unidirectional Release Layer The tablet was further coated with a semipermeable cellulose acetate layer. For the manual process, one side of a 9 mm tablet is first covered with a 7 mm diameter circular adhesive paper, followed by 3% cellulose acetate and 1.2% polyethylene glycol MW2000 (PEG 2000) in a pan coater. It was coated with a solution containing a mixture of acetone and formic acid containing (9: 1 v / v). After coating and drying was complete, the circular sticker was peeled away to expose the one-way release opening.

レーザーアブレーションプロセスのために、錠剤をステッカーで覆わず、同一の酢酸セルロース溶液でコーティングした。コーティング錠剤を４０℃で一晩乾燥させた。完成した錠剤をレーザードリル装置（ＣＭＳ）でアブレーションして、上記の手作業のプロセスによって得られた開口に類似の直径７ｍｍの開口を形成した。生体接着コーティングの完全性を、疑似胃液中で２時間の酸感受性試験によって検証した。 For the laser ablation process, the tablets were not covered with a sticker but coated with the same cellulose acetate solution. The coated tablets were dried at 40 ° C. overnight. The finished tablet was ablated with a laser drill machine (CMS) to form an opening with a diameter of 7 mm similar to the opening obtained by the manual process described above. The integrity of the bioadhesive coating was verified by a 2 hour acid sensitivity test in simulated gastric fluid.

両方の場合における一方向放出層に起因する重量増加は２〜３ｍｇであった。 The weight increase due to the unidirectional release layer in both cases was 2-3 mg.

１５．４正常なイヌにおける経口エクセナチドの吸収
手作業のプロセスおよびレーザーアブレーションプロセスによって形成された一方向放出コーティングによって媒介される経口エクセナチドの吸収を、正常なビーグルにおいて評価した。 15.4 Absorption of oral exenatide in normal dogs Absorption of oral exenatide mediated by a one-way release coating formed by manual and laser ablation processes was evaluated in normal beagles.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した。イヌを４群に無作為に分け、一晩絶食させた。水を自由に与えた。１０ｍｌ水を使用して錠剤を咽頭に直接投与し、研究中は食事を制限した。血液サンプルを、種々の時点でヘパリン処置した管中に回収した。この実験で評価した処置群を、表３３にまとめる。 Twelve beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility. The dogs were randomly divided into 4 groups and fasted overnight. Water was given freely. Tablets were administered directly into the pharynx using 10 ml water and diet was restricted during the study. Blood samples were collected in heparinized tubes at various time points. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 33.

０．５〜０．６ｍｌの血清サンプルを、血液サンプルの採取後に回収し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。サンプルを−２０℃で凍結し、ＥＬＩＳＡキット（Ｐｈｏｅｎｉｘ）を使用してエクセナチド濃度を測定した。 A 0.5-0.6 ml serum sample was collected after collection of the blood sample and centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes. Samples were frozen at −20 ° C. and exenatide concentration was measured using an ELISA kit (Phoenix).

血清エクセナチド濃度に及ぼす経口エクセナチド処置の影響を図１２に示す。一方向放出開口部を形成するための手作業のプロセスおよびレーザーアブレーションプロセスによって作製された処方物は類似の吸収範囲を達成したが、レーザーアブレーションを使用して作製した処方物は、吸収動態がいくらか速かったようである。 The effect of oral exenatide treatment on serum exenatide concentration is shown in FIG. Formulations made by manual and laser ablation processes to form unidirectional emission openings achieved similar absorption ranges, but formulations made using laser ablation have some absorption kinetics. It seemed fast.

実施例１６：ソマトスタチン注入したイヌにおける経口インスリンの用量応答
１６．１コア錠剤の作製
コア錠剤を、表３４に列挙した処方にしたがってシングルタブレットプレスを使用した圧縮によって作製した。インスリン、シリカ粉末、およびステアリン酸マグネシウム以外の全成分を最初に秤量し、完全に混合した。次いで、接着材料として８％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む２５％エタノールを使用して顆粒を形成させ、真空下で一晩乾燥させた。顆粒を２２−メッシュの篩にかけ、各錠剤の必要量を個別に秤量し、その後にインスリン、シリカ粉末、およびステアリン酸マグネシウムを添加した。組成物を混合し、打錠した。錠剤の硬度、破砕性、および厚さも測定した。 Example 16: Oral Insulin Dose Response in Dogs Infused with Somatostatin 16.1 Core Tablet Production Core tablets were made by compression using a single tablet press according to the formulation listed in Table 34. All ingredients except insulin, silica powder, and magnesium stearate were first weighed and mixed thoroughly. The granules were then formed using 25% ethanol with 8% polyvinylpyrrolidone (PVP) as the adhesive material and dried overnight under vacuum. The granules were passed through a 22-mesh sieve and the required amount of each tablet was weighed individually before adding insulin, silica powder, and magnesium stearate. The composition was mixed and tableted. Tablet hardness, friability, and thickness were also measured.

１６．２生体接着層
コア錠剤を、錠剤パンコーター中にて３％ＨＰＭＣおよび０．６％Ｌ３０Ｄ−５５の水性懸濁物でコーティングした。コーティング錠剤を４０℃で１４時間乾燥させた。生体接着層に起因する重量増加は３ｍｇであった。 16.2 Bioadhesive layer Core tablets were coated with an aqueous suspension of 3% HPMC and 0.6% L30D-55 in a tablet pan coater. The coated tablets were dried at 40 ° C. for 14 hours. The weight increase due to the bioadhesive layer was 3 mg.

１６．３一方向放出層
生体接着層でコーティングした錠剤を、次いで、半透性酢酸セルロース層でコーティングした。直径１０ｍｍの錠剤の一つの面を、直径７ｍｍの円形ステッカーで最初に覆った。次に、錠剤を、パンコーターにおいて３％酢酸セルロースおよび１．２％ポリエチレングリコールＭＷ２０００（ＰＥＧ２０００）を含むアセトンとギ酸との混合物（９：１ｖ／ｖ）を含む一方向コーティング溶液でコーティングした。コーティングの完了後、錠剤を４０℃で一晩乾燥させた。一方向放出層に起因する重量増加は２ｍｇであった。最後に、接着紙を剥して一方向放出開口部を曝露させた。 16.3 Unidirectional Release Layer Tablets coated with a bioadhesive layer were then coated with a semipermeable cellulose acetate layer. One side of a 10 mm diameter tablet was first covered with a 7 mm diameter circular sticker. The tablets were then coated in a pan coater with a unidirectional coating solution containing a mixture of acetone and formic acid (9: 1 v / v) containing 3% cellulose acetate and 1.2% polyethylene glycol MW2000 (PEG 2000). . After coating was complete, the tablets were dried overnight at 40 ° C. The weight increase due to the unidirectional release layer was 2 mg. Finally, the adhesive paper was peeled away to expose the unidirectional release opening.

１６．４ソマトスタチン処置したイヌにおける血中グルコースレベルに及ぼす経口インスリンの影響
実施例９に記載のように、経口インスリンの影響を、ソマトスタチンを注入したビーグル犬において評価した。 Effect of Oral Insulin on Blood Glucose Levels in Dogs Treated with 16.4 Somatostatin As described in Example 9, the effect of oral insulin was evaluated in beagle dogs infused with somatostatin.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した。水を自由に与えた。イヌを５群に無作為に分け、一晩絶食させた。ソマトスタチン注入開始から４時間後に１０ｍｌ水を使用して錠剤を咽頭に直接投与した。研究中は食事を制限した。この実験で評価した処置群を、表３５にまとめる。 Twelve beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility. Water was given freely. The dogs were randomly divided into 5 groups and fasted overnight. Tablets were administered directly into the pharynx using 10 ml water 4 hours after the start of somatostatin infusion. Diet was restricted during the study. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 35.

血液サンプルを回収し、血糖計を使用して血中グルコース濃度を測定した。血中グルコースに及ぼす２つの経口インスリン処方物の影響を図１３に示す。 A blood sample was collected and the blood glucose concentration was measured using a blood glucose meter. The effect of the two oral insulin formulations on blood glucose is shown in FIG.

図１３に示すように、経口インスリン錠は、インスリン注射に類似して、血中グルコースの有意な減少を誘導した。グルコースの減少は、２５Ｕ経口インスリンにおける応答を５０Ｕ経口インスリンまたは２５Ｕ×２回処置のいずれかと比較した場合に用量依存性であった。グルコースの減少は、５０Ｕおよび２５Ｕ×２回の経口インスリン処置群においてほぼ等価なようであった。 As shown in FIG. 13, oral insulin tablets induced a significant decrease in blood glucose, similar to insulin injection. The decrease in glucose was dose dependent when the response in 25U oral insulin was compared to either 50U oral insulin or 25U x 2 treatments. The decrease in glucose appeared to be approximately equivalent in the 50 U and 25 U × 2 oral insulin treatment groups.

実施例１７：エクセナチドの放出および吸収に及ぼす生体接着ポリマーの影響
１７．１コア錠剤の作製
エクセナチド錠を、前述のようにエタノール造粒プロセスを使用して作製した。この錠剤バッチの処方物を表３６に列挙する。エクセナチド粉末（ｐｏｗｅｒ）を８％ＰＶＰを含むエタノールに懸濁し、視覚可能な巨大粒子が検出されなくなるまで軽く超音波処理した。シリカ粉末およびステアリン酸マグネシウム以外の全ての他の賦形剤を秤量し、造粒機中で完全に予め混合した。薬物懸濁物を賦形剤ブレンドに添加して顆粒を形成し、次いで、１８−メッシュの篩にかけ、真空下で乾燥させた。シリカ粉末およびステアリン酸マグネシウムの添加後、ロータリープレスにて組成物を打錠した。錠剤の硬度、破砕性、および厚さも測定した。 Example 17: Effect of Bioadhesive Polymer on Exenatide Release and Absorption 17.1 Preparation of Core Tablet Exenatide tablets were prepared using the ethanol granulation process as described above. The tablet batch formulations are listed in Table 36. Exenatide powder (power) was suspended in ethanol containing 8% PVP and lightly sonicated until no visible macroparticles were detected. All other excipients except silica powder and magnesium stearate were weighed and thoroughly premixed in the granulator. The drug suspension was added to the excipient blend to form granules, then sieved through an 18-mesh and dried under vacuum. After the addition of silica powder and magnesium stearate, the composition was tableted with a rotary press. Tablet hardness, friability, and thickness were also measured.

１７．２生体接着層
コア錠剤を、錠剤パンコーター中にて３％ＨＰＭＣおよび０．６％Ｌ３０Ｄ−５５を含む５０％エタノールの水性懸濁物でコーティングした。あるいは、コア錠剤を、２．６％ＨＰＭＣ、０．８％Ｌ３０−Ｄ５５、および０．６％ＰＥＧを含む５０％エタノールでコーティングした。コーティング錠剤を４０℃で１４時間乾燥させた。生体接着層に起因する重量増加は３〜４ｍｇであった。 17.2 Bioadhesive layer Core tablets were coated with an aqueous suspension of 50% ethanol containing 3% HPMC and 0.6% L30D-55 in a tablet pan coater. Alternatively, core tablets were coated with 50% ethanol containing 2.6% HPMC, 0.8% L30-D55, and 0.6% PEG. The coated tablets were dried at 40 ° C. for 14 hours. Weight increase due to the bioadhesive layer was 3-4 mg.

１７．３一方向放出層
生体接着層でコーティングした錠剤を、次いで、パンコーターにおいて３．２％エチルセルロース、０．６％ポリエチレングリコールＭＷ２０００、および０．２％トリアセチンを含む８５％エタノールを含む一方向コーティング溶液を使用して半透性エチルセルロースでコーティングした。コーティングの完了後、錠剤を４０℃で一晩乾燥させた。一方向放出層に起因する重量増加は２ｍｇであった。錠剤の一つの面をレーザーでアブレーションして直径９ｍｍの錠剤上に直径７ｍｍの一方向放出開口部を形成させた。 17.3 Unidirectional Release Layer The tablets coated with the bioadhesive layer are then unidirectional with 85% ethanol containing 3.2% ethylcellulose, 0.6% polyethylene glycol MW2000, and 0.2% triacetin in a pan coater. The coating solution was used to coat with semipermeable ethylcellulose. After coating was complete, the tablets were dried overnight at 40 ° C. The weight increase due to the unidirectional release layer was 2 mg. One side of the tablet was ablated with a laser to form a 7 mm diameter unidirectional release opening on a 9 mm diameter tablet.

１７．４正常なイヌにおけるエクセナチドの吸収
エクセナチドの吸収を、正常なビーグル犬において評価した。 17.4 Exenatide Absorption in Normal Dogs Exenatide absorption was evaluated in normal beagle dogs.

体重が８〜１２ｋｇの１２匹のビーグル犬を、動物施設に収容した。水を自由に与えた。イヌを４群に無作為に分け、一晩絶食させた。１０ｍｌ水を使用して錠剤を咽頭に直接投与した。研究中は食事を制限した。この実験で評価した処置群を、表３７にまとめる。 Twelve beagle dogs weighing 8-12 kg were housed in an animal facility. Water was given freely. The dogs were randomly divided into 4 groups and fasted overnight. The tablets were administered directly into the pharynx using 10 ml water. Diet was restricted during the study. The treatment groups evaluated in this experiment are summarized in Table 37.

血液サンプルを種々の時点で採取し、３０００ｒｐｍで５分間の遠心分離後に血清サンプルを回収した。血清エクセナチド濃度を、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｐｈｏｅｎｉｘ）を使用して測定した。結果を図１４Ａおよび１４Ｂに示す。 Blood samples were taken at various time points and serum samples were collected after centrifugation at 3000 rpm for 5 minutes. Serum exenatide concentration was measured using an ELISA assay (Phoenix). The results are shown in FIGS. 14A and 14B.

結果は、生体接着層の存在が必要であり、生体接着層中の生体接着ポリマーの含有量がエクセナチドの放出および吸収に有意に影響を及ぼすことを示す。 The results indicate that the presence of a bioadhesive layer is required and the bioadhesive polymer content in the bioadhesive layer significantly affects exenatide release and absorption.

前述の実施例は例示を目的として含まれ、本発明の範囲を制限することを意図しない。本開示を考慮して、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の実施形態を得ることができることがさらに認識される。したがって、本発明は本明細書中の全ての等価物を含むと理解される。 The foregoing examples are included for purposes of illustration and are not intended to limit the scope of the invention. In view of the present disclosure, it is further recognized that one skilled in the art can obtain various embodiments without departing from the spirit and scope of the present invention. Accordingly, the present invention is understood to include all equivalents herein.

Claims

薬学的組成物であって、
ａ）有効量の治療薬、透過促進剤、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む固体投薬形態；ならびに
ｂ）生体接着ポリマーを含む生体接着層
を含む、薬学的組成物。 A pharmaceutical composition comprising:
A pharmaceutical composition comprising: a) a solid dosage form comprising an effective amount of a therapeutic agent, a permeation enhancer, and a pharmaceutically acceptable excipient; and b) a bioadhesive layer comprising a bioadhesive polymer.

前記生体接着層中の前記生体接着ポリマーの含有量が、約５０〜１００重量％、約７０〜９０重量％、または約８０〜９０重量％の範囲である、請求項１に記載の薬学的組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the content of the bioadhesive polymer in the bioadhesive layer is in the range of about 50-100 wt%, about 70-90 wt%, or about 80-90 wt%. object.

前記薬学的組成物中の前記生体接着層の含有量が、約０．５〜１０重量％、約１〜５重量％、または約２〜３重量％の範囲である、請求項１に記載の薬学的組成物。 The content of the bioadhesive layer in the pharmaceutical composition is in the range of about 0.5-10 wt%, about 1-5 wt%, or about 2-3 wt%. Pharmaceutical composition.

前記固体投薬形態からの前記治療薬および前記透過促進剤の実質的な一方向放出を誘導することができる開口部を有する不透過性の層または半透性の層をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。 The method of claim 1, further comprising an impermeable or semi-permeable layer having an opening capable of inducing a substantially unidirectional release of the therapeutic agent and the permeation enhancer from the solid dosage form. A pharmaceutical composition as described.

前記開口部の面積が、前記固体投薬形態の一つの面の全面積の約２０〜９０％、約４０〜８０％、または約５０〜７０％におよぶ、請求項４に記載の薬学的組成物。 5. The pharmaceutical composition of claim 4, wherein the area of the opening ranges from about 20-90%, about 40-80%, or about 50-70% of the total area of one side of the solid dosage form. .

前記薬学的組成物中の前記不透過性の層または前記半透性の層の含有量が、約０．５〜１０重量％、約１〜５重量％、または約２〜４重量％の範囲である、請求項４に記載の薬学的組成物。 The content of the impermeable layer or the semipermeable layer in the pharmaceutical composition is in the range of about 0.5 to 10% by weight, about 1 to 5% by weight, or about 2 to 4% by weight. The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein

前記治療薬および前記透過促進剤が、前記固体投薬形態からの実質的に等価な相対放出速度を有する、請求項１または４に記載の薬学的組成物。 5. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 4, wherein the therapeutic agent and the permeation enhancer have a substantially equivalent relative release rate from the solid dosage form.

腸溶層をさらに含む、請求項１または４に記載の薬学的組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1 or 4, further comprising an enteric layer.

前記生体接着ポリマーが、カルボマー、ポリカルボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、ならびにその塩および誘導体から選択される、請求項１または４に記載の薬学的組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1 or 4, wherein the bioadhesive polymer is selected from carbomers, polycarbophil, hydroxypropylmethylcellulose, chitosan, and salts and derivatives thereof.

前記生体接着層が腸溶ポリマーをさらに含む、請求項１または４に記載の薬学的組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1 or 4, wherein the bioadhesive layer further comprises an enteric polymer.

前記不透過性の層または前記半透性の層が水不透過性または半透性の材料を含む、請求項４に記載の薬学的組成物。 5. The pharmaceutical composition of claim 4, wherein the impermeable layer or the semipermeable layer comprises a water impermeable or semipermeable material.

前記水不透過性または半透性の材料が、エチルセルロース、酢酸セルロース、ならびにその塩および誘導体から選択される、請求項１１に記載の薬学的組成物。 12. The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the water-impermeable or semi-permeable material is selected from ethyl cellulose, cellulose acetate, and salts and derivatives thereof.

前記不透過性の層または前記半透性の層が可塑剤をさらに含む、請求項１１に記載の薬学的組成物。 12. The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the impermeable layer or the semipermeable layer further comprises a plasticizer.

前記透過促進剤が、脂肪酸、中鎖グリセリド、界面活性剤、ステロイド性洗剤、アシルカルニチン、アルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化アミノ酸、そのエステル、塩、および誘導体、ならびにその任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１または４に記載の薬学的組成物。 The permeation enhancer is selected from the group consisting of fatty acids, medium chain glycerides, surfactants, steroidal detergents, acylcarnitines, alkanoylcholines, N-acetylated amino acids, esters, salts and derivatives thereof, and any combinations thereof The pharmaceutical composition according to claim 1 or 4, wherein

前記透過促進剤が８〜１４炭素原子を有する脂肪鎖を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。 15. A pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the permeation enhancer comprises a fatty chain having 8 to 14 carbon atoms.

前記透過促進剤が、カプリン酸およびその塩、エステル、または誘導体から選択される、請求項１または４に記載の薬学的組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1 or 4, wherein the permeation enhancer is selected from capric acid and its salts, esters or derivatives.

前記透過促進剤がカプリン酸ナトリウムまたはその誘導体である、請求項１６に記載の薬学的組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the permeation enhancer is sodium caprate or a derivative thereof.

前記カプリン酸ナトリウムまたはその誘導体の含有量が、約２５〜３００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、または約１００〜２００ｍｇの範囲である、請求項１７に記載の薬学的組成物。 18. The pharmaceutical composition of claim 17, wherein the content of sodium caprate or a derivative thereof is in the range of about 25-300 mg, about 50-200 mg, or about 100-200 mg.

前記治療薬および前記透過促進剤を粘膜表面に送達させるように構成されている、請求項１から１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。 19. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18, configured to deliver the therapeutic agent and the permeation enhancer to a mucosal surface.

前記治療薬を経口経路を介して必要とする被験体に送達させるように構成されている、請求項１から１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。 19. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18, configured to deliver the therapeutic agent to a subject in need via the oral route.

前記治療薬が生物学的に活性な高分子を含む、請求項１から２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。 21. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 20, wherein the therapeutic agent comprises a biologically active polymer.

前記生物学的に活性な高分子が、タンパク質、ペプチド、ポリサッカリド、核酸、脂質、および炭水化物、ならびにその組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。 23. The pharmaceutical composition of claim 21, wherein the biologically active macromolecule is selected from the group consisting of proteins, peptides, polysaccharides, nucleic acids, lipids, and carbohydrates, and combinations thereof.

前記生物学的に活性な高分子が、インスリン、エリスロポエチン、インターフェロン、成長ホルモン、エクセナチド、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＰＴＨ、カルシトニン、ロイプロリド、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、低分子量ヘパリン、ならびにその機能的アナログ、変異体、塩、および誘導体からなる群から選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。 The biologically active polymer is insulin, erythropoietin, interferon, growth hormone, exenatide, GLP-1 agonist, PTH, calcitonin, leuprolide, octreotide, low molecular weight heparin, and functional analogs and mutants thereof 23. The pharmaceutical composition according to claim 21, wherein the pharmaceutical composition is selected from the group consisting of:

前記ＧＬＰ−１アゴニストがエキセンジンまたはエキセンジンペプチドアナログである、請求項２３に記載の薬学的組成物。 24. The pharmaceutical composition of claim 23, wherein the GLP-1 agonist is exendin or an exendin peptide analog.

前記エキセンジンがエキセンジン−４である、請求項２４に記載の薬学的組成物。 25. The pharmaceutical composition of claim 24, wherein the exendin is exendin-4.

前記エキセンジンペプチドアナログが、エクセナチドならびにその塩および機能的誘導体から選択される、請求項２４に記載の薬学的組成物。 25. A pharmaceutical composition according to claim 24, wherein the exendin peptide analogue is selected from exenatide and its salts and functional derivatives.

前記組成物が、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、散剤、または顆粒剤の形態で処方される、請求項１から２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。 27. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 26, wherein the composition is formulated in the form of capsules, tablets, pellets, powders or granules.

前記固体投薬形態を直接打錠プロセスを使用して生成する、請求項２７に記載の薬学的組成物。 28. The pharmaceutical composition of claim 27, wherein the solid dosage form is produced using a direct tableting process.

前記固体投薬形態を、非溶媒造粒プロセスを使用して生成する、請求項２７に記載の薬学的組成物。 28. The pharmaceutical composition of claim 27, wherein the solid dosage form is produced using a non-solvent granulation process.

前記非溶媒造粒プロセスが、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、および酢酸エチルから選択される非溶媒媒質を使用する、請求項２９に記載の薬学的組成物。 30. The pharmaceutical composition of claim 29, wherein the non-solvent granulation process uses a non-solvent medium selected from ethanol, isopropanol, butanol, acetone, and ethyl acetate.

前記治療薬が、室温での保存中に実質的に安定である、請求項２７に記載の薬学的組成物。 28. The pharmaceutical composition of claim 27, wherein the therapeutic agent is substantially stable during storage at room temperature.

薬学的組成物の作製方法であって、該方法は：
ａ）有効量の治療薬、透過促進剤、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む固体投薬形態を作製する工程、および
ｂ）該固体投薬形態を生体接着ポリマーを含む生体接着層でコーティングする工程
を含む、方法。 A method of making a pharmaceutical composition comprising:
a) making a solid dosage form comprising an effective amount of a therapeutic agent, a permeation enhancer, and a pharmaceutically acceptable excipient; and b) coating the solid dosage form with a bioadhesive layer comprising a bioadhesive polymer. A method comprising the steps of:

ｃ）前記固体投薬形態を、該固体投薬形態からの前記治療薬および前記透過促進剤の実質的な一方向放出を誘導することができる開口部を含む不透過性の層または半透性の層でコーティングする工程
をさらに含む、請求項３２に記載の方法。 c) an impermeable or semi-permeable layer comprising an opening capable of inducing substantially one-way release of the therapeutic agent and the permeation enhancer from the solid dosage form 35. The method of claim 32, further comprising coating with.

前記開口部を、レーザーアブレーションプロセスを使用して前記固体投薬形態の一つの面に形成する、請求項３２に記載の方法。 35. The method of claim 32, wherein the opening is formed in one side of the solid dosage form using a laser ablation process.

工程ｂ）およびｃ）の順序が逆である、請求項３３に記載の方法。 34. A method according to claim 33, wherein the order of steps b) and c) is reversed.

前記組成物を腸溶層でコーティングする工程をさらに含む、請求項３２から３５のいずれか１項に記載の方法。 36. A method according to any one of claims 32 to 35, further comprising coating the composition with an enteric layer.

治療的処置を必要とする被験体を処置する方法であって、該被験体に請求項１から３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。 32. A method of treating a subject in need of therapeutic treatment, comprising administering to the subject the pharmaceutical composition of any one of claims 1-31.