JP2013512241A - カリウムチャネルモジュレーター - Google Patents
カリウムチャネルモジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013512241A JP2013512241A JP2012541116A JP2012541116A JP2013512241A JP 2013512241 A JP2013512241 A JP 2013512241A JP 2012541116 A JP2012541116 A JP 2012541116A JP 2012541116 A JP2012541116 A JP 2012541116A JP 2013512241 A JP2013512241 A JP 2013512241A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acetamide
- oxophthalazin
- chlorophenyl
- oxo
- solvate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *C(NN(C1=O)N=C(*)c2c1[s]cc2)=O Chemical compound *C(NN(C1=O)N=C(*)c2c1[s]cc2)=O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
カリウムチャネルモジュレーターである化合物、このような化合物を含有する組成物、並びにこのような化合物及び組成物を使用した病態及び障害の治療方法を開示する。
カリウムチャネルは細胞膜を通るカリウムイオンの流れの調節に関与する膜結合型蛋白質である。KCNQ(ないしKv7)ファミリーはニューロン興奮性プロセスに主要な役割を果たす重要な類のカリウムチャネルである。KCNQチャネルにはKCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4及びKCNQ5の5種類のサブタイプが認められている。KCNQ2〜KCNQ5サブタイプはニューロンKCNQサブタイプに相当する。Miceli,Curr.Op.Pharmacol.,2008,8,65。個々のサブタイプが4個集まってホモ四量体又はヘテロ四量体となることにより機能的KCNQチャネルが形成される。KCNQ2/3チャネルはKCNQ2蛋白質とKCNQ3蛋白質のヘテロ四量体から構成される。
ニューロンKCNQチャネルは膜電位を過分極させ、活動電位発火を減らし、神経伝達物質放出を減らすことにより細胞興奮性を制御する電位依存性カリウムチャネルである。Jentsch,Nature Reviews Neurosci.,2000,1,21;Dalby−Brown,Curr.Top.Med.Chem.,2006,6,999;Munro,J.Med.Chem.,2007,50,2576。ニューロンKCNQチャネルは細胞脱分極(即ち電位変化)により活性化される。Roza et al.,Pain,2008,138,537;Wickenden et al.,Mol.Pharmacol.,2000,58,591参照。
KCNQチャネルがKCNQ開口薬により活性化されると、細胞からカリウムイオンが流出し、膜電位が低下(即ち過分極)し、その結果、細胞興奮性と活動電位発生が抑制される。Miceli,Curr.Op.Pharmacol.,2008,8,65。KCNQチャネルは細胞興奮性の制御に役割を果たすと共に神経系全体に分布しているため、KCNQチャネル開口薬は癲癇、疼痛、偏頭痛、不安症及び過活動膀胱を含むニューロン興奮性の異常を特徴とする多数の障害の治療に有用であると報告されている。Dalby−Brown,Curr.Top.Med.Chem.,2006,6,999;Streng,J.Urol.,2004,172,2054。KCNQ開口がニューロン興奮性に及ぼす緩和作用は統合失調症、不安症及び物質乱用に関与する神経伝達物質(例えばドーパミンやセロトニン)の放出を抑制するためのメカニズムであるとも考えられている。Hansen,J.Physiol.2008,1823。
フルピルチンとレチガビンを含む多数のKCNQ開口薬がヒト又は齧歯類における各種疼痛状態の治療に有効であると報告されている。これらの疼痛状態としては、神経因性疼痛(糖尿病性多発ニューロパチーを含む)、炎症性疼痛、持続性疼痛、癌性疼痛及び術後疼痛が挙げられる。Munro,J.Med.Chem.,2007,50,2576;Dalby−Brown,Curr.Top.Med.Chem.,2006,6,999。従って、KCNQ開口薬は、限定されないが、上記型の疼痛を含む各種疼痛病態の治療に有用である。
KCNQ開口薬が癲癇の治療に有用であることはフルピルチン、レチガビン及びICA−27243の抗痙攣及び抗発作作用により明らかである。Roeloffs,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2008,326,818;Miceli,Curr.Op.Pharmacol.,2008,8,65;Blackburn−Munro,CNS Drug Rev.,2005,11,1。
偏頭痛の動物モデルにおけるKCNQ開口薬の作用により、KCNQ開口薬は偏頭痛の治療に有用であると考えられる。Wu,J.Med.Chem.,2003,46,3197;Wu,J.Med.Chem.,2003,46,3778。
不安症の動物モデルにおけるレチガビンの作用により、KCNQ開口薬は抗不安薬として有用であると考えられる。Dalby−Brown,Curr.Top.Med.Chem.,2006,6,999。
レチガビンはドーパミン作動系の活動を抑制することができ(Hansen,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2006,318,1006;Hansen,J.Physiol.2008,1823;Sotty,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,328,951)、レチガビンは統合失調症の動物モデルで有効であることから、KCNQ開口薬は統合失調症の治療に有用であると考えられる。Sotty,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,328,951。
フルピルチンとレチガビンはいずれも無力症、失調症、不眠症、頭痛、眠気、めまい、傾眠、ドライマウス、悪心、嘔吐、胃及び腹部不快感、鎮静又は運動協調低下を含む副作用の点で問題がある。Miceli,Curr.Op.Pharmacol.,2008,8,65;Munro,J.Med.Chem.,2007,50,2576;Blackburn−Munro,CNS Drug Rev.,2005,11,1。これらの副作用は望ましい治療応答に根本的に関与しない1種以上のKCNQサブタイプの活性化に関係があると考えられる。
Miceli,Curr.Op.Pharmacol.,2008,8,65
Jentsch,Nature Reviews Neurosci.,2000,1,21
Dalby−Brown,Curr.Top.Med.Chem.,2006,6,999
Munro,J.Med.Chem.,2007,50,2576
Roza et al.,Pain,2008,138,537
Wickenden et al.,Mol.Pharmacol.,2000,58,591
Streng,J.Urol.,2004,172,2054
Hansen,J.Physiol.2008,1823
Roeloffs,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2008,326,818
Blackburn−Munro,CNS Drug Rev.,2005,11,1
Wu,J.Med.Chem.,2003,46,3197
Wu,J.Med.Chem.,2003,46,3778
Hansen,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2006,318,1006
Sotty,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,328,951
従って、上記障害、状態又は病態の1種以上に有効でありながら、フルピルチン又はレチガビンの副作用を伴わないKCNQ開口薬が必要とされている。特定の1種以上のサブタイプを選択的に活性化するKCNQ開口薬は副作用を抑えながらこのような効力を発揮することができる。
本願は式(I):
Z1はピリダジン環と縮合した環であり、ベンゾ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びヘテロアリールから構成される群から選択され;
R1は場合により存在する置換基であり、R1の各々の存在は独立してGa、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−N(Ra)COORb、−N(Ra)CONRaRb、−N(Ra)SO2NRaRb、−(CR2aR2b)m−CN、−(CR2aR2b)m−NO2、−(CR2aR2b)m−ORa、−(CR2aR2b)m−OC(O)Ra、−(CR2aR2b)m−OC(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−SRa、−(CR2aR2b)m−S(O)Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2NRaRb、−(CR2aR2b)m−C(O)Ra、−(CR2aR2b)m−C(O)ORa、−(CR2aR2b)m−C(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−NRaRb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)COORb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)CONRaRb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)SO2NRaRb又は−(CR2aR2b)m−Gaであり;
pは0、1、2、3又は4であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−(CR3aR3b)m−G3a又はG3aであり;
G3aの各々の存在は独立してアリール、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり;各々場合により置換されており;
R4はアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、G4a、−(CR4aR4b)n−G4a、又は場合により独立してS(R1a)、O(R1a)及びN(R1a)2から構成される群から選択される1もしくは2個の基で置換されたアルキルであり;
R1aの各々の存在は独立して水素、Ga、−(CR2aR2b)m−Ga、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
G4aの各々の存在は独立してアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり;各々場合により置換されており;
G3a及びG4aの各々の存在は各々独立して置換されていないか、又は独立してGa、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−N(Ra)COORb、−N(Ra)CONRaRb、−N(Ra)SO2NRaRb、−(CR2aR2b)m−Ga、−(CR2aR2b)m−CN、−(CR2aR2b)m−NO2、−(CR2aR2b)m−ORa、−(CR2aR2b)m−OC(O)Ra、−(CR2aR2b)m−OC(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−SRa、−(CR2aR2b)m−S(O)Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2NRaRb、−(CR2aR2b)m−C(O)Ra、−(CR2aR2b)m−C(O)ORa、−(CR2aR2b)m−C(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−NRaRb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)COORb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)CONRaRb及び−(CR2aR2b)m−N(Ra)SO2NRaRbから構成される群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Gaの各々の存在は独立してアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり;各々独立して置換されていないか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−N(Ra)COORb、−N(Ra)CONRaRb、−N(Ra)SO2NRaRb、−(CR2aR2b)m−CN、−(CR2aR2b)m−NO2、−(CR2aR2b)m−ORa、−(CR2aR2b)m−OC(O)Ra、−(CR2aR2b)m−OC(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−SRa、−(CR2aR2b)m−S(O)Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2NRaRb、−(CR2aR2b)m−C(O)Ra、−(CR2aR2b)m−C(O)ORa、−(CR2aR2b)m−C(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−NRaRb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)COORb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)CONRaRb及び−(CR2aR2b)m−N(Ra)SO2NRaRbから構成される群から選択される1、2もしく3個の置換基で置換されており;
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a及びR4bの各々の存在は各々独立して水素、アルキル、ハロゲン又はハロアルキルであり;
Ra及びRbの各々の存在は各々独立して水素、アルキル又はハロアルキルであり;および
m及びnの各々の存在は各々独立して1、2、3又は4であり;
但し、Z1がベンゾであり、pが0又は4であり、R1がハロゲンであり、R3がG3aであり、G3aがアルキル及び非置換アリールから構成される群から選択される1又は2個の置換基で置換されたアリールであるとき、R4は非置換アリール、非置換アルキル又はハロアルキル以外のものである]の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはその組合せを提供する。
本願に記載する化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物はKCNQカリウムチャネルのモジュレーターであるため、カリウムチャネルの調節開口に応答性の対象の疾患、障害又は病態の治療に有用である。
式(I)の化合物はKCNQカリウムチャネルの開口薬であり、疼痛を含むKCNQカリウムチャネルの開口に応答性の病態又は障害の治療に有用である。
別の側面は1種以上の医薬的に許容可能な担体と共に本願に記載する1種以上の化合物の治療有効量又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物に関する。このような組成物は典型的にはKCNQチャネルの調節に関係する病態及び障害の治療又は予防用治療レジメンの一部として、本発明の方法に従って投与することができる。より具体的には、前記方法は神経因性疼痛(糖尿病性多発ニューロパチーを含む)、侵害受容性疼痛、持続性疼痛、変形性関節症性疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、線維筋痛症、広範囲の慢性疼痛、筋・骨格系疼痛、筋筋膜性疼痛、顎関節症性疼痛(TMJ疼痛)等の疼痛に加え、癲癇、偏頭痛、過活動膀胱、統合失調症、不安症及び物質乱用に関連する障害又は病態の治療に有用である。
更に本願は上記疾患状態の治療用医薬、特に神経因性疼痛(糖尿病性多発ニューロパチーを含む)、侵害受容性疼痛、持続性疼痛、変形性関節症性疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、線維筋痛症、広範囲の慢性疼痛、筋・骨格系疼痛、筋筋膜性疼痛、顎関節症性疼痛(TMJ疼痛)、癲癇、偏頭痛、過活動膀胱、統合失調症、不安症及び物質乱用に関連する障害又は病態の治療又は緩和用医薬の製造における本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の単独使用又は1種以上の医薬的に許容可能な担体との併用も提供する。
本願は前記化合物、前記化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物、並びに前記化合物又はその組成物を投与することによる病態及び障害の治療又は予防方法も記載する。
以下の各段落ではこれらの目的及び他の目的について記載する。これらの目的は本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。
本願は式(I):
各種態様において、本願に記載する任意置換基又は化合物又は他の任意式中に2回以上生じる変項が存在し得る。各々の場合の変項の定義は別の場合でのその定義から独立している。更に、変項又は置換基の組合せはこのような組合せにより安定な化合物が得られる場合のみに許容可能である。安定な化合物とは反応混合物から単離することができる化合物である。
a.定義
特に指定しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は以下の意味である。
特に指定しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は以下の意味である。
本願で使用する「アルコキシ」なる用語は酸素原子を介して親分子部分と結合した本願に定義するアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
本願で使用する「アルコキシアルキル」なる用語はアルキレニル基を介して親分子部分と結合した本願に定義するアルコキシ基を意味する。
本願で使用する「アルキル」なる用語は炭素原子数1〜10の飽和直鎖又は分岐炭化水素鎖を意味する。アルキルの代表例としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルプロピル、1−エチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、2−エチルヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル及びn−デシルが挙げられる。
「アルキレン」又は「アルキレニル」なる用語は炭素原子数1〜10の飽和直鎖又は分岐炭化水素鎖から誘導される二価基を意味する。アルキレンの代表例としては、限定されないが、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)、−CH(CH(CH3)(C2H5))−、−C(H)(CH3)CH2CH2−、−C(CH3)2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−及び−CH2CH(CH3)CH2−が挙げられる。
本願で使用する「アリール」なる用語はフェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、又は単環式シクロアルキルと縮合したフェニル、又は単環式シクロアルケニルと縮合したフェニルである。二環式アリールの代表例としては、限定されないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル及びテトラヒドロナフタレニル(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルを含む)が挙げられる。フェニル及び二環式アリールは夫々フェニル又は二環式アリール内に含まれる任意炭素原子を介して親分子部分と結合している。
本願で使用する「シクロアルケニル」なる用語は3、4、5、6、7又は8個の炭素原子と0個のヘテロ原子を環内に含む単環式炭化水素環系を意味する。3員環系又は4員環系は1個の二重結合をもち、5員環系又は6員環系は1又は2個の二重結合をもち、7員環系又は8員環系は2又は3個の二重結合をもつ。単環式シクロアルケニルの代表例としては、限定されないが、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル及び3−シクロペンテン−1−イルが挙げられる。シクロアルケニル環は夫々炭素原子数1、2、3又は4の1又は2個のアルキレン架橋により結合した1又は2対の非隣接炭素原子を環系内にもつことができる。このような架橋シクロアルケニル基の1例としては、限定されないが、ノルボルネン(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン)が挙げられる。シクロアルケニル基は基内の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分と結合している。
本願で使用する「シクロアルキル」なる用語は単環式もしくは二環式シクロアルキル又はスピロ環系シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは環原子として3、4、5、6、7又は8個の炭素原子と0個のヘテロ原子を含み、二重結合を含まない炭素環系である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルの具体例としては、単環式シクロアルキルと縮合した単環式シクロアルキルが挙げられる。二環式シクロアルキルの代表例としては、限定されないが、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ビシクロ[6.1.0]ノナン、オクタヒドロインデン及びデカヒドロナフタレンが挙げられる。スピロ環系シクロアルキルの具体例としては、環の同一炭素原子上の置換基の2個が前記炭素原子と一緒になり、4員、5員又は6員単環式シクロアルキル環を形成する単環式又は二環式シクロアルキルが挙げられる。スピロ環系シクロアルキルの1例はスピロ[2.5]オクタンである。単環式シクロアルキル環及び二環式シクロアルキル環は夫々炭素原子数1、2、3又は4の1又は2個のアルキレン架橋により結合した1又は2対の非隣接炭素原子を環系内にもつことができる。このようなシクロアルキルの非限定的な例としては、ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル(ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イルを含む)、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、アダマンタン(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン)、及びノルアダマンタン(オクタヒドロ−2,5−メタノペンタレン)が挙げられる。単環式、二環式及びスピロ環系シクロアルキル基は基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分と結合している。
本願で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は−Cl、−Br、−I又は−Fを意味する。
本願で使用する「ハロアルキル」なる用語は1、2、3、4、5、6又は7個の水素原子がハロゲンで置換された本願に定義するアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、限定されないが、クロロメチル、2−フルオロエチル、2−フルオロプロピル、2−フルオロ−1−メチルエチル、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル、ジフルオロメチル、3−フルオロ−3−メチルブチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエチル、2−クロロ−3−フルオロペンチル及び2−ヨードエチルが挙げられる。
本願で使用する「ハロアルコキシ」なる用語は1、2、3、4、5、6又は7個の水素原子がハロゲンで置換された本願に定義するアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの非限定的な例としては、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ及び2−フルオロエトキシが挙げられる。
本願で使用する「ハロアルコキシアルキル」なる用語はアルキレニル基を介して親分子部分と結合した本願に定義するハロアルコキシ基を意味する。
本願で使用する「ヘテロアリール」なる用語は単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは独立してO、N及びSから構成される群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環である。5員環は2個の二重結合と1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む。6員環は3個の二重結合と1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの具体例としては、フェニルと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリールが挙げられる。二環式ヘテロアリールの代表例としては、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロメニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びチエノピリジニルが挙げられる。単環式及び二環式ヘテロアリール基は基内に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分と結合している。ヘテロアリール環の窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよく、いずれも本発明の範囲に含まれる。
本願で使用する「複素環」又は「複素環式」なる用語は少なくとも1個のヘテロ原子を含む単環系、二環系又はスピロ環系を意味する。単環式複素環は独立してO、N及びSから構成される群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3員、4員、5員、6員、7員又は8員単環である。3員環又は4員環はO、N及びSから構成される群から選択される1個のヘテロ原子と、場合により1個の二重結合を含む。5員環は0又は1個の二重結合と、O、N及びSから構成される群から選択される1、2又は3個の環内ヘテロ原子を含む。6員環、7員環又は8員環は0、1又は2個の二重結合と、O、N及びSから構成される群から選択される1、2又は3個の環内ヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例としては、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、3,4−ジヒドロピラン−6−イル、1,3−ジチオラニル、1,3−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環の具体例としては、フェニル基と縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルキル基と縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルケニル基と縮合した単環式複素環、又は単環式複素環基と縮合した単環式複素環が挙げられる。二環式複素環の非限定的な例としては、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジチオリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。スピロ環系複素環とは同一炭素原子上の2個の置換基が前記炭素原子と一緒になり、4員、5員又は6員単環式シクロアルキルを形成する単環式又は二環式複素環を意味する。スピロ複素環の1例は5−オキサスピロ[3,4]オクタンである。単環系又は二環系内の1又は2対の非隣接炭素原子を夫々炭素原子数1、2、3又は4の1又は2個のアルキレン架橋により結合することができ、アルキレン架橋の1又は2個の炭素原子は場合によりO、N又はSから選択されるヘテロ原子で置換されており、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されており、窒素原子は場合により四級化されている。このような架橋を含むヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、オキサアダマンタン(オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン)、アザアダマンタン及びアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルが挙げられる。複素環基は基内に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分と結合している。複素環内の窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく(例えば1,1−ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン))、窒素原子は場合により四級化されていてもよい。
場合により、置換基(例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ,ハロアルコキシ又はシクロアルキル)内の炭素原子数を接頭詞「Cx−Cy」で示すが、ここでxは置換基内の最少炭素原子数であり、yは最大炭素原子数である。従って、例えば「C1−C6アルキル」は炭素原子数1〜6のアルキル置換基を意味する。別の例として、C3−C6シクロアルキルは炭素原子数3〜6の飽和炭素環を意味する。
置換基が場合により特定数までの非水素基で置換されていると言う場合には、この置換基は(1)置換されていなくてもよいし、(2)この特定数まで又は置換基上の置換可能な位置の最大数までのいずれか小さいほうの数の非水素基で置換されていてもよい。従って、例えば置換基が場合により5個までの非水素基で置換されたヘテロアリールであると言う場合には、置換可能な位置が5個未満の任意ヘテロアリールは場合によりこのヘテロアリールの置換可能な位置の数と同数以内の非水素基で置換される。例えば、(置換可能な位置が4個しかない)チエニルは場合により4個までの非水素基で置換される。
「ヘテロ原子」なる用語はN、O又はSを意味する。
「オキソ」なる用語は=Oを意味する。
「治療する」、「治療用」及び「治療」なる用語は疾患及び/又はその付随症状を緩和又は解消する方法を意味する。
「予防する」、「予防用」及び「予防」なる用語は疾患及び/又はその付随症状の発症を防止する方法、あるいは対象が疾患に罹患するのを防止する方法を意味する。本願で使用する「予防する」、「予防用」及び「予防」とは、更に疾患及び/又はその付随症状の発症を遅らせ、対象が疾患に罹患する危険を低減することも包含する。
「調節する」なる用語は化合物がKCNQチャネルの機能又は活性を増減できることを意味する。本願でその各種語形で使用する「調節」とは、KCNQチャネルに関連する活性の拮抗作用、作動作用、部分拮抗作用及び/又は部分作動作用を包含するものとする。KCNQチャネル活性化剤は例えば、限定されないが、KCNQ2及び/又はKCNQ3及び/又はKCNQ2/3カリウムチャネル等のKCNQチャネルと結合してこれを刺激、増加、開口、活性化又は助長する化合物である。KCNQチャネルの活性化とは、(1)KCNQチャネルを流れる電流の増加;又は(2)KCNQチャネルの50%活性化電位の低電位側シフト(即ち活性化のためのV1/2の過分極シフト)の一方又は両方を包含する。
「対象」とは本願では哺乳動物等の動物を含むものとして定義され、限定されないが、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等が挙げられる。好ましい態様において、対象はヒトである。
b.化合物
KCNQチャネルモジュレーターは上記式(I)を有する。
KCNQチャネルモジュレーターは上記式(I)を有する。
式(I)の化合物における可変基の特定の意味は以下の通りである。このような意味は必要に応じて上記又は下記の他の意味、定義、請求又は態様のいずれかと共に使用することができる。
式(I)の化合物において、Z1環は発明の概要に開示した通りの意味である。
所定態様において、Z1環はベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルである。
所定態様において、Z1環はベンゾであり、従って、本願は式(I−a):
所定態様において、Z1環はヘテロアリールである。このようなヘテロアリールの例としては、限定されないが、チエニル及びピリジニルが挙げられる。このような環を含む式(I)の化合物の例としては、限定されないが、式(I−b)、(I−c)及び(I−d):
所定態様において、Z1環はシクロアルキルであり、例えば、夫々環系内の1又は2対の非隣接炭素原子を結合する炭素原子数1、2、3又は4の1又は2個のアルキレン架橋を含むことができる単環式シクロアルキルである。このような環を含む式(I)の化合物の例としては、限定されないが、式(I−e):
式(I−a)〜(I−e)の化合物において、R1、R3、R4及びpは発明の概要と本願の態様に記載する通りであり;qは0、1又は2であり;uは0、1、2又は3であり;vは1、2又は3であり;破線yは不在、結合、−CH2−又は−CH2CH2−であり;X1、X2、X3及びX4の1又は2個はNであり、その他はCHである。
式(I−e)はyの上記の意味を使用して表すことができる。例えば、yが不在であるとき、式(I−e)の化合物は式(I−e−i):
例えば、yが結合であるとき、式(I−e)の化合物は式(I−e−ii):
例えば、yが−CH2−であるとき、式(I−e)の化合物は式(I−e−iii):
例えば、yが−CH2CH2−であるとき、式(I−e)の化合物は式(I−e−iv):
式(I−e−i)〜(I−e−iv)の化合物において、R1、R3、R4、v及びpは本願の上記及び下記態様に記載する通りである。所定態様において、vは1である。更に他の態様において、vは2である。
R1が式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)に存在する場合には、Z1環の任意の置換可能な炭素原子に結合しており、発明の概要と本願の態様に記載する通りの意味である。
例えば、式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)の所定の化合物はR1が不在であるものを含む。
式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)の他の所定のグループの化合物はR1の各々の存在が独立してハロゲン(例えばBr、F)、アルキル(例えば、限定されないが、エチル、メチル等のC1−C6アルキル)又はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)であるものを含む。
式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)の化合物のR3は発明の概要と本願の態様に記載する通りの意味である。
例えば、式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)の1グループの化合物において、R3はアルキル(例えば、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等のC1−C6アルキル)、ハロゲン(例えばCl)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aである。所定態様において、R3はアルキル(例えば、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等のC1−C6アルキル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aである。所定態様において、R3はアルキル(例えば、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等のC1−C6アルキル)又はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。所定態様において、R3はG3a又は−(CR3aR3b)m−G3aである。所定態様において、R3はG3aである。R3a、R3b、G3a及びmは発明の概要と本願の態様に記載する通りである。例えば、G3aはアリール(例えばフェニル)又はシクロアルキル(例えば、限定されないが、C3−C6アルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル))である。所定態様において、G3aは限定されないが、フェニル等のアリールである。所定態様において、G3aは限定されないが、C3−C6アルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)等のシクロアルキルである。上記G3aは各々場合により発明の概要と本願の態様に記載するように置換されている。G3aの場合により存在する置換基の例としては、限定されないが、アルキル(例えば、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル等のC1−C6アルキル)、ハロゲン(例えばCl、F、Br)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb又はGaが挙げられる。Ra、Rb及びGaは発明の概要と本願の態様に記載する通りである。RaとRbは同一でも異なっていてもよく、例えば各々独立して水素、限定されないが、C1−C6アルキル(例えばメチル)等のアルキル、又はハロアルキル(例えばCF3)である。Gaは例えば、限定されないが、場合により置換されたフェニル等の場合により置換されたアリールである。R3aとR3bは同一でも異なっていてもよく、各々独立して水素又は限定されないが、C1−C6アルキル(例えばメチル)等のアルキルである。所定態様において、R3a及びR3bは水素である。mは例えば1又は2である。所定態様において、mは1である。
式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)の化合物のR4は発明の概要と本願の態様に開示する通りの意味である。例えば、式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)の所定のグループの化合物は、R4が限定されないが、C1−C6アルキル(例えば2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル)等の非置換アルキル、ハロアルキル(例えば3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル)、−(CR4aR4b)n−G4a、又は−S(R1a)基で置換されたアルキル(例えばC1−C2アルキル)である化合物である。所定態様において、R4はハロアルキル(例えば3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル)又は限定されないが、C1−C6アルキル(例えば2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル)等の非置換アルキルである。所定態様において、R4は−(CR4aR4b)n−G4aである。所定態様において、R4は−S(R1a)基で置換されたアルキル(例えばC1−C2アルキル)である。R1a、R4a、R4b、n及びG4aは発明の概要と本願の態様に記載する通りである。例えば、R4aとR4bは同一又は異なり、各々独立して水素、限定されないが、C1−C6アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル)等のアルキル、又はハロゲン(例えばF)である。本願の上記及び下記態様に関して、R4aとR4bは同一又は異なり、各々独立して水素又は限定されないが、C1−C6アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル)等のアルキルである。nは例えば1又は2である。所定態様において、nは1である。更に他の態様において、nは2である。G4aは例えば、限定されないが、単環式ヘテロアリール(例えばチエニル、ピリジニル)等のヘテロアリール、アリール(例えばフェニル、ナフチル)、限定されないが、単環式複素環(例えばモルホリニル)及び二環式複素環(例えば1,3−ベンゾジオキソリル)等の複素環、シクロアルキル(例えばアダマンチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、又はシクロアルケニル(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−イル)である。所定態様において、G4aは限定されないが、単環式ヘテロアリール(例えばチエニル、ピリジニル)等のヘテロアリールである。所定態様において、G4aはアリール(例えばフェニル、ナフチル)である。他の態様において、G4aはシクロアルキル(例えばアダマンチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)である。所定態様において、G4aはシクロアルケニル(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−イル)である。各上記G4a(典型的環を含む)は場合により発明の概要と本願の態様に記載するように置換されている。R1aは例えば、限定されないが、C1−C6アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル)等のアルキル又はGaであり、Gaは発明の概要と本願の態様に記載する通りである。例えば、Gaは所定態様において、限定されないが、場合により置換されたアダマンチル等の場合により置換されたシクロアルキルである。
G4aの場合により存在する置換基の例は発明の概要に記載した。例えば、G4aの場合により存在する置換基としては、限定されないが、アルキル(例えば、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル等のC1−C6アルキル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、−ORa、−S(O)2Ra、Ga、−NRaRbが挙げられる。Ra、Rb及びGaは発明の概要と本願の態様に記載する通りである。例えば、RaとRbは同一でも異なっていてもよく、各々例えば独立して水素、アルキル(例えば、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル等のC1−C6アルキル)、又はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。Gaは例えば、限定されないが、場合により置換されたフェニル等の場合により置換されたアリールである。
当然のことながら、特定態様、より具体的な態様及び好ましい態様を含む上記態様を組合せた式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)の化合物も想定される。
従って、1側面はZ1環がベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり;R4が限定されないが、C1−C6アルキル(例えば2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル)等の非置換アルキル、ハロアルキル(例えば3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル)、−(CR4aR4b)n−G4a、又は−S(R1a)基で置換されたアルキル(例えばC1−C2アルキル)である式(I)の化合物のグループに関する。
別の側面はZ1環がベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、R4がハロアルキル(例えば3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル)又は限定されないが、C1−C6アルキル(例えば2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル)等の非置換アルキルである式(I)の化合物のグループに関する。
別の側面はZ1環がベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、R4が−S(R1a)基で置換されたアルキル(例えばC1−C2アルキル)である式(I)の化合物のグループに関する。所定態様において、R4は−S(R1a)基で置換されたC1−C2アルキルである。
別の側面はZ1環がベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、R4が−(CR4aR4b)n−G4aであり、R4a、R4b、n及びG4aが発明の概要と本願の態様に記載する通りである式(I)の化合物のグループに関する。
別の側面はZ1環がベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、R4が−(CR4aR4b)n−G4aであり、G4aが限定されないが、単環式ヘテロアリール(例えばチエニル、ピリジニル)等のヘテロアリール、アリール(例えばフェニル、ナフチル)、限定されないが、単環式複素環(例えばモルホリニル)及び二環式複素環(例えば1、3−ベンゾジオキソリル)等の複素環、シクロアルキル(例えばアダマンチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)又はシクロアルケニル(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−イル)である式(I)の化合物のグループに関する。
別の側面はZ1環がベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、R4が−(CR4aR4b)n−G4aであり、G4aが限定されないが、単環式ヘテロアリール(例えばチエニル、ピリジニル)等のヘテロアリールである式(I)の化合物のグループに関する。所定態様において、G4aはチエニルである。
別の側面はZ1環がベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、R4が−(CR4aR4b)n−G4aであり、G4aがアリール(例えばフェニル、ナフチル)である式(I)の化合物のグループに関する。所定態様において、G4aはフェニルである。
別の側面はZ1環がベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、R4が−(CR4aR4b)n−G4aであり、G4aがシクロアルキル(例えばアダマンチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)である式(I)の化合物のグループに関する。
別の側面はZ1環がベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、R4が−(CR4aR4b)n−G4aであり、G4aがシクロアルケニル(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−イル)である式(I)の化合物のグループに関する。
上記化合物のグループの各々において、R1a、R4a、R4b及びnは発明の概要と本願の上記態様に記載した通りであり、各G4a(典型的環を含む)は場合により発明の概要と本願の上記態様に記載したように置換されている。
上記各段落に記載したような式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)の化合物の各グループにおいて、R1、R3、p、q、u、y及びvは発明の概要と本願の上記態様で一般的に記載した通りである。
従って、上記各段落に記載した式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)の化合物の各グループのサブグループの例としては、R3がアルキル(例えば、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等のC1−C6アルキル)、ハロゲン(例えばCl)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aであり、R3a、R3b、m及びG3aが発明の概要と本願の態様に記載する通りであるものが挙げられる。
別のサブグループの例としては、R3がアルキル(例えば、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等のC1−C6アルキル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aであり、R3a、R3b、m及びG3aが発明の概要と本願の態様に記載する通りであるものが挙げられる。
サブグループの更に他の例としては、R3がアルキル(例えば、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等のC1−C6アルキル)又はハロアルキルであるものが挙げられる。
サブグループの更に他の例としては、R3がG3a又は−(CR3aR3b)m−G3aであり、R3a、R3b、m及びG3aが発明の概要と本願の態様に記載する通りであるものが挙げられる。
サブグループの更に他の例としては、R3がG3aであり、G3aが発明の概要と本願の態様に記載する通りであるものが挙げられる。
上記に挙げた例のグループ及びサブグループの各々について、所定態様はG3aがアリール(例えばフェニル)又は、限定されないが、C3−C6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)等のシクロアルキルであるものに関する。所定態様はG3aがアリール(例えばフェニル)であるものに関する。所定態様はG3aが限定されないが、C3−C6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)等のシクロアルキルであるものに関する。上記G3aは各々場合により発明の概要と本願の態様に記載するように置換されている。R3a、R3b及びmは発明の概要と本願の上記態様に開示した通りである。
上記式(I)、(I−a)〜(I−e)、及び(I−e−i)〜(I−e−iv)の化合物の各グループ及びサブグループにおいて、R1、p、q、u及びvは発明の概要で一般的に記載し、本願の上記態様で具体的に記載した通りの意味である。
想定される典型的な化合物としては、限定されないが、
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(8−オキソ−5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−[3,5−ジメチル−1−アダマンチル]−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(2−ナフチル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]ブタンアミド;
2−シクロペンチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2,2−ジフルオロ−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド;
2−シクロブチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
3,3−ジメチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]ブタンアミド;
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−3−フェニルプロパンアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−フェニルシクロプロピル)アセトアミド;
3−メチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−3−フェニルブタンアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−チエニル)アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(2−チエニル)アセトアミド;
2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(5−メチル−2−チエニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3−フルオロアダマンタン−1−イル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−シクロペンチルアセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(±)−4−(3−{[(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸;
4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸(±)−メチル;
4−(3−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸メチル;
(±)−4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−メチル−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−3−フェニルブタンアミド;
2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フルオロ−2−フェニルアセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド;
2−(4−ブロモフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メチルフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−メチルフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−シクロペンチルアセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−4−メチルペンタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(5−クロロ−2−チエニル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−フェニルシクロペンチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
(±)−N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド;
3−メチル−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}−3−フェニルブタンアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(2−フェニルエチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(1−フェニルシクロプロピル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−イソプロピル−1−オキソ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−ブロモアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(3−フルオロアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド;
2−(メチルチオ)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イルチオ)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イルチオ)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;及び
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩が挙げられる。
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(8−オキソ−5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−[3,5−ジメチル−1−アダマンチル]−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(2−ナフチル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]ブタンアミド;
2−シクロペンチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2,2−ジフルオロ−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド;
2−シクロブチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
3,3−ジメチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]ブタンアミド;
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−3−フェニルプロパンアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−フェニルシクロプロピル)アセトアミド;
3−メチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−3−フェニルブタンアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−チエニル)アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(2−チエニル)アセトアミド;
2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(5−メチル−2−チエニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3−フルオロアダマンタン−1−イル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−シクロペンチルアセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(±)−4−(3−{[(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸;
4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸(±)−メチル;
4−(3−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸メチル;
(±)−4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−メチル−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−3−フェニルブタンアミド;
2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フルオロ−2−フェニルアセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド;
2−(4−ブロモフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メチルフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−メチルフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−シクロペンチルアセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−4−メチルペンタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(5−クロロ−2−チエニル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−フェニルシクロペンチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
(±)−N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド;
3−メチル−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}−3−フェニルブタンアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(2−フェニルエチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(1−フェニルシクロプロピル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−イソプロピル−1−オキソ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−ブロモアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(3−フルオロアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド;
2−(メチルチオ)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イルチオ)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イルチオ)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;及び
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩が挙げられる。
本願の化合物は不斉中心ないしキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。これらの立体異性体はキラル炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて「R」又は「S」である。本願で使用する「R」及び「S」なる用語はIUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,1976,45:13−30に定義されているような配置である。
当然のことながら、本発明の化合物には2個以上の不斉中心が存在する場合もあるので、多くの場合には例示構造の数種類のジアステレオマーとエナンチオマーが考えられるが、純粋なジアステレオマー及びエナンチオマーが好ましい態様に相当する。純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー及びその混合物を本発明の範囲に含むものとする。
(エナンチオマーとジアステレオマーを含む)各種立体異性体とその混合物(ラセミ化合物を含む)が想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は不斉中心ないしキラル中心を含む市販出発材料から合成により製造することもできるし、ラセミ混合物の製造後に当業者の公知の方法を使用して個々の立体異性体に分割して製造することもできる。分割の例としては、例えば、(i)エナンチオマーの混合物をキラル補助剤と結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶又はクロマトグラフィーにより分離した後、光学的に純粋な生成物を遊離させる方法;又は(ii)エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで分離する方法がある。
本発明の化合物には幾何異性体が存在する場合がある。従って、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基又は複素環基の周囲の置換基の配置によって生じる各種幾何異性体とその混合物も本発明に含まれる。炭素−炭素結合又は炭素−窒素二重結合の周囲の置換基をZ又はE配置と言い、シクロアルキル又は複素環の周囲の置換基をシス又はトランス配置と言う。
本願では、当然のことながら、本願に開示する化合物が互変異性現象を示す場合もあり、全互変異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
本明細書内の構造図は可能な互変異性体又は立体異性体の1種のみを示す場合もあるが、当然のことながら、本発明は任意互変異性体又は立体異性体とその混合物を包含し、図面又は化合物の名称内で使用される1種の互変異性体又は立体異性体のみに限定するものではない。
本発明の化合物は自然界に最も多量に存在する原子質量ないし質量数と異なる原子質量ないし質量数をもつ1個以上の原子を含有する同位体標識ないし付加形態で存在する場合がある。同位体は放射性同位体でも非放射性同位体でもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素等の原子の同位体としては、限定されないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及び125Iが挙げられる。これら及び/又は他の原子の他の同位体を含有する化合物も本発明の範囲内に含まれる。
別の態様において、同位体標識化合物は重水素(2H)、三重水素(3H)又は14C同位体を含有する。本発明の同位体標識化合物は当業者に周知の一般方法により製造することができる。このような同位体標識化合物は非標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用して実施例及びスキームのセクションに開示する手順を実施することにより簡便に製造することができる。場合により、通常の原子をその同位体に交換するように化合物を同位体標識試薬で処理してもよく、例えば、D2SO4/D2O等の重水素化酸の作用により水素を重水素に交換することができる。上記に加え、例えばLizondo,J et al.,Drugs Fut,21(11),1116(1996);Brickner,S J et al.,J Med Chem,39(3),673(1996);Mallesham,B et al.,Org Lett,5(7),963(2003);PCT公開第WO1997010223号、WO2005099353号、WO1995007271号、WO2006008754号;米国特許第7538189号、7534814号、7531685号、7528131号、7521421号、7514068号、7511013号;並びに米国特許出願公開第20090137457号、20090131485号、20090131363号、20090118238号、20090111840号、20090105338号、20090105307号、20090105147号、20090093422号、20090088416号及び20090082471号に該当手順及び中間体が開示されており、これらの方法を本願に援用する。
本発明の同位体標識化合物は結合アッセイにおいてKCNQモジュレーターの有効性を試験するための標準として使用することができる。同位体含有化合物は非同位体標識親化合物の作用メカニズムと代謝経路の評価により化合物のインビボ代謝の結末を調査するために医薬研究で使用されている(Blake et al.J.Pharm.Sci.64,3,367−391(1975))。患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から生成される代謝物は毒性又は発癌性であることが明らかであるため、このような代謝試験は安全で有効な治療薬の設計に重要である(Foster et al.,Advances in Drug Research Vol.14,pp.2−36,Academic press,London,1985;Kato et al.,J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10):927−932(1995);Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79−88(1999))。
更に、「ヘビードラッグ」と呼ばれる重水素化された薬剤等の非放射性同位体を含有する薬剤は、KCNQチャネルの活性化に関連する疾病及び病態の治療に使用することができる。上記化合物中に存在する同位体の量をその天然存在量よりも増加させることを濃縮と言う。濃縮量の例としては、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96〜約100モル%が挙げられる。通常の原子の約15%までを重い同位体に置換することが実施されており、齧歯類やイヌを含む哺乳動物で数日間から数週間維持されており、最小の悪影響しか認められていない(Czajka D M and Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84:770;Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84:736;Czakja D M et al.,Am.J.Physiol.1961 201:357)。ヒト体液中の15%〜23%を重水素に急***換しても毒性を生じないことが分かった(Blagojevic N et al.in“Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy”,Zamenhof R,Solares G and Harling O Eds.1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.pp.125−134;Diabetes Metab.23:251(1997))。
薬剤を安定な同位体で標識すると、pKaや脂質溶解度等のその物理化学的性質を変化させることができる。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合には、これらの効果及び変化は薬剤分子の薬理応答に影響を与えることができる。安定な同位体で標識した分子の物理的性質は未標識分子と異なるものもあるが、重い同位体の質量増加により、重い同位体と別の原子との結合が軽い同位体とその原子との同一結合よりも強くなるという一点を除き、化学的及び生物学的性質は同一である。従って、代謝又は酵素変換部位に同位体を導入すると、これらの反応を遅らせることができ、潜在的に薬物動態プロファイル又は効力を非同位体化合物に対して変化させることができる。
c.生物学的データ
(i)インビトロアッセイ:
以下の実施例はKCNQ2/3チャネルを活性化させる化合物を同定するために使用することができるアッセイについて記載する。
(i)インビトロアッセイ:
以下の実施例はKCNQ2/3チャネルを活性化させる化合物を同定するために使用することができるアッセイについて記載する。
ポリ−D−リジンをコーティングした96ウェル透明底黒色プレート(BD Biosciences,Bedford,MA)にヒトKCNQ2及びKCNQ3サブユニットを安定に発現するHEK293細胞をアッセイの24時間前に1×105個/ウェルの密度で播種した。アッセイ当日に細胞培養培地をDPBS中3μg/mL色素55μL/ウェルで置換することによりBTC−AM色素(Invitrogen,Carlsbad,CA)を細胞にローディングした。色素ローディングを室温で2時間進行させた後、細胞をアッセイバッファー(10mM HEPES pH7.3,5mMグルコース,140mMグルコン酸Na,2.5mMグルコン酸K,3.6mMグルコン酸Ca,2mM MgSO4,0.1mMウアバイン)50μL/ウェルで2回洗浄し、ローディングされなかった色素を除去した。FLIPRシステム(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)にローディングする前に細胞をアッセイバッファー50μL中でインキュベートした。種々の濃度の被検定化合物をアッセイバッファー50μ中の細胞に加え、4分間インキュベートした。6mM TINO3と10mM K2SO4を添加したアッセイバッファー100μLを加えることにより蛍光シグナルを開始した。アルゴンレーザーの488nmラインを使用してFluorを励起し、540±30nmバンドパスフィルターを使用して発光をフィルターした。蛍光シグナルを3分間記録した。基線応答を越える応答の合計を試験化合物の濃度に対してプロットし、EC50値を得た。10μMレチガビンにより生じた応答に対して各試験化合物の最大応答を測定した。10μMのレチガビンの最大応答を100%とした。
本願に記載する化合物のEC50値と最大応答を上記アッセイにより測定し、表1に示す。表中、
Aは約100nM未満のEC50を表し;
Bは約100nM〜約500nM未満のEC50を表し;
Cは約500nM〜約1000nM未満のEC50を表し;
Dは約1000nM〜約10,000nM未満のEC50を表し;
Eは約10,000nMを上回るEC50を表す。
Aは約100nM未満のEC50を表し;
Bは約100nM〜約500nM未満のEC50を表し;
Cは約500nM〜約1000nM未満のEC50を表し;
Dは約1000nM〜約10,000nM未満のEC50を表し;
Eは約10,000nMを上回るEC50を表す。
(ii)インビボデータ:
動物
成体雄性Sprague−Dawleyラット(体重250〜300g,Charles River Laboratories,Portage,MI)を使用した。動物取扱・実験プロトコールはAbbott Laboratoriesの動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC))により承認された。全外科処置では、動物をイソフルラン麻酔下に維持し(誘導時4〜5%、維持時1〜3%)、切開部位は外科処置前後に10%ポビドンヨード液を使用して消毒した。
動物
成体雄性Sprague−Dawleyラット(体重250〜300g,Charles River Laboratories,Portage,MI)を使用した。動物取扱・実験プロトコールはAbbott Laboratoriesの動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC))により承認された。全外科処置では、動物をイソフルラン麻酔下に維持し(誘導時4〜5%、維持時1〜3%)、切開部位は外科処置前後に10%ポビドンヨード液を使用して消毒した。
カプサイシン誘発性続発性機械刺激過敏症:
ラットを実験室に1時間順化させた。その後、短時間拘束し、溶媒(10%エタノール及び2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン)10μL当たり10μgのカプサイシンを足底内注射により右後足の中央部に投与した。カプサイシン投与から180分後に注射部位から離れた踵で続発性機械刺激痛覚過敏を測定した(Joshi et al 2006,Neuroscience 143,587−596)。試験の30分前(カプサイシン投与から150分後)に化合物を注射(i.p.)した。
ラットを実験室に1時間順化させた。その後、短時間拘束し、溶媒(10%エタノール及び2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン)10μL当たり10μgのカプサイシンを足底内注射により右後足の中央部に投与した。カプサイシン投与から180分後に注射部位から離れた踵で続発性機械刺激痛覚過敏を測定した(Joshi et al 2006,Neuroscience 143,587−596)。試験の30分前(カプサイシン投与から150分後)に化合物を注射(i.p.)した。
Chaplan,S.R.,F.W.Bach,J.M.Pogrel,J.M.Chung and T.L.Yaksh,1994,Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw,J.Neurosci.Methods,53,55に記載されているように強度を割り当てたフォンフライフィラメント(Stoelting,Wood Dale,IL)を使用して触覚(機械刺激)アロディニアを測定した。ワイヤーメッシュグリッドを張った上にラットを載せ、各々プラスチック容器(20×12.5×20cm)を逆さにして被せ、試験チャンバーに20分間順化させた。選択した後足の足底面に垂直にフォンフライフィラメントを当てた後、フィラメントが僅かに曲がるために十分な力でこの位置に約8秒間保持した。刺激からの後足の急激な引っ込め又は刺激除去直後のフリンチ挙動を陽性応答とした。アップダウン法を使用して50%引っ込め閾値を測定した(Dixon,W.J.,1980,Efficient analysis of experimental observations,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol,20,441)。この試験では基線閾値スコアが4.25g未満のラットのみを使用し、運動欠陥を示す動物は除外した。ナイーブ動物、偽手術動物及び生理食塩水を注入した動物を含む数種の対照群と、神経損傷ラットの対側足でも触覚アロディニア閾値を測定した。抗侵害受容効果を評価するために、動物に溶媒又は試験化合物を投与し、i.p.投与から30分後に触覚アロディニアを測定した。
上記のように触覚アロディニアを測定した。実施例3と実施例17の化合物は約30mg/kgで溶媒に対して統計的に有意な足引っ込め潜時の変化を示した。
神経因性疼痛の慢性結紮損傷(CCD)モデル(ベネットモデル)
Bennett and Xie(1988,Pain,33,87−107)の方法に従って慢性結紮損傷誘発性(CCI)神経因性疼痛のモデルを作製した。大腿中央部で右総坐骨神経を摘出し、1mm間隔で4カ所にクロム酸処理ガット(5−0)で結び目を作ることにより緩く結紮した。坐骨神経結紮を行わない以外は同一処置を偽手術ラットで実施した。機械刺激アロディニアの試験前に少なくとも2週間から5週間以内まで全動物を回復させた。試験の30分以上前に化合物を注射(i.p.)した。実施例77、実施例117、実施例168及び実施例184の化合物は約30mg/kgで溶媒に対して統計的に有意な足引っ込め潜時の変化を示した。
Bennett and Xie(1988,Pain,33,87−107)の方法に従って慢性結紮損傷誘発性(CCI)神経因性疼痛のモデルを作製した。大腿中央部で右総坐骨神経を摘出し、1mm間隔で4カ所にクロム酸処理ガット(5−0)で結び目を作ることにより緩く結紮した。坐骨神経結紮を行わない以外は同一処置を偽手術ラットで実施した。機械刺激アロディニアの試験前に少なくとも2週間から5週間以内まで全動物を回復させた。試験の30分以上前に化合物を注射(i.p.)した。実施例77、実施例117、実施例168及び実施例184の化合物は約30mg/kgで溶媒に対して統計的に有意な足引っ込め潜時の変化を示した。
神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデル
Kim and Chung(Kim,S.H.and J.M.Chung,1992,Pain 50,355)により最初に記載されたような脊髄神経結紮誘発性神経因性疼痛のモデル(SNLモデル)を使用して本願の化合物を試験した。脊椎に隣接するラットの左L5及びL6脊髄神経を摘出し、DRGから遠位を5−0絹縫合糸で固く結紮し、L4脊髄神経を損傷しないように注意した。神経結紮を行わない以外は同一処置を偽手術ラットで実施した。触覚アロディニアの測定前に少なくとも1週間から3週間以内まで全動物を回復させた。実施例91、実施例117、実施例88及び実施例150の化合物は約30mg/kgで溶媒に対して統計的に有意な足引っ込め潜時の変化を示した。
Kim and Chung(Kim,S.H.and J.M.Chung,1992,Pain 50,355)により最初に記載されたような脊髄神経結紮誘発性神経因性疼痛のモデル(SNLモデル)を使用して本願の化合物を試験した。脊椎に隣接するラットの左L5及びL6脊髄神経を摘出し、DRGから遠位を5−0絹縫合糸で固く結紮し、L4脊髄神経を損傷しないように注意した。神経結紮を行わない以外は同一処置を偽手術ラットで実施した。触覚アロディニアの測定前に少なくとも1週間から3週間以内まで全動物を回復させた。実施例91、実施例117、実施例88及び実施例150の化合物は約30mg/kgで溶媒に対して統計的に有意な足引っ込め潜時の変化を示した。
d.化合物の使用方法
1側面において、本発明は対象(ヒトを含む)の障害、疾患又は病態を治療又は予防するための本願に記載の1種以上の化合物又は組成物の使用方法を提供し、前記障害、疾患又は病態はKCNQカリウムチャネルの調節に応答性である。特に、本願に記載する化合物はKCNQカリウムチャネルの調節に応答性の障害、疾患又は病態の治療に有用であると予想される。
1側面において、本発明は対象(ヒトを含む)の障害、疾患又は病態を治療又は予防するための本願に記載の1種以上の化合物又は組成物の使用方法を提供し、前記障害、疾患又は病態はKCNQカリウムチャネルの調節に応答性である。特に、本願に記載する化合物はKCNQカリウムチャネルの調節に応答性の障害、疾患又は病態の治療に有用であると予想される。
1群の態様において、KCNQチャネルの活性化により治療することができるヒト又は他の動物の疾患及び病態としては、限定されないが、異常なニューロン興奮性を伴う疾患及び病態が挙げられ、限定されないが、例えば癲癇、疼痛、偏頭痛、不安症、過活動膀胱、統合失調症、不安症及び物質乱用が挙げられる。
1態様はこのような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)における疼痛(例えば神経因性疼痛(糖尿病性多発ニューロパチーを含む)、侵害受容性疼痛、持続性疼痛、変形性関節症性疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、線維筋痛症、広範囲の慢性疼痛、筋・骨格系疼痛、筋筋膜性疼痛、顎関節症性疼痛(TMJ疼痛)、特に炎症性疼痛、変形性関節症性疼痛、持続性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛又は侵害受容性疼痛)の治療方法を提供する。前記方法は哺乳動物に本願に記載の1種以上の化合物の治療有効量又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を単独投与又は1種以上の医薬的に許容可能な担体と共に投与する段階を含む。前記方法は更に本願に記載の化合物を単回投与する段階を含む。前記方法は更に数日間、数週間、数カ月間又はそれ以上の期間にわたって本発明の化合物を反復又は慢性投与する段階を含む。所定態様において、前記方法は哺乳動物に本願に記載の1種以上の化合物の治療有効量又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を1種以上の鎮痛剤(例えば、アセトアミノフェン又は、限定されないが、モルヒネ等のオピオイド)又は1種以上の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)又は1種以上の鎮痛剤と1種以上のNSAIDの組合せと併用投与する段階を含む。NSAIDの例としては、限定されないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラクが挙げられる。所定態様において、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)はイブプロフェンである。所定態様において、組成物は場合により1種以上の医薬的に許容可能な担体を含むことができる。
医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは特定患者、組成物及び投与方法に所望の治療応答を達成するために有効な量の活性化合物が得られるように変更することができる。選択される用量レベルは特定化合物の活性、投与経路、治療期間、治療対象となる病態の重篤度並びに治療対象患者の状態及び病歴により異なる。しかし、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低レベルの用量の化合物から出発して所望効果が達成されるまで用量を漸増することは当業者がなし得る範囲内である。所定の病態の治療では、所望の治療応答を達成するために活性成分の反復又は慢性投与が必要になる場合もある。「反復又は慢性投与」とは本願に記載の組成物を各日(即ち毎日)又は数日間、数週間、数カ月間もしくはそれ以上の期間にわたって断続的に(即ち毎日ではなく)投与することを意味する。特に、慢性疼痛病態の治療には本願に記載の組成物のこのような反復又は慢性投与が必要になると予想される。本発明の化合物は反復又は慢性投与すると、より有効になり、反復又は慢性投与による治療有効用量は単回投与による治療有効用量よりも少なくなると考えられる。
化合物は1種以上の医薬的に許容可能な担体と共に対象化合物を含有する医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療有効量」なる用語は障害を治療するため、又は任意医療処置に適用可能な妥当なメリット/リスク比で治療対象となる病態もしくは障害の症状の1種以上を発生予防もしくはある程度まで緩和するために十分な化合物の量を意味する。しかし、当然のことながら、本発明の化合物及び組成物の合計1日使用量は適切な医学的判断の範囲内で主治医が決定することができる。任意特定患者の具体的な治療有効用量レベルは治療対象となる障害及びこの障害の重篤度;利用する特定化合物の活性;利用する特定組成物;患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活;利用する特定化合物の投与時間、投与経路及び***速度;治療期間;利用する特定化合物と併用又は同時使用する薬剤;並びに医療分野で周知の他の因子を含む各種因子により変動し得る。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低レベルの用量の化合物から出発して所望効果が達成されるまで用量を漸増することは当業者がなし得る範囲内である。
化合物は単独で投与してもよいし、1種以上の他の薬剤と共に投与(即ち併用投与)してもよい。例えば、1種以上の本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を1種以上の鎮痛剤(例えばアセトアミノフェン又はオピオイド)、又は1種以上の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、又はその混合物と併用投与することができる。適切なNSAIDの非限定的な例としては、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラクが挙げられる。所定態様において、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)はイブプロフェンである。併用療法は化合物の1種以上と1種以上の他の薬剤を含有する単一医薬製剤の投与に加え、前記化合物と他の各薬剤を夫々別々の医薬製剤として投与することを包含する。例えば、一定比の各活性成分を含有する単一の経口投与組成物(例えば錠剤やカプセル剤)として1種以上の活性成分(本発明の化合物と他の薬剤を含む)を一度に患者に投与することもできるし、各活性成分を別々の経口投与製剤として投与することもできる。
別々の投与製剤はほぼ同一時点で(例えば同時に)投与してもよいし、時差的に別々に(例えば逐次に)投与してもよい。
治療有効量は当業者が決定することができ、特定の各症例の必要に合わせて調節することができる。一般に、KCNQモジュレーターの治療有効量は例えばヒト又は他の動物では約0.01mg/kg体重〜約100mg/kg体重、好ましくは約0.03mg/kg体重〜約30mg/kg体重の合計1日用量とすることができる。必要に応じて、投与目的に合わせて有効1日用量を複数回に分けてもよい。従って、単回投与用組成物は1日用量を構成するような量又はその約数を含有することができる。当然のことながら、有効1日用量は治療期間と共に変動し得る。
e.医薬組成物
本願に記載する化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を含有する医薬組成物も提供する。医薬組成物は1種以上の非毒性の医薬的に許容可能な担体と共に製剤化された対象化合物を含有する。
本願に記載する化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を含有する医薬組成物も提供する。医薬組成物は1種以上の非毒性の医薬的に許容可能な担体と共に製剤化された対象化合物を含有する。
別の側面は本願に記載する化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩と1種以上の医薬的に許容可能な担体のみを含有する医薬組成物又は1種以上の鎮痛剤(例えばアセトアミノフェンやオピオイド)もしくは1種以上の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)もしくは1種以上の鎮痛剤と1種以上のNSAIDの組合せと共に含有する医薬組成物に関する。
医薬組成物はヒト及び他の哺乳動物に経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、(散剤、軟膏又は滴剤等により)局所、口腔又は経口もしくは経鼻スプレーとして投与することができる。本願で使用する「非経口」なる用語は静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び輸液を含む投与方法を意味する。
本願で使用する「医薬的に許容可能な担体」なる用語は非毒性で不活性の固体、半固体又は液体増量剤、希釈剤、カプセル化材又は任意型の製剤化助剤を意味する。医薬的に許容可能な担体として利用可能な材料のいくつかの例を挙げると、糖類(限定されないが、例えばラクトース、グルコース及びスクロース);澱粉(限定されないが、例えばコーンスターチ及びジャガイモ澱粉);セルロースとその誘導体(限定されないが、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース);粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤(限定されないが、例えばココアバター及び坐剤用ロウ);油類(限定されないが、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油);グリコール類(例えばプロピレングリコール);エステル類(限定されないが、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル);寒天;緩衝剤(限定されないが、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム);アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール及びリン酸緩衝液並びに他の非毒性相溶性滑沢剤(限定されないが、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が挙げられ、更に、製剤化業者の判断により、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤、着香剤、防腐剤及び酸化防止剤も組成物に加えてもよい。
非経口注射用医薬組成物としては、医薬的に許容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンと、使用直前に滅菌注射溶液又は分散液に再構成する滅菌粉末が挙げられる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール類(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、植物油(例えばオリーブ油)、注射用有機エステル類(例えばオレイン酸エチル)及びその適切な混合物が挙げられる。例えば、レシチン等のコーティング材を使用したり、分散液の場合には必要な粒度を維持したり、界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
これらの組成物は更に防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有することができる。各種抗細菌剤及び抗真菌剤(例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等)の添加により微生物の作用の予防を確保することができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を加えることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の吸収遅延剤を加えることにより注射製剤の長期間吸収を実現することができる。
場合により、薬剤の効果を延長するためには、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは低水溶性の結晶質又は非晶質材料の懸濁液を使用することにより実現することができる。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶寸法と結晶形態に依存し得る。あるいは、薬剤を油性媒体に溶解又は懸濁することにより非経口投与薬剤の吸収遅延が達成される。
注射用デポ剤はポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬剤とポリマーの比及び利用する特定ポリマーの種類に応じて薬剤放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルとポリ酸無水物が挙げられる。デポ注射製剤は生体組織に適合可能なリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬剤を封入することによっても製造される。
注射製剤は例えば細菌保持フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体に溶解又は分散することが可能な滅菌固体組成物として滅菌剤を配合することにより滅菌することができる。
経口投与用固体製剤としては、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体製剤では、少なくとも1種の不活性な医薬的に許容可能な賦形剤もしくは担体(例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム)並びに/又はa)充填剤ないし増量剤(例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸);b)結合剤(例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアガム);c)保湿剤(例えばグリセロール);d)崩壊剤(例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオン澱粉、アルギン酸、所定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム);e)溶解遅延剤(例えばパラフィン);f)吸収促進剤(例えば第四級アンモニウム化合物);g)湿潤剤(例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール);h)吸収剤(例えばカオリン及びベントナイトクレー)及びi)滑沢剤(例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物)と活性化合物を混合することができる。カプセル剤、錠剤及びピルの場合には、製剤は更に緩衝剤を含有することができる。
ラクトースないし乳糖や高分子量ポリエチレングリコール等の担体を使用して同様の固体組成物をソフト及びハードゼラチンカプセルで充填剤として利用することもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル及び顆粒剤等の固体製剤は腸溶コーティング及び医薬製剤化分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを付けて製造することができる。これらの製剤は場合により乳白剤を含有することができ、場合により遅延方式で排他的又は優先的に活性成分を腸管の所定部分に放出するような組成にすることもできる。使用することができる包埋組成物としては、ポリマー物質とロウが挙げられる。
活性化合物を必要に応じて上記担体の1種以上でマイクロカプセル化することもできる。
経口投与用液体製剤としては、医薬的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体製剤は当分野で広く使用されている不活性希釈剤(例えば水又は他の溶媒)、可溶化剤及び乳化剤(例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド)、油類(特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにその混合物を含有することができる。
不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、フレーバー剤及び着香剤等のアジュバントも含有することができる。
懸濁液は活性化合物に加え、懸濁剤(例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカント並びにその混合物)を含有することができる。
直腸又は膣投与用組成物としては、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で溶けて活性化合物を放出する適切な非刺激性担体(例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤用ロウ)と本発明の化合物を混合することにより製造することができる坐剤が好ましい。
本発明の化合物はリポソームとして投与することもできる。当分野で公知の通り、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から得られる。リポソームは水性媒体に分散した単層又は多層の水和液晶により形成される。リポソームを形成することが可能な任意の生理的に許容可能な非毒性代謝性脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は本発明の化合物に加え、安定化剤、防腐剤、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂質は天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリン(レシチン)であり、別々又は一緒に使用する。
リポソームの形成方法は当分野で公知である。例えば、Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33以下参照。
局所投与用製剤としては、散剤、スプレー、軟膏及び吸入剤が挙げられる。医薬的に許容可能な担体及び必要に応じて防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と活性化合物を無菌条件下で混合することができる。眼科用製剤、眼科用軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲内に含まれると考えられる。
本願に記載する化合物は無機酸又は有機酸から誘導される医薬的に許容可能な塩として使用することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じずにヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット/リスク比に見合う塩を意味する。
医薬的に許容可能な塩は当分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは(J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1以下に)医薬的に許容可能な塩について詳細に記載している。これらの塩は本発明の化合物の最終単離・精製中にin situ製造することもできるし、遊離塩官能基を適切な有機酸と反応させることにより別個に製造することもできる。代表的な酸付加塩としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イソチオン酸塩)、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸及びウンデカン酸が挙げられる。更に、限定されないが、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル及びヨウ化ブチル等の低級アルキルハロゲン化物;硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル等の硫酸ジアルキル;限定されないが、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル及びヨウ化ステアリル等の長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジル及び臭化フェネチル等のアリールアルキルハロゲン化物等の物質で塩基性窒素含有基を四級化することもできる。その結果、水又は油溶性又は分散性生成物が得られる。医薬的に許容可能な酸付加塩を形成するために利用することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の無機酸と、酢酸、フマル酸、マレイン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、琥珀酸及びクエン酸等の有機酸が挙げられる。
塩基付加塩は、限定されないが、医薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩又はアンモニア又は有機第一級、第二級もしくは第三級アミン等の適切な塩基とカルボン酸含有部分を反応させることにより、本発明の化合物の最終単離・精製中にin situ製造することができる。医薬的に許容可能な塩としては、限定されないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に由来するカチオン塩(限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩等)と、非毒性第四級アンモニア及びアミンカチオン(アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む)の塩が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が挙げられる。
本願で使用する「医薬的に許容可能なプロドラッグ」又は「プロドラッグ」なる用語は適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じずにヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット/リスク比に見合い、その所期用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
合成手段により形成される化合物又はプロドラッグのインビボ生体内変化により形成される化合物も想定される。
本願に記載する化合物は非溶媒和物として存在することもできるし、半水和物等の水和物を含む溶媒和物として存在することもできる。一般に、特に水及びエタノール等の医薬的に許容可能な溶媒との溶媒和物は非溶媒和物と等価である。
f.一般合成
合成工程又は代謝プロセスにより製造される場合の本願に記載する化合物が本願に含まれる。代謝プロセスによる化合物の製造はヒトもしくは動物体内(インビボ)で生じるプロセス又はインビトロで生じるプロセスを含む。
合成工程又は代謝プロセスにより製造される場合の本願に記載する化合物が本願に含まれる。代謝プロセスによる化合物の製造はヒトもしくは動物体内(インビボ)で生じるプロセス又はインビトロで生じるプロセスを含む。
本願の化合物はこの類の化合物の製造に周知の各種方法により製造することができる。例えば、特に指定しない限り、Z1、R1、R3、R4基及びpが発明の概要のセクションに記載した意味である式(I)の化合物はスキーム1〜6に示すように合成することができる。
下記スキーム及び実施例の記載で使用した略語は以下の通りである:DMSO−d6は重水素化ジメチルスルホキシドを意味し、EDCは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味し、Et2Oはジエチルエーテルを意味し、EtOHはエタノールを意味し、iPrMgBrは臭化イソプロピルマグネシウムを意味し、iPr2Znはジイソプロピル亜鉛を意味し、KOtBuはカリウムtert−ブトキシドを意味し、THFはテトラヒドロフランを意味し、MeOHはメタノールを意味し、DMAPは4−(ジメチルアミノ)ピリジンを意味し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、PdCl2(dppf)は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を意味し、Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を意味し、Pd(OAc)2は酢酸パラジウム(II)を意味し、PhMgBrは臭化フェニルマグネシウムを意味し、n−BuLiはn−ブチルリチウムを意味する。
一般式(I)の化合物は例えばスキーム1に概要を示す一般方法を使用して製造することができる。
限定されないが、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン及びN,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、限定されないが、カリウムtert−ブトキシドや水素化ナトリウム等の適切な塩基で処理した後に(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(Klotzer,W.;Stadlwieser,J.;Raneburger,J.Organic Syntheses 1986,64,96−103)で処理することにより、式(1)の化合物を式(2)の化合物に変換することができる。反応は通例ではおよそ室温で実施される。
式(2)の化合物を当業者に公知のカップリング条件下で式R4COX101(式中、X101はクロロ、ブロモ又はOHである)の化合物で処理すると、一般式(I)の化合物が得られる。(2)と式R4COX101(式中、X101はクロロ又はブロモである)の反応の典型的条件としては、限定されないが、クロロホルム、ジクロロメタン、THF又はその混合物等の溶媒中、場合により限定されないが、ジイソプロピルエチルアミンやピリジン等の塩基の存在下で約0℃〜約30℃にて化合物のほぼ等モルの混合物を約8〜24時間撹拌する。式R4COX101(式中、X101は−OHである)の化合物と式(2)の化合物の酸カップリング条件としては、限定されないが、THF、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホルム又はその混合物等の溶媒中、塩基の存在下又は不在下で化合物のほぼ等モルの混合物にカップリング試薬と、場合によりカップリング助剤を加えて撹拌する。典型的な反応は約0℃から約65℃までの温度で実施することもできるし、カップリングを助長するためにマイクロ波反応器で実施することもできる。カップリング試薬の例としては、限定されないが、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOPCl)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ポリマーに担持した1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(PS−DCC)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩(TBTU)及び環状1−プロパンホスホン酸無水物が挙げられる。カップリング助剤の非限定的な例としては、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)が挙げられる。塩基の適切な例としては、限定されないが、N−メチルモルホリンとジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
一般式(1)の化合物は業者から購入することもできるし、下記スキーム2〜4に概要を示す方法の1種を使用して製造することもできる。
一般式(1)の化合物はスキーム2に概要を示す2段階法を使用して製造することができる。
例えば試薬Zn(R3)2(式中、R3はアルキル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである)等のオルガノ亜鉛試薬と反応させることにより、X10及びX11がクロロ又はブロモである式(3)の化合物を式(4)の化合物に変換することができる。反応は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン及びN,N−ジメチルホルムアミド又はその混合物等の溶媒中、限定されないが、PdCl2dppf・CH2Cl2又はPd(PPh3)4等のパラジウム触媒の存在下で約50℃から約100℃までの温度にて実施されるが、高温又はマイクロ波照射が有益な場合もある。Pd触媒条件下でアリールボロン酸誘導体(Villemin,D.;Jullien,A.;Bar,N.;Tetrahedron Letters 2007;48,4191−4193参照)とアルケニルスタナン(Matulenko,M.A.;Lee,C.−H.;Jiang,M;Frey,R.R.;Cowart,M.D.;Bayburt,E.K.;DiDomenico,S.;Gfesser,G.A.;Gomtsyan,A.;Zheng,G.Z.;McKie,J.A.;et al;Bioorganic Medicinal Chemistry 2005,13,3705−3720参照)を使用する同様のカップリング反応も報告されている。更に、AlCl3等のルイス酸を使用して求電子アリール及びヘテロアリール置換が行われている(Coates,W.J.;McKillop,A.;Journal of Organic Chemistry 1990,55,5418−5420参照)。
約50℃から約120℃まで加熱しながら酢酸中で酢酸ナトリウムと反応させることにより、式(4)の化合物を式(1)の化合物に変換することができる。
式(1)の化合物はスキーム3に概要を示す方法を使用して製造することができる。
限定されないが、メタノールやエタノール等の溶媒中でおよそ室温から約100℃までの温度にてヒドラジンと反応させることにより、R11が水素又はアルキルである式(5)の化合物を式(1)の化合物に変換することができる。通例では、エタノール中で約80℃にて反応を実施する。式(5)の化合物は業者から購入することもできるし、下記方法を使用して製造することもできる。
式(1)の化合物はスキーム4に概要を示す方法を使用して製造することができる。
限定されないが、テトラヒドロフランやジエチルエーテル等の溶媒中で約−78℃からおよそ室温までの温度にてグリニャール試薬R3MgBr(式中、R3はアルキル又はアリールである)と反応させることにより、R10がアリール又はアルキルである式(6)の化合物を式(7)の化合物に変換することができる。限定されないが、メタノールやエタノール等の溶媒中、およそ室温から約100℃までの温度にて触媒量の酸(限定されないが、例えば塩酸)の存在下でヒドラジンと反応させることにより、式(7)の化合物を式(1)の化合物に変換することができる。反応は密閉容器内でマイクロ波照射下に約200℃までの温度で実施することもできる。
式(5)の化合物はスキーム5に概要を示す方法を使用して製造することができる。
フリーデル・クラフツアシル化反応条件下で式(8)の化合物をR3がアリールであり、R11が水素である式(5)の化合物に変換することができる。この反応は当業者に周知であり、通例では、限定されないが、三塩化アルミニウム等のルイス酸及びアリール反応体(例えばベンゼン、トルエン)と反応させる。この類の化学反応はJerry March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,4th Ed,pp.539−542に詳細に記載されている。
式(5)の化合物はスキーム6に概要を示す方法を使用して製造することができる。
限定されないが、テトラヒドロフランやジエチルエーテル等の溶媒中、約−78℃からおよそ室温までの温度でグリニャール試薬R3MgBr又はシランR3SiMe3と反応させることにより、R3がアルキル、ハロアルキル又はアリールである式(9)の化合物を式(10)の化合物に変換することができる。酸化反応により式(10)の化合物を式(11)の化合物に変換することができる。この反応は当業者に周知であり、アルコールからケトンへの酸化を行う多数の試薬が知られている(例えば、MnO2、デス・マーチン・ペルヨージナン、クロロクロム酸ピリジニウム、KMnO4)。この類の化学反応はJerry March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,4th Ed,pp.1167−1171に詳細に記載されている。パラジウム触媒と、アルコールR11OHと、限定されないが、トリエチルアミン等の塩基の存在下で一酸化炭素と反応させることにより、式(11)の化合物をR11がアルキルである式(5)の化合物に変換することができる。適切なパラジウム触媒としては、限定されないが、PdCl2dppf・CH2Cl2、Pd(OAc)2及びPdCl2(PPh3)2が挙げられる。反応はN,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等の溶媒中で室温又は約100℃までの温度にて実施することができる。
当然のことながら、合成スキームと実施例のセクションに例証するような特定の実施例は例証であり、特許請求の範囲に定義するような発明の範囲を制限するとみなすべきではない。合成方法及び特定の実施例の全代用、変形及び等価物も特許請求の範囲に含まれる。
個々の段階に最適な反応条件と反応時間は利用する特定の反応体と、使用する反応体に存在する置換基に応じて変更することができる。特に指定しない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は当業者が容易に選択することができる。実施例のセクションには具体的な手順を記載する。例えば残渣から溶媒を除去することにより反応を従来通りにワークアップすることができ、限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、トリチュレーション及びクロマトグラフィー等の当分野で一般に公知の手法に従って更に精製することができる。特に指定しない限り、出発材料と試薬は市販されており、又は化学文献に記載されている方法を使用して当業者が市販材料から製造することができる。
反応条件、試薬及び合成経路のシーケンスの適切な操作、反応条件に適合し得ない化学官能基が存在する場合にはその保護、並びに方法の反応シーケンスの適切な点における脱保護を含む日常的実験は本発明の範囲に含まれる。適切な保護基と、このような適切な保護基を使用して各種置換基を保護及び脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.),John Wiley & Sons,NY(1999)に記載されており、その開示内容全体を本願に援用する。本発明の化合物の合成は上記合成スキーム及び特定の実施例に記載する方法と同様の方法により実施することができる。
出発材料が市販されていないとしても、標準有機化学技術、公知の構造的に類似する化合物の合成と同様の技術、又は上記スキームもしくは合成例のセクションに記載する手順と同様の技術から選択される手順により製造することができる。
本発明の化合物の光学活性体が必要な場合には、(例えば適切な反応段階の不斉誘導により製造した)光学活性材料を使用して本願に記載する手順の1種を実施するか、又は標準手順(例えばクロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素分割)を使用して化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物を分割することにより得ることができる。
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合には、純粋な幾何異性体を出発材料として使用して上記手順の1種を実施するか、又はクロマトグラフィー分離等の標準手順を使用して化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより得ることができる。
以下の実施例は例証目的で使用することができ、本発明の範囲を制限するとみなすべきではない。特に指定しない限り、全実験は室温で実施した。
g.実施例
(実施例1)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例1A)
4−イソプロピルフタラジン−1(2H)−オン
臭化イソプロピルマグネシウムのTHF溶液(1M,6.4mL,6.4mmol)を0℃で2−メチルイソインドリン−1,3−ジオン(0.793g,4.92mmol)のTHF(15mL)溶液に加え、15分間撹拌し、濃縮し、触媒量の濃HClと共にEtOH(12mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(0.58mL,15mmol)を加え、混合物をマイクロ波で180℃に30分間加熱し、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)に供し、標記化合物を白色固体として得た(0.591g,3.14mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.47(s,1H),8.28(dd,1H),8.06(d,1H),7.94(ddd,1H),7.85(ddd,1H),3.57(quin,1H),1.27(d,6H);LC/MS(APCI)M/Z 189.1(M+H)+。
(実施例1)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例1A)
4−イソプロピルフタラジン−1(2H)−オン
臭化イソプロピルマグネシウムのTHF溶液(1M,6.4mL,6.4mmol)を0℃で2−メチルイソインドリン−1,3−ジオン(0.793g,4.92mmol)のTHF(15mL)溶液に加え、15分間撹拌し、濃縮し、触媒量の濃HClと共にEtOH(12mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(0.58mL,15mmol)を加え、混合物をマイクロ波で180℃に30分間加熱し、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)に供し、標記化合物を白色固体として得た(0.591g,3.14mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.47(s,1H),8.28(dd,1H),8.06(d,1H),7.94(ddd,1H),7.85(ddd,1H),3.57(quin,1H),1.27(d,6H);LC/MS(APCI)M/Z 189.1(M+H)+。
(実施例1B)
2−アミノ−4−イソプロピルフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Aの生成物(30.0mg,0.159mmol)とKOtBu(THF中1M,0.32mL,0.32mmol)をTHF(1mL)に加えた混合物を45分間撹拌し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(57.6mg,0.247mmol)[Klotzer,W.;Stadlwieser,J.;Raneburger,J.Organic Syntheses 1986,64,96−103]を加え、一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、粗生成物35.3mgを黄褐色固体として得、精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.31(dd,1H),8.09(d,1H),7.92(ddd,1H),7.84(ddd,1H),6.31(s,2H),3.63(quin,1H),1.30(d,6H);LC/MS(APCI)M/Z 204.1(M+H)+。
2−アミノ−4−イソプロピルフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Aの生成物(30.0mg,0.159mmol)とKOtBu(THF中1M,0.32mL,0.32mmol)をTHF(1mL)に加えた混合物を45分間撹拌し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(57.6mg,0.247mmol)[Klotzer,W.;Stadlwieser,J.;Raneburger,J.Organic Syntheses 1986,64,96−103]を加え、一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、粗生成物35.3mgを黄褐色固体として得、精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.31(dd,1H),8.09(d,1H),7.92(ddd,1H),7.84(ddd,1H),6.31(s,2H),3.63(quin,1H),1.30(d,6H);LC/MS(APCI)M/Z 204.1(M+H)+。
(実施例1C)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1BをCH2Cl2(0.5mL)に溶解し、触媒量のDMAPと、ピリジン(0.017mL,0.21mmol)と、2−(4−クロロフェニル)アセチルクロリド(0.025mL,0.17mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(5−10% EtOAc/CH2Cl2グラジエント溶出)に供し、標記化合物(0.0405g,0.114mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.50(s,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),8.00(td,1H),7.89(ddd,1H),7.41(s,4H),3.68(s,2H),3.60(quin,1H),1.26(d,6H);MS(ESI−)M/Z 354.0(M−H)−。
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1BをCH2Cl2(0.5mL)に溶解し、触媒量のDMAPと、ピリジン(0.017mL,0.21mmol)と、2−(4−クロロフェニル)アセチルクロリド(0.025mL,0.17mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(5−10% EtOAc/CH2Cl2グラジエント溶出)に供し、標記化合物(0.0405g,0.114mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.50(s,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),8.00(td,1H),7.89(ddd,1H),7.41(s,4H),3.68(s,2H),3.60(quin,1H),1.26(d,6H);MS(ESI−)M/Z 354.0(M−H)−。
(実施例2)
2−(1−アダマンチル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例2A)
2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
4−(4−ブロモフェニル)フタラジン−1(2H)−オン(Aldrich)(0.200g,0.663mmol)とKOtBu(THF中1M,1.0mL,1.0mmol)をTHF(2mL)に加えた混合物を45分間撹拌し、DMF(1mL)で希釈し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(0.240g,1.03mmol)を加え、90分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、粗生成物302mgを白色固体として得、精製せずに使用した。LC/MS(APCI)M/Z 318.0(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例2A)
2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
4−(4−ブロモフェニル)フタラジン−1(2H)−オン(Aldrich)(0.200g,0.663mmol)とKOtBu(THF中1M,1.0mL,1.0mmol)をTHF(2mL)に加えた混合物を45分間撹拌し、DMF(1mL)で希釈し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(0.240g,1.03mmol)を加え、90分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、粗生成物302mgを白色固体として得、精製せずに使用した。LC/MS(APCI)M/Z 318.0(M+H)+。
(実施例2B)
2−(1−アダマンチル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例2A(59.8mg)をCH2Cl2(0.5mL)に溶解し、ピリジン(0.015mL,0.19mmol)と(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(0.040g,0.19mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(7% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物(0.031g,0.063mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.27(s,1H),8.45−8.35(m,1H),8.00−7.89(m,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.75−7.69(m,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),2.05(s,2H),1.97(m,3H),1.68(m,12H);MS(ESI−)M/Z 490.0(M−H)−。
2−(1−アダマンチル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例2A(59.8mg)をCH2Cl2(0.5mL)に溶解し、ピリジン(0.015mL,0.19mmol)と(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(0.040g,0.19mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(7% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物(0.031g,0.063mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.27(s,1H),8.45−8.35(m,1H),8.00−7.89(m,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.75−7.69(m,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),2.05(s,2H),1.97(m,3H),1.68(m,12H);MS(ESI−)M/Z 490.0(M−H)−。
(実施例3)
N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例2A(0.244 g)をCH2Cl2(2mL)に溶解し、ピリジン(0.060mL,0.74mmol)と2−(4−クロロフェニル)アセチルクロリド(0.090mL,0.61mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(7−10% EtOAc/CH2Cl2グラジエント溶出)に供し、標記化合物(0.120g,0.256mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.72(s,1H),8.46−8.35(m,1H),8.02−7.90(m,2H),7.77(d,2H),7.75−7.69(m,1H),7.55(d,2H),7.40(s,4H),3.70(s,2H);MS(ESI−)M/Z 468(M−H)−。
N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例2A(0.244 g)をCH2Cl2(2mL)に溶解し、ピリジン(0.060mL,0.74mmol)と2−(4−クロロフェニル)アセチルクロリド(0.090mL,0.61mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(7−10% EtOAc/CH2Cl2グラジエント溶出)に供し、標記化合物(0.120g,0.256mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.72(s,1H),8.46−8.35(m,1H),8.02−7.90(m,2H),7.77(d,2H),7.75−7.69(m,1H),7.55(d,2H),7.40(s,4H),3.70(s,2H);MS(ESI−)M/Z 468(M−H)−。
(実施例4)
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例3の生成物(29.9mg,0.064mmol)と10% Pd/C(触媒量)のMeOH(1mL)懸濁液をH2(1気圧)下で一晩撹拌し、セライトで濾過し、濃縮し、標記化合物(24.9mg,0.064mmol)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.70(s,1H),8.45−8.35(m,1H),8.01−7.90(m,2H),7.76−7.68(m,1H),7.58(s,5H),7.40(s,4H),3.70(s,2H);MS(ESI−)M/Z 388(M−H)−。
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例3の生成物(29.9mg,0.064mmol)と10% Pd/C(触媒量)のMeOH(1mL)懸濁液をH2(1気圧)下で一晩撹拌し、セライトで濾過し、濃縮し、標記化合物(24.9mg,0.064mmol)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.70(s,1H),8.45−8.35(m,1H),8.01−7.90(m,2H),7.76−7.68(m,1H),7.58(s,5H),7.40(s,4H),3.70(s,2H);MS(ESI−)M/Z 388(M−H)−。
(実施例5)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Bの生成物(44.5mg,0.219mmol)と、トリエチルアミン(0.050mL,0.36mmol)と、2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸(41.0mg,0.238mmol)と、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩(77.5mg,0.241mmol)をDMF(0.75mL)に加えた混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、1N NaOHとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(8% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物を白色固体として得た(25.4mg,0.071mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),8.33(dd,1H),8.16−8.09(m,1H),8.00(td,1H),7.89(ddd,1H),7.19−7.07(m,3H),3.75(s,2H),3.61(quin,1H),1.27(d,6H);MS(ESI+)M/Z 357.9(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Bの生成物(44.5mg,0.219mmol)と、トリエチルアミン(0.050mL,0.36mmol)と、2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸(41.0mg,0.238mmol)と、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩(77.5mg,0.241mmol)をDMF(0.75mL)に加えた混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、1N NaOHとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(8% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物を白色固体として得た(25.4mg,0.071mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),8.33(dd,1H),8.16−8.09(m,1H),8.00(td,1H),7.89(ddd,1H),7.19−7.07(m,3H),3.75(s,2H),3.61(quin,1H),1.27(d,6H);MS(ESI+)M/Z 357.9(M+H)+。
(実施例6)
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Bの生成物(45.4mg,0.223mmol)と、ピリジン(0.023mL,0.28mmol)と、(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(0.052g,0.24mmol)をCH2Cl2(0.8mL)に加えた混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(溶離液8% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物(0.0743g,0.196mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.09(s,1H),8.35(dd,1H),8.10(d,1H),7.98(td,1H),7.89(ddd,1H),3.62(quin,1H),2.03(s,2H),1.95(s,3H),1.76−1.52(m,12H),1.26(d,6H);MS(ESI−)M/Z 378.1(M−H)−。
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Bの生成物(45.4mg,0.223mmol)と、ピリジン(0.023mL,0.28mmol)と、(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(0.052g,0.24mmol)をCH2Cl2(0.8mL)に加えた混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(溶離液8% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物(0.0743g,0.196mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.09(s,1H),8.35(dd,1H),8.10(d,1H),7.98(td,1H),7.89(ddd,1H),3.62(quin,1H),2.03(s,2H),1.95(s,3H),1.76−1.52(m,12H),1.26(d,6H);MS(ESI−)M/Z 378.1(M−H)−。
(実施例7)
2−(1−アダマンチル)−N−(8−オキソ−5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−7(8H)−イル)アセトアミド
(実施例7A)
5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−8−オール
3−ベンゾイルピコリン酸(0.272g,0.120mmol)とヒドラジン水和物(0.17mL,0.37mmol)をEtOH(3.3mL)に加えた混合物を80℃で一晩撹拌し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CHCl2で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標記化合物を白色固体として得た(0.28g,0.12mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.09(s,1H),9.10(dd,1H),8.09(dd,1H),7.88(dd,1H),7.54−7.63(m,5H)。
2−(1−アダマンチル)−N−(8−オキソ−5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−7(8H)−イル)アセトアミド
(実施例7A)
5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−8−オール
3−ベンゾイルピコリン酸(0.272g,0.120mmol)とヒドラジン水和物(0.17mL,0.37mmol)をEtOH(3.3mL)に加えた混合物を80℃で一晩撹拌し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CHCl2で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標記化合物を白色固体として得た(0.28g,0.12mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.09(s,1H),9.10(dd,1H),8.09(dd,1H),7.88(dd,1H),7.54−7.63(m,5H)。
(実施例7B)
7−アミノ−5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−8(7H)−オン
実施例7AをTHF(2.5mL)とDMF(2.5mL)に溶解し、KOtBu(THF中1M,1.4mL,1.4mmol)を加え、30分間撹拌した。この混合物にO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(0.320g,1.37mmol)を加え、混合物を4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(7% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物(0.081g,0.34mmol)を白色ガムとして得た。LC/MS(APCI)M/Z 239.1(M+H)+。
7−アミノ−5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−8(7H)−オン
実施例7AをTHF(2.5mL)とDMF(2.5mL)に溶解し、KOtBu(THF中1M,1.4mL,1.4mmol)を加え、30分間撹拌した。この混合物にO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(0.320g,1.37mmol)を加え、混合物を4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(7% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物(0.081g,0.34mmol)を白色ガムとして得た。LC/MS(APCI)M/Z 239.1(M+H)+。
(実施例7C)
2−(1−アダマンチル)−N−(8−オキソ−5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−7(8H)−イル)アセトアミド
実施例7B(34.8mg,0.146mmol)と、ピリジン(0.014mL,0.18mmol)と、(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(35.2mg,0.165mmol)をCH2Cl2(0.45mL)に加えた混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(3% MeOH/CH2Cl2)に供し、標記化合物(43.9mg,0.106mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.35(s,1H),9.15(dd,1H),8.16(dd,1H),7.94(dd,1H),7.65−7.54(m,5H),2.08(s,2H),1.95(s,3H),1.74−1.53(m,12H);MS(DCI)M/Z 432.2(M+NH4)。
2−(1−アダマンチル)−N−(8−オキソ−5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−7(8H)−イル)アセトアミド
実施例7B(34.8mg,0.146mmol)と、ピリジン(0.014mL,0.18mmol)と、(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(35.2mg,0.165mmol)をCH2Cl2(0.45mL)に加えた混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(3% MeOH/CH2Cl2)に供し、標記化合物(43.9mg,0.106mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.35(s,1H),9.15(dd,1H),8.16(dd,1H),7.94(dd,1H),7.65−7.54(m,5H),2.08(s,2H),1.95(s,3H),1.74−1.53(m,12H);MS(DCI)M/Z 432.2(M+NH4)。
(実施例8)
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例8A)
4−イソプロピル−1−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン
1,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン(Alfa Aesar)(0.109g,0.474mmol)と、iPr2Zn(トルエン中1M,0.50mL,0.50mmol)と、PdCl2dppf・CH2Cl2(19.3mg,0.024mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を80℃で2.5時間撹拌し、1N HClてクエンチし、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(10% Et2O/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)に供し、粘着性固体として不純な標記化合物を得た(34.9mg)。LC/MS(APCI)M/Z 237.1(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例8A)
4−イソプロピル−1−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン
1,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン(Alfa Aesar)(0.109g,0.474mmol)と、iPr2Zn(トルエン中1M,0.50mL,0.50mmol)と、PdCl2dppf・CH2Cl2(19.3mg,0.024mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を80℃で2.5時間撹拌し、1N HClてクエンチし、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(10% Et2O/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)に供し、粘着性固体として不純な標記化合物を得た(34.9mg)。LC/MS(APCI)M/Z 237.1(M+H)+。
(実施例8B)
4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン
実施例8Aと酢酸ナトリウム(25.4mg,0.310mmol)を酢酸(1.5mL)に加えた混合物を115℃で3時間撹拌し、水で希釈し、Na2CO3で中和し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標記化合物31.5mgを白色固体として得た。LC/MS(APCI)M/Z 219.2(M+H)+。
4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン
実施例8Aと酢酸ナトリウム(25.4mg,0.310mmol)を酢酸(1.5mL)に加えた混合物を115℃で3時間撹拌し、水で希釈し、Na2CO3で中和し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標記化合物31.5mgを白色固体として得た。LC/MS(APCI)M/Z 219.2(M+H)+。
(実施例8C)
2−アミノ−4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン
実施例8B(31.5mg,0.144mmol)とKOtBu(THF中1M,0.16mL,0.16mmol)をTHF(0.3mL)とDMF(0.2mL)に加えた混合物を30分間撹拌し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(37.0mg,0.159mmol)を加え、4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(2.5% MeOH/CH2Cl2)に供し、標記化合物を白色固体として得(18.3mg)、それ以上精製せずに使用した。LC/MS(APCI)M/Z 234.2(M+H)+。
2−アミノ−4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン
実施例8B(31.5mg,0.144mmol)とKOtBu(THF中1M,0.16mL,0.16mmol)をTHF(0.3mL)とDMF(0.2mL)に加えた混合物を30分間撹拌し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(37.0mg,0.159mmol)を加え、4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(2.5% MeOH/CH2Cl2)に供し、標記化合物を白色固体として得(18.3mg)、それ以上精製せずに使用した。LC/MS(APCI)M/Z 234.2(M+H)+。
(実施例8D)
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例8C(18.3mg)と、ピリジン(0.008mL,0.10mmol)と、(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(18.7mg,0.088mmol)をCH2Cl2(0.35mL)に加えた混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(20% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物(17.6mg,0.043mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.95(s,1H),3.40−3.35(m,1H),3.21−3.07(m,2H),1.99(s,2H),1.93(s,3H),1.83−1.72(m,4H),1.72−1.54(m,12H),1.33−1.17(m,4H),1.14(d,6H);MS(ESI+)M/Z 410.1(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例8C(18.3mg)と、ピリジン(0.008mL,0.10mmol)と、(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(18.7mg,0.088mmol)をCH2Cl2(0.35mL)に加えた混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(20% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物(17.6mg,0.043mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.95(s,1H),3.40−3.35(m,1H),3.21−3.07(m,2H),1.99(s,2H),1.93(s,3H),1.83−1.72(m,4H),1.72−1.54(m,12H),1.33−1.17(m,4H),1.14(d,6H);MS(ESI+)M/Z 410.1(M+H)+。
(実施例9)
2−(1−アダマンチル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド
(実施例9A)
7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
n−BuLiの溶液(ヘキサン中2.5M,3.44mL,8.6mmol)を0℃でジイソプロピルアミン(1.25mL,8.9mmol)のTHF(5mL)溶液に加え、15分間撹拌した。この溶液をチオフェン−3−カルボン酸(0.500g,3.91mmol)の0℃のTHF(20mL)溶液に素早く加え、5分間撹拌した。次に無水安息香酸(0.972g,4.30mmol)を加え、氷浴を除去し、混合物を一晩撹拌し、濃縮し、EtOH(25mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(1.35mL,23.9mmol)を加えて80℃で7時間撹拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)に供し、不純な標記化合物(84.4mg,0.370mmol)を白色固体として得た。LC/MS(APCI)M/Z 229.0(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド
(実施例9A)
7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
n−BuLiの溶液(ヘキサン中2.5M,3.44mL,8.6mmol)を0℃でジイソプロピルアミン(1.25mL,8.9mmol)のTHF(5mL)溶液に加え、15分間撹拌した。この溶液をチオフェン−3−カルボン酸(0.500g,3.91mmol)の0℃のTHF(20mL)溶液に素早く加え、5分間撹拌した。次に無水安息香酸(0.972g,4.30mmol)を加え、氷浴を除去し、混合物を一晩撹拌し、濃縮し、EtOH(25mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(1.35mL,23.9mmol)を加えて80℃で7時間撹拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)に供し、不純な標記化合物(84.4mg,0.370mmol)を白色固体として得た。LC/MS(APCI)M/Z 229.0(M+H)+。
(実施例9B)
5−アミノ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
実施例9A(69.1mg,0.303mmol)とKOtBu(THF中1M,0.35mL,0.35mmol)をTHF(1.5mL)に加えた混合物を60分間撹拌し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(81.0mg,0.348mmol)とDMF(1.5mL)を加え、1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHと水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、標記化合物を白色固体として得(62.6mg)、精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.16(d,1H),7.89−7.82(m,2H),7.75(d,1H),7.64−7.51(m,3H),6.65(s,2H);LC/MS(APCI)M/Z 244.1(M+H)+。
5−アミノ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
実施例9A(69.1mg,0.303mmol)とKOtBu(THF中1M,0.35mL,0.35mmol)をTHF(1.5mL)に加えた混合物を60分間撹拌し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(81.0mg,0.348mmol)とDMF(1.5mL)を加え、1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHと水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、標記化合物を白色固体として得(62.6mg)、精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.16(d,1H),7.89−7.82(m,2H),7.75(d,1H),7.64−7.51(m,3H),6.65(s,2H);LC/MS(APCI)M/Z 244.1(M+H)+。
(実施例9C)
2−(1−アダマンチル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド
実施例9Bからの生成物(31mg)と、ピリジン(0.012mL,0.15mmol)と、(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(31mg,0.15mmol)をCH2Cl2(0.4mL)に加えた混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(10% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物(27.7mg,0.066mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.31(s,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H),7.86−7.78(m,3H),7.65−7.55(m,3H),2.07(s,2H),1.95(s,3H),1.76−1.53(m,12H);MS(ESI+)M/Z 420.3(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド
実施例9Bからの生成物(31mg)と、ピリジン(0.012mL,0.15mmol)と、(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(31mg,0.15mmol)をCH2Cl2(0.4mL)に加えた混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(10% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物(27.7mg,0.066mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.31(s,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H),7.86−7.78(m,3H),7.65−7.55(m,3H),2.07(s,2H),1.95(s,3H),1.76−1.53(m,12H);MS(ESI+)M/Z 420.3(M+H)+。
(実施例10)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド
実施例9Bの生成物(31.6mg,0.13mmol)と、トリエチルアミン(0.028mL,0.20mmol)と、2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸(25.4mg,0.15mmol)と、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩(49.8mg,0.16mmol)をDMF(0.4mL)に加えた混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、1N NaOHとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(12% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物を白色固体として得た(6.2mg,0.016mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.80(s,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),7.87−7.77(m,3H),7.64−7.55(m,3H),7.22−7.08(m,3H),3.78(s,2H);MS(ESI−)M/Z 396.1(M−H)−。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド
実施例9Bの生成物(31.6mg,0.13mmol)と、トリエチルアミン(0.028mL,0.20mmol)と、2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸(25.4mg,0.15mmol)と、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩(49.8mg,0.16mmol)をDMF(0.4mL)に加えた混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、1N NaOHとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(12% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物を白色固体として得た(6.2mg,0.016mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.80(s,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),7.87−7.77(m,3H),7.64−7.55(m,3H),7.22−7.08(m,3H),3.78(s,2H);MS(ESI−)M/Z 396.1(M−H)−。
(実施例11)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例11A)
4−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン
2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)安息香酸(0.554g,2.54mmol)とヒドラジン水和物(0.44mL,7.8mmol)のEtOH(7.5mL)溶液を80℃で一晩撹拌し、濃縮し、トルエンと共沸させ、減圧乾燥し、粗製標記化合物を黄褐色固体として得、精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.36(dd,1H),7.91−8.10(m,3H)。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例11A)
4−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン
2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)安息香酸(0.554g,2.54mmol)とヒドラジン水和物(0.44mL,7.8mmol)のEtOH(7.5mL)溶液を80℃で一晩撹拌し、濃縮し、トルエンと共沸させ、減圧乾燥し、粗製標記化合物を黄褐色固体として得、精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.36(dd,1H),7.91−8.10(m,3H)。
(実施例11B)
2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例11AとKOtBu(THF中1M,2.8mL,2.8mmol)をTHF(5mL)に加えた混合物を60分間撹拌し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(0.680mg,0.348mmol)を加え、1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHと水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標記化合物を白色固体として得(402mg)、精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.45−8.35(m,1H),8.10−7.92(m,3H),6.58(s,2H)。
2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例11AとKOtBu(THF中1M,2.8mL,2.8mmol)をTHF(5mL)に加えた混合物を60分間撹拌し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(0.680mg,0.348mmol)を加え、1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHと水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標記化合物を白色固体として得(402mg)、精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.45−8.35(m,1H),8.10−7.92(m,3H),6.58(s,2H)。
(実施例11C)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例11Bの生成物(40.3mg,0.18mmol)と、トリエチルアミン(0.037mL,0.26mmol)と、2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸(36.4mg,0.21mmol)と、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩(61.8mg,0.19mmol)をDMF(0.75mL)に加えた混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、1NNaOHとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(3% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物を白色固体として得た(4.8mg,0.013mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.95(s,1H),8.44(d,1H),8.23−7.90(m,3H),7.26−7.00(m,3H),3.80(s,2H);MS(DCI)M/Z 401.2(M+NH4)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例11Bの生成物(40.3mg,0.18mmol)と、トリエチルアミン(0.037mL,0.26mmol)と、2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸(36.4mg,0.21mmol)と、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩(61.8mg,0.19mmol)をDMF(0.75mL)に加えた混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、1NNaOHとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(3% EtOAc/CH2Cl2)に供し、標記化合物を白色固体として得た(4.8mg,0.013mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.95(s,1H),8.44(d,1H),8.23−7.90(m,3H),7.26−7.00(m,3H),3.80(s,2H);MS(DCI)M/Z 401.2(M+NH4)+。
(実施例12)
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例11Bの生成物(50.6mg)と(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(54mg,0.25mmol)を実施例6と同様に処理し、標記化合物(69mg,0.17mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.47(s,1H),8.44(dd,1H),8.18−7.98(m,3H),2.08(s,2H),1.99−1.92(m,3H),1.75−1.55(m,12H);MS(DCI)M/Z 423.3(M+NH4)+。
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例11Bの生成物(50.6mg)と(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(54mg,0.25mmol)を実施例6と同様に処理し、標記化合物(69mg,0.17mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.47(s,1H),8.44(dd,1H),8.18−7.98(m,3H),2.08(s,2H),1.99−1.92(m,3H),1.75−1.55(m,12H);MS(DCI)M/Z 423.3(M+NH4)+。
(実施例13)
2−(4−クロロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物(41mg)と2−(4−クロロフェニル)アセチルクロリド(0.030mL,0.20mmol)を処理し、標記化合物(57mg,0.15mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.42(dd,1H),8.19−7.97(m,3H),7.41(dd,J=3.3Hz,4H),3.74(s,2H);MS(DCI)M/Z 399.2(M+NH4)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物(41mg)と2−(4−クロロフェニル)アセチルクロリド(0.030mL,0.20mmol)を処理し、標記化合物(57mg,0.15mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.42(dd,1H),8.19−7.97(m,3H),7.41(dd,J=3.3Hz,4H),3.74(s,2H);MS(DCI)M/Z 399.2(M+NH4)+。
(実施例14)
N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
(実施例14A)
5,8−ジフルオロ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−オン
4,7−ジフルオロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(Alfa Aesar)(0.498g,2.70mmol)と三塩化アルミニウム(1.08g,8.10mmol)をベンゼン(8mL)に加えた混合物を90℃まで一晩加熱し、濃縮し、1N HClでクエンチし、EtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOH(10mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(0.5mL,8.84mmol)を加えて85℃で4時間撹拌し、濃縮し、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(3% MeOH/CH2Cl2)に供し、標記化合物(0.326g,1.26mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.91(s,1H),7.79−7.64(m,2H),7.45(s,5H)。
N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
(実施例14A)
5,8−ジフルオロ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−オン
4,7−ジフルオロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(Alfa Aesar)(0.498g,2.70mmol)と三塩化アルミニウム(1.08g,8.10mmol)をベンゼン(8mL)に加えた混合物を90℃まで一晩加熱し、濃縮し、1N HClでクエンチし、EtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOH(10mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(0.5mL,8.84mmol)を加えて85℃で4時間撹拌し、濃縮し、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(3% MeOH/CH2Cl2)に供し、標記化合物(0.326g,1.26mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.91(s,1H),7.79−7.64(m,2H),7.45(s,5H)。
(実施例14B)
2−アミノ−5,8−ジフルオロ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−オン
実施例14Aの生成物(0.326g,1.26mmol)とO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(0.295mg,1.27mmol)を実施例9Bと同様に処理し、粗製標記化合物(216mg)をオレンジ色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.77−7.63(m,2H),7.53−7.40(m,5H),6.52(s,2H)。
2−アミノ−5,8−ジフルオロ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−オン
実施例14Aの生成物(0.326g,1.26mmol)とO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(0.295mg,1.27mmol)を実施例9Bと同様に処理し、粗製標記化合物(216mg)をオレンジ色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.77−7.63(m,2H),7.53−7.40(m,5H),6.52(s,2H)。
(実施例14C)
N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
実施例5に記載した方法と同様の方法を使用して実施例14Bの生成物(38mg)と2−(4−フルオロフェニル)酢酸(26.4mg,0.17mmol)を処理し、標記化合物(17mg,0.042mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),7.87−7.74(m,2H),7.47(s,5H),7.42−7.33(m,2H),7.22−7.09(m,2H),3.67(s,2H);MS(ESI−)M/Z 408.6(M−H)−。
N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
実施例5に記載した方法と同様の方法を使用して実施例14Bの生成物(38mg)と2−(4−フルオロフェニル)酢酸(26.4mg,0.17mmol)を処理し、標記化合物(17mg,0.042mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),7.87−7.74(m,2H),7.47(s,5H),7.42−7.33(m,2H),7.22−7.09(m,2H),3.67(s,2H);MS(ESI−)M/Z 408.6(M−H)−。
(実施例15)
2−(1−アダマンチル)−N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例6に記載した方法と同様の方法を使用して実施例14Bの生成物(47mg)と(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(44mg,0.21mmol)を処理し、標記化合物(38.1mg,0.085mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.21(s,1H),7.87−7.74(m,2H),7.47(s,5H),2.04(s,2H),1.94(s,3H),1.67(s,12H);MS(ESI+)M/Z 450.3(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例6に記載した方法と同様の方法を使用して実施例14Bの生成物(47mg)と(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリド(44mg,0.21mmol)を処理し、標記化合物(38.1mg,0.085mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.21(s,1H),7.87−7.74(m,2H),7.47(s,5H),2.04(s,2H),1.94(s,3H),1.67(s,12H);MS(ESI+)M/Z 450.3(M+H)+。
(実施例16)
2−(4−クロロフェニル)−N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例14Bの生成物(42.5mg)と2−(4−クロロフェニル)アセチルクロリド(0.026mL,0.18mmol)を処理し、標記化合物(40.8mg,0.096mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.65(s,1H),7.86−7.75(m,2H),7.46(s,5H),7.38(dd,4H),3.68(s,2H);MS(ESI−)M/Z 424.6(M−H)−。
2−(4−クロロフェニル)−N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例14Bの生成物(42.5mg)と2−(4−クロロフェニル)アセチルクロリド(0.026mL,0.18mmol)を処理し、標記化合物(40.8mg,0.096mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.65(s,1H),7.86−7.75(m,2H),7.46(s,5H),7.38(dd,4H),3.68(s,2H);MS(ESI−)M/Z 424.6(M−H)−。
(実施例17)
2−(1−アダマンチル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例17A)
O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン
ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.5g,137mmol)のH2O(21mL)溶液に撹拌下に水酸化ナトリウム(4.6g,116mmol)のH2O(16mL)溶液を加えた後、ジオキサン(66mL)を加えた。得られた溶液を氷/塩浴で冷却し、激しく撹拌しながらジフェニルホスフィニルクロリド(11.8g,50mmol)のジオキサン(50mL)溶液を一度に加えた。多量の沈殿が生じたので撹拌を5分間続けた。水(200mL)を加え、スラリーを濾過し、スラリーに水酸化ナトリウム(1g,25mmol)の水(100mL)溶液を加えて0℃で30分間撹拌後、濾過及び減圧乾燥することにより精製し、標記化合物6.8g(59%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 7.38−7.57(m,6H)7.64−7.79(m,4H)。
2−(1−アダマンチル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例17A)
O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン
ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.5g,137mmol)のH2O(21mL)溶液に撹拌下に水酸化ナトリウム(4.6g,116mmol)のH2O(16mL)溶液を加えた後、ジオキサン(66mL)を加えた。得られた溶液を氷/塩浴で冷却し、激しく撹拌しながらジフェニルホスフィニルクロリド(11.8g,50mmol)のジオキサン(50mL)溶液を一度に加えた。多量の沈殿が生じたので撹拌を5分間続けた。水(200mL)を加え、スラリーを濾過し、スラリーに水酸化ナトリウム(1g,25mmol)の水(100mL)溶液を加えて0℃で30分間撹拌後、濾過及び減圧乾燥することにより精製し、標記化合物6.8g(59%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 7.38−7.57(m,6H)7.64−7.79(m,4H)。
(実施例17B)
2−アミノ−4−フェニルフタラジン−1(2H)−オン
4−フェニルフタラジン−1(2H)−オン(Aldrich)(500mg,2.25mmol)とKOtBu(3.37mL,3.37mmol)の混合物を45分間撹拌し、DMFで希釈溶解し、実施例17A(787mg,3.37mmol)を加え、3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、標記化合物509mg(95%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+。
2−アミノ−4−フェニルフタラジン−1(2H)−オン
4−フェニルフタラジン−1(2H)−オン(Aldrich)(500mg,2.25mmol)とKOtBu(3.37mL,3.37mmol)の混合物を45分間撹拌し、DMFで希釈溶解し、実施例17A(787mg,3.37mmol)を加え、3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、標記化合物509mg(95%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+。
(実施例17C)
2−(1−アダマンチル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Bからの生成物(100mg,0.42mmol)と、2−(アダマント−1−イル)酢酸(82mg,0.42mmol)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT,116mg,0.84mmol)と、EDC(161mg,0.84mmol)と、DMAP(82mg)をピリジン(5mL)に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をIntelliflash280(商標)(SiO2,90%ヘキサン/EtOAc→50%ヘキサン/EtOAc)により精製し、標記化合物35mg(20%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.52−1.77(m,13H)1.94(s,3H)1.99−2.11(m,2H)7.50−7.65(m,5H)7.63−7.80(m,1H)7.86−8.06(m,2H)8.33−8.49(m,1H)11.26(s,1H);MS(ESI)m/z 414(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Bからの生成物(100mg,0.42mmol)と、2−(アダマント−1−イル)酢酸(82mg,0.42mmol)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT,116mg,0.84mmol)と、EDC(161mg,0.84mmol)と、DMAP(82mg)をピリジン(5mL)に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をIntelliflash280(商標)(SiO2,90%ヘキサン/EtOAc→50%ヘキサン/EtOAc)により精製し、標記化合物35mg(20%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.52−1.77(m,13H)1.94(s,3H)1.99−2.11(m,2H)7.50−7.65(m,5H)7.63−7.80(m,1H)7.86−8.06(m,2H)8.33−8.49(m,1H)11.26(s,1H);MS(ESI)m/z 414(M+H)+。
(実施例18)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.76(s,2H)7.12(d,J=8.85Hz,3H)7.50−7.64(m,5H)7.66−7.80(m,1H)7.86−8.10(m,2H)8.30−8.56(m,1H)11.80(s,1H);MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.76(s,2H)7.12(d,J=8.85Hz,3H)7.50−7.64(m,5H)7.66−7.80(m,1H)7.86−8.10(m,2H)8.30−8.56(m,1H)11.80(s,1H);MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
(実施例19)
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
(実施例19A)
2−アミノ−4−クロロフタラジン−1(2H)−オン
実施例17Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−クロロフタラジン−1(2H)−オン(Maybridge)を処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 196(M+H)+。
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
(実施例19A)
2−アミノ−4−クロロフタラジン−1(2H)−オン
実施例17Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−クロロフタラジン−1(2H)−オン(Maybridge)を処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 196(M+H)+。
(実施例19B)
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例19Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.77(s,2H)7.06−7.22(m,3H)7.98−8.20(m,3H)8.37(d,J=7.32Hz,1H)11.82(s,1H);MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例19Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.77(s,2H)7.06−7.22(m,3H)7.98−8.20(m,3H)8.37(d,J=7.32Hz,1H)11.82(s,1H);MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
(実施例20)
2−(1−アダマンチル)−N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例19Aからの生成物とアダマンチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54−1.76(m,12H)1.96(s,3H)2.05(s,2H)7.92−8.20(m,3H)8.37(d,J=7.63Hz,1H)11.20−11.50(m,1H);MS(ESI)m/z 372(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例19Aからの生成物とアダマンチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54−1.76(m,12H)1.96(s,3H)2.05(s,2H)7.92−8.20(m,3H)8.37(d,J=7.63Hz,1H)11.20−11.50(m,1H);MS(ESI)m/z 372(M+H)+。
(実施例21)
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例19Aからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.70(s,2H)7.23−7.56(m,4H)7.97−8.17(m,3H)8.36(d,J=7.63Hz,1H)11.77(s,1H);MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例19Aからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.70(s,2H)7.23−7.56(m,4H)7.97−8.17(m,3H)8.36(d,J=7.63Hz,1H)11.77(s,1H);MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
(実施例22)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例22A)
4−シクロプロピルフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Aに記載した方法と同様の方法を使用して臭化シクロプロピルマグネシウムを処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 187(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例22A)
4−シクロプロピルフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Aに記載した方法と同様の方法を使用して臭化シクロプロピルマグネシウムを処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 187(M+H)+。
(実施例22B)
2−アミノ−4−シクロプロピルフタラジン−1(2H)−オン
実施例17Bに記載した方法と同様の方法を使用して実施例22Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 202(M+H)+。
2−アミノ−4−シクロプロピルフタラジン−1(2H)−オン
実施例17Bに記載した方法と同様の方法を使用して実施例22Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 202(M+H)+。
(実施例22C)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例22Bからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.79−0.92(m,2H)0.92−1.07(m,2H)2.45−2.55(m,1H)3.67(s,2H)7.32−7.52(m,4H)7.92(t,J=8.09Hz,1H)7.99−8.14(m,1H)8.31(t,J=7.32Hz,2H)11.50(s,1H);MS(ESI)m/z 354(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例22Bからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.79−0.92(m,2H)0.92−1.07(m,2H)2.45−2.55(m,1H)3.67(s,2H)7.32−7.52(m,4H)7.92(t,J=8.09Hz,1H)7.99−8.14(m,1H)8.31(t,J=7.32Hz,2H)11.50(s,1H);MS(ESI)m/z 354(M+H)+。
(実施例23)
N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例22Bからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.79−0.94(m,2H)0.93−1.09(m,2H)2.42−2.55(m,1H)3.73(s,2H)6.95−7.29(m,3H)7.92(t,J=7.63Hz,1H)7.98−8.13(m,1H)8.32(d,J=7.93Hz,2H)11.56(s,1H);MS(ESI)m/z 356(M+H)+。
N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例22Bからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.79−0.94(m,2H)0.93−1.09(m,2H)2.42−2.55(m,1H)3.73(s,2H)6.95−7.29(m,3H)7.92(t,J=7.63Hz,1H)7.98−8.13(m,1H)8.32(d,J=7.93Hz,2H)11.56(s,1H);MS(ESI)m/z 356(M+H)+。
(実施例24)
2−(1−アダマンチル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例22Bからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.78−0.93(m,2H)0.93−1.08(m,2H)1.55−1.75(m,12H)1.95(s,3H)2.01(s,2H)2.42−2.56(m,1H)7.91(t,J=7.48Hz,1H)8.00−8.08(m,1H)8.31(dd,J=7.48,4.73Hz,2H)11.05(s,1H);MS(ESI)m/z 378(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例22Bからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.78−0.93(m,2H)0.93−1.08(m,2H)1.55−1.75(m,12H)1.95(s,3H)2.01(s,2H)2.42−2.56(m,1H)7.91(t,J=7.48Hz,1H)8.00−8.08(m,1H)8.31(dd,J=7.48,4.73Hz,2H)11.05(s,1H);MS(ESI)m/z 378(M+H)+。
(実施例25)
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bからの生成物と2−(2,3−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.84(s,2H)7.20(d,J=6.10Hz,1H)7.25−7.43(m,2H)7.53−7.66(m,5H)7.66−7.83(m,1H)7.88−8.06(m,2H)8.19−8.67(m,1H)11.78(s,1H);MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bからの生成物と2−(2,3−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.84(s,2H)7.20(d,J=6.10Hz,1H)7.25−7.43(m,2H)7.53−7.66(m,5H)7.66−7.83(m,1H)7.88−8.06(m,2H)8.19−8.67(m,1H)11.78(s,1H);MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
(実施例26)
2−(4−フルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bからの生成物と2−(4−フルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.69(s,2H)7.17(t,J=8.85Hz,2H)7.41(dd,J=8.54,5.49Hz,2H)7.50−7.64(m,5H)7.65−7.78(m,1H)7.84−8.08(m,2H)8.24−8.61(m,1H)11.70(s,1H);MS(ESI)m/z 374(M+H)+。
2−(4−フルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bからの生成物と2−(4−フルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.69(s,2H)7.17(t,J=8.85Hz,2H)7.41(dd,J=8.54,5.49Hz,2H)7.50−7.64(m,5H)7.65−7.78(m,1H)7.84−8.08(m,2H)8.24−8.61(m,1H)11.70(s,1H);MS(ESI)m/z 374(M+H)+。
(実施例27)
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bからの生成物と2−(2,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.78(s,2H)7.15−7.22(m,1H)7.22−7.30(m,1H)7.30−7.46(m,1H)7.54−7.65(m,5H)7.66−7.80(m,1H)7.87−8.11(m,2H)8.33−8.53(m,1H)11.77(s,1H);MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bからの生成物と2−(2,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.78(s,2H)7.15−7.22(m,1H)7.22−7.30(m,1H)7.30−7.46(m,1H)7.54−7.65(m,5H)7.66−7.80(m,1H)7.87−8.11(m,2H)8.33−8.53(m,1H)11.77(s,1H);MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
(実施例28)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例28A)
2−アミノ−4−メチルフタラジン−1(2H)−オン
実施例17Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−メチルフタラジン−1(2H)−オン(Enamine)を処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 196(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例28A)
2−アミノ−4−メチルフタラジン−1(2H)−オン
実施例17Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−メチルフタラジン−1(2H)−オン(Enamine)を処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 196(M+H)+。
(実施例28B)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例28Aからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 2.54(s,3H)3.74(s,2H)6.94−7.09(m,1H)7.10−7.20(m,3H)7.85−7.98(m,1H)7.95−8.11(m,2H)8.32(d,J=7.93Hz,1H)11.47−11.69(m,1H);MS(ESI)m/z 328(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例28Aからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 2.54(s,3H)3.74(s,2H)6.94−7.09(m,1H)7.10−7.20(m,3H)7.85−7.98(m,1H)7.95−8.11(m,2H)8.32(d,J=7.93Hz,1H)11.47−11.69(m,1H);MS(ESI)m/z 328(M+H)+。
(実施例29)
2−(1−アダマンチル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
(実施例29A)
4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−7(6H)−オン
3−ベンゾイルチオフェン−2−カルボン酸(0.497g,2.14mmol)(Alfa Aesar)とヒドラジン水和物(0.50mL,8.8mmol)のEtOH(6mL)溶液を85℃で4時間撹拌し、濃縮し、トルエンと共沸させ、標記化合物(0.50g,2.2mmol)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.28(d,1H),7.69−7.75(m,2H),7.51−7.59(m,4H)。
2−(1−アダマンチル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
(実施例29A)
4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−7(6H)−オン
3−ベンゾイルチオフェン−2−カルボン酸(0.497g,2.14mmol)(Alfa Aesar)とヒドラジン水和物(0.50mL,8.8mmol)のEtOH(6mL)溶液を85℃で4時間撹拌し、濃縮し、トルエンと共沸させ、標記化合物(0.50g,2.2mmol)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.28(d,1H),7.69−7.75(m,2H),7.51−7.59(m,4H)。
(実施例29B)
6−アミノ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−7(6H)−オン
実施例17Bに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 244(M+H)+。
6−アミノ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−7(6H)−オン
実施例17Bに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 244(M+H)+。
(実施例29C)
2−(1−アダマンチル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(アダマント−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.52−1.81(m,12H)1.95(s,3H)2.07(s,2H)7.46−7.64(m,4H)7.71(dd,J=7.48,1.98Hz,2H)8.35(d,J=5.49Hz,1H)11.36(s,1H);MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(アダマント−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.52−1.81(m,12H)1.95(s,3H)2.07(s,2H)7.46−7.64(m,4H)7.71(dd,J=7.48,1.98Hz,2H)8.35(d,J=5.49Hz,1H)11.36(s,1H);MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
(実施例30)
2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]酢酸(Eigenmann,G.W.;Arnold,R.T.JACS 1959,81,3440−2)を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.91(d,J=9.76Hz,1H)1.08(s,3H)1.20(s,3H)1.39−1.66(m,1H)1.76−2.05(m,5H)2.20−2.46(m,4H)7.45−7.65(m,4H)7.71(dd,J=7.63,1.83Hz,2H)8.35(d,J=5.19Hz,1H)11.46(s,1H);MS(ESI)m/z 408(M+H)+。
2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]酢酸(Eigenmann,G.W.;Arnold,R.T.JACS 1959,81,3440−2)を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.91(d,J=9.76Hz,1H)1.08(s,3H)1.20(s,3H)1.39−1.66(m,1H)1.76−2.05(m,5H)2.20−2.46(m,4H)7.45−7.65(m,4H)7.71(dd,J=7.63,1.83Hz,2H)8.35(d,J=5.19Hz,1H)11.46(s,1H);MS(ESI)m/z 408(M+H)+。
(実施例31)
2−(4−クロロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.72(s,2H)7.41(s,4H)7.56(dd,J=4.42,2.59Hz,4H)7.63−7.80(m,2H)8.36(d,J=5.19Hz,1H)11.81(s,1H);MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.72(s,2H)7.41(s,4H)7.56(dd,J=4.42,2.59Hz,4H)7.63−7.80(m,2H)8.36(d,J=5.19Hz,1H)11.81(s,1H);MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
(実施例32)
2−(4−フルオロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(4−フルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.71(s,2H)7.18(t,J=8.85Hz,2H)7.41(dd,J=8.54,5.80Hz,2H)7.48−7.65(m,4H)7.63−7.78(m,2H)8.36(d,J=5.19Hz,1H)11.80(s,1H);MS(ESI)m/z 380(M+H)+。
2−(4−フルオロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(4−フルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.71(s,2H)7.18(t,J=8.85Hz,2H)7.41(dd,J=8.54,5.80Hz,2H)7.48−7.65(m,4H)7.63−7.78(m,2H)8.36(d,J=5.19Hz,1H)11.80(s,1H);MS(ESI)m/z 380(M+H)+。
(実施例33)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.79(s,2H)6.94−7.36(m,3H)7.51−7.64(m,4H)7.61−7.84(m,2H)8.37(d,J=5.19Hz,1H)11.87(s,1H);MS(ESI)m/z 398(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.79(s,2H)6.94−7.36(m,3H)7.51−7.64(m,4H)7.61−7.84(m,2H)8.37(d,J=5.19Hz,1H)11.87(s,1H);MS(ESI)m/z 398(M+H)+。
(実施例34)
2−[3,5−ジメチル−1−アダマンチル]−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法を使用して実施例1Bからの生成物と2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.81(s,6H)0.98−1.20(m,2H)1.20−1.42(m,14H)1.52(s,2H)1.98−2.14(m,3H)3.49−3.73(m,1H)7.89(t,J=7.48Hz,1H)7.95−8.04(m,1H)8.11(d,J=8.24Hz,1H)8.34(d,J=6.71Hz,1H)11.12(s,1H);MS(ESI)m/z 408(M+H)+。
2−[3,5−ジメチル−1−アダマンチル]−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法を使用して実施例1Bからの生成物と2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.81(s,6H)0.98−1.20(m,2H)1.20−1.42(m,14H)1.52(s,2H)1.98−2.14(m,3H)3.49−3.73(m,1H)7.89(t,J=7.48Hz,1H)7.95−8.04(m,1H)8.11(d,J=8.24Hz,1H)8.34(d,J=6.71Hz,1H)11.12(s,1H);MS(ESI)m/z 408(M+H)+。
(実施例35)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例35A)
(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)(フェニル)メタノール
2−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒド(0.4742g,2.336mmol)をEt2O(5mL)とTHF(1.3mL)に溶解した−78℃溶液にPhMgBrの溶液(THF中1M,2.60mL,2.60mmol)を滴下し、15分間撹拌し、室温まで昇温し、30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水と飽和NH4Clで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(0−10% Et2O/ヘキサン)に供し、標記化合物561.0mgを透明ガムとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.60(dd,1H),7.46(dd,1H),7.21−7.36(m,5H),7.10(ddd,1H),6.21(s,1H),5.88(s,1H)。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例35A)
(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)(フェニル)メタノール
2−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒド(0.4742g,2.336mmol)をEt2O(5mL)とTHF(1.3mL)に溶解した−78℃溶液にPhMgBrの溶液(THF中1M,2.60mL,2.60mmol)を滴下し、15分間撹拌し、室温まで昇温し、30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水と飽和NH4Clで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(0−10% Et2O/ヘキサン)に供し、標記化合物561.0mgを透明ガムとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.60(dd,1H),7.46(dd,1H),7.21−7.36(m,5H),7.10(ddd,1H),6.21(s,1H),5.88(s,1H)。
(実施例35B)
(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)(フェニル)メタノン
デス・マーチン・ペルヨージナン(0.931g,2.20mmol)と実施例35Aの生成物(0.561g,2.00mmol)の混合物をCH2Cl2(10mL)中で1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(溶離液4% Et2O/ヘキサン)に供し、標記化合物515.6mgを透明ガムとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.81(dd,1H),7.69−7.76(m,3H),7.54−7.61(m,2H),7.50(dd,1H),7.39(ddd,1H)。
(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)(フェニル)メタノン
デス・マーチン・ペルヨージナン(0.931g,2.20mmol)と実施例35Aの生成物(0.561g,2.00mmol)の混合物をCH2Cl2(10mL)中で1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(溶離液4% Et2O/ヘキサン)に供し、標記化合物515.6mgを透明ガムとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.81(dd,1H),7.69−7.76(m,3H),7.54−7.61(m,2H),7.50(dd,1H),7.39(ddd,1H)。
(実施例35C)
2−ベンゾイル−4−フルオロ安息香酸メチル
実施例35Bの生成物(0.516g,1.85mmol)と、PdCl2dppf・CHCl3(75mg,0.091mmol)と、トリエチルアミン(0.39mL,2.8mmol)の混合物を1:1 DMF:MeOH(6mL,COで予め飽和)中でCO(1気圧)下に80℃で4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(3−12% Et2O/ヘキサン)に供し、標記化合物112.0mgを透明ガムとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.09(dd,1H),7.62−7.69(m,3H),7.49−7.57(m,3H),7.45(dd,1H),3.57(s,3H)。
2−ベンゾイル−4−フルオロ安息香酸メチル
実施例35Bの生成物(0.516g,1.85mmol)と、PdCl2dppf・CHCl3(75mg,0.091mmol)と、トリエチルアミン(0.39mL,2.8mmol)の混合物を1:1 DMF:MeOH(6mL,COで予め飽和)中でCO(1気圧)下に80℃で4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(3−12% Et2O/ヘキサン)に供し、標記化合物112.0mgを透明ガムとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.09(dd,1H),7.62−7.69(m,3H),7.49−7.57(m,3H),7.45(dd,1H),3.57(s,3H)。
(実施例35D)
6−フルオロ−4−フェニルフタラジン−1(2H)−オン
ヒドラジン水和物(0.26mL,4.6mmol)と実施例35Cの生成物(0.390g,1.5mmol)のEtOH(4.5mL)溶液を80℃で3時間撹拌し、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(3% MeOH/CH2Cl2)に供し、標記化合物293.5mgを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.93(s,1H),8.42(dd,1H),7.76(ddd,1H),7.53−7.63(m,5H),7.32(dd,1H)。
6−フルオロ−4−フェニルフタラジン−1(2H)−オン
ヒドラジン水和物(0.26mL,4.6mmol)と実施例35Cの生成物(0.390g,1.5mmol)のEtOH(4.5mL)溶液を80℃で3時間撹拌し、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(3% MeOH/CH2Cl2)に供し、標記化合物293.5mgを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.93(s,1H),8.42(dd,1H),7.76(ddd,1H),7.53−7.63(m,5H),7.32(dd,1H)。
(実施例35E)
2−アミノ−6−フルオロ−4−フェニルフタラジン−1(2H)−オン
実施例17Bに記載した方法と同様の方法を使用して実施例35Dの生成物を処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 256(M+H)+。
2−アミノ−6−フルオロ−4−フェニルフタラジン−1(2H)−オン
実施例17Bに記載した方法と同様の方法を使用して実施例35Dの生成物を処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 256(M+H)+。
(実施例35F)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例35Eからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.75(s,2H)7.03−7.20(m,3H)7.38(dd,J=9.46,2.44Hz,1H)7.52−7.68(m,5H)7.82(d,J=2.44Hz,1H)8.48(d,J=3.36Hz,1H);MS(ESI)m/z 410(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例35Eからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.75(s,2H)7.03−7.20(m,3H)7.38(dd,J=9.46,2.44Hz,1H)7.52−7.68(m,5H)7.82(d,J=2.44Hz,1H)8.48(d,J=3.36Hz,1H);MS(ESI)m/z 410(M+H)+。
(実施例36)
2−(4−クロロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例35Eからの生成物と4−クロロフェニル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.70(s,2H)7.28−7.52(m,5H)7.50−7.70(m,5H)7.72−7.99(m,1H)8.47(dd,J=8.85,5.49Hz,1H)11.62−11.89(m,1H);MS(ESI)m/z 408(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例35Eからの生成物と4−クロロフェニル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 3.70(s,2H)7.28−7.52(m,5H)7.50−7.70(m,5H)7.72−7.99(m,1H)8.47(dd,J=8.85,5.49Hz,1H)11.62−11.89(m,1H);MS(ESI)m/z 408(M+H)+。
(実施例37)
2−(1−アダマンチル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例35Eからの生成物と2−(アダマント−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.49−1.76(m,12H)1.86−1.99(m,3H)2.06(s,2H)7.39(dd,J=9.46,2.44Hz,1H)7.52−7.67(m,5H)7.71−7.94(m,1H)8.49(dd,J=8.85,5.49Hz,1H)11.29(s,1H);MS(ESI)m/z 432(M+H)+。
2−(1−アダマンチル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例35Eからの生成物と2−(アダマント−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.49−1.76(m,12H)1.86−1.99(m,3H)2.06(s,2H)7.39(dd,J=9.46,2.44Hz,1H)7.52−7.67(m,5H)7.71−7.94(m,1H)8.49(dd,J=8.85,5.49Hz,1H)11.29(s,1H);MS(ESI)m/z 432(M+H)+。
(実施例38)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例28Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.58−11.61(m,1H),8.32(d,J=7.9Hz,1H),8.00−8.02(m,2H),7.90−7.93(m,1H),7.09−7.21(m,2H),7.02−7.05(m,1H),3.74(s,2H),2.55(s,3H);MS(ESI)m/z 330(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例28Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.58−11.61(m,1H),8.32(d,J=7.9Hz,1H),8.00−8.02(m,2H),7.90−7.93(m,1H),7.09−7.21(m,2H),7.02−7.05(m,1H),3.74(s,2H),2.55(s,3H);MS(ESI)m/z 330(M+H)+。
(実施例39)
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(0.3502g,1.781mmol)と二塩化オキサリル(0.20mL,2.293mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に触媒量のDMFを加えて2時間撹拌し、濃縮し、アセトニトリル(5mL)とTHF(5mL)に再溶解し、0℃まで冷却した。(ジアゾメチル)トリメチルシランのEt2O溶液(2M,1.78mL,3.56mmol)を加え、4時間撹拌し、室温まで昇温し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物355mgを暗色油状物として得、精製せずに使用した。
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(0.3502g,1.781mmol)と二塩化オキサリル(0.20mL,2.293mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に触媒量のDMFを加えて2時間撹拌し、濃縮し、アセトニトリル(5mL)とTHF(5mL)に再溶解し、0℃まで冷却した。(ジアゾメチル)トリメチルシランのEt2O溶液(2M,1.78mL,3.56mmol)を加え、4時間撹拌し、室温まで昇温し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物355mgを暗色油状物として得、精製せずに使用した。
上記粗製1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)−2−ジアゾエタノン(0.050g,0.23mmol)と、実施例11Bからの生成物(0.0505g,0.22mmol)と、トリエチルアミン(0.12mL,0.86mmol)と、安息香酸銀(0.0504g,0.220mmol)のDMF(1mL)溶液を70℃で2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)に供し、標記化合物(23.0mg,0.055mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.56(s,1H),8.41−8.44(m,1H),7.95−8.20(m,3H),7.22−7.42(m,4H),2.72(d,J=1.0Hz,2H),1.04−1.10(m,2H),0.84−0.90(m,2H);MS(ESI+)M/Z 422(M+H)+,439(M+NH4)+。
(実施例40)
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
1−(4−クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸(1.0068g,4.78mmol)と塩化オキサリルのジクロロメタン(15mL)溶液に触媒量のDMFを加えて2時間撹拌し、濃縮し、1:1アセトニトリル:THFに再溶解し、0℃まで冷却した。(ジアゾメチル)トリメチルシランのEt2O溶液(2M,4.8mL,9.6mmol)を加え、混合物を4時間撹拌し、室温まで昇温し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物1.12gを得、精製せずに使用した。
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
1−(4−クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸(1.0068g,4.78mmol)と塩化オキサリルのジクロロメタン(15mL)溶液に触媒量のDMFを加えて2時間撹拌し、濃縮し、1:1アセトニトリル:THFに再溶解し、0℃まで冷却した。(ジアゾメチル)トリメチルシランのEt2O溶液(2M,4.8mL,9.6mmol)を加え、混合物を4時間撹拌し、室温まで昇温し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物1.12gを得、精製せずに使用した。
上記粗製1−(1−(4−クロロフェニル)シクロブチル)−2−ジアゾエタノン(65.6mg,0.280mmol)と、実施例11Bからの生成物(.0503g,0.219mmol)と、トリエチルアミン(0.12mL,0.86mmol)と、安息香酸銀(12.4mg,0.054mmol)のDMF(1mL)溶液を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(4% EtOAc/ジクロロメタン)に供し、標記化合物(33.5mg)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.50(s,1H),8.41(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.09−8.15(m,1H),8.02−8.07(m,1H),7.97−8.02(m,1H),7.30−7.34(m,2H),7.21−7.24(m,2H),2.80(s,2H),2.44−2.49(m,2H),2.26−2.39(m,2H),2.06−2.21(m,1H),1.70−1.84(m,1H);MS(ESI+)M/Z 436(M+H)+。
(実施例41)
2−(2−ナフチル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−ナフチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.44(ddd,J=8.0,1.4,0.6Hz,1H),8.12−8.16(m,1H),8.01−8.09(m,2H),7.87−7.97(m,4H),7.48−7.59(m,3H),3.91(s,2H);MS(ESI−)M/Z 396(M−H)−。
2−(2−ナフチル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−ナフチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.44(ddd,J=8.0,1.4,0.6Hz,1H),8.12−8.16(m,1H),8.01−8.09(m,2H),7.87−7.97(m,4H),7.48−7.59(m,3H),3.91(s,2H);MS(ESI−)M/Z 396(M−H)−。
(実施例42)
3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]ブタンアミド
実施例39に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.57(s,1H),8.42(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.10−8.16(m,1H),8.03−8.07(m,1H),7.98−8.03(m,1H),7.44−7.47(m,2H),7.33−7.36(m,2H),2.66(s,2H),1.45(s,6H);MS(ESI+)M/Z 424(M+H)+,441(M+NH4)+。
3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]ブタンアミド
実施例39に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.57(s,1H),8.42(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.10−8.16(m,1H),8.03−8.07(m,1H),7.98−8.03(m,1H),7.44−7.47(m,2H),7.33−7.36(m,2H),2.66(s,2H),1.45(s,6H);MS(ESI+)M/Z 424(M+H)+,441(M+NH4)+。
(実施例43)
2−シクロペンチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−シクロペンチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.56−11.57(m,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.11−8.17(m,1H),8.04−8.08(m,1H),8.00−8.05(m,1H),2.34(d,J=7.4Hz,2H),2.16−2.28(m,1H),1.77−1.86(m,2H),1.57−1.66(m,2H),1.48−1.57(m,2H),1.21−1.32(m,2H);MS(ESI)m/z 340(M+H)+。
2−シクロペンチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−シクロペンチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.56−11.57(m,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.11−8.17(m,1H),8.04−8.08(m,1H),8.00−8.05(m,1H),2.34(d,J=7.4Hz,2H),2.16−2.28(m,1H),1.77−1.86(m,2H),1.57−1.66(m,2H),1.48−1.57(m,2H),1.21−1.32(m,2H);MS(ESI)m/z 340(M+H)+。
(実施例44)
2,2−ジフルオロ−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド
実施例51に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2,2−ジフルオロ−2−フェニル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 13.10(s,1H),8.43−8.47(m,1H),8.16(td,J=7.6,1.6Hz,1H),8.03−8.12(m,2H),7.74−7.78(m,2H),7.54−7.66(m,3H);MS(ESI+)M/Z 384(M+H)+。
2,2−ジフルオロ−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド
実施例51に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2,2−ジフルオロ−2−フェニル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 13.10(s,1H),8.43−8.47(m,1H),8.16(td,J=7.6,1.6Hz,1H),8.03−8.12(m,2H),7.74−7.78(m,2H),7.54−7.66(m,3H);MS(ESI+)M/Z 384(M+H)+。
(実施例45)
2−シクロブチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−シクロブチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.61−11.40(m,1H),8.46−8.38(m,1H),8.17−8.09(m,1H),8.09−7.98(m,2H),2.73−2.61(m,1H),2.46(d,J=7.5,2H),2.15−2.01(m,2H),1.93−1.70(m,4H);MS(ESI)m/z 326(M+H)+。
2−シクロブチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−シクロブチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.61−11.40(m,1H),8.46−8.38(m,1H),8.17−8.09(m,1H),8.09−7.98(m,2H),2.73−2.61(m,1H),2.46(d,J=7.5,2H),2.15−2.01(m,2H),1.93−1.70(m,4H);MS(ESI)m/z 326(M+H)+。
(実施例46)
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.44(d,J=7.1Hz,1H),8.14(td,J=7.7,1.4Hz,1H),8.01−8.10(m,2H),7.70−7.76(m,2H),7.60−7.63(m,2H),3.86−3.87(bs,2H);MS(ESI)m/z 416(M+H)+。
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.44(d,J=7.1Hz,1H),8.14(td,J=7.7,1.4Hz,1H),8.01−8.10(m,2H),7.70−7.76(m,2H),7.60−7.63(m,2H),3.86−3.87(bs,2H);MS(ESI)m/z 416(M+H)+。
(実施例47)
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.43(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.13−8.17(m,1H),8.04−8.08(m,2H),7.38−7.40(m,2H),7.19−7.21(m,2H),3.70(s,2H),3.05(s,6H);MS(ESI−)M/Z 389(M−H)−。
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.43(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.13−8.17(m,1H),8.04−8.08(m,2H),7.38−7.40(m,2H),7.19−7.21(m,2H),3.70(s,2H),3.05(s,6H);MS(ESI−)M/Z 389(M−H)−。
(実施例48)
3,3−ジメチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]ブタンアミド
実施例57に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と3,3−ジメチルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.43−8.46(m,1H),8.13−8.16(m,1H),8.03−8.09(m,2H),2.23(s,2H),1.07(s,9H);MS(ESI−)M/Z 326(M−H)−。
3,3−ジメチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]ブタンアミド
実施例57に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と3,3−ジメチルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.43−8.46(m,1H),8.13−8.16(m,1H),8.03−8.09(m,2H),2.23(s,2H),1.07(s,9H);MS(ESI−)M/Z 326(M−H)−。
(実施例49)
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例11Bからの生成物と2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]酢酸を実施例57と同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.45(m,1H),8.13−8.17(m,1H),8.02−8.09(m,2H),7.92−7.94(m,2H),7.65−7.68(m,2H),3.90(s,2H),3.21(s,3H);MS(ESI−)M/Z 424(M−H)−。
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例11Bからの生成物と2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]酢酸を実施例57と同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.45(m,1H),8.13−8.17(m,1H),8.02−8.09(m,2H),7.92−7.94(m,2H),7.65−7.68(m,2H),3.90(s,2H),3.21(s,3H);MS(ESI−)M/Z 424(M−H)−。
(実施例50)
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−3−フェニルプロパンアミド
実施例57に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と3−フェニルプロパン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.46(m,1H),8.15(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.99−8.09(m,2H),7.28−7.34(m,4H),7.20−7.25(m,1H),2.94(t,J=7.7Hz,2H),2.68(t,J=7.7Hz,2H);MS(ESI−)M/Z 360(M−H)−。
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−3−フェニルプロパンアミド
実施例57に記載する方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と3−フェニルプロパン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.46(m,1H),8.15(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.99−8.09(m,2H),7.28−7.34(m,4H),7.20−7.25(m,1H),2.94(t,J=7.7Hz,2H),2.68(t,J=7.7Hz,2H);MS(ESI−)M/Z 360(M−H)−。
(実施例51)
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−フェニルシクロプロピル)アセトアミド
2−(1−フェニルシクロプロピル)酢酸(0.063g,0.36mmol)と二塩化オキサリル(0.042mL,0.48mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に触媒量のDMFを加えて90分間撹拌し、濃縮した。生成物をジクロロメタン(1mL)に再溶解し、実施例11Bからの生成物(0.080g,0.35mmol)を加え、2時間撹拌し、濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(0−2%ジエチルエーテル/ジクロロメタン)に供し、標記化合物(52mg)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.56(s,1H),8.41−8.45(m,1H),8.10−8.16(m,1H),7.97−8.07(m,2H),7.32−7.40(m,2H),7.23−7.29(m,2H),7.13−7.20(m,1H),2.74(s,2H),1.04−1.10(m,2H),0.84−0.89(m,2H);MS(ESI−)M/Z 386(M−H)−。
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−フェニルシクロプロピル)アセトアミド
2−(1−フェニルシクロプロピル)酢酸(0.063g,0.36mmol)と二塩化オキサリル(0.042mL,0.48mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に触媒量のDMFを加えて90分間撹拌し、濃縮した。生成物をジクロロメタン(1mL)に再溶解し、実施例11Bからの生成物(0.080g,0.35mmol)を加え、2時間撹拌し、濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(0−2%ジエチルエーテル/ジクロロメタン)に供し、標記化合物(52mg)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.56(s,1H),8.41−8.45(m,1H),8.10−8.16(m,1H),7.97−8.07(m,2H),7.32−7.40(m,2H),7.23−7.29(m,2H),7.13−7.20(m,1H),2.74(s,2H),1.04−1.10(m,2H),0.84−0.89(m,2H);MS(ESI−)M/Z 386(M−H)−。
(実施例52)
3−メチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−3−フェニルブタンアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.58−11.60(bs,1H),8.43(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.11−8.15(m,1H),7.97−8.07(m,2H),7.43−7.46(m,2H),7.28−7.36(m,2H),7.16−7.21(m,1H),2.66(s,2H),1.46(s,6H);MS(ESI)m/z 390(M+H)+。
3−メチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−3−フェニルブタンアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.58−11.60(bs,1H),8.43(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.11−8.15(m,1H),7.97−8.07(m,2H),7.43−7.46(m,2H),7.28−7.36(m,2H),7.16−7.21(m,1H),2.66(s,2H),1.46(s,6H);MS(ESI)m/z 390(M+H)+。
(実施例53)
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−チエニル)アセトアミド
実施例11Bの生成物(30.2mg,0.13mmol)と、ピリジン(0.14mL,0.17mmol)と、2−(チオフェン−3−イル)アセチルクロリド(24.0mg,0.15mmol)をジクロロメタン(0.4mL)に加えた混合物を3時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)に供し、標記化合物(33.8mg)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.82−11.94(m,1H),8.44(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.11−8.17(m,1H),8.00−8.09(m,2H),7.36−7.58(m,2H),7.14(dd,J=4.9,1.3Hz,1H),3.74(s,2H);MS(ESI−)M/Z 352(M−H)−。
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−チエニル)アセトアミド
実施例11Bの生成物(30.2mg,0.13mmol)と、ピリジン(0.14mL,0.17mmol)と、2−(チオフェン−3−イル)アセチルクロリド(24.0mg,0.15mmol)をジクロロメタン(0.4mL)に加えた混合物を3時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)に供し、標記化合物(33.8mg)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.82−11.94(m,1H),8.44(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.11−8.17(m,1H),8.00−8.09(m,2H),7.36−7.58(m,2H),7.14(dd,J=4.9,1.3Hz,1H),3.74(s,2H);MS(ESI−)M/Z 352(M−H)−。
(実施例54)
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(2−チエニル)アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−(チオフェン−2−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.88−11.97(m,1H),8.41−8.48(m,1H),8.13(td,J=7.7,1.6Hz,1H),8.00−8.09(m,2H),7.43(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.04−7.08(m,1H),7.01(dd,J=5.1,3.5Hz,1H),3.96(d,J=0.9Hz,2H);MS(ESI−)M/Z 352(M−H)−。
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(2−チエニル)アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−(チオフェン−2−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.88−11.97(m,1H),8.41−8.48(m,1H),8.13(td,J=7.7,1.6Hz,1H),8.00−8.09(m,2H),7.43(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.04−7.08(m,1H),7.01(dd,J=5.1,3.5Hz,1H),3.96(d,J=0.9Hz,2H);MS(ESI−)M/Z 352(M−H)−。
(実施例55)
2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例5に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−(5−クロロチオフェン−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.96−11.98(bs,1H),8.43(d,J=8.4Hz,1H),8.11−8.17(m,1H),7.97−8.10(m,2H),7.01(d,J=3.8Hz,1H),6.93(d,J=3.8Hz,1H),3.96(d,J=0.8Hz,2H);MS(ESI)m/z 388(M+H)+。
2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例5に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−(5−クロロチオフェン−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.96−11.98(bs,1H),8.43(d,J=8.4Hz,1H),8.11−8.17(m,1H),7.97−8.10(m,2H),7.01(d,J=3.8Hz,1H),6.93(d,J=3.8Hz,1H),3.96(d,J=0.8Hz,2H);MS(ESI)m/z 388(M+H)+。
(実施例56)
2−(5−メチル−2−チエニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例5に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−(5−メチルチオフェン−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.85−11.96(m,1H),8.43(d,J=6.9Hz,1H),8.10−8.17(m,1H),8.01−8.08(m,2H),6.81(d,J=3.4Hz,1H),6.66−6.68(m,1H),3.84−3.85(bs,2H),2.41(d,J=0.8Hz,3H);MS(ESI+)M/Z 368(M+H)+,385(M+NH4)+。
2−(5−メチル−2−チエニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例5に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−(5−メチルチオフェン−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.85−11.96(m,1H),8.43(d,J=6.9Hz,1H),8.10−8.17(m,1H),8.01−8.08(m,2H),6.81(d,J=3.4Hz,1H),6.66−6.68(m,1H),3.84−3.85(bs,2H),2.41(d,J=0.8Hz,3H);MS(ESI+)M/Z 368(M+H)+,385(M+NH4)+。
(実施例57)
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド
4mLバイアル瓶に実施例11Bからの生成物(DMA中20mg)と、フェニル酢酸(ジメチルアセトアミド中1.5当量)と、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU,ジメチルアセトアミド中2当量)と、トリエチルアミン(3当量,ニート)を加えた。バイアル瓶に蓋をし、マイクロ波で150℃に30分間加熱した。LC/MSにより反応をチェックし、完了したら濃縮乾固した。残渣を1:1 MeOH:DMSOに溶解し、逆相HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.89−11.91(bs,1H),8.43(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),8.12−8.15(m,1H),7.96−8.08(m,2H),7.32−7.42(m,4H),7.26−7.30(m,1H),3.73(s,2H);MS(ESI+)M/Z 348(M+H)+,365(M+NH4)+。
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド
4mLバイアル瓶に実施例11Bからの生成物(DMA中20mg)と、フェニル酢酸(ジメチルアセトアミド中1.5当量)と、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU,ジメチルアセトアミド中2当量)と、トリエチルアミン(3当量,ニート)を加えた。バイアル瓶に蓋をし、マイクロ波で150℃に30分間加熱した。LC/MSにより反応をチェックし、完了したら濃縮乾固した。残渣を1:1 MeOH:DMSOに溶解し、逆相HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.89−11.91(bs,1H),8.43(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),8.12−8.15(m,1H),7.96−8.08(m,2H),7.32−7.42(m,4H),7.26−7.30(m,1H),3.73(s,2H);MS(ESI+)M/Z 348(M+H)+,365(M+NH4)+。
(実施例58)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例58A)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチルクロリド
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)酢酸(0.294g,1.9mmol)と塩化オキサリル(0.22mL,2.5mmol)をジクロロメタン(6mL)に加えた混合物に触媒量のDMFを加えて90分間撹拌し、濃縮し、精製せずに使用した。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例58A)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチルクロリド
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)酢酸(0.294g,1.9mmol)と塩化オキサリル(0.22mL,2.5mmol)をジクロロメタン(6mL)に加えた混合物に触媒量のDMFを加えて90分間撹拌し、濃縮し、精製せずに使用した。
(実施例58B)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.54−11.56(bs,1H),8.43(d,J=8.4Hz,1H),8.10−8.17(m,1H),7.98−8.08(m,2H),2.29(dd,J=14.3,8.3Hz,1H),2.14−2.21(m,2H),2.08−2.12(m,1H),1.84−1.94(m,1H),1.43−1.55(m,3H),1.36−1.41(m,1H),1.05−1.26(m,4H);MS(ESI−)M/Z 364(M−H)−。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.54−11.56(bs,1H),8.43(d,J=8.4Hz,1H),8.10−8.17(m,1H),7.98−8.08(m,2H),2.29(dd,J=14.3,8.3Hz,1H),2.14−2.21(m,2H),2.08−2.12(m,1H),1.84−1.94(m,1H),1.43−1.55(m,3H),1.36−1.41(m,1H),1.05−1.26(m,4H);MS(ESI−)M/Z 364(M−H)−。
(実施例59)
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.92−11.95(bs,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.11−8.17(m,1H),7.99−8.08(m,2H),7.58(t,J=8.1Hz,1H),7.43(dd,J=10.5,1.9Hz,1H),7.25(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),3.79(s,2H);MS(ESI)m/z 400(M+H)+。
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bの生成物と2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.92−11.95(bs,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.11−8.17(m,1H),7.99−8.08(m,2H),7.58(t,J=8.1Hz,1H),7.43(dd,J=10.5,1.9Hz,1H),7.25(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),3.79(s,2H);MS(ESI)m/z 400(M+H)+。
(実施例60)
2−(3−フルオロアダマンタン−1−イル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例61の生成物(44mg,0.11mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(26μL,0.17mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を室温まで1時間昇温し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た(22mg,50%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.20(s,1H),8.35(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.98−8.02(m,1H),7.88−7.91(m,1H),3.61(p,J=6.7Hz,1H),2.24−2.27(m,2H),2.16−2.16(bs,2H),1.75−1.85(m,6H),1.45−1.65(m,6H),1.26(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI)m/z 398(M+H)+。
2−(3−フルオロアダマンタン−1−イル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例61の生成物(44mg,0.11mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(26μL,0.17mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を室温まで1時間昇温し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た(22mg,50%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.20(s,1H),8.35(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.98−8.02(m,1H),7.88−7.91(m,1H),3.61(p,J=6.7Hz,1H),2.24−2.27(m,2H),2.16−2.16(bs,2H),1.75−1.85(m,6H),1.45−1.65(m,6H),1.26(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI)m/z 398(M+H)+。
(実施例61)
2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例1Bの生成物と2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.12(s,1H),8.34(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),8.00(ddd,J=8.3,7.1,1.3Hz,1H),7.89(ddd,J=8.0,7.1,1.0Hz,1H),3.61(p,J=6.7Hz,1H),2.08−2.11(m,4H),1.36−1.63(m,13H),1.26(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例1Bの生成物と2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.12(s,1H),8.34(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),8.00(ddd,J=8.3,7.1,1.3Hz,1H),7.89(ddd,J=8.0,7.1,1.0Hz,1H),3.61(p,J=6.7Hz,1H),2.08−2.11(m,4H),1.36−1.63(m,13H),1.26(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
(実施例62)
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−シクロペンチルアセトアミド
(実施例62A)
2−アミノ−4−tert−ブチルフタラジン−1(2H)−オン
実施例11A及び実施例11Bに記載した手順と同様の手順を使用して2−ピバロイル安息香酸エチルを処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 218(M+H)+。
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−シクロペンチルアセトアミド
(実施例62A)
2−アミノ−4−tert−ブチルフタラジン−1(2H)−オン
実施例11A及び実施例11Bに記載した手順と同様の手順を使用して2−ピバロイル安息香酸エチルを処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 218(M+H)+。
(実施例62B)
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−シクロペンチルアセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例62Aからの生成物と2−シクロペンチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.18(s,1H),8.39(d,J=2.0Hz,2H),7.93−8.00(m,1H),7.87(t,J=7.5Hz,1H),2.20−2.31(m,3H),1.74−1.90(m,2H),1.47−1.70(m,4H),1.47(s,9H),1.17−1.33(m,2H);MS(ESI+)M/Z 328(M+H)+。
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−シクロペンチルアセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例62Aからの生成物と2−シクロペンチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.18(s,1H),8.39(d,J=2.0Hz,2H),7.93−8.00(m,1H),7.87(t,J=7.5Hz,1H),2.20−2.31(m,3H),1.74−1.90(m,2H),1.47−1.70(m,4H),1.47(s,9H),1.17−1.33(m,2H);MS(ESI+)M/Z 328(M+H)+。
(実施例63)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例62Aからの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.15(s,1H),8.38−8.39(m,1H),8.36(d,J=1.4Hz,1H),7.93−8.00(m,1H),7.87(td,J=7.5,1.1Hz,1H),2.04−2.33(m,4H),1.83−1.93(m,1H),1.47(s,9H),1.34−1.50(m,4H),1.08−1.22(m,4H);MS(ESI−)M/Z 352(M−H)−。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例62Aからの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.15(s,1H),8.38−8.39(m,1H),8.36(d,J=1.4Hz,1H),7.93−8.00(m,1H),7.87(td,J=7.5,1.1Hz,1H),2.04−2.33(m,4H),1.83−1.93(m,1H),1.47(s,9H),1.34−1.50(m,4H),1.08−1.22(m,4H);MS(ESI−)M/Z 352(M−H)−。
(実施例64)
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−3−メチル−3−フェニルブタンアミド
実施例51に記載した方法と同様の方法を使用して実施例62Aからの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.21(s,1H),8.35−8.39(m,2H),7.93−7.99(m,1H),7.84−7.90(m,1H),7.43−7.47(m,2H),7.24−7.39(m,2H),7.15−7.21(m,1H),2.59(s,2H),1.47(s,6H),1.46(s,9H);MS(ESI−)M/Z 376(M−H)−。
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−3−メチル−3−フェニルブタンアミド
実施例51に記載した方法と同様の方法を使用して実施例62Aからの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.21(s,1H),8.35−8.39(m,2H),7.93−7.99(m,1H),7.84−7.90(m,1H),7.43−7.47(m,2H),7.24−7.39(m,2H),7.15−7.21(m,1H),2.59(s,2H),1.47(s,6H),1.46(s,9H);MS(ESI−)M/Z 376(M−H)−。
(実施例65)
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例62Aからの生成物と2−(4−クロロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.54(s,1H),8.38(d,J=8.3Hz,1H),8.37(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.94−8.00(m,1H),7.84−7.90(m,1H),7.41(s,4H),3.68(s,2H),1.47(s,9H);MS(ESI+)M/Z 370(M+H)+。
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例62Aからの生成物と2−(4−クロロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.54(s,1H),8.38(d,J=8.3Hz,1H),8.37(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.94−8.00(m,1H),7.84−7.90(m,1H),7.41(s,4H),3.68(s,2H),1.47(s,9H);MS(ESI+)M/Z 370(M+H)+。
(実施例66)
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例67Bからの生成物(78mg,0.223mmol)のMeOH(30mL)溶液に10% Pd/C(20mg)を加えて水素(1気圧)下で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物76mg(93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.17(s,1H),8.29−8.31(m,1H),7.96(ddd,J=8.2,6.9,1.4Hz,1H),7.85−7.92(m,2H),4.05(p,J=8.5Hz,1H),2.14−2.42(m,9H),2.02−2.12(m,1H),1.72−1.90(m,2H),1.55−1.66(m,1H),1.44−1.55(m,1H),1.31−1.42(m,2H),1.25−1.28(m,1H),1.11−1.18(m,1H),0.76(ddd,J=12.1,4.7,2.3Hz,1H);MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例67Bからの生成物(78mg,0.223mmol)のMeOH(30mL)溶液に10% Pd/C(20mg)を加えて水素(1気圧)下で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物76mg(93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.17(s,1H),8.29−8.31(m,1H),7.96(ddd,J=8.2,6.9,1.4Hz,1H),7.85−7.92(m,2H),4.05(p,J=8.5Hz,1H),2.14−2.42(m,9H),2.02−2.12(m,1H),1.72−1.90(m,2H),1.55−1.66(m,1H),1.44−1.55(m,1H),1.31−1.42(m,2H),1.25−1.28(m,1H),1.11−1.18(m,1H),0.76(ddd,J=12.1,4.7,2.3Hz,1H);MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
(実施例67)
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例67A)
2−アミノ−4−シクロブチルフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−シクロブチルフタラジン−1(2H)−オンを処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 216(M+H)+。
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例67A)
2−アミノ−4−シクロブチルフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−シクロブチルフタラジン−1(2H)−オンを処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 216(M+H)+。
(実施例67B)
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例67Aの生成物と2−((1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.13(s,1H),8.34−8.28(m,1H),8.00−7.93(m,1H),7.92−7.83(m,2H),6.22(dd,J=5.7,3.0,1H),6.07(dd,J=5.7,2.9,1H),4.10−3.99(m,1H),2.91(s,1H),2.79(s,1H),2.49−2.42(m,1H),2.41−2.22(m,4H),2.14−2.02(m,3H),1.95−1.87(m,1H),1.86−1.77(m,1H),1.39−1.31(m,1H),1.26(d,J=8.0,1H),0.61(ddd,J=11.5,4.2,2.6,1H);MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例67Aの生成物と2−((1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.13(s,1H),8.34−8.28(m,1H),8.00−7.93(m,1H),7.92−7.83(m,2H),6.22(dd,J=5.7,3.0,1H),6.07(dd,J=5.7,2.9,1H),4.10−3.99(m,1H),2.91(s,1H),2.79(s,1H),2.49−2.42(m,1H),2.41−2.22(m,4H),2.14−2.02(m,3H),1.95−1.87(m,1H),1.86−1.77(m,1H),1.39−1.31(m,1H),1.26(d,J=8.0,1H),0.61(ddd,J=11.5,4.2,2.6,1H);MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
(実施例68)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例67Aの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.18(s,1H),8.31(d,J=8.3,1H),8.00−7.92(m,1H),7.89(dd,J=8.4,1.4,2H),4.09−3.99(m,1H),2.42−2.18(m,6H),2.15(t,J=6.9,3H),1.94−1.77(m,2H),1.55−1.34(m,4H),1.22−1.06(m,4H);MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例67Aの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.18(s,1H),8.31(d,J=8.3,1H),8.00−7.92(m,1H),7.89(dd,J=8.4,1.4,2H),4.09−3.99(m,1H),2.42−2.18(m,6H),2.15(t,J=6.9,3H),1.94−1.77(m,2H),1.55−1.34(m,4H),1.22−1.06(m,4H);MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
(実施例69)
N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例67Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),8.35−8.28(m,1H),8.01−7.94(m,1H),7.94−7.85(m,2H),7.20−7.10(m,3H),4.12−3.99(m,1H),3.76(s,2H),2.42−2.22(m,4H),2.14−2.00(m,1H),1.89−1.76(m,1H);MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例67Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),8.35−8.28(m,1H),8.01−7.94(m,1H),7.94−7.85(m,2H),7.20−7.10(m,3H),4.12−3.99(m,1H),3.76(s,2H),2.42−2.22(m,4H),2.14−2.00(m,1H),1.89−1.76(m,1H);MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
(実施例70)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例67Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.57(s,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),7.83−8.03(m,3H),7.42(s,4H),4.05(p,J=8.5Hz,1H),3.70(s,2H),2.21−2.44(m,4H),2.02−2.14(m,1H),1.78−1.87(m,1H);MS(ESI)m/z 368(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例67Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.57(s,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),7.83−8.03(m,3H),7.42(s,4H),4.05(p,J=8.5Hz,1H),3.70(s,2H),2.21−2.44(m,4H),2.02−2.14(m,1H),1.78−1.87(m,1H);MS(ESI)m/z 368(M+H)+。
(実施例71)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例71A)
2−アミノ−4−シクロペンチルフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−シクロペンチルフタラジン−1(2H)−オンを処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 230(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例71A)
2−アミノ−4−シクロペンチルフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−シクロペンチルフタラジン−1(2H)−オンを処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 230(M+H)+。
(実施例71B)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例71Aの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.15(s,1H),8.32(dd,J=7.9,1.1,1H),8.12(d,J=8.0,1H),8.04−7.95(m,1H),7.93−7.84(m,1H),3.69(p,J=7.7,1H),2.24(dd,J=14.1,8.4,2H),2.12(dd,J=14.1,7.4,2H),2.08−1.97(m,2H),1.93−1.61(m,7H),1.55−1.34(m,4H),1.14(dt,J=11.6,8.8,4H);MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例71Aの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.15(s,1H),8.32(dd,J=7.9,1.1,1H),8.12(d,J=8.0,1H),8.04−7.95(m,1H),7.93−7.84(m,1H),3.69(p,J=7.7,1H),2.24(dd,J=14.1,8.4,2H),2.12(dd,J=14.1,7.4,2H),2.08−1.97(m,2H),1.93−1.61(m,7H),1.55−1.34(m,4H),1.14(dt,J=11.6,8.8,4H);MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
(実施例72)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例71Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.52−11.54(bs,1H),8.31(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.13(d,J=8.1Hz,1H),7.97−8.02(m,1H),7.87−7.91(m,1H),7.35−7.47(m,4H),3.62−3.77(m,3H),1.96−2.10(m,2H),1.59−1.87(m,6H);MS(ESI)m/z 382(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例71Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.52−11.54(bs,1H),8.31(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.13(d,J=8.1Hz,1H),7.97−8.02(m,1H),7.87−7.91(m,1H),7.35−7.47(m,4H),3.62−3.77(m,3H),1.96−2.10(m,2H),1.59−1.87(m,6H);MS(ESI)m/z 382(M+H)+。
(実施例73)
N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例71Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.58−11.61(bs,1H),8.33(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),7.98−8.02(m,1H),7.87−7.92(m,1H),7.09−7.22(m,3H),3.74−3.75(m,2H),3.70(d,J=7.8Hz,1H),1.97−2.11(m,2H),1.59−1.94(m,6H);MS(ESI)m/z 384(M+H)+。
N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例71Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.58−11.61(bs,1H),8.33(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),7.98−8.02(m,1H),7.87−7.92(m,1H),7.09−7.22(m,3H),3.74−3.75(m,2H),3.70(d,J=7.8Hz,1H),1.97−2.11(m,2H),1.59−1.94(m,6H);MS(ESI)m/z 384(M+H)+。
(実施例74)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例74A)
2−アミノ−4−シクロヘキシルフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−シクロヘキシルフタラジン−1(2H)−オンを処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 244(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例74A)
2−アミノ−4−シクロヘキシルフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−シクロヘキシルフタラジン−1(2H)−オンを処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 244(M+H)+。
(実施例74B)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例74Aの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.15(s,1H),8.32(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.97−8.01(m,1H),7.87−7.90(m,1H),3.17−3.30(m,1H),2.21−2.26(m,2H),2.10−2.15(m,2H),1.69−1.94(m,6H),1.34−1.64(m,9H),0.87−1.32(m,5H),MS(ESI)m/z 380(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例74Aの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.15(s,1H),8.32(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.97−8.01(m,1H),7.87−7.90(m,1H),3.17−3.30(m,1H),2.21−2.26(m,2H),2.10−2.15(m,2H),1.69−1.94(m,6H),1.34−1.64(m,9H),0.87−1.32(m,5H),MS(ESI)m/z 380(M+H)+。
(実施例75)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例74Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドを処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.10(s,1H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.97−8.01(m,1H),7.89(t,J=7.5Hz,1H),3.21−3.40(m,1H),1.39−1.98(m,26H),1.13−1.27(m,1H);MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例74Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドを処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.10(s,1H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.97−8.01(m,1H),7.89(t,J=7.5Hz,1H),3.21−3.40(m,1H),1.39−1.98(m,26H),1.13−1.27(m,1H);MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
(実施例76)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例74Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.55(s,1H),8.32(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.97−8.02(m,1H),7.87−7.92(m,1H),7.37−7.47(m,4H),3.68(s,2H),3.22−3.29(bs,1H),1.87−1.92(m,2H),1.78−1.82(m,2H),1.70−1.76(m,1H),1.41−1.54(m,4H),1.18−1.29(m,1H);MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例74Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.55(s,1H),8.32(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.97−8.02(m,1H),7.87−7.92(m,1H),7.37−7.47(m,4H),3.68(s,2H),3.22−3.29(bs,1H),1.87−1.92(m,2H),1.78−1.82(m,2H),1.70−1.76(m,1H),1.41−1.54(m,4H),1.18−1.29(m,1H);MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
(実施例77)
N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例74Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.60−11.61(bs,1H),8.34(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),8.00(ddd,J=8.1,7.2,1.5Hz,1H),7.90(ddd,J=8.0,7.1,1.0Hz,1H),7.07−7.22(m,3H),3.75(s,2H),3.26(d,J=10.3Hz,1H),1.89−1.93(m,2H),1.79−1.83(m,2H),1.70−1.76(m,1H),1.39−1.58(m,4H),1.19−1.32(m,1H);MS(ESI)m/z 398(M+H)+。
N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例74Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.60−11.61(bs,1H),8.34(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),8.00(ddd,J=8.1,7.2,1.5Hz,1H),7.90(ddd,J=8.0,7.1,1.0Hz,1H),7.07−7.22(m,3H),3.75(s,2H),3.26(d,J=10.3Hz,1H),1.89−1.93(m,2H),1.79−1.83(m,2H),1.70−1.76(m,1H),1.39−1.58(m,4H),1.19−1.32(m,1H);MS(ESI)m/z 398(M+H)+。
(実施例78)
(±)−4−(3−{[(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸
実施例79からの生成物(0.108g,0.25mmol)と1N水酸化ナトリウム水溶液(0.55mL,0.55mmol)をMeOH(0.3mL)とTHF(0.6mL)に加えた混合物を4時間撹拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、1N HClで酸性化し、水洗し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、標記化合物(89.2mg)をオレンジ色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ13.5−12.8(br s,1H),11.37(s,1H),8.45−8.38(m,1H),8.13(d,J=8.2,2H),8.00−7.93(m,2H),7.79−7.69(m,3H),2.28(dd,J=14.2,8.3,1H),2.21(m,1H),2.19−2.09(m,2H),1.91(m,1H),1.46(m,3H),1.38(d,J=9.8,1H),1.17−1.07(m,4H);MS(ESI+)M/Z 418(M+H)+。
(±)−4−(3−{[(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸
実施例79からの生成物(0.108g,0.25mmol)と1N水酸化ナトリウム水溶液(0.55mL,0.55mmol)をMeOH(0.3mL)とTHF(0.6mL)に加えた混合物を4時間撹拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、1N HClで酸性化し、水洗し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、標記化合物(89.2mg)をオレンジ色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ13.5−12.8(br s,1H),11.37(s,1H),8.45−8.38(m,1H),8.13(d,J=8.2,2H),8.00−7.93(m,2H),7.79−7.69(m,3H),2.28(dd,J=14.2,8.3,1H),2.21(m,1H),2.19−2.09(m,2H),1.91(m,1H),1.46(m,3H),1.38(d,J=9.8,1H),1.17−1.07(m,4H);MS(ESI+)M/Z 418(M+H)+。
(実施例79)
4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸(±)−メチル
50mL耐圧瓶にPdCl2(dppf)(10.4mg,0.014mmol)とトリエチルアミン(0.079mL,0.57mmol)を入れ、実施例84からの生成物(0.128g,0.28mmol)のMeOH(20mL)溶液を加えた。混合物をCO(60psi)で加圧し、16時間100℃で撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(35% EtOAc/ヘキサン)に供し、標記化合物(114.0mg)をオレンジ色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.36(s,1H),8.41(dt,J=6.5,2.9,1H),8.15(d,J=8.4,2H),8.02−7.92(m,2H),7.79−7.70(m,3H),3.92(s,3H),2.28(dd,J=14.3,8.3,1H),2.23−2.08(m,3H),1.95−1.83(m,1H),1.56−1.33(m,4H),1.22−1.05(m,4H);MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸(±)−メチル
50mL耐圧瓶にPdCl2(dppf)(10.4mg,0.014mmol)とトリエチルアミン(0.079mL,0.57mmol)を入れ、実施例84からの生成物(0.128g,0.28mmol)のMeOH(20mL)溶液を加えた。混合物をCO(60psi)で加圧し、16時間100℃で撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(35% EtOAc/ヘキサン)に供し、標記化合物(114.0mg)をオレンジ色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.36(s,1H),8.41(dt,J=6.5,2.9,1H),8.15(d,J=8.4,2H),8.02−7.92(m,2H),7.79−7.70(m,3H),3.92(s,3H),2.28(dd,J=14.3,8.3,1H),2.23−2.08(m,3H),1.95−1.83(m,1H),1.56−1.33(m,4H),1.22−1.05(m,4H);MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
(実施例80)
4−(3−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸メチル
実施例3からの生成物を実施例79に記載したと同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.74(s,1H),8.40(s,1H),8.14(d,J=8.3,2H),8.01−7.92(m,2H),7.76(d,J=8.2,3H),7.40(s,4H),3.91(s,3H),3.71(s,2H);MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
4−(3−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸メチル
実施例3からの生成物を実施例79に記載したと同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.74(s,1H),8.40(s,1H),8.14(d,J=8.3,2H),8.01−7.92(m,2H),7.76(d,J=8.2,3H),7.40(s,4H),3.91(s,3H),3.71(s,2H);MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
(実施例81)
(±)−4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
(実施例81A)
N,N−ジメチル−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)ベンズアミド
4−クロロフタラジン−1(2H)−オン(550mg,3.05mmol)と、4−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(588mg,3.05mmol)と、Cs2CO3(1985mg,6.09mmol)と、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(130mg,0.15mmol)をジオキサン(8mL)に加えた混合物をマイクロ波条件下で160℃に20分間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をIntelliflash280(商標)(SiO2,95%ヘキサン/EtOAc→10%ヘキサン/EtOAc)により精製し、標記化合物(75mg,8%)を得た。MS(APCI+)m/z 294(M+H)+。
(±)−4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
(実施例81A)
N,N−ジメチル−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)ベンズアミド
4−クロロフタラジン−1(2H)−オン(550mg,3.05mmol)と、4−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(588mg,3.05mmol)と、Cs2CO3(1985mg,6.09mmol)と、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(130mg,0.15mmol)をジオキサン(8mL)に加えた混合物をマイクロ波条件下で160℃に20分間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をIntelliflash280(商標)(SiO2,95%ヘキサン/EtOAc→10%ヘキサン/EtOAc)により精製し、標記化合物(75mg,8%)を得た。MS(APCI+)m/z 294(M+H)+。
(実施例81B)
4−(3−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して実施例81Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)m/z 309(M+H)+。
4−(3−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して実施例81Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)m/z 309(M+H)+。
(実施例81C)
(±)−4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例81Bの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),8.41(m,1H),8.01−7.93(m,2H),7.79−7.74(m,1H),7.66(d,J=8.1,2H),7.59(d,J=8.1,2H),3.00(d,J=20.0,6H),2.30−2.23(m,1H),2.18−2.23(m,1H),2.09−2.18(m,2H),1.84−1.94(m,1H),1.42−1.53(m,3H),1.35−1.41(m,1H),1.07−1.21(m,4H);MS(APCI+)m/z 445(M+H)+。
(±)−4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例81Bの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),8.41(m,1H),8.01−7.93(m,2H),7.79−7.74(m,1H),7.66(d,J=8.1,2H),7.59(d,J=8.1,2H),3.00(d,J=20.0,6H),2.30−2.23(m,1H),2.18−2.23(m,1H),2.09−2.18(m,2H),1.84−1.94(m,1H),1.42−1.53(m,3H),1.35−1.41(m,1H),1.07−1.21(m,4H);MS(APCI+)m/z 445(M+H)+。
(実施例82)
3−メチル−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−3−フェニルブタンアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.39(s,1H),8.40−8.42(m,1H),7.89−8.02(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.55−7.61(m,5H),7.42−7.47(m,2H),7.28−7.34(m,2H),7.15−7.20(m,1H),2.62(s,2H),1.47(s,6H);MS(APCI+)m/z 398(M+H)+。
3−メチル−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−3−フェニルブタンアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.39(s,1H),8.40−8.42(m,1H),7.89−8.02(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.55−7.61(m,5H),7.42−7.47(m,2H),7.28−7.34(m,2H),7.15−7.20(m,1H),2.62(s,2H),1.47(s,6H);MS(APCI+)m/z 398(M+H)+。
(実施例83)
2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bの生成物と2−(2,4−ジクロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.73−11.75(m,1H),8.41(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.91−8.02(m,2H),7.72−7.74(m,1H),7.63(d,J=2.1Hz,1H),7.57−7.61(m,5H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),3.87(s,2H);MS(APCI+)m/z 424(M+H)+。
2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bの生成物と2−(2,4−ジクロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.73−11.75(m,1H),8.41(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.91−8.02(m,2H),7.72−7.74(m,1H),7.63(d,J=2.1Hz,1H),7.57−7.61(m,5H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),3.87(s,2H);MS(APCI+)m/z 424(M+H)+。
(実施例84)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例2Aからの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.34−11.36(bs,1H),8.37−8.43(m,1H),7.92−8.01(m,2H),7.75−7.81(m,2H),7.70−7.76(m,1H),7.52−7.61(m,2H),2.27(dd,J=14.2,8.3Hz,1H),2.18−2.23(m,lH),2.14(dd,J=14.2,7.4Hz,1H),2.08−2.13(m,1H),1.84−1.94(m,1H),1.34−1.56(m,4H),1.07−1.21(m,4H);MS(ESI+)M/Z 452(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例2Aからの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.34−11.36(bs,1H),8.37−8.43(m,1H),7.92−8.01(m,2H),7.75−7.81(m,2H),7.70−7.76(m,1H),7.52−7.61(m,2H),2.27(dd,J=14.2,8.3Hz,1H),2.18−2.23(m,lH),2.14(dd,J=14.2,7.4Hz,1H),2.08−2.13(m,1H),1.84−1.94(m,1H),1.34−1.56(m,4H),1.07−1.21(m,4H);MS(ESI+)M/Z 452(M+H)+。
(実施例85)
N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3−メチル−3−フェニルブタンアミド
実施例51に記載した方法と同様の方法を使用して実施例2Aからの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.38(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.88−8.04(m,2H),7.76−7.81(m,2H),7.70−7.77(m,1H),7.53−7.58(m,2H),7.42−7.46(m,2H),7.25−7.36(m,2H),7.15−7.21(m,1H),2.62(s,2H),1.47(s,6H);MS(ESI−)M/Z 474(M−H)−。
N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3−メチル−3−フェニルブタンアミド
実施例51に記載した方法と同様の方法を使用して実施例2Aからの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.38(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.88−8.04(m,2H),7.76−7.81(m,2H),7.70−7.77(m,1H),7.53−7.58(m,2H),7.42−7.46(m,2H),7.25−7.36(m,2H),7.15−7.21(m,1H),2.62(s,2H),1.47(s,6H);MS(ESI−)M/Z 474(M−H)−。
(実施例86)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド
(実施例86A)
2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
4−(4−クロロフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを実施例2Aと同様に処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 272(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド
(実施例86A)
2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
4−(4−クロロフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを実施例2Aと同様に処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 272(M+H)+。
(実施例86B)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド
実施例39に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と1−メチルシクロペンタンカルボン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.33(s,1H),8.39−8.43(m,1H),7.88−8.05(m,2H),7.69−7.77(m,1H),7.60−7.68(m,4H),2.29(s,2H),1.58−1.73(m,3H),1.64(s,3H),1.32−1.48(m,2H),1.11(s,3H);MS(ESI−)M/Z 394(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド
実施例39に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と1−メチルシクロペンタンカルボン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.33(s,1H),8.39−8.43(m,1H),7.88−8.05(m,2H),7.69−7.77(m,1H),7.60−7.68(m,4H),2.29(s,2H),1.58−1.73(m,3H),1.64(s,3H),1.32−1.48(m,2H),1.11(s,3H);MS(ESI−)M/Z 394(M−H)−。
(実施例87)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド
1−(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸と塩化オキサリルのジクロロメタン溶液に触媒量のDMFを加えて2時間撹拌し、濃縮し、1:1アセトニトリル:THFに再溶解し、0℃まで冷却した。(ジアゾメチル)トリメチルシランのEt2O溶液を加え、混合物を4時間撹拌し、室温まで昇温し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、精製せずに使用した。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド
1−(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸と塩化オキサリルのジクロロメタン溶液に触媒量のDMFを加えて2時間撹拌し、濃縮し、1:1アセトニトリル:THFに再溶解し、0℃まで冷却した。(ジアゾメチル)トリメチルシランのEt2O溶液を加え、混合物を4時間撹拌し、室温まで昇温し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、精製せずに使用した。
上記粗製2−ジアゾ−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)エタノンと実施例86Aからの生成物を1,2−ジクロロエタンと1−メチル−2−ピロリジノンに溶解した溶液をマイクロ波で200℃に15分間加熱し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(1−2%アセトン/ジクロロメタン)に供し、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.50−8.58(m,1H),8.47−8.50(bs,1H),7.78−7.86(m,2H),7.67−7.75(m,1H),7.52−7.57(m,2H),7.48−7.52(m,2H),2.67(s,2H),2.07−2.18(m,2H),1.94−2.04(m,2H),1.67−1.84(m,4H);MS(ESI−)M/Z 448(M−H)−。
(実施例88)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド
(実施例88A)
(1R,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−オン
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1Mテトラヒドロフラン(Aldrich,50.6mL,50.6mmol)溶液に(+)−ノピノン(Aldrich,2.0g,14.5mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を−78℃で水素雰囲気下に加えた後、混合物を0℃で30分間撹拌した。−78℃に冷却後、N−フルオロベンゼンスルホンアミド(18.3g,57.9mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液(80mL)でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、1M HCl水溶液(2×100mL)とブライン(100mL)と1M NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。Analogix(登録商標)Intelliflash280(商標)を使用して残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン中0−20% EtOAc)により精製し、標記化合物1.0gを得た。MS(DCI/NH3)m/z 192(M+NH4)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド
(実施例88A)
(1R,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−オン
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1Mテトラヒドロフラン(Aldrich,50.6mL,50.6mmol)溶液に(+)−ノピノン(Aldrich,2.0g,14.5mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を−78℃で水素雰囲気下に加えた後、混合物を0℃で30分間撹拌した。−78℃に冷却後、N−フルオロベンゼンスルホンアミド(18.3g,57.9mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液(80mL)でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、1M HCl水溶液(2×100mL)とブライン(100mL)と1M NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。Analogix(登録商標)Intelliflash280(商標)を使用して残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン中0−20% EtOAc)により精製し、標記化合物1.0gを得た。MS(DCI/NH3)m/z 192(M+NH4)+。
(実施例88B)
2−((1R,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イリデン)酢酸エチル
NaH(0.31g,7.8mmol,油中60%分散液)の1,2−ジメトキシエタン(30mL)懸濁液に0℃でホスホノ酢酸トリエチル(1.5mL,7.8mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で15分間、室温で15分間撹拌し、0℃まで冷却した。次に、実施例88Aからの生成物(0.9g,5.2mmol)の1,2−ジメトキシエタン(20mL)溶液を加え、得られた溶液を0℃で5分間撹拌後、室温で一晩撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせてH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Analogix(登録商標)Intelliflash280(商標)を使用してフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc,0−20%)により残渣を精製し、標記化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z 262(M+NH4)+。
2−((1R,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イリデン)酢酸エチル
NaH(0.31g,7.8mmol,油中60%分散液)の1,2−ジメトキシエタン(30mL)懸濁液に0℃でホスホノ酢酸トリエチル(1.5mL,7.8mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で15分間、室温で15分間撹拌し、0℃まで冷却した。次に、実施例88Aからの生成物(0.9g,5.2mmol)の1,2−ジメトキシエタン(20mL)溶液を加え、得られた溶液を0℃で5分間撹拌後、室温で一晩撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせてH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Analogix(登録商標)Intelliflash280(商標)を使用してフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc,0−20%)により残渣を精製し、標記化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z 262(M+NH4)+。
(実施例88C)
2−((1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)酢酸エチル
実施例88Bからの生成物(0.8g,3.3mmol)と10% Pd/C(70mg,0.07mmol)をエタノール(20mL)に加えた混合物を、出発材料が完全に消費されるまでバルーンを使用してH2(1気圧)下で撹拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮し、標記化合物0.8gを得た。MS(DCI/NH3)m/z 264(M+NH4)+。
2−((1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)酢酸エチル
実施例88Bからの生成物(0.8g,3.3mmol)と10% Pd/C(70mg,0.07mmol)をエタノール(20mL)に加えた混合物を、出発材料が完全に消費されるまでバルーンを使用してH2(1気圧)下で撹拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮し、標記化合物0.8gを得た。MS(DCI/NH3)m/z 264(M+NH4)+。
(実施例88D)
2−((1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)酢酸
実施例88Cからの生成物(0.8g,3.25mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)とメタノール(3mL)と水(3mL)に溶解した溶液に5M NaOH(3.3mL,16.2mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物を半分の体積まで濃縮し、ジクロロメタン(10mL)で洗浄し、pH〜2まで中和し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物0.6gを得た。MS(DCI/NH3)m/z 236(M+NH4)+。
2−((1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)酢酸
実施例88Cからの生成物(0.8g,3.25mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)とメタノール(3mL)と水(3mL)に溶解した溶液に5M NaOH(3.3mL,16.2mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物を半分の体積まで濃縮し、ジクロロメタン(10mL)で洗浄し、pH〜2まで中和し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物0.6gを得た。MS(DCI/NH3)m/z 236(M+NH4)+。
(実施例88E)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド
実施例88Dからの生成物(60mg,0.275mmol)を塩化チオニル(140μL,1.924mmol)に加えた混合物にDMF1滴を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。過剰のSOCl2を蒸発させ、生成物を減圧乾燥し、精製せずに使用した。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド
実施例88Dからの生成物(60mg,0.275mmol)を塩化チオニル(140μL,1.924mmol)に加えた混合物にDMF1滴を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。過剰のSOCl2を蒸発させ、生成物を減圧乾燥し、精製せずに使用した。
上記粗製2−((1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)アセチルクロリド(50mg,0.211mmol)と実施例86Aからの生成物(57.4mg,0.211mmol)をCHCl3 10mLに加えた混合物にピリジン(0.051mL,0.634mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌後、16時間還流し、1M NaHCO3(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。Analogix(登録商標)Intelliflash280(商標)を使用して残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン中0−40% EtOAc)により精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.51(s,1H),8.39−8.43(m,1H),7.94−8.00(m,2H),7.70−7.76(m,1H),7.58−7.70(m,4H),2.92−3.09(m,1H),2.81(dd,J=15.3,6.4Hz,1H),2.36−2.45(m,3H),2.11−2.16(m,1H),1.93−2.04(m,1H),1.27(s,3H),1.08−1.20(m,2H),1.01(s,3H);MS(ESI+)M/Z 472(M+H)+。
(実施例89)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3−メチル−3−フェニルブタンアミド
実施例86Aの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を実施例51と同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.39(s,1H),8.39−8.44(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.70−7.77(m,1H),7.63−7.67(m,2H),7.60−7.63(m,2H),7.42−7.46(m,2H),7.28−7.34(m,2H),7.15−7.21(m,1H),2.62(s,2H),1.47(s,6H);MS(APCI+)M/Z 432(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3−メチル−3−フェニルブタンアミド
実施例86Aの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を実施例51と同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.39(s,1H),8.39−8.44(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.70−7.77(m,1H),7.63−7.67(m,2H),7.60−7.63(m,2H),7.42−7.46(m,2H),7.28−7.34(m,2H),7.15−7.21(m,1H),2.62(s,2H),1.47(s,6H);MS(APCI+)M/Z 432(M+H)+。
(実施例90)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フルオロ−2−フェニルアセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−フルオロ−2−フェニルアセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 12.22(s,1H),8.39−8.45(m,1H),7.90−8.07(m,2H),7.69−7.78(m,1H),7.61−7.68(m,6H),7.46−7.53(m,3H),6.26(d,J=47.1Hz,1H);MS(ESI+)M/Z 408(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フルオロ−2−フェニルアセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−フルオロ−2−フェニルアセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 12.22(s,1H),8.39−8.45(m,1H),7.90−8.07(m,2H),7.69−7.78(m,1H),7.61−7.68(m,6H),7.46−7.53(m,3H),6.26(d,J=47.1Hz,1H);MS(ESI+)M/Z 408(M+H)+。
(実施例91)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド
実施例86Aの生成物と2−フェニルアセチルクロリドを実施例53と同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.70(s,1H),8.39−8.44(m,1H),7.85−8.05(m,2H),7.69−7.76(m,1H),7.59−7.66(m,4H),7.21−7.41(m,5H),3.69(s,2H);MS(ESI+)M/Z 390(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド
実施例86Aの生成物と2−フェニルアセチルクロリドを実施例53と同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.70(s,1H),8.39−8.44(m,1H),7.85−8.05(m,2H),7.69−7.76(m,1H),7.59−7.66(m,4H),7.21−7.41(m,5H),3.69(s,2H);MS(ESI+)M/Z 390(M+H)+。
(実施例92)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−モルホリノ酢酸塩酸塩を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.42−8.46(m,1H),7.96−8.08(m,2H),7.75−7.79(m,1H),7.64−7.69(m,4H),4.27−4.28(m,2H),3.79−3.94(m,4H),3.34−3.38(m,4H);MS(APCI+)M/Z 399(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−モルホリノ酢酸塩酸塩を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.42−8.46(m,1H),7.96−8.08(m,2H),7.75−7.79(m,1H),7.64−7.69(m,4H),4.27−4.28(m,2H),3.79−3.94(m,4H),3.34−3.38(m,4H);MS(APCI+)M/Z 399(M+H)+。
(実施例93)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(ピリジン−3−イル)酢酸塩酸塩を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.83−8.84(bs,1H),8.75(d,J=5.5Hz,1H),8.36−8.50(m,2H),7.96−8.02(m,2H),7.92(dd,J=8.0,5.5Hz,1H),7.73−7.75(m,1H),7.59−7.70(m,4H),4.00(s,2H);MS(APCI+)M/Z 391(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(ピリジン−3−イル)酢酸塩酸塩を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.83−8.84(bs,1H),8.75(d,J=5.5Hz,1H),8.36−8.50(m,2H),7.96−8.02(m,2H),7.92(dd,J=8.0,5.5Hz,1H),7.73−7.75(m,1H),7.59−7.70(m,4H),4.00(s,2H);MS(APCI+)M/Z 391(M+H)+。
(実施例94)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.71−8.73(m,1H),8.41−8.43(m,1H),8.22(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.94−8.06(m,2H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.73−7.75(m,1H),7.69(d,J=6.8Hz,1H),7.59−7.67(m,4H);MS(APCI+)M/Z 391(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.71−8.73(m,1H),8.41−8.43(m,1H),8.22(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.94−8.06(m,2H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.73−7.75(m,1H),7.69(d,J=6.8Hz,1H),7.59−7.67(m,4H);MS(APCI+)M/Z 391(M+H)+。
(実施例95)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),7.90−8.04(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.58−7.70(m,6H),7.38(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),3.75(s,2H);MS(ESI−)M/Z 456(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),7.90−8.04(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.58−7.70(m,6H),7.38(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),3.75(s,2H);MS(ESI−)M/Z 456(M−H)−。
(実施例96)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3,5−ジメトキシフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.90−8.04(m,2H),7.72−7.74(m,1H),7.62−7.66(m,4H),6.58(d,J=2.3Hz,2H),6.41(t,J=2.3Hz,1H),3.75(s,6H),3.74(s,2H);MS(ESI−)M/Z 448(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3,5−ジメトキシフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.90−8.04(m,2H),7.72−7.74(m,1H),7.62−7.66(m,4H),6.58(d,J=2.3Hz,2H),6.41(t,J=2.3Hz,1H),3.75(s,6H),3.74(s,2H);MS(ESI−)M/Z 448(M−H)−。
(実施例97)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3,5−ジメチルフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.74(m,1H),7.59−7.69(m,4H),6.98−6.99(bs,2H),6.90−6.91(bs,1H),3.60(s,2H),2.26(s,6H);MS(ESI−)M/Z 416(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3,5−ジメチルフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.74(m,1H),7.59−7.69(m,4H),6.98−6.99(bs,2H),6.90−6.91(bs,1H),3.60(s,2H),2.26(s,6H);MS(ESI−)M/Z 416(M−H)−。
(実施例98)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.95−8.02(m,2H),7.73−7.75(m,1H),7.63−7.64(m,4H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.38−7.40(bs,1H),7.27−7.30(m,1H),3.79(s,2H);MS(ESI−)M/Z 472(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.95−8.02(m,2H),7.73−7.75(m,1H),7.63−7.64(m,4H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.38−7.40(bs,1H),7.27−7.30(m,1H),3.79(s,2H);MS(ESI−)M/Z 472(M−H)−。
(実施例99)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.42(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.74(m,3H),7.59−7.69(m,6H),3.83−3.84(bs,2H);MS(ESI−)M/Z 456(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.42(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.74(m,3H),7.59−7.69(m,6H),3.83−3.84(bs,2H);MS(ESI−)M/Z 456(M−H)−。
(実施例100)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.79(m,2H),7.57−7.70(m,7H),3.84(s,2H);MS(ESI−)M/Z 456(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.79(m,2H),7.57−7.70(m,7H),3.84(s,2H);MS(ESI−)M/Z 456(M−H)−。
(実施例101)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.42(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.71−7.74(m,1H),7.58−7.69(m,4H),7.41−7.43(m,2H),7.23−7.25(m,2H),3.68−3.69(bs,2H),3.06(s,6H);MS(APCI+)M/Z 433(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.42(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.71−7.74(m,1H),7.58−7.69(m,4H),7.41−7.43(m,2H),7.23−7.25(m,2H),3.68−3.69(bs,2H),3.06(s,6H);MS(APCI+)M/Z 433(M+H)+。
(実施例102)
2−(4−ブロモフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(4−ブロモフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.44(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.60−7.67(m,4H),7.54−7.57(m,2H),7.34−7.36(m,2H),3.69(s,2H);MS(ESI−)M/Z 466(M−H)−。
2−(4−ブロモフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(4−ブロモフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.44(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.60−7.67(m,4H),7.54−7.57(m,2H),7.34−7.36(m,2H),3.69(s,2H);MS(ESI−)M/Z 466(M−H)−。
(実施例103)
2−(3−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.62−7.66(m,4H),7.47(t,J=1.8Hz,1H),7.31−7.42(m,3H),3.74(s,2H);MS(ESI−)M/Z 422(M−H)−。
2−(3−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.62−7.66(m,4H),7.47(t,J=1.8Hz,1H),7.31−7.42(m,3H),3.74(s,2H);MS(ESI−)M/Z 422(M−H)−。
(実施例104)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(4−メトキシフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.42(m,1H),7.88−8.03(m,2H),7.71−7.74(m,1H),7.58−7.68(m,4H),7.29−7.31(m,2H),6.90−6.93(m,2H),3.74(s,3H),3.62(s,2H);MS(APCI+)M/Z 420(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(4−メトキシフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.42(m,1H),7.88−8.03(m,2H),7.71−7.74(m,1H),7.58−7.68(m,4H),7.29−7.31(m,2H),6.90−6.93(m,2H),3.74(s,3H),3.62(s,2H);MS(APCI+)M/Z 420(M+H)+。
(実施例105)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3−メトキシフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.96−8.01(m,2H),7.72−7.74(m,1H),7.60−7.67(m,4H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),6.98(d,J=2.4Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.85(dd,J=8.2,2.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.67−3.67(bs,2H;MS(ESI−)M/Z 418(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3−メトキシフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.96−8.01(m,2H),7.72−7.74(m,1H),7.60−7.67(m,4H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),6.98(d,J=2.4Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.85(dd,J=8.2,2.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.67−3.67(bs,2H;MS(ESI−)M/Z 418(M−H)−。
(実施例106)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.38−8.42(m,1H),7.95−8.02(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.60−7.67(m,4H),7.17−7.19(m,2H),6.73−6.75(m,2H),3.57(s,2H);MS(ESI−)M/Z 404(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.38−8.42(m,1H),7.95−8.02(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.60−7.67(m,4H),7.17−7.19(m,2H),6.73−6.75(m,2H),3.57(s,2H);MS(ESI−)M/Z 404(M−H)−。
(実施例107)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メチルフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(4−メチルフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.42(m,1H),7.90−8.03(m,2H),7.71−7.73(m,1H),7.53−7.68(m,4H),7.25−7.27(m,2H),7.15−7.17(m,2H),3.64(s,2H),2.29(s,3H);MS(APCI+)M/Z 404(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メチルフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(4−メチルフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.42(m,1H),7.90−8.03(m,2H),7.71−7.73(m,1H),7.53−7.68(m,4H),7.25−7.27(m,2H),7.15−7.17(m,2H),3.64(s,2H),2.29(s,3H);MS(APCI+)M/Z 404(M+H)+。
(実施例108)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−メチルフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3−メチルフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.74(m,1H),7.60−7.66(m,4H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.19−7.21(m,1H),7.16−7.19(m,1H),7.08−7.12(m,1H),3.65(s,2H),2.31(s,3H);MS(ESI−)M/Z 402(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−メチルフェニル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3−メチルフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.93−8.04(m,2H),7.72−7.74(m,1H),7.60−7.66(m,4H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.19−7.21(m,1H),7.16−7.19(m,1H),7.08−7.12(m,1H),3.65(s,2H),2.31(s,3H);MS(ESI−)M/Z 402(M−H)−。
(実施例109)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−シクロペンチルアセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−シクロペンチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),7.88−8.04(m,2H),7.73−7.75(m,1H),7.59−7.69(m,4H),2.33(d,J=7.4Hz,2H),2.16−2.28(m,1H),1.75−1.87(m,2H),1.59−1.69(m,2H),1.49−1.58(m,2H),1.19−1.31(m,2H);MS(ESI−)M/Z 380(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−シクロペンチルアセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−シクロペンチル酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),7.88−8.04(m,2H),7.73−7.75(m,1H),7.59−7.69(m,4H),2.33(d,J=7.4Hz,2H),2.16−2.28(m,1H),1.75−1.87(m,2H),1.59−1.69(m,2H),1.49−1.58(m,2H),1.19−1.31(m,2H);MS(ESI−)M/Z 380(M−H)−。
(実施例110)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−4−メチルペンタンアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と4−メチルペンタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.42(m,1H),7.88−8.04(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.59−7.69(m,4H),2.34(t,J=7.7Hz,2H),1.57−1.68(m,1H),1.49−1.54(m,2H),0.92(d,J=6.6Hz,6H);MS(ESI−)M/Z 368(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−4−メチルペンタンアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と4−メチルペンタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.42(m,1H),7.88−8.04(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.59−7.69(m,4H),2.34(t,J=7.7Hz,2H),1.57−1.68(m,1H),1.49−1.54(m,2H),0.92(d,J=6.6Hz,6H);MS(ESI−)M/Z 368(M−H)−。
(実施例111)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),7.95−8.02(m,2H),7.90−7.94(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.65−7.68(m,2H),7.61−7.66(m,4H),3.86(s,2H),3.20(s,3H);MS(ESI−)M/Z 466(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),7.95−8.02(m,2H),7.90−7.94(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.65−7.68(m,2H),7.61−7.66(m,4H),3.86(s,2H),3.20(s,3H);MS(ESI−)M/Z 466(M−H)−。
(実施例112)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(5−クロロ−2−チエニル)アセトアミド
実施例5に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(5−クロロチオフェン−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.77−11.81(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.84−8.05(m,2H),7.70−7.76(m,1H),7.56−7.68(m,4H),6.99(d,J=3.8Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),3.91−3.92(bs,2H);MS(ESI+)M/Z 430(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(5−クロロ−2−チエニル)アセトアミド
実施例5に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(5−クロロチオフェン−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.77−11.81(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.84−8.05(m,2H),7.70−7.76(m,1H),7.56−7.68(m,4H),6.99(d,J=3.8Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),3.91−3.92(bs,2H);MS(ESI+)M/Z 430(M+H)+。
(実施例113)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.30−11.37(m,1H),8.37−8.43(m,1H),7.88−8.04(m,2H),7.71−7.76(m,1H),7.64(s,4H),2.06−2.36(m,4H),1.84−2.00(m,1H),1.32−1.54(m,4H),1.01−1.21(m,4H);MS(ESI+)M/Z 408(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.30−11.37(m,1H),8.37−8.43(m,1H),7.88−8.04(m,2H),7.71−7.76(m,1H),7.64(s,4H),2.06−2.36(m,4H),1.84−2.00(m,1H),1.32−1.54(m,4H),1.01−1.21(m,4H);MS(ESI+)M/Z 408(M+H)+。
(実施例114)
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.70−11.79(m,1H),8.39−8.44(m,1H),7.88−8.05(m,2H),7.71−7.76(m,1H),7.63(s,4H),7.57(t,J=8.1Hz,1H),7.44(dd,J=10.5,1.9Hz,1H),7.25(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),3.75(s,2H);MS(ESI+)M/Z 442(M+H)+。
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.70−11.79(m,1H),8.39−8.44(m,1H),7.88−8.05(m,2H),7.71−7.76(m,1H),7.63(s,4H),7.57(t,J=8.1Hz,1H),7.44(dd,J=10.5,1.9Hz,1H),7.25(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),3.75(s,2H);MS(ESI+)M/Z 442(M+H)+。
(実施例115)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]酢酸(Eigenmann,G.W.;Arnold,R.T.JACS 1959,81,3440−2)を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.38−11.39(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.90−8.03(m,2H),7.70−7.75(m,1H),7.61−7.67(m,4H),2.20−2.43(m,3H),1.73−2.06(m,6H),1.36−1.69(m,1H),1.20(s,3H),1.07(s,3H),0.91(d,J=9.5Hz,1H);MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]酢酸(Eigenmann,G.W.;Arnold,R.T.JACS 1959,81,3440−2)を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.38−11.39(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.90−8.03(m,2H),7.70−7.75(m,1H),7.61−7.67(m,4H),2.20−2.43(m,3H),1.73−2.06(m,6H),1.36−1.69(m,1H),1.20(s,3H),1.07(s,3H),0.91(d,J=9.5Hz,1H);MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
(実施例116)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.18−11.35(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.02(m,2H),7.70−7.73(m,1H),7.56−7.68(m,4H),2.04(s,2H),1.92−1.95(m,3H),1.66−1.69(m,6H),1.63−1.70(m,3H),1.57−1.62(m,3H);MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.18−11.35(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.02(m,2H),7.70−7.73(m,1H),7.56−7.68(m,4H),2.04(s,2H),1.92−1.95(m,3H),1.66−1.69(m,6H),1.63−1.70(m,3H),1.57−1.62(m,3H);MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
(実施例117)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.63−11.81(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.90−8.03(m,2H),7.69−7.76(m,1H),7.60−7.66(m,4H),7.34−7.46(m,4H),3.71(s,2H);MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.63−11.81(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.90−8.03(m,2H),7.69−7.76(m,1H),7.60−7.66(m,4H),7.34−7.46(m,4H),3.71(s,2H);MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
(実施例118)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.77−11.78(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.03(m,2H),7.69−7.74(m,1H),7.60−7.65(m,4H),7.06−7.20(m,3H),3.76(s,2H);MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.77−11.78(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.03(m,2H),7.69−7.74(m,1H),7.60−7.65(m,4H),7.06−7.20(m,3H),3.76(s,2H);MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
(実施例119)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−フェニルシクロペンチル)アセトアミド
実施例39に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と1−フェニルシクロペンタンカルボン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.22(s,1H),8.36−8.40(m,1H),7.86−8.03(m,2H),7.68−7.76(m,1H),7.62−7.67(m,2H),7.56−7.61(m,2H),7.34−7.41(m,2H),7.22−7.28(m,2H),7.10−7.18(m,1H),2.64(s,2H),2.08−2.32(m,2H),1.87−2.04(m,2H),1.69−1.83(m,2H),1.49−1.66(m,2H);MS(ESI+)M/Z 458(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−フェニルシクロペンチル)アセトアミド
実施例39に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と1−フェニルシクロペンタンカルボン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.22(s,1H),8.36−8.40(m,1H),7.86−8.03(m,2H),7.68−7.76(m,1H),7.62−7.67(m,2H),7.56−7.61(m,2H),7.34−7.41(m,2H),7.22−7.28(m,2H),7.10−7.18(m,1H),2.64(s,2H),2.08−2.32(m,2H),1.87−2.04(m,2H),1.69−1.83(m,2H),1.49−1.66(m,2H);MS(ESI+)M/Z 458(M+H)+。
(実施例120)
トランス−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物とトランス−2−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.69(s,1H),8.39−8.43(m,1H),7.88−8.06(m,2H),7.68−7.82(m,1H),7.64(s,4H),7.28−7.36(m,2H),7.18−7.25(m,3H),2.36−2.45(m,1H),2.05−2.14(m,1H),1.37−1.56(m,2H);MS(ESI+)M/Z 416(M+H)+。
トランス−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物とトランス−2−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.69(s,1H),8.39−8.43(m,1H),7.88−8.06(m,2H),7.68−7.82(m,1H),7.64(s,4H),7.28−7.36(m,2H),7.18−7.25(m,3H),2.36−2.45(m,1H),2.05−2.14(m,1H),1.37−1.56(m,2H);MS(ESI+)M/Z 416(M+H)+。
(実施例121)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と2−(2−ナフチル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.96−8.04(m,2H),7.86−7.94(m,4H),7.72−7.75(m,1H),7.61−7.66(m,4H),7.50−7.57(m,3H),3.88(s,2H);MS(APCI+)M/Z 440(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と2−(2−ナフチル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.43(m,1H),7.96−8.04(m,2H),7.86−7.94(m,4H),7.72−7.75(m,1H),7.61−7.66(m,4H),7.50−7.57(m,3H),3.88(s,2H);MS(APCI+)M/Z 440(M+H)+。
(実施例122)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と2−(1−ナフチル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),7.95−8.01(m,3H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.70−7.77(m,1H),7.61−7.66(m,4H),7.54−7.60(m,3H),7.51(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),4.19(s,2H);MS(ESI−)M/Z 438(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と2−(1−ナフチル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),7.95−8.01(m,3H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.70−7.77(m,1H),7.61−7.66(m,4H),7.54−7.60(m,3H),7.51(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),4.19(s,2H);MS(ESI−)M/Z 438(M−H)−。
(実施例123)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタンアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と4,4,4−トリフルオロブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),7.89−8.05(m,2H),7.73−7.75(m,1H),7.60−7.70(m,4H),2.58−2.71(m,4H);MS(ESI−)M/Z 394(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタンアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と4,4,4−トリフルオロブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.40−8.43(m,1H),7.89−8.05(m,2H),7.73−7.75(m,1H),7.60−7.70(m,4H),2.58−2.71(m,4H);MS(ESI−)M/Z 394(M−H)−。
(実施例124)
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と4,4,4−トリフルオロプロパン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.45(m,1H),7.96−8.03(m,2H),7.72−7.76(m,1H),7.63−7.66(m,4H),3.60(q,J=11.0Hz,2H);MS(ESI−)M/Z 380(M−H)−。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と4,4,4−トリフルオロプロパン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.41−8.45(m,1H),7.96−8.03(m,2H),7.72−7.76(m,1H),7.63−7.66(m,4H),3.60(q,J=11.0Hz,2H);MS(ESI−)M/Z 380(M−H)−。
(実施例125)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例125A)
2−アミノ−4−(3−クロロフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法を使用して4−(3−クロロフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 272(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例125A)
2−アミノ−4−(3−クロロフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法を使用して4−(3−クロロフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを処理し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/z 272(M+H)+。
(実施例125B)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例125Aの生成物と(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アセチルクロリドを処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.36(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.90−8.04(m,2H),7.70−7.74(m,1H),7.56−7.68(m,4H),2.07−2.34(m,4H),1.87−1.91(m,1H),1.33−1.57(m,4H),1.06−1.23(m,4H);MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例125Aの生成物と(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アセチルクロリドを処理し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.36(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.90−8.04(m,2H),7.70−7.74(m,1H),7.56−7.68(m,4H),2.07−2.34(m,4H),1.87−1.91(m,1H),1.33−1.57(m,4H),1.06−1.23(m,4H);MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
(実施例126)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例125Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),8.46−8.39(m,1H),8.02−7.92(m,2H),7.76−7.69(m,1H),7.68−7.54(m,4H),2.06(s,2H),1.95(s,3H),1.74−1.51(m,12H);MS(APCI)m/z 448(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例125Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),8.46−8.39(m,1H),8.02−7.92(m,2H),7.76−7.69(m,1H),7.68−7.54(m,4H),2.06(s,2H),1.95(s,3H),1.74−1.51(m,12H);MS(APCI)m/z 448(M+H)+。
(実施例127)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例125Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.74(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.90−8.05(m,2H),7.68−7.74(m,1H),7.55−7.67(m,4H),7.35−7.46(m,4H),3.71(s,2H);MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例125Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.74(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.90−8.05(m,2H),7.68−7.74(m,1H),7.55−7.67(m,4H),7.35−7.46(m,4H),3.71(s,2H);MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
(実施例128)
N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例125Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.79(s,1H),8.40−8.43(m,1H),7.91−8.05(m,2H),7.71−7.75(m,1H),7.63−7.68(m,2H),7.56−7.63(m,2H),7.07−7.22(m,3H),3.78(s,2H);MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例125Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.79(s,1H),8.40−8.43(m,1H),7.91−8.05(m,2H),7.71−7.75(m,1H),7.63−7.68(m,2H),7.56−7.63(m,2H),7.07−7.22(m,3H),3.78(s,2H);MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
(実施例129)
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例129A)
2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例1Aに記載した方法と同様の方法を使用して2−(4−フルオロベンゾイル)安息香酸をヒドラジン水和物で処理し、得られた生成物を実施例1Bに記載した方法と同様の方法によりO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 256(M+H)+。
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例129A)
2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例1Aに記載した方法と同様の方法を使用して2−(4−フルオロベンゾイル)安息香酸をヒドラジン水和物で処理し、得られた生成物を実施例1Bに記載した方法と同様の方法によりO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 256(M+H)+。
(実施例129B)
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例130の生成物を実施例66に記載したと同様に水素で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.33(s,1H),8.38−8.41(m,1H),7.89−8.03(m,2H),7.70−7.73(m,1H),7.62−7.68(m,2H),7.35−7.48(m,2H),2.29−2.39(m,2H),2.20−2.29(m,1H),2.14−2.22(m,2H),1.72−1.81(m,1H),1.53−1.62(m,1H),1.44−1.53(m,1H),1.29−1.41(m,2H),1.23−1.29(m,1H),1.09−1.18(m,1H),0.75(ddd,J=12.1,4.9,2.5Hz,1H);MS(APCI+)M/Z 392(M+H)+。
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例130の生成物を実施例66に記載したと同様に水素で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.33(s,1H),8.38−8.41(m,1H),7.89−8.03(m,2H),7.70−7.73(m,1H),7.62−7.68(m,2H),7.35−7.48(m,2H),2.29−2.39(m,2H),2.20−2.29(m,1H),2.14−2.22(m,2H),1.72−1.81(m,1H),1.53−1.62(m,1H),1.44−1.53(m,1H),1.29−1.41(m,2H),1.23−1.29(m,1H),1.09−1.18(m,1H),0.75(ddd,J=12.1,4.9,2.5Hz,1H);MS(APCI+)M/Z 392(M+H)+。
(実施例130)
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例129Aの生成物と2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.29(s,1H),8.43−8.37(m,1H),8.05−7.88(m,2H),7.76−7.68(m,1H),7.70−7.61(m,2H),7.48−7.34(m,2H),6.22(dd,J=5.7,2.9,1H),6.06(dd,J=5.7,2.8,1H),2.92−2.86(m,1H),2.81−2.75(m,1H),2.42−2.48(m,buried),2.19−1.98(m,2H),1.90(ddd,J=11.6,9.0,3.8,1H),1.39−1.30(m,1H),1.30−1.22(m,1H),0.60(ddd,J=11.6,4.2,2.6,1H);MS(APCI+)M/Z 390(M+H)+。
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例129Aの生成物と2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.29(s,1H),8.43−8.37(m,1H),8.05−7.88(m,2H),7.76−7.68(m,1H),7.70−7.61(m,2H),7.48−7.34(m,2H),6.22(dd,J=5.7,2.9,1H),6.06(dd,J=5.7,2.8,1H),2.92−2.86(m,1H),2.81−2.75(m,1H),2.42−2.48(m,buried),2.19−1.98(m,2H),1.90(ddd,J=11.6,9.0,3.8,1H),1.39−1.30(m,1H),1.30−1.22(m,1H),0.60(ddd,J=11.6,4.2,2.6,1H);MS(APCI+)M/Z 390(M+H)+。
(実施例131)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例129Aの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),8.43−8.37(m,1H),8.04−7.88(m,2H),7.75−7.68(m,1H),7.69−7.61(m,2H),7.48−7.34(m,2H),2.27(dd,J=14.1,8.3,1H),2.23−2.17(m,1H),2.20−2.08(m,2H),1.95−1.83(m,1H),1.56−1.39(m,3H),1.43−1.33(m,1H),1.22−1.06(m,4H);MS(APCI+)M/Z 392(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例129Aの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),8.43−8.37(m,1H),8.04−7.88(m,2H),7.75−7.68(m,1H),7.69−7.61(m,2H),7.48−7.34(m,2H),2.27(dd,J=14.1,8.3,1H),2.23−2.17(m,1H),2.20−2.08(m,2H),1.95−1.83(m,1H),1.56−1.39(m,3H),1.43−1.33(m,1H),1.22−1.06(m,4H);MS(APCI+)M/Z 392(M+H)+。
(実施例132)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例129Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.71−11.73(bs,1H),8.39−8.45(m,1H),7.90−8.03(m,2H),7.69−7.74(m,1H),7.62−7.68(m,2H),7.37−7.44(m,6H),3.71(s,2H);MS(APCI+)M/Z 408(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例129Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.71−11.73(bs,1H),8.39−8.45(m,1H),7.90−8.03(m,2H),7.69−7.74(m,1H),7.62−7.68(m,2H),7.37−7.44(m,6H),3.71(s,2H);MS(APCI+)M/Z 408(M+H)+。
(実施例133)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例129Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.77−11.79(bs,1H),8.40−8.43(m,1H),7.90−8.03(m,2H),7.69−7.74(m,1H),7.63−7.69(m,2H),7.38−7.43(m,2H),7.06−7.21(m,3H),3.77−3.78(bs,2H);MS(APCI+)M/Z 410(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例129Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.77−11.79(bs,1H),8.40−8.43(m,1H),7.90−8.03(m,2H),7.69−7.74(m,1H),7.63−7.69(m,2H),7.38−7.43(m,2H),7.06−7.21(m,3H),3.77−3.78(bs,2H);MS(APCI+)M/Z 410(M+H)+。
(実施例134)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例134A)
2−アミノ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例81Aに記載した方法と同様の方法を使用して4−クロロフタラジン−1(2H)−オンと2,4−ジフルオロフェニルボロン酸を処理し、4−(2,4−ジフルオロフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを得た後、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 274(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例134A)
2−アミノ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例81Aに記載した方法と同様の方法を使用して4−クロロフタラジン−1(2H)−オンと2,4−ジフルオロフェニルボロン酸を処理し、4−(2,4−ジフルオロフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを得た後、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 274(M+H)+。
(実施例134B)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例134Aの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.25−11.49(bs,1H),8.37−8.42(m,1H),7.90−8.02(m,2H),7.64(td,J=8.5,6.5Hz,1H),7.44−7.57(m,2H),7.32(tdd,J=8.4,2.6,0.9Hz,1H),2.26(dd,J=14.2,8.2Hz,1H),2.18−2.22(m,1H),2.14(dd,J=14.4,7.6Hz,1H),2.09−2.11(m,1H),1.84−1.94(m,1H),1.41−1.54(m,3H),1.34−1.40(m,1H),1.07−1.20(m,4H);MS(APCI+)M/Z 410(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例134Aの生成物と実施例58Aからの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.25−11.49(bs,1H),8.37−8.42(m,1H),7.90−8.02(m,2H),7.64(td,J=8.5,6.5Hz,1H),7.44−7.57(m,2H),7.32(tdd,J=8.4,2.6,0.9Hz,1H),2.26(dd,J=14.2,8.2Hz,1H),2.18−2.22(m,1H),2.14(dd,J=14.4,7.6Hz,1H),2.09−2.11(m,1H),1.84−1.94(m,1H),1.41−1.54(m,3H),1.34−1.40(m,1H),1.07−1.20(m,4H);MS(APCI+)M/Z 410(M+H)+。
(実施例135)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例135A)
2−アミノ−4−(4−メチルフェニル)−フタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(4−メチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンをO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 252(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例135A)
2−アミノ−4−(4−メチルフェニル)−フタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(4−メチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンをO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 252(M+H)+。
(実施例135B)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例135Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.71(s,1H),8.38−8.41(m,1H),7.89−8.02(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.46−7.49(m,2H),7.38−7.44(m,4H),7.36−7.40(m,2H),3.70(s,2H),2.41(s,3H);MS(APCI+)M/Z 404(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例135Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.71(s,1H),8.38−8.41(m,1H),7.89−8.02(m,2H),7.72−7.75(m,1H),7.46−7.49(m,2H),7.38−7.44(m,4H),7.36−7.40(m,2H),3.70(s,2H),2.41(s,3H);MS(APCI+)M/Z 404(M+H)+。
(実施例136)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例135Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を実施例17Cと同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.75(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.03(m,2H),7.73−7.76(m,1H),7.47−7.50(m,2H),7.37−7.40(m,2H),7.09−7.22(m,3H),3.77(s,2H),2.42(s,3H);MS(APCI+)M/Z 406(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例135Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を実施例17Cと同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.75(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.03(m,2H),7.73−7.76(m,1H),7.47−7.50(m,2H),7.37−7.40(m,2H),7.09−7.22(m,3H),3.77(s,2H),2.42(s,3H);MS(APCI+)M/Z 406(M+H)+。
(実施例137)
2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例135Aの生成物と2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.34(s,1H),8.37−8.41(m,1H),7.86−8.04(m,2H),7.72−7.77(m,1H),7.46−7.50(m,2H),7.36−7.40(m,2H),2.51−2.60(m,2H),2.42(s,3H),2.29−2.45(m,2H),1.79−2.06(m,5H),1.47−1.63(m,1H),1.20(s,3H),1.07(d,J=0.6Hz,3H),0.91(d,J=9.5Hz,1H);MS(APCI+)M/Z 416(M+H)+。
2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例135Aの生成物と2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.34(s,1H),8.37−8.41(m,1H),7.86−8.04(m,2H),7.72−7.77(m,1H),7.46−7.50(m,2H),7.36−7.40(m,2H),2.51−2.60(m,2H),2.42(s,3H),2.29−2.45(m,2H),1.79−2.06(m,5H),1.47−1.63(m,1H),1.20(s,3H),1.07(d,J=0.6Hz,3H),0.91(d,J=9.5Hz,1H);MS(APCI+)M/Z 416(M+H)+。
(実施例138)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例135Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.24(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.73−7.76(m,1H),7.47−7.50(m,2H),7.37−7.40(m,2H),2.42(s,3H),2.05(s,2H),1.94−1.99(m,3H),1.65−1.73(m,9H),1.57−1.64(m,3H);MS(APCI+)M/Z 428(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例135Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.24(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.73−7.76(m,1H),7.47−7.50(m,2H),7.37−7.40(m,2H),2.42(s,3H),2.05(s,2H),1.94−1.99(m,3H),1.65−1.73(m,9H),1.57−1.64(m,3H);MS(APCI+)M/Z 428(M+H)+。
(実施例139)
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド
(実施例139A)
2−アミノ−4−ベンジルフタラジン−1(2H)−オン
実施例11A及び11Bに記載した方法と同様の方法を使用して2−(2−フェニルアセチル)安息香酸を処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 253(M+H)+。
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド
(実施例139A)
2−アミノ−4−ベンジルフタラジン−1(2H)−オン
実施例11A及び11Bに記載した方法と同様の方法を使用して2−(2−フェニルアセチル)安息香酸を処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 253(M+H)+。
(実施例139B)
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド
実施例87に記載した方法と同様の方法を使用して実施例139Aの生成物とl−(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.60(s,1H),8.30−8.34(m,1H),7.96−8.03(m,1H),7.92(ddd,J=7.9,7.1,1.6Hz,1H),7.86(ddd,J=7.8,7.1,1.5Hz,1H),7.25−7.36(m,4H),7.15−7.24(m,1H),4.31(s,2H),2.59(s,2H),2.08−2.32(m,2H),1.80−1.91(m,2H),1.51−1.79(m,4H);MS(ESI−)M/Z 428(M−H)−。
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド
実施例87に記載した方法と同様の方法を使用して実施例139Aの生成物とl−(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.60(s,1H),8.30−8.34(m,1H),7.96−8.03(m,1H),7.92(ddd,J=7.9,7.1,1.6Hz,1H),7.86(ddd,J=7.8,7.1,1.5Hz,1H),7.25−7.36(m,4H),7.15−7.24(m,1H),4.31(s,2H),2.59(s,2H),2.08−2.32(m,2H),1.80−1.91(m,2H),1.51−1.79(m,4H);MS(ESI−)M/Z 428(M−H)−。
(実施例140)
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−3−メチル−3−フェニルブタンアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例139Aの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.31(s,1H),8.31(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.96−8.01(m,1H),7.90(ddd,J=8.0,7.2,1.5Hz,1H),7.85(ddd,J=7.8,7.2,1.4Hz,1H),7.44−7.47(m,2H),7.25−7.35(m,6H),7.17−7.23(m,2H),4.30−4.30(bs,2H),2.61(s,2H),1.48(s,6H);LC/MS(APCI)M/Z 412(M+H)+。
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−3−メチル−3−フェニルブタンアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例139Aの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.31(s,1H),8.31(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.96−8.01(m,1H),7.90(ddd,J=8.0,7.2,1.5Hz,1H),7.85(ddd,J=7.8,7.2,1.4Hz,1H),7.44−7.47(m,2H),7.25−7.35(m,6H),7.17−7.23(m,2H),4.30−4.30(bs,2H),2.61(s,2H),1.48(s,6H);LC/MS(APCI)M/Z 412(M+H)+。
(実施例141)
(±)−N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例139Aの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.26(s,1H),8.30(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.96−7.99(m,1H),7.90(ddd,J=8.0,7.2,1.5Hz,1H),7.85(ddd,J=7.8,7.1,1.4Hz,1H),7.24−7.37(m,4H),7.17−7.22(m,1H),4.31−4.31(bs,2H),2.26(dd,J=14.3,8.3Hz,1H),2.19−2.23(m,1H),2.14(dd,J=14.3,7.2Hz,1H),2.11−2.14(m,1H),1.86−1.94(m,1H),1.34−1.58(m,4H),1.02−1.23(m,4H);LC/MS(APCI)M/Z 388(M+H)+。
(±)−N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例139Aの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.26(s,1H),8.30(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.96−7.99(m,1H),7.90(ddd,J=8.0,7.2,1.5Hz,1H),7.85(ddd,J=7.8,7.1,1.4Hz,1H),7.24−7.37(m,4H),7.17−7.22(m,1H),4.31−4.31(bs,2H),2.26(dd,J=14.3,8.3Hz,1H),2.19−2.23(m,1H),2.14(dd,J=14.3,7.2Hz,1H),2.11−2.14(m,1H),1.86−1.94(m,1H),1.34−1.58(m,4H),1.02−1.23(m,4H);LC/MS(APCI)M/Z 388(M+H)+。
(実施例142)
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例139Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.64(s,1H),8.30(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.96−7.99(m,1H),7.91(ddd,J=8.0,7.2,1.5Hz,1H),7.85(ddd,J=7.8,7.2,1.4Hz,1H),7.35−7.47(m,4H),7.25−7.33(m,4H),7.16−7.23(m,1H),4.31−4.32(bs,2H),3.71(s,2H);LC/MS(APCI)M/Z 404(M+H)+。
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例139Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.64(s,1H),8.30(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.96−7.99(m,1H),7.91(ddd,J=8.0,7.2,1.5Hz,1H),7.85(ddd,J=7.8,7.2,1.4Hz,1H),7.35−7.47(m,4H),7.25−7.33(m,4H),7.16−7.23(m,1H),4.31−4.32(bs,2H),3.71(s,2H);LC/MS(APCI)M/Z 404(M+H)+。
(実施例143)
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例139Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.66−11.72(bs,1H),8.32(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.97−8.00(m,1H),7.92(ddd,J=8.0,7.2,1.5Hz,1H),7.86(ddd,J=7.8,7.1,1.3Hz,1H),7.24−7.37(m,4H),7.11−7.23(m,4H),4.32−4.32(bs,2H),3.77(s,2H);LC/MS(APCI)M/Z 406(M+H)+。
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例139Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.66−11.72(bs,1H),8.32(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.97−8.00(m,1H),7.92(ddd,J=8.0,7.2,1.5Hz,1H),7.86(ddd,J=7.8,7.1,1.3Hz,1H),7.24−7.37(m,4H),7.11−7.23(m,4H),4.32−4.32(bs,2H),3.77(s,2H);LC/MS(APCI)M/Z 406(M+H)+。
(実施例144)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例144A)
2−アミノ−4−(4−クロロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン
(4−クロロベンジル)亜鉛(II)クロリドのTHF溶液を4−クロロフタラジン−1(2H)−オンとPd(PPh3)4のTHF懸濁液に加え、20分間180℃のマイクロ波条件に供した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗製4−(4−クロロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを得た。この生成物を実施例1Bに記載したと同様にO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。LC/MS(APCI)M/Z 286(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例144A)
2−アミノ−4−(4−クロロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン
(4−クロロベンジル)亜鉛(II)クロリドのTHF溶液を4−クロロフタラジン−1(2H)−オンとPd(PPh3)4のTHF懸濁液に加え、20分間180℃のマイクロ波条件に供した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗製4−(4−クロロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを得た。この生成物を実施例1Bに記載したと同様にO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。LC/MS(APCI)M/Z 286(M+H)+。
(実施例144B)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例144Aの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.25(s,1H),8.31(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.96(d,J=1.3Hz,1H),7.92(ddd,J=7.9,7.1,1.4Hz,1H),7.87(ddd,J=7.8,7.1,1.4Hz,1H),7.32−7.35(m,4H),4.32(s,2H),2.25(dd,J=14.2,8.4Hz,1H),2.20−2.23(m,1H),2.13(dd,J=14.3,7.3Hz,1H),2.10−2.13(m,1H),1.83−1.94(m,1H),1.41−1.56(m,3H),1.35−1.40(m,1H),1.07−1.21(m,4H);LC/MS(APCI)M/Z 422(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例144Aの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.25(s,1H),8.31(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.96(d,J=1.3Hz,1H),7.92(ddd,J=7.9,7.1,1.4Hz,1H),7.87(ddd,J=7.8,7.1,1.4Hz,1H),7.32−7.35(m,4H),4.32(s,2H),2.25(dd,J=14.2,8.4Hz,1H),2.20−2.23(m,1H),2.13(dd,J=14.3,7.3Hz,1H),2.10−2.13(m,1H),1.83−1.94(m,1H),1.41−1.56(m,3H),1.35−1.40(m,1H),1.07−1.21(m,4H);LC/MS(APCI)M/Z 422(M+H)+。
(実施例145)
N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例144Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.63(s,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),7.95−7.99(m,1H),7.90−7.95(m,1H),7.84−7.89(m,1H),7.37−7.44(m,4H),7.31−7.38(m,4H),4.32−4.32(bs,2H),3.70(s,2H);LC/MS(APCI)M/Z 438(M+H)+。
N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例144Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.63(s,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),7.95−7.99(m,1H),7.90−7.95(m,1H),7.84−7.89(m,1H),7.37−7.44(m,4H),7.31−7.38(m,4H),4.32−4.32(bs,2H),3.70(s,2H);LC/MS(APCI)M/Z 438(M+H)+。
(実施例146)
N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例144Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.68(s,1H),8.32(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.91−7.95(m,1H),7.85−7.89(m,1H),7.32−7.38(m,4H),7.11−7.19(m,3H),4.33(s,2H),3.76(s,2H);LC/MS(APCI)M/Z 440(M+H)+。
N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例144Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.68(s,1H),8.32(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.91−7.95(m,1H),7.85−7.89(m,1H),7.32−7.38(m,4H),7.11−7.19(m,3H),4.33(s,2H),3.76(s,2H);LC/MS(APCI)M/Z 440(M+H)+。
(実施例147)
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド
(実施例147A)
2−アミノ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−1(2H)−オン
実施例81Aに記載した方法と同様の方法を使用して4−クロロフタラジン−1(2H)−オンと4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を処理し、4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−1(2H)−オンを得た後、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 306(M+H)+。
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド
(実施例147A)
2−アミノ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−1(2H)−オン
実施例81Aに記載した方法と同様の方法を使用して4−クロロフタラジン−1(2H)−オンと4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を処理し、4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−1(2H)−オンを得た後、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 306(M+H)+。
(実施例147B)
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例147Aの生成物と2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]酢酸を処理した後、実施例66に記載したと同様に水素で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.41−11.35(m,1H),8.45−8.38(m,1H),8.01−7.91(m,4H),7.88−7.81(m,2H),7.76−7.70(m,1H),2.37−2.30(m,2H),2.28−2.22(m,1H),2.22−2.13(m,2H),1.82−1.72(m,1H),1.62−1.43(m,2H),1.39−1.29(m,2H),1.29−1.21(m,1H),1.19−1.08(m,1H),0.79−0.70(m,1H);MS(DCI+)M/Z 459(M+NH4)+。
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例147Aの生成物と2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]酢酸を処理した後、実施例66に記載したと同様に水素で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.41−11.35(m,1H),8.45−8.38(m,1H),8.01−7.91(m,4H),7.88−7.81(m,2H),7.76−7.70(m,1H),2.37−2.30(m,2H),2.28−2.22(m,1H),2.22−2.13(m,2H),1.82−1.72(m,1H),1.62−1.43(m,2H),1.39−1.29(m,2H),1.29−1.21(m,1H),1.19−1.08(m,1H),0.79−0.70(m,1H);MS(DCI+)M/Z 459(M+NH4)+。
(実施例148)
3−メチル−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}−3−フェニルブタンアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例147Aの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.37−11.43(m,1H),8.39−8.48(m,1H),7.95−8.01(m,2H),7.94−7.97(m,2H),7.82−7.85(m,2H),7.71−7.75(m,1H),7.43−7.46(m,2H),7.29−7.33(m,2H),7.15−7.21(m,1H),2.63(s,2H),1.47(s,6H);MS(APCI+)M/Z 466(M+H)+。
3−メチル−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}−3−フェニルブタンアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例147Aの生成物と3−メチル−3−フェニルブタン酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.37−11.43(m,1H),8.39−8.48(m,1H),7.95−8.01(m,2H),7.94−7.97(m,2H),7.82−7.85(m,2H),7.71−7.75(m,1H),7.43−7.46(m,2H),7.29−7.33(m,2H),7.15−7.21(m,1H),2.63(s,2H),1.47(s,6H);MS(APCI+)M/Z 466(M+H)+。
(実施例149)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例147Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.31(s,1H),8.42−8.45(m,1H),7.96−8.01(m,2H),7.93−7.97(m,2H),7.83−7.86(m,2H),7.72−7.76(m,1H),2.06(s,2H),1.93−1.96(m,3H),1.58−1.73(m,12H);MS(APCI+)M/Z 482(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例147Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.31(s,1H),8.42−8.45(m,1H),7.96−8.01(m,2H),7.93−7.97(m,2H),7.83−7.86(m,2H),7.72−7.76(m,1H),2.06(s,2H),1.93−1.96(m,3H),1.58−1.73(m,12H);MS(APCI+)M/Z 482(M+H)+。
(実施例150)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例147Aの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.39(s,1H),8.41−8.45(m,1H),7.97−8.01(m,2H),7.93−7.97(m,2H),7.83−7.86(m,2H),7.72−7.76(m,1H),2.28(dd,J=14.2,8.4Hz,1H),2.19−2.23(m,1H),2.16(dd,J=14.3,7.5Hz,1H),2.10−2.13(m,1H),1.85−1.94(m,1H),1.42−1.54(m,3H),1.35−1.41(m,1H),1.08−1.21(m,4H);MS(APCI+)M/Z 442(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例147Aの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.39(s,1H),8.41−8.45(m,1H),7.97−8.01(m,2H),7.93−7.97(m,2H),7.83−7.86(m,2H),7.72−7.76(m,1H),2.28(dd,J=14.2,8.4Hz,1H),2.19−2.23(m,1H),2.16(dd,J=14.3,7.5Hz,1H),2.10−2.13(m,1H),1.85−1.94(m,1H),1.42−1.54(m,3H),1.35−1.41(m,1H),1.08−1.21(m,4H);MS(APCI+)M/Z 442(M+H)+。
(実施例151)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例151A)
2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを実施例1Bと同様に処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 268(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例151A)
2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを実施例1Bと同様に処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 268(M+H)+。
(実施例151B)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例151Aからの生成物と、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)と、トリエチルアミンと、(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)酢酸をDMFに加えた混合物を一晩撹拌し、80℃に4時間加熱し、EtOAcで希釈し、0.5N NaOHとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.29(s,1H),8.37−8.41(m,1H),7.86−8.04(m,2H),7.74−7.80(m,1H),7.51−7.55(m,2H),7.11−7.14(m,2H),3.85(s,3H),2.10−2.32(m,4H),1.84−1.94(m,1H),1.32−1.53(m,4H),1.04−1.21(m,4H);MS(ESI+)M/Z 404(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例151Aからの生成物と、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)と、トリエチルアミンと、(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)酢酸をDMFに加えた混合物を一晩撹拌し、80℃に4時間加熱し、EtOAcで希釈し、0.5N NaOHとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、分取HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm);アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)のグラジエントを流速50mL/分で使用した(0−0.5分 10%A,0.5−7.0分直線勾配10−95%A,7.0−10.0分 95%A,10.0−12.0分直線勾配95−10%A)]により精製し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.29(s,1H),8.37−8.41(m,1H),7.86−8.04(m,2H),7.74−7.80(m,1H),7.51−7.55(m,2H),7.11−7.14(m,2H),3.85(s,3H),2.10−2.32(m,4H),1.84−1.94(m,1H),1.32−1.53(m,4H),1.04−1.21(m,4H);MS(ESI+)M/Z 404(M+H)+。
(実施例152)
N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド
実施例5に記載した方法と同様の方法を使用して実施例151Aからの生成物と2−(4−メチルシクロヘキシル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.31(s,1H),8.37−8.44(m,1H),7.86−8.04(m,2H),7.74−7.80(m,1H),7.51−7.55(m,2H),7.10−7.14(m,2H),3.85(s,3H),2.23−2.34(m,2H),1.95−2.09(m,1H),1.77−1.88(m,1H),1.42−1.72(m,5H),1.20−1.35(m,2H),0.88−1.06(m,1H),0.92(d,J=6.7Hz,3H);MS(ESI+)M/Z 406(M+H)+。
N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド
実施例5に記載した方法と同様の方法を使用して実施例151Aからの生成物と2−(4−メチルシクロヘキシル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.31(s,1H),8.37−8.44(m,1H),7.86−8.04(m,2H),7.74−7.80(m,1H),7.51−7.55(m,2H),7.10−7.14(m,2H),3.85(s,3H),2.23−2.34(m,2H),1.95−2.09(m,1H),1.77−1.88(m,1H),1.42−1.72(m,5H),1.20−1.35(m,2H),0.88−1.06(m,1H),0.92(d,J=6.7Hz,3H);MS(ESI+)M/Z 406(M+H)+。
(実施例153)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例151Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.73(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.87−8.05(m,2H),7.75−7.79(m,1H),7.52−7.55(m,2H),7.05−7.23(m,5H),3.85(s,3H),3.77(s,2H);MS(ESI+)M/Z 422(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例151Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.73(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.87−8.05(m,2H),7.75−7.79(m,1H),7.52−7.55(m,2H),7.05−7.23(m,5H),3.85(s,3H),3.77(s,2H);MS(ESI+)M/Z 422(M+H)+。
(実施例154)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例151Aからの生成物と(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.23(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.75−7.78(m,1H),7.52−7.55(m,2H),7.11−7.14(m,2H),3.85(s,3H),2.05(s,2H),1.94−1.97(m,3H),1.59−1.70(m,12H);MS(ESI+)M/Z 444(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例151Aからの生成物と(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.23(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.75−7.78(m,1H),7.52−7.55(m,2H),7.11−7.14(m,2H),3.85(s,3H),2.05(s,2H),1.94−1.97(m,3H),1.59−1.70(m,12H);MS(ESI+)M/Z 444(M+H)+。
(実施例155)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを処理し、2−アミノ−4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを得、精製せずに使用し、実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)酢酸で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.31(s,1H),8.37−8.41(m,1H),7.85−8.00(m,2H),7.25−7.29(m,3H),7.13−7.14(m,1H),2.34(s,3H),2.25(dd,J=14.2,8.2Hz,1H),2.18−2.22(m,1H),2.13(dd,J=14.3,7.4Hz,1H),2.09−2.12(m,1H),2.03(s,3H),1.84−1.92(m,1H),1.40−1.53(m,3H),1.34−1.40(m,1H),1.05−1.22(m,4H);MS(APCI+)M/Z 403(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを処理し、2−アミノ−4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを得、精製せずに使用し、実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)酢酸で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.31(s,1H),8.37−8.41(m,1H),7.85−8.00(m,2H),7.25−7.29(m,3H),7.13−7.14(m,1H),2.34(s,3H),2.25(dd,J=14.2,8.2Hz,1H),2.18−2.22(m,1H),2.13(dd,J=14.3,7.4Hz,1H),2.09−2.12(m,1H),2.03(s,3H),1.84−1.92(m,1H),1.40−1.53(m,3H),1.34−1.40(m,1H),1.05−1.22(m,4H);MS(APCI+)M/Z 403(M+H)+。
(実施例156)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを処理し、2−アミノ−4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを得、精製せずに使用し、実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して2−(アダマンタン−1−イル)酢酸で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.24(s,1H),8.38−8.41(m,1H),7.85−7.98(m,2H),7.22−7.34(m,3H),7.15(s,1H),2.34(s,3H),2.04−2.05(m,5H),1.93−1.96(m,3H),1.64−1.72(m,8H),1.54−1.63(m,4H);MS(APCI+)M/Z 443(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを処理し、2−アミノ−4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを得、精製せずに使用し、実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して2−(アダマンタン−1−イル)酢酸で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.24(s,1H),8.38−8.41(m,1H),7.85−7.98(m,2H),7.22−7.34(m,3H),7.15(s,1H),2.34(s,3H),2.04−2.05(m,5H),1.93−1.96(m,3H),1.64−1.72(m,8H),1.54−1.63(m,4H);MS(APCI+)M/Z 443(M+H)+。
(実施例157)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを処理し、2−アミノ−4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを得、精製せずに使用し、実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して2−(4−クロロフェニル)酢酸で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.57−11.82(bs,1H),8.37−8.41(m,1H),7.85−7.98(m,2H),7.34−7.43(m,4H),7.21−7.32(m,3H),7.14(s,1H),3.69(s,2H),2.33(s,3H),2.02(s,3H);MS(APCI+)M/Z 418(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを処理し、2−アミノ−4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを得、精製せずに使用し、実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して2−(4−クロロフェニル)酢酸で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.57−11.82(bs,1H),8.37−8.41(m,1H),7.85−7.98(m,2H),7.34−7.43(m,4H),7.21−7.32(m,3H),7.14(s,1H),3.69(s,2H),2.33(s,3H),2.02(s,3H);MS(APCI+)M/Z 418(M+H)+。
(実施例158)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを処理し、2−アミノ−4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを得、精製せずに使用し、実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.58−11.89(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.86−7.99(m,2H),7.22−7.33(m,3H),7.06−7.20(m,4H),3.75(s,2H),2.33(s,3H),2.03(s,3H);MS(APCI+)M/Z 420(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを処理し、2−アミノ−4−(2,5−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンを得、精製せずに使用し、実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸で処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.58−11.89(bs,1H),8.39−8.42(m,1H),7.86−7.99(m,2H),7.22−7.33(m,3H),7.06−7.20(m,4H),3.75(s,2H),2.33(s,3H),2.03(s,3H);MS(APCI+)M/Z 420(M+H)+。
(実施例159)
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例159A)
2−アミノ−4−(2,4−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例11Aに記載した方法と同様の方法を使用して2−(2,4−ジメチルベンゾイル)安息香酸をヒドラジン水和物で処理し[MS(APCI+)M/Z 251(M+H)+]、その後、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例159A)
2−アミノ−4−(2,4−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例11Aに記載した方法と同様の方法を使用して2−(2,4−ジメチルベンゾイル)安息香酸をヒドラジン水和物で処理し[MS(APCI+)M/Z 251(M+H)+]、その後、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。
(実施例159B)
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例159Aの生成物と2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.26(s,1H),8.37−8.40(m,1H),7.85−7.97(m,2H),7.26−7.32(m,1H),7.20−7.25(m,2H),7.16−7.20(m,1H),6.21(dd,J=5.7,2.9Hz,1H),6.05(dd,J=5.7,2.9Hz,1H),2.86−2.91(m,1H),2.76−2.81(m,1H),2.41−2.49(m,1H),2.38(s,3H),2.01−2.12(m,2H),2.06(s,3H),1.86−1.93(m,1H),1.33(dd,J=7.9,2.5Hz,1H),1.26(d,J=8.1Hz,1H),0.59(ddd,J=11.5,4.3,2.5Hz,1H);MS(APCI+)M/Z 400(M+H)+。
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例159Aの生成物と2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.26(s,1H),8.37−8.40(m,1H),7.85−7.97(m,2H),7.26−7.32(m,1H),7.20−7.25(m,2H),7.16−7.20(m,1H),6.21(dd,J=5.7,2.9Hz,1H),6.05(dd,J=5.7,2.9Hz,1H),2.86−2.91(m,1H),2.76−2.81(m,1H),2.41−2.49(m,1H),2.38(s,3H),2.01−2.12(m,2H),2.06(s,3H),1.86−1.93(m,1H),1.33(dd,J=7.9,2.5Hz,1H),1.26(d,J=8.1Hz,1H),0.59(ddd,J=11.5,4.3,2.5Hz,1H);MS(APCI+)M/Z 400(M+H)+。
(実施例160)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例159Aの生成物と(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.31(s,1H),8.37−8.40(m,1H),7.85−7.97(m,2H),7.26−7.31(m,1H),7.20−7.25(m,2H),7.14−7.20(m,1H),2.38(s,3H),2.25(dd,J=14.2,8.4Hz,1H),2.18−2.21(m,1H),2.12(dd,J=14.3,7.4Hz,1H),2.08−2.12(m,1H),2.05(s,3H),1.84−1.90(m,1H),1.40−1.54(m,3H),1.34−1.40(m,1H),1.04−1.22(m,4H);MS(APCI+)M/Z 402(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例159Aの生成物と(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.31(s,1H),8.37−8.40(m,1H),7.85−7.97(m,2H),7.26−7.31(m,1H),7.20−7.25(m,2H),7.14−7.20(m,1H),2.38(s,3H),2.25(dd,J=14.2,8.4Hz,1H),2.18−2.21(m,1H),2.12(dd,J=14.3,7.4Hz,1H),2.08−2.12(m,1H),2.05(s,3H),1.84−1.90(m,1H),1.40−1.54(m,3H),1.34−1.40(m,1H),1.04−1.22(m,4H);MS(APCI+)M/Z 402(M+H)+。
(実施例161)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例159Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.68(s,1H),8.37−8.40(m,1H),7.85−7.97(m,2H),7.34−7.45(m,4H),7.25−7.31(m,1H),7.19−7.24(m,2H),7.14−7.18(m,1H),3.69(s,2H),2.37(s,3H),2.04(s,3H);MS(APCI+)M/Z 418(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例159Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.68(s,1H),8.37−8.40(m,1H),7.85−7.97(m,2H),7.34−7.45(m,4H),7.25−7.31(m,1H),7.19−7.24(m,2H),7.14−7.18(m,1H),3.69(s,2H),2.37(s,3H),2.04(s,3H);MS(APCI+)M/Z 418(M+H)+。
(実施例162)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例159Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.67−11.81(bs,1H),8.38−8.41(m,1H),7.85−7.98(m,2H),7.25−7.32(m,1H),7.20−7.24(m,2H),7.09−7.19(m,4H),3.75(s,2H),2.37(s,3H),2.05(s,3H);MS(APCI+)M/Z 420(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例159Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.67−11.81(bs,1H),8.38−8.41(m,1H),7.85−7.98(m,2H),7.25−7.32(m,1H),7.20−7.24(m,2H),7.09−7.19(m,4H),3.75(s,2H),2.37(s,3H),2.05(s,3H);MS(APCI+)M/Z 420(M+H)+。
(実施例163)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例163A)
2−アミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例11Aに記載した方法と同様の方法を使用して2−(3,4−ジメチルベンゾイル)安息香酸をヒドラジン水和物で処理した後、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 266(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例163A)
2−アミノ−4−(3,4−ジメチルフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例11Aに記載した方法と同様の方法を使用して2−(3,4−ジメチルベンゾイル)安息香酸をヒドラジン水和物で処理した後、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 266(M+H)+。
(実施例163B)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例163Aの生成物と(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),8.42−8.36(m,1H),7.99−7.89(m,2H),7.77−7.71(m,1H),7.38−7.25(m,3H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),2.27(dd,J=14.3,8.4,1H),2.20(m,1H),2.14(dd,J=14.3,7.3,2H),1.89(dt,J=15.8,7.9,1H),1.55−1.34(m,4H),1.21−1.04(m,4H);MS(APCI+)M/Z 402(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例163Aの生成物と(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),8.42−8.36(m,1H),7.99−7.89(m,2H),7.77−7.71(m,1H),7.38−7.25(m,3H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),2.27(dd,J=14.3,8.4,1H),2.20(m,1H),2.14(dd,J=14.3,7.3,2H),1.89(dt,J=15.8,7.9,1H),1.55−1.34(m,4H),1.21−1.04(m,4H);MS(APCI+)M/Z 402(M+H)+。
(実施例164)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例163Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.24(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.88−8.01(m,2H),7.75(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.29−7.35(m,3H),3.56(s,1H),2.33(s,2H),2.32(s,3H),2.05(d,J=3.0Hz,2H),1.93−1.97(m,3H),1.54−1.72(m,12H);MS(APCI+)M/Z 442(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例163Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.24(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.88−8.01(m,2H),7.75(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.29−7.35(m,3H),3.56(s,1H),2.33(s,2H),2.32(s,3H),2.05(d,J=3.0Hz,2H),1.93−1.97(m,3H),1.54−1.72(m,12H);MS(APCI+)M/Z 442(M+H)+。
(実施例165)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例163Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.69(s,1H),8.38−8.40(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.74(d,J=6.5Hz,1H),7.38−7.44(m,4H),7.33−7.36(m,1H),7.27−7.33(m,2H),3.70(s,2H),2.32(s,3H),2.31(s,3H);MS(APCI+)M/Z 418(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例163Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.69(s,1H),8.38−8.40(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.74(d,J=6.5Hz,1H),7.38−7.44(m,4H),7.33−7.36(m,1H),7.27−7.33(m,2H),3.70(s,2H),2.32(s,3H),2.31(s,3H);MS(APCI+)M/Z 418(M+H)+。
(実施例166)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例163Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.74(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.02(m,2H),7.74−7.77(m,1H),7.25−7.39(m,3H),7.12−7.18(m,3H),3.77(s,2H),2.32(s,3H),2.31(s,3H);MS(APCI+)M/Z 420(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例163Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.74(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.02(m,2H),7.74−7.77(m,1H),7.25−7.39(m,3H),7.12−7.18(m,3H),3.77(s,2H),2.32(s,3H),2.31(s,3H);MS(APCI+)M/Z 420(M+H)+。
(実施例167)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(2−フェニルエチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
4−クロロフタラジン−1(2H)−オンと、エチニルベンゼンと、トリエチルアミンと、ヨウ化銅(I)と、Pd(PPh3)4をDMFに加えた混合物をマイクロ波で185℃に30分間加熱し、EtOAcで希釈し、水と飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、クロマトグラフィーに供し、不純な4−(フェニルエチニル)フタラジン−1(2H)−オンを得、それ以上精製せずに使用した。この生成物を実施例1Bと同様にO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、不純な2−アミノ−4−(フェニルエチニル)フタラジン−1(2H)−オンを得た。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(2−フェニルエチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
4−クロロフタラジン−1(2H)−オンと、エチニルベンゼンと、トリエチルアミンと、ヨウ化銅(I)と、Pd(PPh3)4をDMFに加えた混合物をマイクロ波で185℃に30分間加熱し、EtOAcで希釈し、水と飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、クロマトグラフィーに供し、不純な4−(フェニルエチニル)フタラジン−1(2H)−オンを得、それ以上精製せずに使用した。この生成物を実施例1Bと同様にO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、不純な2−アミノ−4−(フェニルエチニル)フタラジン−1(2H)−オンを得た。
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して不純な2−アミノ−4−(フェニルエチニル)フタラジン−1(2H)−オンと実施例58Aからの生成物を処理し、不純な(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(1−オキソ−4−フェネチニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミドを得、MeOHに溶解し、触媒量の10% Pd/Cを加えてH2(1気圧)下で4時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、SiO2クロマトグラフィーに供し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.19(s,1H),8.30−8.34(m,1H),8.07−8.11(m,1H),7.98(ddd,J=8.0,7.2,1.5Hz,1H),7.90(ddd,J=7.9,7.2,1.3Hz,1H),7.25−7.37(m,4H),7.16−7.23(m,1H),3.21−3.29(m,2H),2.92−3.08(m,2H),2.25(dd,J=14.3,8.3Hz,1H),2.20−2.24(m,1H),2.13−2.15(m,1H),2.14(dd,J=14.1,7.4Hz,1H),1.83−1.96(m,1H),1.42−1.57(m,3H),1.35−1.42(m,1H),1.06−1.22(m,4H);MS(DCI+)M/Z 402(M+H)+。
(実施例168)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例168A)
2−アミノ−4−(4−イソプロピルフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(4−イソプロピルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンをO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 279(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例168A)
2−アミノ−4−(4−イソプロピルフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−(4−イソプロピルフェニル)フタラジン−1(2H)−オンをO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 279(M+H)+。
(実施例168B)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例168Aの生成物と(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.32(s,1H),8.38−8.41(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.75−7.78(m,1H),7.50−7.53(m,2H),7.43−7.46(m,2H),2.95−3.04(m,1H),2.26(dd,J=14.1,8.3Hz,1H),2.19−2.22(m,1H),2.14(dd,J=14.1,7.4Hz,1H),2.10−2.13(m,1H),1.85−1.93(m,1H),1.39−1.55(m,3H),1.35−1.41(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H),1.05−1.22(m,4H);MS(APCI+)M/Z 417(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例168Aの生成物と(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.32(s,1H),8.38−8.41(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.75−7.78(m,1H),7.50−7.53(m,2H),7.43−7.46(m,2H),2.95−3.04(m,1H),2.26(dd,J=14.1,8.3Hz,1H),2.19−2.22(m,1H),2.14(dd,J=14.1,7.4Hz,1H),2.10−2.13(m,1H),1.85−1.93(m,1H),1.39−1.55(m,3H),1.35−1.41(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H),1.05−1.22(m,4H);MS(APCI+)M/Z 417(M+H)+。
(実施例169)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例168Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.24(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.02(m,2H),7.75−7.78(m,1H),7.50−7.53(m,2H),7.43−7.46(m,2H),2.96−3.06(m,1H),2.05(s,2H),1.94−1.97(m,3H),1.65−1.72(m,9H),1.58−1.64(m,3H),1.28(d,J=6.9Hz,6H);MS(APCI+)M/Z 457(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例168Aの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.24(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.02(m,2H),7.75−7.78(m,1H),7.50−7.53(m,2H),7.43−7.46(m,2H),2.96−3.06(m,1H),2.05(s,2H),1.94−1.97(m,3H),1.65−1.72(m,9H),1.58−1.64(m,3H),1.28(d,J=6.9Hz,6H);MS(APCI+)M/Z 457(M+H)+。
(実施例170)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例168Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.69−11.71(bs,1H),8.38−8.41(m,1H),7.89−8.03(m,2H),7.75−7.77(m,1H),7.50−7.53(m,2H),7.42−7.46(m,2H),7.37−7.43(m,4H),3.70(s,2H),2.93−3.06(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H);MS(APCI+)M/Z 432(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例168Aの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.69−11.71(bs,1H),8.38−8.41(m,1H),7.89−8.03(m,2H),7.75−7.77(m,1H),7.50−7.53(m,2H),7.42−7.46(m,2H),7.37−7.43(m,4H),3.70(s,2H),2.93−3.06(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H);MS(APCI+)M/Z 432(M+H)+。
(実施例171)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例168Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.70−11.81(m,1H),8.40−8.42(m,1H),7.89−8.03(m,2H),7.75−7.78(m,1H),7.51−7.53(m,2H),7.43−7.46(m,2H),7.07−7.22(m,3H),3.77(s,2H),2.94−3.07(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H);MS(APCI+)M/Z 434(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例168Aの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.70−11.81(m,1H),8.40−8.42(m,1H),7.89−8.03(m,2H),7.75−7.78(m,1H),7.51−7.53(m,2H),7.43−7.46(m,2H),7.07−7.22(m,3H),3.77(s,2H),2.94−3.07(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H);MS(APCI+)M/Z 434(M+H)+。
(実施例172)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(1−フェニルシクロプロピル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
1−フェニルシクロプロパンカルボニルクロリド(0.200g,1.1mmol)とPd(PPh3)4(0.0644g,0.056mmol)をTHF(1.1mL)に加えた混合物に(2−(エトキシカルボニル)フェニル)亜鉛(II)ブロミドの溶液(2.2mL,1.1mmol)を加え、2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HClとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、クロマトグラフィー(20% Et2O/ヘキサン)に供し、不純な2−(1−フェニルシクロプロパンカルボニル)安息香酸エチル216.2mgを得た。不純な2−(1−フェニルシクロプロパンカルボニル)安息香酸エチル(0.216g,0.735mmol)とヒドラジン水和物(0.13mL,2.298mmol)をエタノール(3mL)に加えた混合物を75℃で一晩撹拌し、濃縮し、濃縮し、不純な4−(1−フェニルシクロプロピル)フタラジン−1(2H)−オン179.7mgを得、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、不純な2−アミノ−4−(1−フェニルシクロプロピル)フタラジン−1(2H)−オンを得た。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(1−フェニルシクロプロピル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
1−フェニルシクロプロパンカルボニルクロリド(0.200g,1.1mmol)とPd(PPh3)4(0.0644g,0.056mmol)をTHF(1.1mL)に加えた混合物に(2−(エトキシカルボニル)フェニル)亜鉛(II)ブロミドの溶液(2.2mL,1.1mmol)を加え、2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HClとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、クロマトグラフィー(20% Et2O/ヘキサン)に供し、不純な2−(1−フェニルシクロプロパンカルボニル)安息香酸エチル216.2mgを得た。不純な2−(1−フェニルシクロプロパンカルボニル)安息香酸エチル(0.216g,0.735mmol)とヒドラジン水和物(0.13mL,2.298mmol)をエタノール(3mL)に加えた混合物を75℃で一晩撹拌し、濃縮し、濃縮し、不純な4−(1−フェニルシクロプロピル)フタラジン−1(2H)−オン179.7mgを得、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、不純な2−アミノ−4−(1−フェニルシクロプロピル)フタラジン−1(2H)−オンを得た。
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して不純な2−アミノ−4−(1−フェニルシクロプロピル)フタラジン−1(2H)−オンと実施例58Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.26(s,1H),8.28−8.32(m,1H),7.75−7.98(m,3H),7.22−7.30(m,2H),7.10−7.21(m,3H),2.28(dd,J=14.3,8.3Hz,1H),2.12−2.24(m,3H),1.85−1.96(m,1H),1.33−1.60(m,8H),1.02−1.26(m,4H);MS(ESI−)M/Z 412(M−H)−。
(実施例173)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−イソプロピル−1−オキソ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例173A)
2−アミノ−4−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン
5−(トリフルオロメチル)イソベンゾフラン−1,3−ジオンと2−メチルプロパン−2−アミンの酢酸懸濁液を100℃に一晩加熱し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗製2−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−1,3−ジオンを得、精製せずに使用した。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−イソプロピル−1−オキソ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例173A)
2−アミノ−4−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン
5−(トリフルオロメチル)イソベンゾフラン−1,3−ジオンと2−メチルプロパン−2−アミンの酢酸懸濁液を100℃に一晩加熱し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗製2−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−1,3−ジオンを得、精製せずに使用した。
実施例1Aに記載した方法と同様の方法を使用して粗製2−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−1,3−ジオンを臭化イソプロピルマグネシウムとヒドラジンで処理した後、実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。LC/MS(APCI)m/z 272(M+H)+。
(実施例173B)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−イソプロピル−1−オキソ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例173Aからの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドを実施例1Cと同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.19−11.28(m,1H),8.58(s,1H),8.28−8.40(m,2H),3.58−3.70(m,1H),2.04(s,2H),1.93−1.98(bs,3H),1.55−1.75(m,12H),1.27(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI+)M/Z 448(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−イソプロピル−1−オキソ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例173Aからの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドを実施例1Cと同様に処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.19−11.28(m,1H),8.58(s,1H),8.28−8.40(m,2H),3.58−3.70(m,1H),2.04(s,2H),1.93−1.98(bs,3H),1.55−1.75(m,12H),1.27(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI+)M/Z 448(M+H)+。
(実施例174)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例174A)
2−アミノ−7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
AlCl3と5−ブロモイソベンゾフラン−1,3−ジオンの1,2−ジクロロエタン懸濁液を短時間加熱して溶液を形成し、室温まで冷却した。アニソールを滴下し、一晩撹拌した。混合物を1N HClでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、トリチュレーション(ヘキサン/Et2O)し、4−ブロモ−2−(4−メトキシベンゾイル)安息香酸と5−ブロモ−2−(4−メトキシベンゾイル)安息香酸の〜1:1混合物を白色固体として得た。この生成物とヒドラジン水和物のEtOH溶液を60℃に一晩加熱し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、クロマトグラフィー(15−50%(1:1 EtOAc:ジクロロメタン)/ヘキサン)に供し、6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オンと7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オンの混合物を白色固体として得た。実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してこの混合物のTHF溶液をO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、SiO2クロマトグラフィー(7% EtOAc/ジクロロメタン)により精製して位置異性体を分離し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.45(d,J=2.1,1H),8.05(dd,J=8.7,2.2,1H),7.69(d,J=8.7,1H),7.59−7.48(m,2H),7.17−7.07(m,2H),6.55(d,J=6.1,2H),3.85(s,3H)。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例174A)
2−アミノ−7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
AlCl3と5−ブロモイソベンゾフラン−1,3−ジオンの1,2−ジクロロエタン懸濁液を短時間加熱して溶液を形成し、室温まで冷却した。アニソールを滴下し、一晩撹拌した。混合物を1N HClでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、トリチュレーション(ヘキサン/Et2O)し、4−ブロモ−2−(4−メトキシベンゾイル)安息香酸と5−ブロモ−2−(4−メトキシベンゾイル)安息香酸の〜1:1混合物を白色固体として得た。この生成物とヒドラジン水和物のEtOH溶液を60℃に一晩加熱し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、クロマトグラフィー(15−50%(1:1 EtOAc:ジクロロメタン)/ヘキサン)に供し、6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オンと7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オンの混合物を白色固体として得た。実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用してこの混合物のTHF溶液をO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、SiO2クロマトグラフィー(7% EtOAc/ジクロロメタン)により精製して位置異性体を分離し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.45(d,J=2.1,1H),8.05(dd,J=8.7,2.2,1H),7.69(d,J=8.7,1H),7.59−7.48(m,2H),7.17−7.07(m,2H),6.55(d,J=6.1,2H),3.85(s,3H)。
(実施例174B)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例174Aからの生成物と2−(アダマント−1−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.28(s,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.14(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.51−7.55(m,2H),7.11−7.15(m,2H),3.85(s,3H),2.05(s,2H),1.92−1.98(bs,3H),1.58−1.70(m,12H);MS(ESI+)M/Z,524(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例174Aからの生成物と2−(アダマント−1−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.28(s,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.14(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.51−7.55(m,2H),7.11−7.15(m,2H),3.85(s,3H),2.05(s,2H),1.92−1.98(bs,3H),1.58−1.70(m,12H);MS(ESI+)M/Z,524(M+H)+。
(実施例175)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例175A)
2−アミノ−6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例174Aから標記生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.28(d,J=8.6,1H),8.05(dd,J=8.5,1.9,1H),7.79(d,J=1.8,1H),7.59−7.50(m,2H),7.18−7.09(m,2H),6.52(d,J=6.2,2H),3.86(s,3H)。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
(実施例175A)
2−アミノ−6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1(2H)−オン
実施例174Aから標記生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.28(d,J=8.6,1H),8.05(dd,J=8.5,1.9,1H),7.79(d,J=1.8,1H),7.59−7.50(m,2H),7.18−7.09(m,2H),6.52(d,J=6.2,2H),3.86(s,3H)。
(実施例175B)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例175Aからの生成物と2−(アダマント−1−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.26(s,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H),8.11(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.80(d,J=1.9Hz,1H),7.53−7.56(m,2H),7.12−7.16(m,2H),3.86(s,3H),2.05(s,2H),1.90−1.99(bs,3H),1.57−1.69(m,12H);MS(ESI+)M/Z,524(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例175Aからの生成物と2−(アダマント−1−イル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.26(s,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H),8.11(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.80(d,J=1.9Hz,1H),7.53−7.56(m,2H),7.12−7.16(m,2H),3.86(s,3H),2.05(s,2H),1.90−1.99(bs,3H),1.57−1.69(m,12H);MS(ESI+)M/Z,524(M+H)+。
(実施例176)
N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例175Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.72−11.78(bs,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H),8.12(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.81(d,J=1.9Hz,1H),7.53−7.56(m,2H),7.06−7.22(m,5H),3.85(s,3H),3.76(s,2H);MS(ESI+)M/Z 502(M+H)+。
N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例175Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.72−11.78(bs,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H),8.12(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.81(d,J=1.9Hz,1H),7.53−7.56(m,2H),7.06−7.22(m,5H),3.85(s,3H),3.76(s,2H);MS(ESI+)M/Z 502(M+H)+。
(実施例177)
N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例174Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.77−11.80(bs,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.15(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.51−7.55(m,2H),7.06−7.22(m,5H),3.85(s,3H),3.76−3.77(bs,2H);MS(ESI+)M/Z 503(M+H)+。
N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例53に記載した方法と同様の方法を使用して実施例174Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセチルクロリドを処理し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.77−11.80(bs,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.15(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.51−7.55(m,2H),7.06−7.22(m,5H),3.85(s,3H),3.76−3.77(bs,2H);MS(ESI+)M/Z 503(M+H)+。
(実施例178)
2−(3−ブロモアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(3−ブロモアダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.47(s,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),7.71−7.73(m,2H),7.56−7.59(m,4H),2.32−2.34(m,2H),2.27−2.32(m,2H),2.19−2.25(m,2H),2.17(s,2H),2.12−2.16(m,2H),1.62−1.75(m,5H),1.56−1.60(m,1H);MS(APCI+)M/Z 498(M+H)+。
2−(3−ブロモアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(3−ブロモアダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.47(s,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),7.71−7.73(m,2H),7.56−7.59(m,4H),2.32−2.34(m,2H),2.27−2.32(m,2H),2.19−2.25(m,2H),2.17(s,2H),2.12−2.16(m,2H),1.62−1.75(m,5H),1.56−1.60(m,1H);MS(APCI+)M/Z 498(M+H)+。
(実施例179)
2−(3−フルオロアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例60に記載した方法と同様の方法を使用して実施例180からの生成物と三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.45(s,1H),8.36(d,J=5.2,1H),7.75−7.68(m,2H),7.61−7.52(m,4H),2.25(s,2H),2.20(s,2H),1.71−1.85(m,6H),1.46−1.65(m,6H);MS(APCI+)M/Z 438(M+H)+。
2−(3−フルオロアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例60に記載した方法と同様の方法を使用して実施例180からの生成物と三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.45(s,1H),8.36(d,J=5.2,1H),7.75−7.68(m,2H),7.61−7.52(m,4H),2.25(s,2H),2.20(s,2H),1.71−1.85(m,6H),1.46−1.65(m,6H);MS(APCI+)M/Z 438(M+H)+。
(実施例180)
2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.37(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.70−7.73(m,2H),7.56−7.58(m,4H),4.39(s,1H),2.12(s,2H),2.07−2.12(m,2H),1.41−1.62(m,12H);MS(APCI+)M/Z 436(M+H)+。
2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例29Bからの生成物と2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 11.37(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.70−7.73(m,2H),7.56−7.58(m,4H),4.39(s,1H),2.12(s,2H),2.07−2.12(m,2H),1.41−1.62(m,12H);MS(APCI+)M/Z 436(M+H)+。
(実施例181)
N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
(実施例181A)
2−アミノ−5,8−ジフルオロ−4−(4−クロロフェニル)フタラジン−2(1H)−オン
実施例14Aに記載した方法と同様の方法を使用して4,7−ジフルオロイソベンゾフラン−1,3−ジオンをクロロベンゼンで処理した後、実施例9Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 308(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
(実施例181A)
2−アミノ−5,8−ジフルオロ−4−(4−クロロフェニル)フタラジン−2(1H)−オン
実施例14Aに記載した方法と同様の方法を使用して4,7−ジフルオロイソベンゾフラン−1,3−ジオンをクロロベンゼンで処理した後、実施例9Bに記載した方法と同様の方法を使用してO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 308(M+H)+。
(実施例181B)
N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例181Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.73−11.75(bs,1H),7.77−7.90(m,2H),7.53−7.59(m,4H),7.04−7.21(m,3H),3.75(s,2H);MS(APCI+)M/Z 462(M+H)+。
N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例181Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.73−11.75(bs,1H),7.77−7.90(m,2H),7.53−7.59(m,4H),7.04−7.21(m,3H),3.75(s,2H);MS(APCI+)M/Z 462(M+H)+。
(実施例182)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例181Aからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.69(s,1H),7.74−7.90(m,2H),7.53(s,4H),7.32−7.45(m,4H),3.69(s,2H);MS(APCI+)M/Z 460(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例181Aからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.69(s,1H),7.74−7.90(m,2H),7.53(s,4H),7.32−7.45(m,4H),3.69(s,2H);MS(APCI+)M/Z 460(M+H)+。
(実施例183)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例181Aからの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),7.87−7.73(m,2H),7.53(s,4H),2.04(d,J=1.6,2H),1.94(m,3H),1.67(m,12H);MS(APCI+)M/Z 484(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例181Aからの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),7.87−7.73(m,2H),7.53(s,4H),2.04(d,J=1.6,2H),1.94(m,3H),1.67(m,12H);MS(APCI+)M/Z 484(M+H)+。
(実施例184)
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例181Aからの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.32(s,1H),7.73−7.90(m,2H),7.49−7.57(m,4H),2.25(dd,J=14.3,8.2Hz,1H),2.17−2.22(m,1H),2.13(dd,J=14.3,7.5Hz,1H),2.06−2.10(m,1H),1.82−1.92(m,1H),1.39−1.54(m,3H),1.34−1.39(m,1H),1.04−1.20(m,4H);MS(APCI+)M/Z 444(M+H)+。
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例1Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例181Aからの生成物と実施例58Aの生成物を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.32(s,1H),7.73−7.90(m,2H),7.49−7.57(m,4H),2.25(dd,J=14.3,8.2Hz,1H),2.17−2.22(m,1H),2.13(dd,J=14.3,7.5Hz,1H),2.06−2.10(m,1H),1.82−1.92(m,1H),1.39−1.54(m,3H),1.34−1.39(m,1H),1.04−1.20(m,4H);MS(APCI+)M/Z 444(M+H)+。
(実施例185)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例185A)
2−アミノ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オンをO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 242(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
(実施例185A)
2−アミノ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オンをO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 242(M+H)+。
(実施例185B)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例185Aからの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.16(s,1H),7.39−7.52(m,5H),2.51−2.56(m,2H),2.37−2.41(m,2H),2.01(s,2H),1.90−1.96(bs,3H),1.70−1.77(m,2H),1.53−1.71(m,14H);MS(APCI+)M/Z 419(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例185Aからの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.16(s,1H),7.39−7.52(m,5H),2.51−2.56(m,2H),2.37−2.41(m,2H),2.01(s,2H),1.90−1.96(bs,3H),1.70−1.77(m,2H),1.53−1.71(m,14H);MS(APCI+)M/Z 419(M+H)+。
(実施例186)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例185Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.68−11.71(bs,1H),7.39−7.51(m,5H),7.04−7.20(m,3H),3.72(s,2H),2.51−2.55(m,2H),2.37−2.41(m,2H),1.69−1.77(m,2H),1.58−1.65(m,2H);MS(APCI+)M/Z 396(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例185Aからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.68−11.71(bs,1H),7.39−7.51(m,5H),7.04−7.20(m,3H),3.72(s,2H),2.51−2.55(m,2H),2.37−2.41(m,2H),1.69−1.77(m,2H),1.58−1.65(m,2H);MS(APCI+)M/Z 396(M+H)+。
(実施例187)
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例185Aからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.64(s,1H),7.29−7.51(m,9H),3.65(s,2H),2.50−2.55(m,2H),2.36−2.40(m,2H),1.68−1.76(m,2H),1.57−1.65(m,2H);MS(APCI+)M/Z 394(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例185Aからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.64(s,1H),7.29−7.51(m,9H),3.65(s,2H),2.50−2.55(m,2H),2.36−2.40(m,2H),1.68−1.76(m,2H),1.57−1.65(m,2H);MS(APCI+)M/Z 394(M+H)+。
(実施例188)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
(実施例188A)
4−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−オン
三塩化アルミニウム(1.9g,14mmol)をベンゼン15mLとCS2 15mLに懸濁した懸濁液によく撹拌しながら5,6−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[c]フラン−1,3(4H)−ジオン(1g,7mmol)をゆっくりと加えた。赤色反応混合物を1.5時間還流した。冷却後、混合物を水に注ぎ、CHCl3で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、固形分を得た。固形分をEtOH 20mLに溶解し、ヒドラジン水和物5mLを加えた。混合物を12時間還流し、冷却し、濾過した。固形分を採取して水洗し、乾燥し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 213(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
(実施例188A)
4−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−オン
三塩化アルミニウム(1.9g,14mmol)をベンゼン15mLとCS2 15mLに懸濁した懸濁液によく撹拌しながら5,6−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[c]フラン−1,3(4H)−ジオン(1g,7mmol)をゆっくりと加えた。赤色反応混合物を1.5時間還流した。冷却後、混合物を水に注ぎ、CHCl3で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、固形分を得た。固形分をEtOH 20mLに溶解し、ヒドラジン水和物5mLを加えた。混合物を12時間還流し、冷却し、濾過した。固形分を採取して水洗し、乾燥し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 213(M+H)+。
(実施例188B)
4−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して実施例188Aの生成物をO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 228(M+H)+。
4−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−オン
実施例1Bに記載した方法と同様の方法を使用して実施例188Aの生成物をO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンで処理し、標記化合物を得た。MS(APCI+)M/Z 228(M+H)+。
(実施例188C)
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例188Bからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.75(s,1H),7.59−7.62(m,2H),7.44−7.55(m,3H),7.08−7.20(m,3H),3.74−3.75(bs,2H),3.02−3.07(m,2H),2.82−2.86(m,2H),2.09(p,J=7.5Hz,2H);MS(APCI+)M/Z 382(M+H)+。
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例188Bからの生成物と2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.75(s,1H),7.59−7.62(m,2H),7.44−7.55(m,3H),7.08−7.20(m,3H),3.74−3.75(bs,2H),3.02−3.07(m,2H),2.82−2.86(m,2H),2.09(p,J=7.5Hz,2H);MS(APCI+)M/Z 382(M+H)+。
(実施例189)
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例188Bからの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.22(s,1H),7.53−7.65(m,2H),7.41−7.52(m,3H),3.02−3.07(m,2H),2.81−2.86(m,2H),2.09(p,J=7.6Hz,2H),2.03(s,2H),1.92−1.95(m,3H),1.63−1.71(m,9H),1.56−1.63(m,3H);MS(APCI+)M/Z 404(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例188Bからの生成物と2−(アダマンタン−1−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.22(s,1H),7.53−7.65(m,2H),7.41−7.52(m,3H),3.02−3.07(m,2H),2.81−2.86(m,2H),2.09(p,J=7.6Hz,2H),2.03(s,2H),1.92−1.95(m,3H),1.63−1.71(m,9H),1.56−1.63(m,3H);MS(APCI+)M/Z 404(M+H)+。
(実施例190)
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例188Bからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.69(s,1H),7.57−7.62(m,2H),7.45−7.52(m,3H),7.35−7.43(m,4H),3.68(s,2H),3.01−3.06(m,2H),2.81−2.85(m,2H),2.09(p,J=7.6Hz,2H);MS(APCI+)M/Z 380(M+H)+。
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例188Bからの生成物と2−(4−クロロフェニル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.69(s,1H),7.57−7.62(m,2H),7.45−7.52(m,3H),7.35−7.43(m,4H),3.68(s,2H),3.01−3.06(m,2H),2.81−2.85(m,2H),2.09(p,J=7.6Hz,2H);MS(APCI+)M/Z 380(M+H)+。
(実施例191)
2−(メチルチオ)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と2−(メチルチオ)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.45(ddd,J=8.0,1.4,0.7Hz,1H),8.15(td,J=7.7,1.4Hz,1H),8.04−8.11(m,2H),3.37(s,2H),2.24(s,3H);MS(ESI−)M/Z 316(M−H)−。
2−(メチルチオ)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と2−(メチルチオ)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/酸化重水素)δppm 8.45(ddd,J=8.0,1.4,0.7Hz,1H),8.15(td,J=7.7,1.4Hz,1H),8.04−8.11(m,2H),3.37(s,2H),2.24(s,3H);MS(ESI−)M/Z 316(M−H)−。
(実施例192)
2−(アダマンタン−1−イルチオ)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と2−(アダマンタン−1−イルチオ)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.68−11.85(bs,1H),8.43(ddd,J=8.0,1.4,0.7Hz,1H),8.13(ddd,J=8.0,7.4,1.4Hz,1H),8.03−8.08(m,1H),8.00−8.05(m,1H),3.44(s,2H),2.01−2.04(m,3H),1.86−1.89(m,6H),1.65−1.69(m,6H);MS(APCI+)M/Z 438(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イルチオ)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例11Bからの生成物と2−(アダマンタン−1−イルチオ)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.68−11.85(bs,1H),8.43(ddd,J=8.0,1.4,0.7Hz,1H),8.13(ddd,J=8.0,7.4,1.4Hz,1H),8.03−8.08(m,1H),8.00−8.05(m,1H),3.44(s,2H),2.01−2.04(m,3H),1.86−1.89(m,6H),1.65−1.69(m,6H);MS(APCI+)M/Z 438(M+H)+。
(実施例193)
2−(アダマンタン−1−イルチオ)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bからの生成物と2−(アダマンタン−1−イルチオ)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.57(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.04(m,2H),7.74−7.76(m,1H),7.58−7.60(m,5H),3.41(s,2H),1.99−2.02(m,3H),1.86−1.89(m,6H),1.62−1.69(m,6H);MS(APCI+)M/Z 446(M+H)+。
2−(アダマンタン−1−イルチオ)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド
実施例17Cに記載した方法と同様の方法を使用して実施例17Bからの生成物と2−(アダマンタン−1−イルチオ)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.57(s,1H),8.39−8.42(m,1H),7.89−8.04(m,2H),7.74−7.76(m,1H),7.58−7.60(m,5H),3.41(s,2H),1.99−2.02(m,3H),1.86−1.89(m,6H),1.62−1.69(m,6H);MS(APCI+)M/Z 446(M+H)+。
(実施例194)
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ8.41(m,1H),8.01−7.95(m,2H),7.72(m,1H),7.63(m,4H),6.96(d,J=1.6,1H),6.88(d,J=7.9,1H),6.84(dd,J=8.0,1.6,1H),5.99(s,2H),3.61(s,2H);MS(APCI+)M/Z 434(M+H)+。
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
実施例57に記載した方法と同様の方法を使用して実施例86Aからの生成物と2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)酢酸を処理し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ8.41(m,1H),8.01−7.95(m,2H),7.72(m,1H),7.63(m,4H),6.96(d,J=1.6,1H),6.88(d,J=7.9,1H),6.84(dd,J=8.0,1.6,1H),5.99(s,2H),3.61(s,2H);MS(APCI+)M/Z 434(M+H)+。
当然のことながら、以上の詳細な説明と実施例は単に例証であり、本発明の範囲を制限するものとみなすべきではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲とその等価物によってのみ決定される。開示した態様の各種変更及び変形も当業者に想到されよう。限定しないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び/又は使用方法に関するものを含めてこのような変更及び変形も発明の趣旨と範囲を逸脱せずに実施することができる。
Claims (28)
- 式(I):
Z1はピリダジン環と縮合した環であり、ベンゾ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びヘテロアリールから構成される群から選択され;
R1は場合により存在する置換基であり、R1の各々の存在は独立してGa、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−N(Ra)COORb、−N(Ra)CONRaRb、−N(Ra)SO2NRaRb、−(CR2aR2b)m−CN、−(CR2aR2b)m−NO2、−(CR2aR2b)m−ORa、−(CR2aR2b)m−OC(O)Ra、−(CR2aR2b)m−OC(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−SRa、−(CR2aR2b)m−S(O)Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2NRaRb、−(CR2aR2b)m−C(O)Ra、−(CR2aR2b)m−C(O)ORa、−(CR2aR2b)m−C(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−NRaRb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)COORb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)CONRaRb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)SO2NRaRb又は−(CR2aR2b)m−Gaであり;
pは0、1、2、3又は4であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−(CR3aR3b)m−G3a又はG3aであり;
G3aの各々の存在は独立してアリール、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり;各々場合により置換されており;
R4はアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、G4a、−(CR4aR4b)n−G4a、又は場合により独立してS(R1a)、O(R1a)及びN(R1a)2から構成される群から選択される1もしくは2個の基で置換されたアルキルであり;
R1aの各々の存在は独立して水素、Ga、−(CR2aR2b)m−Ga、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
G4aの各々の存在は独立してアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり;各々場合により置換されており;
G3a及びG4aの各々の存在は各々独立して置換されていないか、又は独立してGa、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−N(Ra)COORb、−N(Ra)CONRaRb、−N(Ra)SO2NRaRb、−(CR2aR2b)m−Ga、−(CR2aR2b)m−CN、−(CR2aR2b)m−NO2、−(CR2aR2b)m−ORa、−(CR2aR2b)m−OC(O)Ra、−(CR2aR2b)m−OC(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−SRa、−(CR2aR2b)m−S(O)Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2NRaRb、−(CR2aR2b)m−C(O)Ra、−(CR2aR2b)m−C(O)ORa、−(CR2aR2b)m−C(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−NRaRb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)COORb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)CONRaRb及び−(CR2aR2b)m−N(Ra)SO2NRaRbから構成される群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Gaの各々の存在は独立してアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり;各々独立して置換されていないか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−N(Ra)COORb、−N(Ra)CONRaRb、−N(Ra)SO2NRaRb、−(CR2aR2b)m−CN、−(CR2aR2b)m−NO2、−(CR2aR2b)m−ORa、−(CR2aR2b)m−OC(O)Ra、−(CR2aR2b)m−OC(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−SRa、−(CR2aR2b)m−S(O)Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2Ra、−(CR2aR2b)m−S(O)2NRaRb、−(CR2aR2b)m−C(O)Ra、−(CR2aR2b)m−C(O)ORa、−(CR2aR2b)m−C(O)NRaRb、−(CR2aR2b)m−NRaRb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)COORb、−(CR2aR2b)m−N(Ra)CONRaRb及び−(CR2aR2b)m−N(Ra)SO2NRaRbから構成される群から選択される1、2もしく3個の置換基で置換されており;
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a及びR4bの各々の存在は各々独立して水素、アルキル、ハロゲン又はハロアルキルであり;
Ra及びRbの各々の存在は各々独立して水素、アルキル又はハロアルキルであり;および
m及びnの各々の存在は各々独立して1、2、3又は4であり;
但し、Z1がベンゾであり、pが0又は4であり、R1がハロゲンであり、R3がG3aであり、G3aがアルキル及び非置換アリールから構成される群から選択される1又は2個の置換基で置換されたアリールであるとき、R4は非置換アリール、非置換アルキル又はハロアルキル以外のものである]の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩もしくはその溶媒和物。 - Z1がベンゾ、ヘテロアリール又はシクロアルキルである請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
- R3がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
- R4が非置換アルキル、ハロアルキル、−C(R4aR4b)n−G4a、又は−S(R1a)基で置換されたアルキルである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
- Z1がベンゾ、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;および
R4が非置換アルキル、ハロアルキル、−C(R4aR4b)n−G4a、又は−S(R1a)基で置換されたアルキルである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - Z1がベンゾ、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;および
R4が−C(R4aR4b)n−G4aである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - Z1がベンゾ、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;
R4が−C(R4aR4b)n−G4aであり;および
R3がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - Z1がベンゾ、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;
R4が−C(R4aR4b)n−G4aであり;
R3がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aであり;および
G3aがアリール又はシクロアルキルである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - Z1がベンゾ、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;および
R4が非置換アルキル又はハロアルキルである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - Z1がベンゾ、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;
R4が非置換アルキル又はハロアルキルであり;および
R3がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - Z1がベンゾ、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;
R4が非置換アルキル又はハロアルキルであり;
R3がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aであり;および
G3aがアリール又はシクロアルキルである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - Z1がベンゾ、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;および
R4が−S(R1a)基で置換されたアルキルである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - Z1がベンゾ、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;
R4が−S(R1a)基で置換されたアルキルであり;および
R3がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - Z1がベンゾ、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;
R4が−S(R1a)基で置換されたアルキルであり;
R3がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、G3a又は−(CR3aR3b)m−G3aであり;および
G3aがアリール又はシクロアルキルである請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - 2−(4−クロロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(8−オキソ−5−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−オキソ−7−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(5,8−ジフルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(4−シクロプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−[3,5−ジメチル−1−アダマンチル]−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(6−フルオロ−1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(2−ナフチル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]ブタンアミド;
2−シクロペンチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2,2−ジフルオロ−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド;
2−シクロブチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
3,3−ジメチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]ブタンアミド;
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−3−フェニルプロパンアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−フェニルシクロプロピル)アセトアミド;
3−メチル−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−3−フェニルブタンアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−チエニル)アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−(2−チエニル)アセトアミド;
2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(5−メチル−2−チエニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3−フルオロアダマンタン−1−イル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−N−(4−イソプロピル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−シクロペンチルアセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
N−(4−tert−ブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロブチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロペンチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(4−シクロヘキシル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(±)−4−(3−{[(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸;
4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸(±)−メチル;
4−(3−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)安息香酸メチル;
(±)−4−(3−{[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル]アミノ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−メチル−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)−3−フェニルブタンアミド;
2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−ブロモフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5R)−3,3−ジフルオロ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フルオロ−2−フェニルアセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルアセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド;
2−(4−ブロモフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メチルフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3−メチルフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−シクロペンチルアセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−4−メチルペンタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(5−クロロ−2−チエニル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−フェニルシクロペンチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(2−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(3−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−メチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−3−メチル−3−フェニルブタンアミド;
(±)−N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(4−ベンジル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロベンジル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド;
3−メチル−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}−3−フェニルブタンアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−{1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−2(1H)−イル}アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−[(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(2−フェニルエチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−オキソ−4−(1−フェニルシクロプロピル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−イソプロピル−1−オキソ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
N−[6−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−[7−ブロモ−4−(4−メトキシフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−ブロモアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(3−フルオロアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−N−(7−オキソ−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−6(7H)−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
(±)−2−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−5,8−ジフルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−オキソ−4−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル)アセトアミド;
2−(メチルチオ)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イルチオ)−N−[1−オキソ−4−(トリフルオロメチル)フタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド;
2−(アダマンタン−1−イルチオ)−N−(1−オキソ−4−フェニルフタラジン−2(1H)−イル)アセトアミド;及び
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]アセトアミド
から構成される群から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - 1種以上の医薬的に許容可能な担体と共に請求項1に記載の式(I)の化合物の治療有効量又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を含有する医薬組成物。
- 更に1種以上の鎮痛剤又は1種以上の非ステロイド性抗炎症薬又はその組合せを含有する請求項21に記載の医薬組成物。
- 非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフェンである請求項22に記載の医薬組成物。
- 治療を必要とする対象における疼痛の治療方法であって、請求項1に記載の式(I)の化合物の治療有効量又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を前記対象に単独投与又は1種以上の医薬的に許容可能な担体と共に投与する段階を含む前記方法。
- 更に1種以上の鎮痛剤又は1種以上の非ステロイド性抗炎症薬又はその組合せと併用投与する段階を含む請求項24に記載の方法。
- 非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフェンである請求項25に記載の方法。
- 治療を必要とする対象における癲癇、偏頭痛、過活動膀胱、統合失調症、不安症又は物質乱用の治療方法であって、請求項1に記載の式(I)の化合物の治療有効量又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を前記対象に単独投与又は1種以上の医薬的に許容可能な担体と共に投与する段階を含む前記方法。
- KCNQカリウムチャネルの開口に応答性の疾患又は病態の治療方法であって、前記治療を必要とする対象に請求項1に記載の式(I)の化合物の治療有効量又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を単独投与又は1種以上の医薬的に許容可能な担体と共に投与する段階を含む前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26433709P | 2009-11-25 | 2009-11-25 | |
US61/264,337 | 2009-11-25 | ||
PCT/US2010/057224 WO2011066168A1 (en) | 2009-11-25 | 2010-11-18 | Potassium channel modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013512241A true JP2013512241A (ja) | 2013-04-11 |
Family
ID=43413631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012541116A Withdrawn JP2013512241A (ja) | 2009-11-25 | 2010-11-18 | カリウムチャネルモジュレーター |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8629143B2 (ja) |
EP (1) | EP2504317A1 (ja) |
JP (1) | JP2013512241A (ja) |
CN (1) | CN102666495A (ja) |
CA (1) | CA2778266A1 (ja) |
MX (1) | MX2012006036A (ja) |
TW (1) | TW201129548A (ja) |
WO (1) | WO2011066168A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8859549B2 (en) | 2011-05-13 | 2014-10-14 | Abbvie, Inc. | Potassium channel modulators |
CA2906008C (en) | 2013-03-13 | 2019-07-09 | Flatley Discovery Lab, Llc | Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
CN105348302B (zh) * | 2015-12-14 | 2017-08-25 | 河北医科大学 | 一种噻唑并[3,2‑a]嘧啶酮衍生物及其药物组合物和用途 |
US11690876B2 (en) | 2017-05-10 | 2023-07-04 | University Of Rochester | Methods of treating neuropsychiatric disorders |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
DE69631347T2 (de) | 1995-09-15 | 2004-10-07 | Upjohn Co | Aminoaryl oxazolidinone n-oxide |
US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
US6180629B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Cell Pathways, Inc. | [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia |
GB9918037D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
WO2005099353A2 (en) | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Symed Labs Limited | A novel process for the preparation of linezolid and related compounds |
US7429661B2 (en) | 2004-07-20 | 2008-09-30 | Symed Labs Limited | Intermediates for linezolid and related compounds |
JP2008514702A (ja) | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用 |
TW200716636A (en) * | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
EP1922311A2 (en) * | 2005-09-09 | 2008-05-21 | Brystol-Myers Squibb Company | Acyclic ikur inhibitors |
US7514068B2 (en) * | 2005-09-14 | 2009-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds |
US8796267B2 (en) | 2006-10-23 | 2014-08-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolidinone derivatives and methods of use |
CA2676944C (en) * | 2007-02-15 | 2016-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
US7528131B2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-05-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted morpholinyl compounds |
US7531685B2 (en) * | 2007-06-01 | 2009-05-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxybutynin |
WO2009035598A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
US20090082471A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fingolimod |
US20090088416A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lapaquistat |
WO2009045476A1 (en) | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
US20090105338A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gabexate mesylate |
WO2009051782A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
WO2009055006A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated darunavir |
-
2010
- 2010-11-18 CA CA2778266A patent/CA2778266A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-18 CN CN2010800535444A patent/CN102666495A/zh active Pending
- 2010-11-18 EP EP10784389A patent/EP2504317A1/en not_active Withdrawn
- 2010-11-18 US US12/949,435 patent/US8629143B2/en active Active
- 2010-11-18 MX MX2012006036A patent/MX2012006036A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-18 WO PCT/US2010/057224 patent/WO2011066168A1/en active Application Filing
- 2010-11-18 JP JP2012541116A patent/JP2013512241A/ja not_active Withdrawn
- 2010-11-25 TW TW099140867A patent/TW201129548A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102666495A (zh) | 2012-09-12 |
US8629143B2 (en) | 2014-01-14 |
CA2778266A1 (en) | 2011-06-03 |
TW201129548A (en) | 2011-09-01 |
US20110124642A1 (en) | 2011-05-26 |
EP2504317A1 (en) | 2012-10-03 |
MX2012006036A (es) | 2012-06-19 |
WO2011066168A1 (en) | 2011-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8609669B2 (en) | Potassium channel modulators | |
CA2442114C (en) | N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor | |
CA2150812C (en) | Catechol diethers as selective pde iv inhibitors | |
TWI721335B (zh) | 鹵代烯丙基胺類ssao/vap-1抑制劑及其用途 | |
DE60125026T2 (de) | Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung | |
US20060276505A1 (en) | Acylhydrazine P2X7 antagonists and uses thereof | |
DE69901969T2 (de) | Benzimidazole Derivate als Cyclooxygenase-2 Inhibitoren | |
CA2822842C (en) | Faah inhibitors | |
JP4960254B2 (ja) | バニロイド受容体サブタイプ1(vr1)に対するアンタゴニストとして作用するベンズイソチアゾール−1,1−ジオキシドおよびこれらの使用 | |
TWI448454B (zh) | Trpm8拮抗劑及其治療用途 | |
KR20040082425A (ko) | P38 억제제로 유용한 니코틴아미드 유도체 | |
CA2603250A1 (en) | Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors | |
WO2006086229A1 (en) | The use of selective p2x7 receptor antagonists | |
BRPI0614544A2 (pt) | derivados de benzoquinazolina e uso dos mesmos no tratamento de doenças ósseas | |
WO2007137107A2 (en) | Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme | |
JP2010527980A (ja) | 代謝障害を治療するための二環状アリールおよびヘテロアリール化合物 | |
KR20110075012A (ko) | Trpm8 조절제로서의 복소환 벤즈이미다졸 | |
KR20130097748A (ko) | 신규한 trpv3 조절제 | |
JP2013512241A (ja) | カリウムチャネルモジュレーター | |
US8962639B2 (en) | Potassium channel modulators | |
US20120122890A1 (en) | Potassium Channel Modulators | |
US8859549B2 (en) | Potassium channel modulators | |
JP2001335579A (ja) | フロイソキノリン誘導体、その製造法および用途 | |
MXPA01006279A (en) | Imidazole compounds and medicinal use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20130701 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130822 |
|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20140204 |