JP2013511526A5

JP2013511526A5 -

Info

Publication number: JP2013511526A5
Application number: JP2012539987A
Authority: JP
Filing date: 2010-11-17
Publication date: 2015-06-11

Description

本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する第１の薬剤と、ｍＴＯＲを阻害する、すなわちｍＴＯＲの下流のエフェクター及びｍＴＯＲのキナーゼ活性を阻害する第２の薬剤とを含む組合せ（combination）を提供する。別の態様では、本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する治療上有効な量の第１の薬剤、ｍＴＯＲ及び下流のエフェクターのキナーゼ活性を阻害する第２の薬剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

さらに、本発明は、細胞増殖性の障害、特に癌を治療する薬剤を製造する際の、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する第１の薬剤、並びにｍＴＯＲ及び下流のエフェクターのキナーゼ活性を阻害する第２の薬剤、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を含む、治療上有効な量の組合せの使用を提供する。

本発明の上記組合せ、組成物、及び当該組成物を用いる方法では、本発明の組成物は、細胞又は組織を含む系に投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ヒト患者又は動物対象に投与され得る。

［図面の簡単な説明］
化合物Ａ及び化合物１からなる組合せがＰｔｃｈ＋／−Ｈｉｃ＋／−同種異系移植髄芽細胞腫モデルに与える効果を示す図であり、そして腫瘍体積の低下により、当該組合せが、化合物１の抗腫瘍活性に対する抵抗性を防止する又は遅延させることを実証する。Ｐｔｃｈ＋／−Ｈｉｃ＋／−同種異系移植髄芽細胞腫モデルにおいて化合物Ａ及び化合物１からなる組合せの効果を、エンドポイントを達成するまでの時間に関して表し、また化合物１の抗腫瘍活性に対する抵抗性を防止する又は遅延させることを示す。

薬理学及び有用性
本発明の組合せが、様々な癌を治療するのに利用可能である。１つの実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲ及び下流エフェクターのキナーゼ活性を阻害する薬剤と組み合わせてなるヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する薬剤を提供する。

「ヘッジホッグ関連障害」は、リンパ腫、白血病、及び骨髄腫を含む、血液及びリンパ系の癌をさらに含む。本発明の方法及び組合せは、ヘッジホッグシグナル伝達経路の１つ又は複数の成分と拮抗して、リンパ腫細胞、白血病細胞、又は骨髄腫細胞の成長及び増殖を阻害する。リンパ腫は、Ｂリンパ球に由来するリンパ芽球の悪性腫瘍である。骨髄腫は、骨髄に通常認められるタイプのプラズマ細胞からなる悪性腫瘍である。白血病は、造血器官に関係する急性又は慢性疾患である。ＮＨＬは、循環血液中の白血球数の増加に対応して又は対応しないで、身体組織において白血球数が異常に増加することにより特徴付けられ、また最も顕著に関係する白血球のタイプに基づき分類される。

さらに、本発明の組合せが、膀胱（加速性の及び転移性の膀胱癌を含む）、***、結腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺（肺小細胞癌及び肺非小細胞癌及び肺腺癌を含む）、卵巣、前立腺、睾丸、尿生殖器管、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（外分泌及び内分泌膵臓癌を含む）、食道、胃、胆嚢、子宮頚部、甲状腺、及び皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌；星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマ、髄芽細胞腫、及びシュワン細胞腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫、及び骨肉腫を含む間葉由来の腫瘍；並びにメラノーマ、メルケル細胞癌、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、及びテラトカルシノーマを含むその他の腫瘍を含め、癌を治療するのに利用可能であると考えられる。また、本発明の組合せは、肥満細胞症、胚細胞腫瘍、小児肉腫、及びその他の癌を治療するのにも利用可能であると考えられる。

本発明の化合物は、１つ又は複数の治療薬と併用して治療上有効な量で投与され得る（組合せ医薬）。例えば、免疫調節性物質若しくは抗炎症物質、又はその他の抗腫瘍治療薬と共に用いれば、相乗的効果が生じ得る。その他の療法と共に本発明の化合物が投与される場合には、共投与される（co-administered）化合物の用量は、採用されたコドラッグのタイプ、採用された具体的薬物、治療対象の状態等に応じて当然変化する。

本発明は、ａ）遊離状態の又は薬学的に許容される塩の形態の、本明細書に開示される本発明の化合物である第１の薬剤、及びｂ）少なくとも１つの共薬剤(co-agent)を含む組合せ医薬、例えばキットも提供する。キットは、その投与に関する説明書を含み得る。

用語「組合せ医薬」とは、本明細書で用いる場合、２つ以上の活性成分を混合する又は併用することに起因し、活性成分の固定化された及び非固定化された併用の両方を含む製品を意味する。用語「固定化された併用」とは、複数の活性成分が、単一物又は単一用量の形態で、患者に対して共に同時に投与されることを意味する。用語「非固定化された併用」とは、複数の活性成分が、特別な時間制限もなく、複数の分離物として同時に、並行して、又は連続して患者に共に投与されることを意味し、かかる投与は、患者の身体において２つの化合物の治療上有効なレベルを実現する。後者の場合、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。

次に、化合物１及び化合物Ａの組合せが、Ｐｔｃｈ＋／−Ｈｉｃ＋／−髄芽細胞腫の同種異系移植モデルにおいて調査された。図１に示す通り、担腫瘍動物には、化合物１が８０ｍｇ／ｋｇで１日４回(qd)、化合物Ａが１０ｍｇ／ｋｇで１日４回、並びに化合物１及び化合物Ａを併用して、経口により(po)投与された。化合物Ａは、媒体対照と比較して、腫瘍増殖に対してわずかに中等度の効果を有したが、化合物１は、当初縮退を誘発したものの、腫瘍は再増殖を開始した。化合物１及び化合物Ｂを併用して治療された動物では、腫瘍の再増殖は相当に遅延した。

図２に示す通り、併用して治療すると、その結果、エンドポイント（腫瘍体積＞７００ｍｍ^３）に到達するまでの時間が延長した。媒体対照及び化合物Ａで治療された動物では、腫瘍体積が７００ｍｍ^３に達したため、約２０日でエンドポイントに到達した。エンドポイントに到達するまでの時間は、化合物１で治療された動物では顕著に遅延した。併用治療群では、試験を継続した大部分のマウスは、髄芽細胞腫モデルにおいて抵抗性が発現するのを顕著に遅延させる又は防止することができる。

本発明は以下の態様を含み得る。

［１］
Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害物質である第２の薬
剤と
を含む組合せであって、
前記第１の薬剤が、式Ｉの化合物

［式中、
Ｙ _１及びＹ _２は、Ｎ及びＣＲ _１０から独立に選択され；Ｒ _１０は、水素、ハロゲン、Ｃ
_１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ
_１〜６アルコキシ、及び−ＯＸＮＲ _１０ａＲ _１０ｂから選択され；Ｒ _１０ａ及びＲ _１０ｂ
は、水素及びＣ _１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ _１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１
_〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシ、Ｃ _６〜１０アリール、ジメチルアミ
ノ、Ｃ _１〜６アルキル−スルファニル、及び任意選択的に最大２個のＣ _１〜６アルキル基
で置換されたＣ _３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ _２及びＲ _５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６
アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシ、及びジメチルアミノ
から独立に選択され、
Ｒ _３及びＲ _４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６
アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシ及びハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシから独立に選択され
、又はＲ _１とＲ _２若しくはＲ _１とＲ _５のいずれかが、これらの両方が付加したフェニルと
共に、Ｃ _５〜１０のヘテロアリールを形成し、
Ｒ _６及びＲ _７は、水素、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１〜６
アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシから独立に選択されるが、但し、Ｒ _６
及びＲ _７は両方共に水素ではなく、
Ｒ _８は、水素、ハロゲン、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１〜
_６アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ _９は、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ _１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ _１１、−ＯＲ _１１、−ＮＲ _１２ａＲ _１２ｂ
、及び−Ｒ _１１から選択され；Ｒ _１１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
及びヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ _１２ａ及びＲ _１２ｂは、Ｃ _１〜６アルキル及
びヒドロキシ置換Ｃ _１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ _９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは
、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシ、ハロゲン置
換Ｃ _１〜６アルコキシ、Ｃ _６〜１０アリール−Ｃ _０〜４アルキル、Ｃ _５〜１０ヘテロアリ
ール−Ｃ _０〜４アルキル、Ｃ _３〜１２シクロアルキル、及びＣ _３〜８ヘテロシクロアルキ
ルから独立に選択された１個〜３個の基で任意選択的に置換可能であり、
Ｒ _９の前記アリール−アルキル置換基は、ハロゲン、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換
Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシ、及びメチル
−ピペラジニルから独立に選択される１個〜３個の基で任意選択的に置換される］、若し
くはその薬学的に許容される塩、
又は、
式ＩＩの化合物

及びその薬学的に許容される塩
[式中、
Ｒ１は、置換されていなくても置換されていてもよい、Ｃ _６〜１４アリール基、又は５
〜１４員ヘテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立にＣ _１〜８アルキル、Ｃ _１〜８アルキルＯＨであり、又はＲ２及
びＲ３は閉環したＣ _３〜１４シクロアルキル基を形成し、
Ｌは、単結合、Ｃ _１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ _１〜
_８アルキルＯＨ−、−Ｃ _１〜８ハロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、又は−Ｏ−で
あり、
Ｘ及びＷは、独立にＮ又はＣＲ５であり、及びＸ又はＷの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ７はＣ _６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、又は３〜１４員シクロヘ
テロアルキル基であり、
Ｒ４は、置換されていても置換されていなくてもよいＣ _１〜８アルキル、Ｃ _２〜８アル
ケニル、Ｃ _３〜１４シクロアルキル、Ｃ _６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール
基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ _１〜８アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ８、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ _１〜８ハロアルキル、ホルミル、アルコキシカ
ルボニル、Ｃ _１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ _２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ _１〜８ア
ルキルＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＯ _２ＮＲ６Ｒ８、ＯＣＦ _３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ _２ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ _２ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、
ＣＨ _２ＮＨＳＯ _２Ｒ６、ＣＨ _２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、又はＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ６であり、
Ｚは、Ｃ _１〜８アルキル、ＣＮ、ＯＨ、又はハロゲンであり、
ｍ及びｐは独立に０〜３であり、
Ｙは、単結合、Ｃ _１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）
−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ _３、又はＯＣＦ _３であり、
Ｒ１は、Ｃ _１〜８アルキル、Ｃ _６〜１４アリール基、Ｃ _１〜８ハロアルキル、Ｃ _１〜８
アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ _２、ＣＮ、ＯＣＦ _３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）
Ｒ６、ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ _２Ｒ６、ＳＯ _２ＮＲ６Ｒ８のうちの１つ又は
複数により置換可能であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＣ _１〜８アルキル又はＨであり、
Ｒ６及びＲ８は、独立にＨ、Ｃ _１〜８アルキル、Ｃ _２〜８アルケニル、Ｃ _３〜１４シク
ロアルキル、Ｃ _６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘ
テロアルキル基、Ｃ _１〜８ハロアルキル、Ｃ _１〜８アルキルＯＨ、Ｃ _１〜８アルコキシで
あり、又は１つの原子上の２つのＲ６はヘテロ原子を含む環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ６、及びＲ８は、置換されていなくてもよいし、またはＣ _１〜８アルキル、Ｃ
_３〜１４シクロアルキル、Ｃ _６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１
４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ _１〜８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ _１〜８ハロアル
キル、カルボキシＣ _１〜８アルキル、又はＳＯ _２Ｃ _１〜８アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ
_３、−ＯＣＦ _３、−ＯＨ、−ＮＨ _２、のうちの１つ又は複数により置換されていてもよい
］、若しくはその薬学的に許容される塩である、前記組合せ。
［２］
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カル
ボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イ
ル］−アミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組合せ。
［３］
前記第１の薬剤が、２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジ
ン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピ
ラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オール、又はその薬学的に許容される塩である
、請求項１に記載の組合せ。
［４］
前記第２の薬剤が、ｍＴＯＲＣ１複合体に対して活性なｍＴＯＲアロステリック阻害物
質、又はｍＴＯＲＣ１複合体及びｍＴＯＲＣ２複合体に対して活性なＡＴＰ競合的ｍＴＯ
Ｒ阻害物質である、請求項１に記載の組合せ。
［５］
前記第２の薬剤が、ＡＹ−２２９８９、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５
７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、Ｗ
ＹＥ−１２５１３２からなる群より選択される、請求項１に記載の組合せ。
［６］
前記第２の薬剤が、エベロリムスである、請求項５に記載の組合せ。
［７］
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カル
ボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イ
ル］−アミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の組合せ。
［８］
前記第１の薬剤が、２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジ
ン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピ
ラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オール、又はその薬学的に許容される塩である
、請求項６に記載の組合せ。
［９］
Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害物質である第２の薬
剤とを含む医薬組成物であって、
第１の薬剤が式Ｉの化合物

［式中、
Ｙ _１及びＹ _２は、Ｎ及びＣＲ _１０から独立に選択され；Ｒ _１０は、水素、ハロゲン、Ｃ
_１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ
_１〜６アルコキシ、及び−ＯＸＮＲ _１０ａＲ _１０ｂから選択され；Ｒ _１０ａ及びＲ _１０ｂ
は、水素及びＣ _１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ _１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１
_〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシ、Ｃ _６〜１０アリール、ジメチルアミ
ノ、Ｃ _１〜６アルキル−スルファニル、及び任意選択的に最大２個のＣ _１〜６アルキル基
で置換されたＣ _３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ _２及びＲ _５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６
アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシ、及びジメチルアミノ
から独立に選択され、
Ｒ _３及びＲ _４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６
アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシ及びハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシから独立に選択され
、又はＲ _１とＲ _２若しくはＲ _１とＲ _５のいずれかが、これらの両方が付加したフェニルと
共に、Ｃ _５〜１０のヘテロアリールを形成し、
Ｒ _６及びＲ _７は、水素、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１〜６
アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシから独立に選択されるが、但し、Ｒ _６
及びＲ _７は両方共に水素ではなく、
Ｒ _８は、水素、ハロゲン、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１〜
_６アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ _９は、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ _１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ _１１、−ＯＲ _１１、−ＮＲ _１２ａＲ _１２ｂ
、及び−Ｒ _１１から選択され；Ｒ _１１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
及びヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ _１２ａ及びＲ _１２ｂは、Ｃ _１〜６アルキル及
びヒドロキシ置換Ｃ _１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ _９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは
、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシ、ハロゲン置
換Ｃ _１〜６アルコキシ、Ｃ _６〜１０アリール−Ｃ _０〜４アルキル、Ｃ _５〜１０ヘテロアリ
ール−Ｃ _０〜４アルキル、Ｃ _３〜１２シクロアルキル、及びＣ _３〜８ヘテロシクロアルキ
ルから独立に選択された１個〜３個の基で任意選択的に置換可能であり、
Ｒ _９の前記アリール−アルキル置換基は、ハロゲン、Ｃ _１〜６アルキル、ハロゲン置換
Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ _１〜６アルコキシ、及びメチル
−ピペラジニルから独立に選択される１個〜３個の基で任意選択的に置換される］、若し
くはその薬学的に許容される塩、
又は、
式ＩＩの化合物

及びその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、置換されていなくても置換されていてもよい、Ｃ _６〜１４アリール基、又は５
〜１４員ヘテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立にＣ _１〜８アルキル、Ｃ _１〜８アルキルＯＨであり、又はＲ２及
びＲ３は閉環したＣ _３〜１４シクロアルキル基を形成し、
Ｌは、単結合、Ｃ _１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ _１〜
_８アルキルＯＨ−、−Ｃ _１〜８ハロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、又は−Ｏ−で
あり、
Ｘ及びＷは、独立にＮ又はＣＲ５であり、及びＸ又はＷの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ７は、Ｃ _６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、又は３〜１４員シクロ
ヘテロアルキル基であり、
Ｒ４は、置換されていても置換されていなくてもよいＣ _１〜８アルキル、Ｃ _２〜８アル
ケニル、Ｃ _３〜１４シクロアルキル、Ｃ _６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール
基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ _１〜８アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ８、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ _１〜８ハロアルキル、ホルミル、アルコキシカ
ルボニル、Ｃ _１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ _２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ _１〜８ア
ルキルＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＯ _２ＮＲ６Ｒ８、ＯＣＦ _３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ _２ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ _２ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、
ＣＨ _２ＮＨＳＯ _２Ｒ６、ＣＨ _２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、又はＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ６であり、
Ｚは、Ｃ _１〜８アルキル、ＣＮ、ＯＨ、又はハロゲンであり、
ｍ及びｐは独立に０〜３であり、
Ｙは、単結合、Ｃ _１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）
−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ _３、又はＯＣＦ _３であり、
Ｒ１は、Ｃ _１〜８アルキル、Ｃ _６〜１４アリール基、Ｃ _１〜８ハロアルキル、Ｃ _１〜８
アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ _２、ＣＮ、ＯＣＦ _３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）
Ｒ６、ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ _２Ｒ６、ＳＯ _２ＮＲ６Ｒ８のうちの１つ又は
複数により置換可能であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＣ _１〜８アルキル又はＨであり、
Ｒ６及びＲ８は、独立にＨ、Ｃ _１〜８アルキル、Ｃ _２〜８アルケニル、Ｃ _３〜１４シク
ロアルキル、Ｃ _６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘ
テロアルキル基、Ｃ _１〜８ハロアルキル、Ｃ _１〜８アルキルＯＨ、Ｃ _１〜８アルコキシで
あり、又は１つの原子上の２つのＲ６はヘテロ原子を含む環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ６、及びＲ８は、置換されていなくてもよいし、またはＣ _１〜８アルキル、Ｃ
_３〜１４シクロアルキル、Ｃ _６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１
４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ _１〜８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ _１〜８ハロアル
キル、カルボキシＣ _１〜８アルキル、又はＳＯ _２Ｃ _１〜８アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ
_３、−ＯＣＦ _３、−ＯＨ、−ＮＨ _２のうちの１つ又は複数により置換されていてもよい］
、又はその薬学的に許容される塩である、前記医薬組成物。
［１０］
前記第２の薬剤が、ＡＹ−２２９８９、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５
７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、Ｗ
ＹＥ−１２５１３２からなる群より選択される、請求項１に記載の組合せ。
［１１］
前記第２の薬剤が、エベロリムスである、請求項１０に記載の組成物。
［１２］
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カル
ボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イ
ル］−アミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の組成物。
［１３］
前記第１の薬剤が、２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジ
ン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピ
ラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オール、又はその薬学的に許容される塩である
、請求項１１に記載の組成物。
［１４］
ヘッジホッグ経路又はｍＴＯＲに関連する癌を治療する薬物を製造するための、請求項
１から８のいずれか一項に記載の組合せの使用。
［１５］
前記癌が、髄芽細胞腫である、請求項１４に記載の使用。

Claims

ヘッジホッグ経路又はｍＴＯＲに関連する癌を治療する薬物を製造するための組合せの使用であって、前記組合せが、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害物質である第２の薬剤とを含み、
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カル
ボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イ
ル］−アミド、又はその薬学的に許容される塩であり、
前記第２の薬剤が、エベロリムスである、使用。
前記癌が、髄芽細胞腫である、請求項１に記載の使用。
ヘッジホッグ経路又はｍＴＯＲに関連する癌を治療するための組合せであって、前記組合せがＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害物質である第２の薬剤とを含み、
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カル
ボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イ
ル］−アミド、又はその薬学的に許容される塩であり、
前記第２の薬剤が、エベロリムスである、組合せ。
前記癌が、髄芽細胞腫である、請求項３に記載の組合せ。